ROAD TO DIAGNOSIS OF CIRRHOSIS

02 1
U 2
Agung Prasetyo

SG Div. Gastroenterohepatology
Dep . Internal medicine/Dr Kariadi Hospital/FK UNDIP , Semarang
 Outline
• Pendahuluan
• Epidemiologi

02 1
• Inflamasi hati
• Diagnosis
• Fibrosis hati
U 2
• Sirosis hati

SG
• Monitoring dan evaluasi
 Pendahuluan
deteksi dini dan pengobatan yang tepat.

0 1
• Perkembangan fibrosis sebagian besar dapat dicegah dengan

2
• Sirosis adalah diagnosis patologis; namun, biasanya didiagnosis

2
secara klinis, dengan riwayat, pemeriksaan fisik, pemeriksaan
tambahan dan analisis laboratorium Tidak ada nilai titik potong

U
laboratorium untuk diagnosis sirosis.

G
• Deteksi dini penyakit hati kronis, diikuti pengobatan secara

S
individual, terapi disesuaikan faktor risiko, adalah cara terbaik
untuk mencegah progresinya.
• Esophagogastroduodenoscopy dapat dilakukan untuk menilai risiko
perdarahan varises.
 Epidemiologi
• Sirosis hati meningkatkan morbiditas dan mortalitas, dan penyebab

1
kematian ke-14 di seluruh dunia. Prevalensinya sulit dinilai karena tahap

2
awalnya asimptomatik, sehingga kadang tidak terdiagnosis, dan mungkin
lebih tinggi daripada yang dilaporkan.

2 0
• Dalam studi epidemiologi sirosis, kematian akibat sirosis hati global lebih
dari satu juta pada tahun 2010, atau 1,95% dari total kematian global.
Rata-rata, dua kali lebih banyak kematian pria dibandingkan wanita

G U
• Penyakit hati alkoholik dan hepatitis C adalah penyebab utama di negara
maju, hepatitis B adalah penyebab paling umum di sebagian besar Asia dan

S
Afrika sub-Sahara.
• Sedangkan sindrom metabolik meningkat, sebagian terkait dengan
kebiasaan gaya tinggi kalori rendah serat. Penyakit hati non-alkohol juga
meningkat di negara maju. (Rocio G. de la Garzaa, Luis Alonso Morales-Garzaa, Irene Martin-
Estala. J Clin Med Res. 2017;9(4):233-247
 Inflamasi hati
• Fibrogenesis adalah respons penyembuhan luka hati terhadap
cedera hati kronis.

02 1
• Sel stellata hepatik yang teraktivasi adalah sel utama yang

2
terlibat dalam fibrogenesis melalui perannya dalam produksi
matriks, sekresi sitokin proinflamasi dan profibrogenik, dan

U
interaksi dengan sel-sel sistem imun.
• Akumulasi matriks akibat sintesis matriks melebihi degradasi.

G
• Perkembangan fibrosis dipengaruhi oleh faktor-faktor yang

S
dapat dimodifikasi seperti indeks massa tubuh (BMI) dan asupan
alkohol, dan faktor-faktor yang tidak dapat dimodifikasi,
khususnya determinan genetik. ( Sherlock’s )
 02 1
U 2
SG
Perjalanan penyakit hati kronis: Fibrosis hati yang memburuk menyebabkan sirosis, yang dapat
menjadi dekompensasi dan, pada gilirannya, menyebabkan karsinoma hepatoseluler( HCC).
Intervensi tepat waktu dapat mencegah perkembangan ke tahap penyakit berikutnya.
Khususnya mencegah HCC. Perawatan yang tepat dapat meregresikan penyakit dari tahap
yang buruk ke tahap yang lebih baik. Bahkan sirosis dapat mengalami regresi, tetapi HCC tidak.
(The Etiology, Diagnosis and Prevention of Liver Cirrhosis Deutsches Ärzteblatt International | Dtsch Arztebl Int 2013; 110(6): 85−91
 02 1
U 2
SG
Penyebab sirosis hati
(The Etiology, Diagnosis and Prevention of Liver Cirrhosis Deutsches Ärzteblatt International | Dtsch Arztebl Int 2013; 110(6): 85−91
Diagnosis 202 1
G U
S
 Anamnesa dan pemeriksaan fisik
• Secara klinis, pasien dapat asimtomatik
(“compensated") atau secara klinis sakit dengan

2
ikterus, asites, ensefalopati hepatik, atau varises
dengan perdarahan (“decompensated").
0 1
U 2
• Angka harapan hidup berkurang pada pasien
sirosis dan lebih berkurang lagi dengan adanya
dekompensasi.

SG
• Beberapa komplikasi sirosis disebabkan oleh
perkembangan hipertensi portal, pembentukan
kolateral dan varises, dan sirkulasi hiperdinamik.
 Liver biopsy
• Dalam evaluasi hepatitis kronis, biopsi hati dianggap sebagai “standar

1
acuan” untuk menentukan komponen nekroinflamasi (grading) dan

2
fibrosis (staging).

2 0
• Skor METAVIR dan Ishak adalah yang paling banyak diadopsi. METAVIR
membagi fibrosis menjadi 5 tahap, (F0) ke mild (F1), signifikan fibrosis
(F2), “advanced fibrosis” (F3) dan sirosis (F4).

G U
• Meskipun biopsi hati dianggap standar emas untuk menentukan stage
fibrosis, memiliki keterbatasan dalam mendefinisikan penyakit hati

S
dengan benar, dalam mengevaluasi prognosisnya.
• Keterbatasan biopsi hati: Sampling error, variabilitas antar pengamat,
invasif, proses dinamis fibrosis, staging sirosis.
 TEST NON INVASIF
• Tes non-invasif (NIT) sebagai alternatif biopsi untuk

penyakit hepar kronik

02 1
diagnosis fibrosis lanjut dan penentuan prognosis pada

2
• Keunggulannya, dapat dilakukan berulang kali dan
digunakan dalam memantau proses fibrotik secara
U
dinamis, misalnya dalam praktik klinis, untuk

SG
memantau keberhasilan terapi antivirus dalam regresi
fibrosis.
• Test non invasif terdiri dari biomarker dan imaging
 Biomarker serum

02 1
•
digunakan pada Hepatitis B, Hepatitis C, dan HIV/Hepatitis C.

U 2
APRI (AST-Platelet Ratio Index) dan FIB-4 (Fibrosis-4) paling sering

➢ Skor APRI> 1 memiliki sensitivitas 76% dan spesifisitas 72% untuk sirosis.

G
➢ Skor FIB-4> 3,25 memiliki nilai prediksi positif 82% untuk fibrosis lanjut dan

S
spesifisitas 98% untuk sirosis.
• Jumlah trombosit berkorelasi beratnya hipertensi portal dan fibrosis lanjut.
• