BIOFARMASI RUTE PER KUTAN

DAN PER REKTAL

apt. Ema Pristi Yunita, S.Farm., M.Farm.Klin.

Kelompok Keilmuan Farmasi Klinik
FKUB
RUTE PER KUTAN / TRANSDERMAL
• Terapi transdermal didefinisikan sebagai
bentuk sediaan diskret mandiri yang bila
diaplikasikan pada kulit utuh
menghantarkan obat-obatan, melalui kulit,
pada laju terkontrol ke sirkulasi sistemik.
• Transdermal Drug Delivery System (TDDS)
adalah sistem yang memanfaatkan kulit
sebagai tempat untuk pemberian obat
terus-menerus ke dalam sirkulasi sistemik.
 KEUNTUNGAN TDDS
• Menghindari lingkungan GI yang bermusuhan secara kimiawi
(degradasi obat di lingkungan asam dan basa dicegah).
• Tidak ada gangguan GI dan faktor-faktor seperti pengosongan
lambung, motilitas usus, waktu transit, tidak memengaruhi rute
ini seperti pada rute oral.
• Menghindari metabolisme pre-sistemik yang signifikan
(degradasi pada GIT atau oleh hati) dan oleh karena itu perlu
dosis yang lebih rendah.
• Memungkinkan penggunaan obat secara efektif dengan waktu
paruh biologis yang pendek.
• Memungkinkan pemberian obat dengan indeks terapi sempit
karena kadar obat dipertahankan di dalam indeks terapi untuk
periode waktu yang lama.
• Mengurangi variabilitas antar dan intra pasien.
• Meningkatkan efikasi terapeutik, mengurangi fluktuasi
(lonjakan kadar darah cepat – rendah dan tinggi) karena
optimalisasi profil konsentrasi darah – waktu.
• Pengurangan frekuensi pemberian dosis dan peningkatan
kepatuhan pasien.
• Menyediakan kadar terkontrol plasma obat yang sangat
poten.
• Dapat memberikan absorpsi obat-obatan tertentu yang
adekuat.
• Menghindari risiko dan ketidaknyamanan terapi parenteral
(metode pemberian obat tanpa rasa sakit).
• Input obat dapat segera terganggu hanya dengan
menghilangkan patch/koyok ketika toksisitas terjadi.
• Memberikan kesesuaian pengobatan sendiri.
 KERUGIAN TDDS
• Obat-obatan yang membutuhkan kadar darah tinggi tidak
dapat diberikan, hanya terbatas pada molekul kuat, yang
membutuhkan dosis harian 10 mg atau kurang.
• Pemberian transdermal bukanlah cara untuk mencapai input
obat tipe bolus cepat, melainkan biasanya dirancang untuk
menawarkan penghantaran obat yang lambat dan
berkelanjutan.
• Kelarutan obat yang adekuat di lingkungan lipofilik dan air,
untuk mencapai mikrosirkulasi kulit dan mendapatkan akses
ke sirkulasi sistemik.
• Ukuran molekul obat harus masuk akal sehingga dapat
diabsorbsi secara perkutan.
 KERUGIAN TDDS
• Senyawa penginduksi toleransi bukanlah pilihan yang sesuai
untuk cara pemberian ini kecuali periode pencucian yang
tepat diprogram diantara rejimen dosis.
• Kesulitan permeasi obat melalui kulit manusia – fungsi
penghalang kulit.
• Iritasi kulit atau dermatitis akibat eksipien dan enhancer
sistem penghantaran obat yang digunakan untuk
meningkatkan absorpsi perkutan adalah batasan utama
lainnya.
• Perekat/adhesif mungkin tidak melekat dengan baik pada
semua jenis kulit.
• Tidak nyaman dipakai.
• Mungkin tidak ekonomis.
 STRUKTUR KULIT
KULIT MEMILIKI EMPAT LAPISAN JARINGAN:
• 1. NON VIABLE EPIDERMIS (STRATUM CORNEUM)
• 2. VIABLE EPIDERMIS
• 3. VIABLE DERMIS (CORIUM)
• 4. SUBCUTANEOUS CONNECTIVE TISSUE (HYPODERMIS)
STRUKTUR KULIT
• Lapisan paling luar kulit, penghalang fisik
Epidermis untuk sebagian besar zat yang bersentuhan
dengan kulit.
Non-viabel • Terdiri dari lipid (5-15%) termasuk fosfolipid,
glikosfingolipid, kolesterol sulfat dan lipid
(Stratum netral, protein (75-85%), terutama keratin.
Corneum) • Lapisan stratum korneum setebal 10 hingga
20 sel pada sebagian besar tubuh.

