The Role of Deferiprone in Iron Chelation

Pengobatan anemia refrakter kronis dengan transfusi darah secara reguler menghasilkan akumulasi zat
besi, dengan potensi kerusakan pada hati, sistem endokrin, dan jantung. Setiap unit darah menambahkan
200 hingga 250 mg zat besi ke beban zat besi tubuh. Awalnya, kelebihan zat besi ini disimpan dalam
sistem retikuloendotel, tetapi ketika saturasi transferin plasma mendekati 100%, kelebihan zat besi
disimpan dalam sel parenkim.

Thalassemia mayor, di mana anemia terjadi akibat kegagalan bawaan untuk mensintesis rantai β-
globin dalam hemoglobin, adalah penyakit paling umum yang mengakibatkan ketergantungan transfusi di
seluruh dunia, dan sebagian besar percobaan khelasi besi telah memasukkan pasien dengan gangguan ini.
Pada talasemia mayor, kelebihan zat besi akibat transfusi darah diperparah oleh peningkatan penyerapan
zat besi yang tidak tepat. 1 Dalam sebuah penelitian yang melibatkan pasien dengan talasemia mayor yang
tidak menerima pengobatan dengan kelasi besi, kelangsungan hidup rata-rata adalah 12 hingga 17 tahun, 2
dengan kematian terjadi terutama dari gagal jantung atau aritmia. Pada tahun 1976, Propper dan rekan-
3,4
rekannya memperkenalkan terapi kelasi besi pertama yang efektif: infus subkutan deferoxamine.
Temuan mereka dengan cepat dikonfirmasi.5

Deferoxamine subkutan meningkatkan harapan hidup mereka yang bisa mengikuti infus selama
periode 12 jam selama minimal 5 hari setiap minggu. Kegagalan untuk mematuhi regimen, efek samping,
hipersensitivitas, dan biaya tinggi menghalangi sebagian besar pasien di dunia dengan talasemia mayor
menerima terapi khelasi yang memadai, dan sebagai hasilnya, mereka meninggal sebelum waktunya. 6
Pada tahun 1978, salah satu dari kami mengidentifikasi hidroksipiridinon sebagai potensi chelators besi
aktif secara oral, sebuah konsep yang didasarkan pada karya sebelumnya oleh kelompok Neilands di
University of California, Berkeley, pada siderophores berbasis katekol.

Dengan dukungan dari British Technology Group, percobaan awal dilakukan untuk mempelajari
hidroksipiridinon dan hidroksipiron. Pada tahun 1982, konsep hidroksipiridinon sebagai kelator besi aktif
secara oral didaftarkan di bawah paten Inggris GB2118176. 7 Deferiprone (1,2-dimetil-3-hidroksipiridin-4-
satu, juga dikenal sebagai L1, CP20, dan 1,2-dimetil- 3-hydroxy-4-pyridone) ditemukan dicirikan oleh
bioavailabilitas oral yang sangat tinggi, yang mengarah ke ekskresi besi yang efisien pada tikus. 8
Investigasi analog 3-hidroksipiridin-4-satu lainnya dilakukan. 9-11 Pada saat ini, salah satu dari kami, yang
bekerja di Royal Free Hospital, melihat banyak pasien yang dirujuk dengan talasemia mayor dimana
pengobatan dengan deferoxamine subkutan telah gagal dan yang berisiko kematian. Diputuskanlah untuk
menyelidiki mengenai deferiprone. Setelah penelitian lebih lanjut pada hewan, 12,13 uji klinis dimulai di
Rumah Sakit Royal Free pada tahun 1987.13
 Studi Klinis Awal Deferiprone

