PROPOSAL SKRIPSI

PENAMBATAN MOLEKUL TERHADAP OBAT BISOPROLOL

RESEPTOR BETA-1 ADRENEGIC SEBAGAI ANTIHIPERTENSI

Oleh :
Della Ashara
184820103011

PROGRAM STUDI S1-FARMASI

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN ‘AISYIYAH
PALEMBANG
2021
 LEMBAR PERSETUJUAN
PROPOSAL SKRIPSI
PENAMBATAN MOLEKUL TERHADAP OBAT BISOPROLOL
RESEPTOR BETA-1 ADRENEGIC SEBAGAI ANTIHIPERTENSI

Oleh :
Della Ashara
184820103011
Palembang, 03 Maret 2021

Pembimbing I, Pembimbing II,

Gerry Nugraha, M.Sc Suprayetno, S.Si, M.T

NIK.18/435918/SPA/00655 NIK.0229089001

Mengetahui,
Ketua Program Studi,

Apt. Galih Pratiwi, M.Pharm. Sci.

NIK. 2015.09.059
 KATA PENGANTAR
Dengan mengucapkan Alhamdulillah segala puji dan syukur penulis panjatkan atas
kehadirat Allah SWT, karena berkat rahmat dan hidayah-Nya penyusunan skripsi yang
berjudul “PENAMBATAN MOLEKUL TERHADAP OBAT BISOPROLOL RESEPTOR
BETA-1 ADRENEGIC SEBAGAI ANTIHIPERTENSI” ini dapat diselesaikan guna
memenuhi salah satu persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan pada Jurusan Farmasi
Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan ‘Aisyiyah Palembang.
Perjalanan panjang telah penulis lalui dalam rangka perampungan penulisan skripsi ini.
Banyak hambatan yang dihadapi dalam penyusunannya, namun berkat kehendak-Nyalah
sehingga penulis berhasil menyelesaikan penyusunan skripsi ini. Oleh karena itu, dengan
penuh kerendahan hati, pada kesempatan ini patutlah kiranya penulis mengucapkan terima
kasih kepada :
1. Kedua orang tua, ayahanda Dailani dan ibunda tercinta Nelma Sukaita beserta adik-
adik tersayang yang senantiasi memberikan kasih sayang dan dukungan kepada
penulis.
2. Bpk.Gerry Nugraha,M.Sc selaku pembimbing I dan Bpk.Suprayetno S.Si, M.T selaku
Dosen Pembimbing II yang telah bersedia meluangkan waktu untuk memberikan
arahan selama penyusunan skripsi ini.
3. Teruntuk sahabat tercinta rombongan seventun Hikmah, Ratna, Lilis, Shopia, Meli
dan Dahlia.
4. Teruntuk sahabat-sahabat Marlesi, Selen Levia Agustin, Hety Monalisa, dan Della
Azhara yang memberikan semangat.
5. Seluruh Dosen dan Staf Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan ‘Aisyiyah Palembang.
6. Teman-teman satu tim penelitian Kimia Medisinal “Selen Levia Agustin dan Hety
Monalisa” yang memberikan dukungan serta melakukan penelitian bersama sehingga
penelitian berjalan dengan baik.
7. Seluruh teman-teman angkatan 2018 Farmasi Stikes ‘Aisyiyah Palembang. Terima
kasih atas dukungan moral dari kalian semua.

Akhir kata, penulis mengharapkan skripsi ini dapat memberikan manfaat. Penulis pun
berharap semoga skripsi ini dapat bermanfaat dan semoga Allah SWT memberi lindungan
bagi kita semua.