• Lapisan kulit ini berada di antara

stratum corneum dan dermis.
Epidermis • Lapisan ini memiliki ketebalan
Viabel mulai dari 50 hingga 100 µm.
• Kadar air sekitar 90%.
STRUKTUR KULIT

• Tepat di bawah epidermis viabel adalah dermis.

• Struktur fabrik dan sangat sedikit sel yang dapat
ditemukan secara histologis di jaringan normal.
• Ketebalan dermis berkisar dari 2000 hingga 3000
Dermis µm, terdiri dari matriks jaringan ikat longgar yang
tersusun dari protein berserat (kolagen, elastin, dan
retikulum) yang tertanam dalam zat tanah amorf.

• Terdiri dari jaringan ikat longgar, putih,

jaringan ikat berserat dimana lemak dan
Jaringan Ikat serat elastis saling berbaur.
• Mengandung darah dan pembuluh getah
Subkutan bening, pangkal folikel rambut, sering
merupakan bagian sekresi kelenjar
keringat, dan saraf kulit.
 RUTE TDDS 1) Permeasi
transelular melalui
stratum corneum
2) Permeasi
interselular melalui
stratum corneum
3) Permeasi
transappendageal
melalui folikel
rambut, kelenjar
sebaceous dan
keringat

 Dua mekanisme pertama membutuhkan difusi lebih lanjut melalui

sisa epidermis dan dermis.
 Mekanisme ketiga memungkinkan pengurangan difusi ke dalam
epidermis dan permeasi langsung ke dalam dermis.
 MEKANISME ABSORPSI
• Absorpsi perkutan melibatkan difusi pasif zat
melalui kulit.
• Mekanisme permeasi dapat melibatkan lewat
melalui epidermis itu sendiri (absorpsi
transepidermal) atau difusi melalui shunt.
• Jalur transepidermal terutama bertanggung jawab
untuk difusi ke kulit.
• Stratum corneum adalah lapisan penghalang dari
permeasi kulit yang melibatkan partisi menjadi
stratum corneum dan permeasi melalui rute lipoidal
intraseluler.
Fick’s First Law of Diffusion
dQ/dt = JT = PAΔC
• Absorpsi perkutan sebagian besar obat adalah proses
difusi pasif yang dapat dijelaskan oleh hukum difusi
pertama Fick.

JT Fluks total yang diangkut melalui area unit kulit

per satuan waktu dalam kondisi tunak (μg/jam)
P Koefisien permeabilitas yang efektif
A Area kulit
ΔC Gradien konsentrasi obat di seluruh kulit
FAKTOR-FAKTOR YANG MEMENGARUHI
ABSORPSI PERKUTA N

Faktor fisikokimia

Faktor biologis

Faktor formulasi
Faktor Fisikokimia
Koefisien partisi

Solubilitas

Ionisasi / pKa

Ukuran dan berat molekul

Stabilitas atau waktu paruh

Faktor Biologis Faktor Formulasi
• pH lingkungan Kelarutan Komposisi
Kendaraan Obat sistem
• Area aplikasi penghantaran
• Umur, jenis kelamin, ras obat
Lipofilisitas pelarut Surfaktan
• Kondisi kulit
pH kendaraan
Integritas dan ketebalan
stratum korneum
Kondisi patologis kulit
Hidrasi
Metabolisme
Temperatur
PENDEKATAN UNTUK MENINGKATKAN
PERMEASI KULIT
 Pendekatan Kimia Pendekatan Fisik Sistem Pembawa
Penggunaan Iontoforesis Sistem vesikular
enhancer penetrasi
Penipisan stratum Sonoforesis Pembawa
corneum mikropartikulat
Sintesis analog Energi termal
lipofilik
Pendekatan biologis Pengelupasan
stratum corneum
Hidrasi stratum
corneum
ENHANCER PENETRASI
MEKANISME ENHANCER PENETRASI