Uji klinis pertama dari deferiprone mendaftarkan pasien dengan leukemia akut yang refrakter
terhadap beberapa transfusi, dan uji coba berikutnya sebagian besar mendaftarkan pasien dengan
thalassemia mayor. Studi-studi ini menunjukkan bahwa obat tersebut menyebabkan ekskresi besi urin
yang meningkat dengan meningkatnya dosis dan jumlah zat besi, dengan yang terakhir dinilai
berdasarkan jumlah transfusi yang diterima. Ada korelasi yang buruk dengan kadar feritin serum. 14-16
Pengobatan dengan deferiprone dengan total hingga 100 mg setiap hari, dibagi menjadi tiga dosis,
diadopsi secara luas. Ekskresi besi hingga 0,60 mg per kilogram berat badan per hari dapat dicapai,
dibandingkan dengan perkiraan asupan besi harian rata-rata 0,3 hingga 0,5 mg per kilogram per hari dari
transfusi darah pada pasien dengan talasemia mayor. 17

Mekanisme aksi

Deferiprone cepat
diserap, dengan tingkat
puncak di dalam darah
sekitar 45 menit setelah
konsumsi. Makanan
memperlambat penyerapan
tetapi tidak mengurangi
jumlah yang diserap. Obat
dibersihkan dari darah
dengan cara 85% dikonversi
menjadi glukuronida, yang
tidak mampu mengikat besi
(Gbr. 1).18 Jumlah khelat besi
Gambar 1. Farmakokinetik Deferiprone dan Deferasirox pada Manusia.
terkait dengan area di bawah
Ditampilkan adalah tingkat darah deferiprone (setelah dosis oral 50 mg per kilogram
kurva obat bebas, yang berat badan) dan deferasirox (setelah dosis oral 35 mg per kilogram). Tingkat deferiprone
turun menjadi 50 mol per liter setelah 4 jam. Sebaliknya, deferasirox dipertahankan pada
terutama bergantung pada tingkat darah lebih dari 50 mol per liter bahkan setelah 24 jam. Hampir semua
deferasirox plasma terikat pada albumin.
kecepatan glukuronidasi.
Laju absorpsi, glukuronidasi,
atau klirens tampaknya tidak
berubah dengan durasi pemberian. 18 Kompleks deferiprone-besi diekskresikan dalam urin. Sekitar 4%
dari dosis tunggal diekskresikan sebagai kompleks pada pasien dengan beban besi yang berat.
 Efek samping

Efek samping deferiprone yang diketahui dengan baik, yang semuanya diamati pada penelitian
awal, termasuk gejala gastrointestinal (mual, sakit perut, dan muntah), peningkatan sementara kadar
enzim hati, artropati,19 neutropenia, dan agranulositosis,20 serta defisiensi seng pada pasien dengan
diabetes21 (Tabel 1 dan 2). Frekuensi efek samping ini sama entah jumlah zat besi tinggi atau rendah, dan
sekitar 5 sampai 10% pasien menghentikan obat secara permanen karena efek samping.

Agranulositosis adalah efek samping yang paling serius. Sebuah analisis dari 161 episode, yang
didefinisikan sebagai jumlah neutrofil kurang dari 0,5 × 10 9 per liter, menunjukkan bahwa agranulositosis
adalah tiga kali sering pada wanita seperti pada laki-laki (2,4% vs 0,8%). Insiden serupa pada orang kulit
hitam, Asia, dan kulit putih.28 Insiden ini tidak terkait dengan dosis, dan sekitar 80% episode terjadi pada
tahun pertama terapi, dengan interval rata-rata 5 bulan antara inisiasi pengobatan dan onset. gejala.
Pemulihan terjadi setelah durasi gejala rata-rata 11 hari. Faktor perangsang koloni granulosit tidak
memperpendek periode agranulositosis tetapi biasanya diberikan untuk mempercepat pemulihan penuh
neutrofil (Tabel 2). Tidak ada kematian yang terjadi di antara pasien dalam uji klinis, tetapi 15 dari 143
pasien (10%) dalam program pengawasan pasca-pemberian meninggal karena agranulositosis. 28
Pemberian ulang tidak dianjurkan, meskipun agranulositosis mungkin tidak berulang. Mekanisme tetap
tidak jelas hingga saat ini.

Neutropenia (jumlah neutrofil, 0,5 × 109 hingga 1,5 × 109 per liter) empat kali lebih sering
daripada agranulositosis. Insidennya lebih rendah di antara orang dewasa daripada di antara anak-anak;
Hal ini juga lebih rendah di antara pasien yang telah menjalani splenektomi. Berbeda dengan
agranulositosis, frekuensi neutropenia belum dicatat berbeda secara signifikan antara pasien pria dan
wanita. Sebagian besar kasus neutropenia tidak berkembang menjadi agranulositosis, bahkan ketika obat
dilanjutkan28

Monoterapi Deferiprone

Deferiprone sekarang dilisensikan di seluruh dunia untuk pengobatan kelebihan zat besi dalam
kasus di mana terapi deferoxamine dikontraindikasikan atau tidak memadai. Deferiprone tersedia sebagai
tablet 0,5-g dan 1,0-g dan sebagai formulasi cair (100 mg per mililiter). Terapi biasanya dimulai dengan
dosis 75 mg per kilogram per hari, dibagi menjadi tiga dosis yang diberikan dengan interval 8 jam, tetapi
dosis dapat ditingkatkan hingga dosis total maksimum 100 mg per kilogram per hari untuk mencapai
kemanjuran yang lebih besar. Dimulai dengan dosis yang lebih rendah dan kemudian meningkat telah
terbukti mengurangi risiko efek samping gastrointestinal, dibandingkan dengan memulai dengan dosis
maksimum (pengamatan tidak dipublikasikan). Pada tahun 1999, Apotex diberikan lisensi di seluruh
dunia pada paten Inggris GB 2118176. Pada tahun yang sama, deferiprone dilisensikan di Eropa untuk
terapi pada pasien yang deferoxamine terbukti tidak memadai. Lisensi serupa diberikan di Amerika

Serikat pada tahun 2011 dan di Kanada pada tahun 2015.

Zat Besi di Jantung

Studi retrospektif dan prospektif telah menunjukkan keunggulan deferiprone harian,

dibandingkan dengan deferoxamine subkutan 5 sampai 7 hari seminggu, untuk mengurangi kadar besi
jantung dan meningkatkan fungsi jantung. 29-32 Sebuah meta-analisis dari 15 uji coba terkontrol secara acak
yang melibatkan 1003 peserta menunjukkan bahwa deferiprone lebih manjur daripada deferoxamine
untuk meningkatkan fraksi ejeksi jantung dan juga disfungsi endokrin. 33 Sebuah survei multicenter besar
di Italia menunjukkan bahwa morbiditas dan mortalitas jantung secara substansial lebih rendah di antara
pasien yang diobati dengan deferiprone daripada di antara mereka yang menerima deferoxamine. 34

Kemajuan besar dalam pengukuran zat besi dalam organ adalah teknik pencitraan resonansi
magnetik (MRI) berbobot T2* yang dikembangkan oleh kelompok Pennell. 35 Ketika beban zat besi
meningkat, waktu relaksasi jaringan, yang diukur dalam milidetik, berkurang. Modell dkk. 36 menganggap
peningkatan harapan hidup untuk pasien dengan thalassemia mayor di Inggris, mulai tahun 1999, dengan
pengenalan MRI berbobot T2* ke dalam praktik klinis dan lisensi deferiprone tahun itu. Anderson dkk. 35
melaporkan bahwa pasien dengan gagal jantung memiliki rata-rata nilai tertimbang T2* 5,1 msec (nilai
normal, 20).