Palembang, 03 Maret 2021

Della Ashara
 DAFTAR ISI
Halaman Judul .....................................................................................................................
Kata Pengantar .....................................................................................................................
Daftar isi ..............................................................................................................................
Daftar tabel .........................................................................................................................
Daftar gambar.......................................................................................................................
Daftar lampiran ....................................................................................................................
Daftar istilah.........................................................................................................................
BAB 1 PENDAHULUAN....................................................................................................
A. Latar Belakang Masalah...........................................................................................
B. Rumusan Masalah.....................................................................................................
C. Tujuan Penelitian......................................................................................................
D. Manfaat Penelitian.....................................................................................................
E. Ruang lingkup dan batasan penelitian.......................................................................
 DAFTAR TABEL
1. Data asma di Indonesia menurut Departemen Kesehatan Republik
Indonesia ...............................................................
2. Sebaran usia pasien pengidap ashma ................................................................
3. Aktivitas senyawa turunan indole hasil eksperimen laboratorium ....................
4. Aktivitas senyawa turunan benzimidazole hasil eksperimen laboratorium ......
 DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
1. Kerangka Pikir Penelitian ...................................................................
2. Struktur Kimia Kreatinin .....................................................................
3. Struktur Kimia Urea ...........................................................................
 DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
1. Identifikasi Sampel .......................................................................
2. Rekomendasi persetujuan etik penelitian .......................................
3. Gambar akar alang-alang ...............................................................
 DAFTAR SINGKATAN
AH1Antagonist Histamine Receptor-1
CTM Chlorpheniramine Maleate
HKSA Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas
MDMolekular Dinamik
PLANTS Protein Ligan
ANT System
QSAR Quantitative Structure Activity Relationship
SPSSStatistical Product and Service Solution
 BAB 1
PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG
Bisoprolol merupakan beta bloker generasi III yang bersifat sangat selektif terhadap reseptor
β1-adrenergic dan mempunyai kemampuan sebagai vasodilator secara langsung. Bisoprolol juga tidak
mempengaruhi metabolisme karbohidrat dan lipid. Melalui penurunan denyut jantung dan resistensi
perifer diharapkan bisoprolol mampu menurunkan tekananan darah sehingga mencapai target tekanan
darah yang diharapkan (<140/90 mmHg). (Gray CL,2008)
Bisoprolol (α,α’-[iminodimethylene]bis[6-fluoro-2-chrommethanol]) merupakan golongan
beta-blocker generasi III yang bersifat sangat selektif terhadap reseptor β1-adrenergic. Bisoprolol
adalah derivat dari propanolol yang mempunyai struktur D- dan L-isomer. Strukutur D-isomer dari
bisoprolol yang mempunyai hubungan dengan sifatnya sebagai selective β1-blocking dan mild
vasodilator. Sedangkan L-isomer berperan menstimulasi β3-receptor yang akan mengaktifkan eNOS.
(Aram Vc, 2003;03:5233)
Bisoprolol diabsorbsi dengan baik melalui pemberian secara oral dengan kosentrasi puncak
dalam plasma tercapai setelah 0,5-2 jam dan waktu paruh sekitar 10 jam. Absorbsi Bisoprolol tidak
dipengaruhi oleh umur, jenis kelamin, berat badan dan makanan.4,7 Kadar stabil Bisoprolol dalam
plasma tercapai dalam waktu 24 jam, sehingga pemakaiannya bisa digunakan sekali dalam sehari
(once daily dosing).4 Bisoprolol dimetabolisme di hati dan mengalami first pass effect via
cytochrome (CYP)2D6 enzymatic pathway. Bisoprolol dieksresikan kurang dari 1% melalui urin
sehingga tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal yang ringan sampai
sedang, sedangkan untuk pasien dengan gangguan ginjal yang berat diperlukan adanya penyesuaian
dosis. Dosis awal yang direkomendasikan pada pasien dengan gangguan ginjal adalah 2,5 mg per
hari .( Kamp O,dkk, 2010;70(1):41-56)

Bisoprolol merupakan golongan beta-blocker yang secara umum mempunyai efek kronotropik
negatif, menghambat jalur simpatis pada pusat vasomotor, menghambat reseptor α1
adrenoceptors, menekan aktivitas renin, dan menurunkan resistensi perifer. D-isomer yang
mempunyai hubungan dengan sifatnya sebagai selective β1-blocking dan mild
vasodilator.Penghambatan pada reseptor β1-blocking menyebabkan penurunan denyut jantung.
Sedangkan L-isomer berperan menstimulasi β3-receptor yang akan mengaktifkan eNOS sehingga
terjadi pelepasan nitric oxide.( Munzel T,dkk, 2009;54(16):1491-1499 )

Nitric oxide yang tersebar pada sel otot polos pembuluh darah mengaktifkan guanylil cyclase.
Guanylil cyclase yang sudah aktif kemudian mengubah guanosine triphosphate (GTP) menjadi cyclic
guanosine monophosphate (cGMP). cGMP selanjutnya menyebabkan pelepasan ion kalsium pada
sitoplasma ke reticulum sarkoplasma. Lepasnya ion kalsium ini akan menimbulkan relaksasi pada
elemen kontraktil dan dilatasi pembuluh darah.