Mengganggu struktur lipid stratum

corneum yang sangat baik

Interaksi dengan protein intraseluler

Meningkatkan partisi obat, co-enhancer,

atau solven ke stratum corneum
TEKNIK FISIK
• Teknik ini dapat digunakan untuk memfasilitasi
transportasi transdermal molekul obat yang tidak sesuai
dengan transport pasif.
IONTOFORESIS
• Proses atau teknik yang melibatkan transport molekul
ionik atau bermuatan menjadi jaringan oleh muatan
langsung atau mengubah arus listrik melalui larutan
elektrolit yang mengandung molekul ionik untuk
dihantarkan menggunakan polaritas elektroda yang
sesuai.
ELEKTROPORASI
• Proses yang melibatkan aplikasi transient high voltage
electrical pulse untuk menyebabkan disosisi cepat
stratum corneum melalui peptida besar dan kecil,
oligonukleotida, dan obat-obat lain yang dapat melewati
dalam jumlah yang signifikan.
SONOFORESIS
• Menggunakan gelombang ultrasound frekuensi tinggi.
• Penggunaan ultrasound frekuensi rendah dapat
meningkatkan permeabilitas kulit manusia terhadap
banyak obat termasuk protein berat molekul tinggi oleh
beberapa urutan ukuran molekul sehingga menyebabkan
pemberian transdermal molekul-molekul ini dapat
dilakukan.
MICROFABRICATED MICRONEEDLES
• Baru-baru ini metode baru telah dikembangkan untuk
meningkatkan transport molekul menembus kulit.
• Teknik ini dilakukan dalam jarum berukuran-mikro yang
terbuat dari silikon, setelah dimasukkan ke kulit, bisa
untuk transport menembus stratum corneum.
• Jarum mikro berpenetrasi ke kulit sekitar 10-15 mm di
dalam kulit tetapi tidak mencapai saraf yang ada di dalam
jaringan dalam sehingga tidak menimbulkan nyeri.
 PEMBAWA VESIKULER
• Pendekatan terkini untuk meningkatkan permeasi kulit dari
molekul obat adalah penggunaan pembawa vesikuler seperti
liposom, niosom, transfersom, dan etosom.
• Vesikel dapat bertindak sebagai rate-limiting membrane
barrier untuk absorpsi sistemik obat.
• Karena sifat amfiliknya, vesikel ini bertindak sebagai
enhancer penetrasi non-toksik untuk obat.
• Vesikel dapat bertindak sebagai solven organik untuk
stabilisasi obat yang jelek kelarutannya.
• Vesikel dapat memperbaiki obat yang hidrofilik maupun
lipofilik.
• LIPOSOM: partikel koloid, terdiri dari fosfolipid yang
membentuk lapisan bimolekuler yang mungkin terjebak dan
menghantarkan obat ke kulit.
 TRANDERMAL PATCH
• Koyok perekat berisi obat yang ditempelkan di kulit untuk
menghantarkan pelepasan dosis obat berdasarkan waktu
melalui kulit dan ke dalam aliran darah.
• Banyak pasien merasa kesulitan dalam menelan tablet atau
disuntik.
• Koyok dapat aktif untuk periode lebih lama daripada tablet
sehingga pasien tidak perlu mengingat dan mengikuti jadwal
untuk penggunaan obat sesuai waktu yang telah ditetapkan.
KOMPONEN TRANDERMAL PATCH
• Liner: melindungi koyok selama penyimpanan,
harus dilepas sebelum digunakan.
• Obat: larutan obat yang secara langsung kontak
dengan liner.
• Perekat: menyediakan komponen perekat untuk
melekatkan koyok ke kulit.
• Membran: mengontrol pelepasan obat dari
reservoir dan koyok multilayer.
• Punggung: melindungi koyok dari lingkungan luar.
JENIS-JENIS PATCH
LAPISAN TUNGGAL OBAT DALAM PEREKAT
• Dalam patch jenis ini, lapisan perekat tidak hanya untuk
melekatkan berbagai lapisan secara bersama, dengan
seluruh sistem kulit, tetapi juga berperan untuk pelepasan
obat.
LAPISAN GANDA OBAT DALAM PEREKAT
• Sama halnya dengan sistem lapisan tunggal pada kedua
lapisan adhesif yang berperan untuk pelepasan obat,
perbedaannya adalah penambahan lapisan lainnya dari
obat dalam perekat, biasanya dipisahkan oleh membran.
TIPE RESERVOIR
• Lapisan obat adalah kompartemen cair
yang mengandung larutan obat atau
suspensi yang dipisahkan oleh lapisan
perekat.
 TIPE MATRIKS
• Tipe ini didesain pada tahun 1990-an.
• Dalam matriks patch, pelepasan obat aktif dikontrol oleh
film obat dan punggung perekat menjadi satu lapis patch
yang tersedia yaitu menggunakan desain matriks seperti
terapi pengganti hormon dan koyok berhenti merokok.
RUTE PER REKTAL
• Sistem penghantaran obat rektal berarti pemberian obat
atau sediaan farmasi melalui rektum menggunakan
polimer mukoadhesif untuk efek lokal atau sistemik.
• Berbagai jenis bentuk sediaan rektal:
1. Bentuk sediaan padat: suppositoria
2. Bentuk sediaan cair: enema, larutan, dan suspensi
3. Bentuk sediaan semi-padat: salep, krim, dan gel
(hidrogel)
 KEUNTUNGAN
1. Berguna untuk bayi, anak-anak, dan pasien yang tidak sadar
yang kesulitan menelan obat oral.
2. Menghindari metabolisme lintas pertama, misal lidokain, morfin.
3. Dalam kasus mual dan muntah.
4. Kontak obat dengan cairan pencernaan dihindari misalnya
penisilin, vitamin.
5. Obat-obatan yang menyebabkan iritasi atau ulserasi lambung
dapat dihindari dengan memberikan obat melalui rute ini misalnya
aspirin, naproxen.
6. Absorpsi obat dapat dengan mudah dihentikan jika terjadi
overdosis yang tidak disengaja.
7. Obat yang diberikan per rektum memiliki kerja lebih cepat
daripada melalui rute oral dan bioavailabilitas yang lebih tinggi.
8. Ketika asupan oral dibatasi seperti sebelum pemeriksaan X-ray,
sebelum operasi atau pada pasien yang memiliki penyakit GIT
atas.
 KERUGIAN

1. Banyak obat yang diabsorbsi dengan buruk atau

tidak menentu di seluruh mukosa rektum.
2. Masalah disolusi karena jumlah cairan rektum yang
sedikit.
3. Rute per rektum tidak nyaman dan tidak disukai
oleh pasien.
4. Perkembangan proktitis yaitu inflamasi rektum.
APLIKASI

• A. Untuk efek lokal:

>> Dalam kasus gatal, nyeri, dan hemoroid.
>> Obat yang aktif secara lokal meliputi astringen, anestesi
lokal, antiseptik, vasokonstriktor, obat anti-inflamasi, obat
penenang, dan obat pencahar.

• B. Untuk efek sistemik:

>> Anti-asma, anti-rheumatik, analgesik.
 ANATOMI & FISIOLOGI REKTUM
• Rektum adalah organ berlubang yang terdiri dari bagian
terakhir usus besar dan panjangnya sekitar 15-20 cm dan
lebar 1,5-2,0 cm tanpa vili.
• Dinding rektal dibentuk oleh epitel yang merupakan satu
lapisan sel tebal dan terdiri dari sel silinder dan sel goblet
yang mensekresi mukus.
• Luas permukaan yang tersedia untuk absorpsi obat di rektum
adalah sekitar 200-400 cm2.
• Volume cairan dalam rektum sekitar 1-3 mL dan kental dengan
pH sekitar 7,5-8.
• Jaringan rektal dialiri oleh vena hemoroid superior, tengah,
dan inferior tetapi hanya vena superior yang terhubung
dengan sistem portal hepatik.
• Absorpsi obat terjadi terutama oleh difusi pasif.
ABSORPSI REKTUM

3 Vena

Vena hemoroid Vena hemoroid Vena hemoroid

superior tengah inferior

Aliran ke
sistem portal
hepatik Aliran ke
sirkulasi
sistemik
VENA HEMOROID REKTUM
Lapisan Kolon dan Rektum
Histologi
Anatomi Rektum
Hambatan Absorpsi
a) Lapisan mukus
• Lapisan mukus yang berdekatan dengan mukosa
kolon berperan sebagai penghalang difusi.
• Produksi mukus di usus besar adalah fungsi dari
sel goblet dan karena proporsi sel goblet
meningkat dengan bertambahnya usia, ini
mungkin merupakan faktor yang berubah.
• Lapisan mukus juga dapat dipengaruhi oleh
penyakit dan menipis oleh kerja prostaglandin.
Hambatan Absorpsi

b) Lapisan air bergerak

• Pusat lumen kolon ke mukosa melewati daerah
pencampuran yang menurun.
• Pada permukaan mukosa ada lapisan air yang
relatif tidak tersumbat.
• Semua molekul harus melewati area ini melalui
difusi.
• Beberapa serat makanan larut yang kental dapat
meningkatkan ketebalan lapisan ini dengan
mengurangi pencampuran intra luminal.
Hambatan Absorpsi

c) Hambatan kimia
• Beberapa serat makanan seperti pektin dan
kitosan memiliki sifat penukar-kation yang dapat
mengikat molekul bermuatan seperti asam
empedu.
• Molekul obat dapat terperangkap dalam matriks
padat dari residu makanan pekat atau dalam
rantai terjerat serat makanan larut.
Faktor-Faktor yang Memengaruhi Absorpsi Obat
Melalui Rektum

A) Faktor fisiologis
1. Jumlah cairan disolusi yang tersedia
• Volume cairan yang sangat kecil (3 mL) dalam
kondisi normal.
• Hanya di bawah kondisi non-fisiologis
(berpenyakit) volume ini diperbesar.
• Karenanya absorpsi obat yang sedikit larut akan
membatasi laju disolusi, misalnya fenitoin.
2. Sifat mukus rektal
• Sifat seperti komposisi, viskositas, tegangan permukaan,
pH memiliki pengaruh besar terhadap bioavailabilitas
obat.

3. Kandungan kolon
• Absorpsi obat akan lebih besar ketika rektum kosong.

4. Motilitas dinding rektal

• Saat tubuh tegak, organ perut menekan ke rektum yang
menstimulasi penyebaran dan meningkatkan absorpsi.
• Motilitas otot dinding rektal juga membantu meningkatkan
aborpsi.
B) Faktor fisikokimia
1. Kelarutan
• Semakin tinggi kelarutannya, semakin tinggi laju disolusi,
semakin tinggi pula absorpsinya.

2. Derajat ionisasi
• Pada pH basa mukosa rektal, obat-obat basa berada
dalam bentuk tidak terion sehingga akan mudah
diabsorbsi.

3. Ukuran partikel
• Semakin kecil ukurannya, semakin baik disolusinya
sehingga lebih baik absorpsinya. Ukuran partikel ideal
seharusnya 50-100 µm.
4. pH
• pH mukosa rektal sedikit basa (7-8) sehingga
obat basa diabsorbsi lebih cepat daripada obat
asam.