Mereka menemukan korelasi yang buruk antara kadar besi dalam hati dan jantung pada pasien
dengan talasemia mayor yang menerima terapi kelasi. Studi MRI berbobot T2* di Inggris, Italia, dan
Siprus mengungkapkan bahwa sekitar sepertiga pasien dengan talasemia mayor yang menerima terapi
deferoksamine secara teratur memiliki kelebihan zat besi jantung.37 Sebagian besar pasien dengan nilai
pembobotan T2* jantung yang abnormal memiliki fungsi jantung normal, tetapi MRI berbobot T2*
memprediksi pasien mana yang akan mengalami gagal jantung atau aritmia dalam tahun depan.38
Dengan demikian, MRI berbobot T2* telah menjadi penting dalam mengungkapkan kebutuhan untuk
meningkatkan terapi khelasi pada pasien yang berisiko.

Aspek penting dari khelasi dalam mencegah kerusakan jantung akibat zat besi adalah
menghilangkan zat besi yang tidak terikat transferin dari plasma. Pasien dengan kelebihan zat besi mulai
memiliki zat besi yang tidak terikat transferrin ketika saturasi transferin melebihi 70%. Spesies yang
membentuk kumpulan besi ini didominasi oleh besi sitrat dan kompleks besi-albumin. 39 Besi yang tidak
terikat transferin diambil secara tidak tepat oleh organ yang sangat vaskular seperti hati, jantung, dan
pankreas, yang menyebabkan peningkatan kadar besi intraseluler , dengan besi yang tidak terikat
transferin memperoleh akses intraseluler melalui permease besi. 40 Idealnya, pemberian khelator besi
terapeutik harus menghilangkan besi yang tidak terikat transferin setiap saat. Deferiprone dengan cepat
mengais besi dari besi yang tidak terikat transferin. 39

Zat Besi di Hati

Penurunan kadar zat besi hati sebagai akibat dari terapi deferiprone pertama kali dilaporkan oleh
Olivieri dkk. dalam sebuah penelitian yang melibatkan 21 pasien yang diobati dengan deferiprone selama
3 tahun.41 Pada 8 dari 10 pasien dengan kadar zat besi hati awal minimal 80 μmol per gram berat basah
(tingkat yang kemudian dikaitkan dengan komplikasi kelebihan zat besi), kadarnya turun dengan
pengobatan, sedangkan pada 11 pasien dengan tingkat awal kurang dari 80 μmol per gram, tingkat ini
dipertahankan.41 Menggunakan MRI berbobot T2* dalam studi retrospektif, Anderson dkk. 29 melaporkan
bahwa deferoxamine dan deferiprone setara dalam mengendalikan besi hati, sedangkan Pennell dkk. 31
menemukan bahwa deferiprone, pada dosis 100 mg per kilogram per hari, sedikit kurang efektif daripada
deferoxamine, pada dosis rata-rata 43 mg per kilogram per hari untuk 5 hari seminggu.

MRI sekarang menjadi standar acuan untuk mengukur kadar zat besi di jantung dan hati. Di
beberapa pusat, MRI juga digunakan untuk mengukur kadar zat besi pankreas dan hipofisis.

Terapi Gabungan

Deferiprone dan Deferoxamine

Wonke dkk. memprakarsai praktik pemberian deferiprone dan deferoxamine pada hari yang sama
untuk pasien yang khelasinya tidak memadai dengan salah satu obat saja. 42 Respon yang diamati dalam
ekskresi besi urin adalah aditif atau sinergis. Deferiprone dapat masuk ke dalam sel, mengkelat besi, dan
keluar sebagai kompleks besi, yang kemudian dapat mentransfer besi ke apotransferrin atau ke
deferoxamine.43 Kompleks besi-deferipron juga merupakan hasil dari besi yang diserap dari besi yang
tidak terikat transferin dalam plasma. Pemindahan besi ke deferoksamine melepaskan deferiprone bebas,
yang dapat masuk kembali ke dalam sel dan mengikat lebih banyak besi (Gbr. 2). 44 Pemberian ekstrak
deferoksamine secara intermiten sekitar 1 sampai 2% dari besi jantung setiap bulan, sedangkan
deferoksamine yang dikombinasikan dengan deferipron harian meningkatkan ekstraksi menjadi 3 hingga
4%.45 Kombinasi obat juga dapat mengembalikan komplikasi endokrin, termasuk diabetes. 46