Bisoprolol berperan dalam kardioproteksi dengan meningkatkan stabilitas dari plak sehingga
mengurangi resiko terjadinya coronary artery disease. Bisoprolol juga menghambat pembentukan
neointima yang baru sehingga mencegah terjadinya aterosklerosis. Suatu penelitian menyatakan
bahwa Bisoprolol efektif dalam meningkatkan toleransi dan menurunkan onset terjadinya angina
saat melakukan aktivitas. Pada heart failure Bisoprolol juga berperan dalam menurunkan stroke
volume, meningkatkan fungsi ventrikel dan vasodilatasi perifer.
 Suatu penelitian yang membandingkan antara atenolol dengan Bisoprolol menyatakan bahwa
atenolol secara signifikan meningkatkan kadar trigliserida dan lipoprotein. Bisoprolol juga
menunjukkan peningkatan high-density lipoprotein dan penurunan kadar trigliserida sehingga pasien
hipertensi yang disertai dengan gangguan metabolisme lipid tidak lagi menggunakan antihipertensi
yang dikombinasikan dengan HMG-CoA reduktase inhibitor. (Vikrant S,dkk, 2001;2(3):140-161)

Bisoprolol tidak mempengaruhi kadar gula darah tetapi kadar insulin sedikit menurun sekitar
10%. Indeks HOMA (Homeostasis Model Assesment: kadar gula darah puasa dikali kadar insulin
puasa dibagi dengan 22,5) menunjukkan penurunan sebesar 20%. Penelitian yang lain menunjukkan
Bisoprolol tidak mempengaruhi metabolisme glukosa dan sensitivitas insulin, sedangkan atenolol
menunjukkan efek yang buruk pada metabolism glukosa. Bisoprolol mampu menurunkan denyut
jantung saat istirahat dan saat melakukan pekerjaan. Penurunan denyut jantung saat istirahat lebih
rendah atau hampir sama dengan beta- blocker lainnnya (bisoprolol, metoprolol, atenolol),
sedangkan penuru denyut jantung saat melakukan pekerjaan lebih rendah dibandingkan beta bloker
yang lainnya. Bradikardi lebih jarang terjadi pada Bisoprolol sehingga toleransinya lebih baik
dibanding yang lain. (Vikrant S,dkk, 2001;2(3):140-161)

Beta-blocker mempunyai beberapa efek pada aliran darah koroner. Blokade pada reseptor
β1-adrenergic mengakibatkan penurunan heart rate (bradikardi). Bradikardi akan menurunkan
konsumsi oksigen miokardium dan meningkatkan durasi diastole sehingga aliran darah ke pembuluh
koroner bisa maksimal. Bila blokade pada reseptor β1-dan β2-adrenergic oleh nonselektif agen maka
menstimulasi α1-adrenergic receptors yang bisa menyebabkan vasokonstriksi. Sedangkan Bisoprolol
merupakan β1-selective agen sehingga tidak menimbulkan efek vasokonstriksi. Pada penelitian yang
membandingkan antara Bisoprolol dengan atenolol, Bisoprolol mempunyai peningkatan yang tidak
signifikan pada Coronary Flow Reserve (kemampuan pembuluh koroner untuk berdilatasi saat
peningkatan kebutuhan metabolik), sedangkan atenolol mempunyai peningkatan yang signifikan.
Namun, Bisoprolol mempunyai kelebihan lain yaitu bisa menyebabkan vasodilatasi yang difasilitasi
oleh nitric oxide.

Beta-blocker sudah terbukti memiliki kemampuan dalam meningkatkan fungsi ventrikel

setelah penggunaan dalam jangka waktu lama. Sedangkan Bisoprolol, mempunyai efek dalam
meningkatkan fungsi ventrikel walaupun dalam jangka waktu pendek. Bisoprolol juga dapat
meningkatkan peak filling rate dan compliance ventrikel kiri, hal ini disebabkan karena vasodilatasi
pembuluh darah perifer dan dilatasi vena sehingga volume ventrikel kanan berkurang dan pengisian
pada ventrikel kiri menjadi lebih baik. Bisoprolol juga mempunyai efek menghambat enzim yang
menghasilkan superoksida (O2-) seperti nicotinamidedifosfate [NAD(P)H] oxidase, mitokondria dan
siklooksigenase.Superoksida berperan dalam pengaktifan peroksinitrat (ONOO-) yang menghambat
eNOS dalam menghasilkan nitric oxide. Bisoprolol dikatakan meningkatkan fungsi endotelium
melalui penurunan produksi superoxide, penurunan infiltrasi makrofag dan penghambatan
[NAD(P)H] oxidase.

B. RUMUSAN MASALAH
1.Apakah dengan metode penambatan molekul dapat meningkatkan efektivitas bisoprolol ?

C. TUJUAN PENELITIAN
1. Melakukan penelitian dengan metode penambatan molekul berbasis komputer
D. MANFAAT PENELITIAN
Memperoleh hasil penelitian dengan metode penambatan molekul

E. RUANG LINGKUP DAN BATASAN PENELITIAN