5. Koefisien partisi
• Semakin besar koefisien partisi, semakin besar
pula absorpsi obat.
 Bentuk Sediaan Rektal
1. Supositoria
• Massa berbentuk-kerucut kecil berisi obat yang dimasukkan
ke dalam rektum dan akan mencair pada suhu tubuh
kemudian melepaskan obat.
• Tersedia 1 g untuk anak-anak dan 2,5 g untuk orang
dewasa.
• Obat lipofilik biasanya dimasukkan ke dalam basa yang
larut dalam air sedangkan obat hidrofilik diformulasikan ke
dalam supositoria basis lemak.
Basis Supositoria
• Basis berlemak: oleum cacao
• Basisa larut dalam air: PEG; Tween 61

Parameter Evaluasi
• Supositoria yang telah jadi secara rutin diperiksa untuk:

Penampilan Uji pelepasan obat

Keseragaman kandungan Uji kerapuhan
Uji rentang leleh Uji disintegrasi
2. Enema
• Ini adalah prosedur memasukkan cairan ke dalam rektum
dan usus besar melalui anus.

Jenis Enema
a) Enema evakuasi
• Digunakan sebagai stimulan usus untuk mengobati
konstipasi, misal enema natrium fosfat, MgSO4.
• Volume enema evakuasi dapat mencapai 2 L.
• Enema ini harus dihangatkan sampai suhu tubuh sebelum
pemberian.
b) Enema retensi
• Volume tidak melebihi 100 mL.
• Tidak diperlukan pemanasan sebelum pemberian, seperti
hidrokortison.
• Enema jenis ini bisa memberikan:
1. Efek lokal: enema barium sulfat digunakan sebagai
media kontras radio opak.
2. Efek sistemik: enema nutrisi yang mengandung
karbohidrat, vitamin, dan mineral.
3. Aerosol rektal
• Aerosol rektal atau produk busa dilengkapi dengan
aplikator untuk memudahkan pemberian.
• Aplikator melekat pada wadah dan diisi dengan
dosis produk yang terukur.
• Aerosol dosis terukur (metered dose aerosols) juga
tersedia.
• Aplikator dimasukkan ke dalam anus
dan pendorong (plunger) didorong
untuk memasukkan obat ke dalam
rektum.
4. Semipadat rektal lainnya
Krim, Gel, dan Salep Rektal
• Penyiapan diperlukan untuk aplikasi topikal ke
daerah perianal untuk dimasukkan ke dalam
saluran anal.
• Bentuk sediaan jenis ini sebagian besar digunakan
untuk mengobati kondisi lokal pruritus anorektal,
inflamasi, rasa nyeri, dan ketidaknyamanan yang
terkait dengan hemoroid.
• Obat-obatan termasuk astringen (Zinc oxide), pelindung,
dan pelumas (oleum cocoa, lanolin), anestesi lokal
(Pramoxine HCl), serta agen antipruritik and anti-
inflammatory (hidrokortison).
• Pengemasan: salep, krim, dan gel rektal dikemas dengan
tip plastik berlubang khusus untuk produk yang akan
dimasukkan ke anus.
PELEPASAN TERKONTROL MELALUI RUTE
REKTAL
• Formulasi pelepasan-terkontrol dirancang untuk melepaskan
agen aktif secara berkelanjutan dan terkontrol.
• Karena ukuran total yang dapat diterima dari formulasi rektal
secara signifikan dapat lebih besar daripada formulasi oral,
pemberian rektal untuk tujuan pelepasan-terkontrol
menawarkan keuntungan yang signifikan.

KESIMPULAN
• Volume cairan di dalam rektum sangat sedikit sehingga dapat
menghambat absorpsi obat.
• DDS rektal menawarkan pasien pilihan yang kurang invasif dan
obat dapat diberikan pada pasien pediatrik maupun pasien
tidak sadar.
• Dapat diperoleh bioavailabilitas yang lebih tinggi.