Studi selanjutnya menunjukkan bahwa terapi kombinasi efektif dalam membalikkan kelebihan zat
besi jantung dan gangguan fungsi jantung ventrikel kiri dan kanan. 33,47-51 Deferiprone biasanya diberikan
dengan dosis 75 mg per kilogram setiap hari, bersama-sama dengan infus deferoxamine subkutan dengan
dosis 40 mg per kilogram selama periode 12 jam 2 hari atau lebih per minggu. Kepatuhan ditingkatkan
dengan infus deferoxamine lebih sedikit setiap minggu. Selain itu, dosis obat dapat disesuaikan untuk

mencegah efek samping. Di Siprus, mengalihkan pasien dari monoterapi deferoxamine ke terapi
kombinasi deferiprone-deferoxamine menghasilkan peningkatan kelangsungan hidup. 52 Terapi kombinasi
intensif lebih unggul daripada deferoxamine saja dalam mencegah kematian dan dalam membalikkan
kerusakan jantung pada pasien dengan thalassemia mayor dan penyakit jantung. 53

European Medicines Agency menyatakan bahwa deferiprone “dalam kombinasi dengan chelator
lain diindikasikan untuk pasien dengan thalassemia mayor ketika monoterapi dengan chelator besi tidak
efektif atau ketika pencegahan atau pengobatan konsekuensi yang mengancam jiwa dari kelebihan zat
besi (terutama kelebihan beban jantung) dibenarkan secara cepat atau dikoreksi secara intensif.” 54 Dalam
pernyataan konsensus, American Heart Association merekomendasikan pengenalan deferiprone sesegera
mungkin, dengan dosis 75 mg per kilogram per hari, untuk pasien dengan gagal jantung yang sudah mulai
menerima deferoksamine intravena terus menerus. 45

Regimen lain dari terapi kombinasi dengan deferoxamine dan deferiprone telah diselidiki.
Regimen alternatif atau sekuensial tidak memiliki keuntungan dibandingkan terapi kombinasi, dan uji
coba secara acak menunjukkan bahwa beban zat besi pada jantung lebih besar dengan regimen tersebut
dibandingkan dengan terapi kombinasi atau deferiprone saja. 55

Deferiprone dan Deferasirox

Kelator besi yang paling baru diperkenalkan, deferasirox, sekarang banyak digunakan. Karena
dua chelators oral terutama menghilangkan besi dari kompartemen yang berbeda - deferiprone dari sistem
retikuloendotelial dan deferasirox dari hati - dan memiliki efek samping yang berbeda, tampaknya logis
untuk menggabungkannya dimana salah satu obat yang diberikan kepada pasien, diberikan pada dosis
maksimum yang dapat diberikan tanpa menginduksi efek samping yang tidak diinginkan, tidak cukup
efektif. Pada tahun 2010, Berdoukas dkk. melaporkan pengobatan kombinasi dengan deferiprone dan
deferasirox pada 3 pasien.56 Penelitian selanjutnya melibatkan total 153 pasien, dengan 6 atau lebih pasien
dalam setiap penelitian57-62 (Tabel 3).Dalam uji coba secara acak, penurunan kadar feritin serum dan
peningkatan temuan MRI jantung berbobot T2*, fraksi ejeksi ventrikel kiri, fungsi gonad, dan
metabolisme glukosa lebih besar dengan obat kombinasi dibandingkan dengan salah satu obat saja. Tidak
ada agranulositosis yang dilaporkan dengan terapi kombinasi, meskipun neutropenia, artralgia, gejala
gastrointestinal, peningkatan kadar enzim hati, dan ruam telah terjadi. Efek samping utama deferasirox
(efek gastrointestinal, termasuk ulserasi dan perdarahan, serta ruam dan efek ginjal) tidak meningkat
ketika obat digabungkan (Tabel 3). Studi jangka panjang sedang berlangsung, dan percobaan acak
tambahan diperlukan sebelum kombinasi deferasirox dan deferiprone disetujui. Dari sudut pandang
pasien, rejimen khelasi yang hanya terdiri dari obat yang aktif secara oral sangat menarik.
 Memulai Terapi Kelasi Besi

Deferoxamine direkomendasikan di seluruh dunia untuk memulai khelasi pada anak-anak dan
orang dewasa.24 Kurangnya kepatuhan, efek samping sistemik, efek lokal di tempat infus, atau kegagalan
deferoxamine untuk mengontrol besi jantung atau hati mungkin memerlukan perubahan chelator. Di
Amerika Serikat, sebagian besar anak di bawah usia 6 tahun memulai kelasi dengan deferasirox, karena
obat ini dilisensikan sebagai terapi lini pertama untuk kelompok usia ini. Di Eropa, deferasirox hanya
disetujui sebagai terapi khelasi lini kedua untuk anak-anak di bawah usia 6 tahun. Deferiprone disetujui di
seluruh dunia sebagai terapi khelasi lini kedua untuk anak-anak di atas usia 6 tahun. Formulasi cair telah
ditemukan sama amannya pada anak-anak (1 sampai 10 tahun) dan orang dewasa. 63 Tak satu pun dari
ketiga obat tersebut boleh digunakan pada wanita yang sedang hamil atau menyusui.

Biaya obat relevan dengan pilihan terapi awal, terutama di negara berpenghasilan rendah.
Deferoxamine dan deferiprone setara dalam hal efisiensi dan biaya kelasi, sedangkan di Eropa, misalnya,
deferasirox lebih dari 4 kali lebih mahal dari dua obat lainnya (Tabel 1). 25,64 Pada anak-anak di negara
berkembang, deferiprone digunakan paling luas karena kepatuhan sangat baik dan karena lebih murah
daripada deferasirox.

Pemantauan Terapi Deferiprone

Pendekatan pemantauan pengobatan telah dijelaskan dalam tinjauan sebelumnya. 22,23,65 Tingkat
feritin serum adalah panduan yang paling banyak tersedia untuk tren status zat besi. MRI berbobot T2*
berkala adalah metode yang lebih disukai untuk memantau kadar zat besi jantung dan hati. Pemeriksaan
dilakukan lebih sering jika hasilnya abnormal, terutama jika nilai pembobotan T2* jantung kurang dari 10
milidetik atau jika kadar zat besi hati lebih dari 15 mg per gram berat kering. 66 Tes fungsional jantung dan
sistem endokrin, termasuk tiroid, paratiroid, gula darah puasa, dan pengukuran massa tulang, juga
dilakukan setiap tahun.

Pemantauan jumlah neutrofil dianjurkan mingguan untuk tahun pertama terapi dan setiap
beberapa minggu di tahun kedua. Rekomendasi ini, yang didukung oleh badan pengatur terkait,
didasarkan pada saran serupa untuk pasien yang memakai obat lain, seperti clozapine, yang juga
menyebabkan agranulositosis idiosinkratik.

Jika infeksi berkembang selama pengobatan dengan deferiprone, bahkan jika jumlah neutrofil
normal pada minggu sebelumnya, terapi harus dihentikan dan jumlah neutrofil dipantau lebih sering.
Pasien harus disarankan untuk segera melaporkan setiap gejala yang menunjukkan infeksi, seperti
demam, sakit tenggorokan, dan gejala mirip influenza. Tes fungsi hati dan, pada pasien dengan diabetes,
pengukuran seng serum, harus dilakukan setiap tiga bulan pada tahun pertama.

Deferiprone untuk Penyakit Pemuat Besi Selain Thalassemia

Anemia Sel Sabit

Pada pasien dengan anemia sel sabit, kelebihan zat besi disebabkan oleh transfusi yang ditujukan
untuk mencegah krisis sel sabit dan kerusakan organ (terutama otak). Kelebihan zat besi dari jumlah
transfusi yang sama kurang toksik terhadap jantung dan sistem endokrin pada pasien dengan anemia sel
sabit dibandingkan pada mereka dengan talasemia mayor. 67 Namun, untuk pasien dengan anemia sel sabit
yang telah menerima transfusi selama lebih dari 10 tahun, fenotip besi mungkin mirip dengan pasien
dengan talasemia mayor. Kardiomiopati terkait zat besi telah ditemukan pada 2,5% pasien dengan anemia
sel sabit yang menerima pengobatan jangka panjang dengan transfusi. 68 Untuk hati dan organ lain,
mungkin sulit untuk memisahkan efek zat besi dari penyakit itu sendiri. Kelasi dianjurkan bila 10 unit
darah telah diberikan, kadar feritin serum lebih dari 1000 ng per mililiter, atau kadar zat besi hati lebih
dari 3,5 mg per kilogram. Kepatuhan adalah masalah utama, jadi deferasirox yang diberikan secara oral
sekali sehari adalah obat awal yang disukai, dengan penyesuaian dosis, penambahan deferoxamine, atau
beralih ke deferiprone jika diperlukan karena efek samping atau kemanjuran yang tidak memadai. Untuk
pasien dengan gangguan fungsi ginjal yang parah, lebih disukai deferoxamine atau deferiprone. Jika
fungsi jantung terganggu, deferoxamine intravena terus menerus dengan deferiprone harian diindikasikan.

Anemia yang lainnya

Pada kasus yang jarang, pasien dengan anemia hemolitik kongenital selain anemia sel sabit,
seperti defisiensi piruvat kinase dan glukosa-6-fosfat dehidrogenase, menjadi tergantung pada transfusi.
Pada pasien tersebut, pendekatan untuk mengelola kelebihan zat besi adalah sama seperti pada pasien
dengan anemia sel sabit atau talasemia mayor. Hal yang sama berlaku untuk pasien dengan anemia
sideroblastik kongenital, di mana pembuangan zat besi dengan proses flebotomi telah terbukti
meningkatkan eritropoiesis.69 Khelasi dengan deferiprone juga telah ditemukan untuk meningkatkan
kadar hemoglobin pada pasien dengan hemoglobin E-β-thalassemia. 70 Tidak jelas sejauh mana
peningkatan ini disebabkan oleh penghilangan zat besi secara langsung dari eritroblas, mengurangi
eritropoiesis yang tidak efektif,71 atau karena pembuangan zat besi dari sistem penginderaan eritropoietin,
menstabilkan faktor yang dapat diinduksi hipoksia dan meningkatkan sekresi eritropoietin. 72 Insiden
agranulositosis meningkat di antara pasien dengan anemia Blackfan-Diamond, dan karena itu obat harus
dihindari pada pasien tersebut kecuali tidak ada alternatif lain.

Anemia yang didapat yang membutuhkan transfusi jangka panjang termasuk mielodisplasia,
mielofibrosis primer, aplasia sel darah merah, dan anemia aplastik. Untuk pasien dengan kondisi ini,
keputusan untuk memulai kelasi harus mempertimbangkan kemungkinan harapan hidup berdasarkan
gangguan selain kelebihan zat besi. Di antara pasien dengan myelodysplasia, mereka dengan displasia
garis tunggal (eritroid) cenderung memiliki harapan hidup yang cukup lama bahkan jika ketergantungan
transfusi memerlukan khelasi. Deferasirox adalah obat pilihan yang biasa pada awalnya, karena
meniadakan komplikasi lokal dari deferoxamine subkutan (infeksi atau memar) dan bahaya
agranulositosis dengan deferiprone, meskipun tidak ada laporan yang menunjukkan bahwa agranulositosis
lebih sering terjadi pada pasien dengan myelodysplasia dibandingkan pada mereka dengan talasemia
mayor.

Thalassemia tanpa Ketergantungan Transfusi

Pada pasien dengan talasemia yang tidak tergantung pada transfusi, pemuatan besi terjadi
terutama di hati, dan signifikan secara klinis. Siderosis jantung biasanya tidak terjadi. 23 Masalah klinis
yang menjadi lebih parah dengan meningkatnya jumlah zat besi termasuk fibrosis hati, sirosis, dan
karsinoma; trombosis vena; hipertensi paru; osteoporosis; hipotiroidisme; dan kegagalan gonad. Kadar
feritin serum yang lebih tinggi dari 800 ng per mililiter atau kadar zat besi hati yang melebihi 5 mg per
gram dikaitkan dengan peningkatan risiko kerusakan organ dan oleh karena itu memerlukan terapi
kelasi.23 Ketika pengobatan tersebut diindikasikan, deferasirox dosis rendah biasanya diberikan.
Deferiprone kurang dipelajari dengan baik. Deferiprone terbukti efektif dalam mengurangi kelebihan zat
besi pada sembilan pasien yang tidak bergantung pada transfusi dengan talasemia di Thailand. 70
Percobaan acak selama 5 tahun di Italia juga menunjukkan kemanjuran deferiprone dalam mengurangi
kelebihan zat besi pada pasien yang tidak bergantung pada transfusi dengan talasemia. 71

Hemokromatosis Primer (Genetik)

Pada pasien dengan hemokromatosis primer, beban besi biasanya dikurangi dengan cara
flebotomi mingguan atau bahkan dua kali seminggu, dengan 500 ml darah dikeluarkan pada setiap sesi,
sampai kadar feritin serum kurang dari 100 ng per mililiter, diikuti dengan flebotomi yang lebih jarang
(misalnya, setiap 3 bulan) untuk mempertahankan tingkat ini. Pasien dengan penyakit lanjut mungkin
memerlukan proses mengeluarkan darah selama 1 sampai 2 tahun. Kelasi besi jarang diperlukan, tetapi
untuk pasien dengan gagal jantung, deferoksamine intravena atau subkutan diindikasikan. Deferasirox
adalah chelator oral yang efektif untuk menghilangkan besi hati dan dapat dipertimbangkan pada pasien
yang menolak proses mengeluarkan darah atau yang proses mengeluarkan darah dikaitkan dengan efek
samping yang tidak dapat diterima.

Penyakit Neurodegeneratif

Peningkatan kadar zat besi di otak dapat menyebabkan penyakit degeneratif. 73,74 Aktivitas
oksidasi-reduksi (redoks) dari zat besi yang disimpan secara tidak tepat menyebabkan peningkatan kadar
malondialdehid, produk peroksidasi lipid, dan penanda lain kerusakan oksidatif protein dan asam nukleat.
Perubahan tersebut telah terdeteksi di otak pasien dengan penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer, atau
ataksia Friedreich. Perubahan ini mungkin terkait dengan perkembangan penyakit. Kelasi adalah pilihan
untuk diteliti, dan deferiprone menembus sawar darah-otak merupakan obat potensial untuk diteliti lebih
lanjut.73,75 Studi pendahuluan telah menyelidiki deferiprone untuk pengobatan aceruloplasminemia,
neurodegenerasi terkait pantotenat kinase, ataksia Friedreich, dan penyakit parkinson. 74 Studi
pendahuluan telah meningkatkan kemungkinan bahwa terapi deferiprone, dengan penghilangan zat besi
dari otak berdasarkan studi MRI, mungkin memiliki potensi untuk mencegah atau memperlambat
perkembangan penyakit.74,76 Dalam uji coba deferiprone (30 mg per kilogram per hari) pada pasien
dengan penyakit Parkinson tahap awal, pengobatan selama 12 bulan menghasilkan penurunan baik
deposit zat besi substantia nigra dan indikator skala motorik perkembangan penyakit. 76 Uji coba fase 2
multisenter lanjutan saat ini sedang berlangsung.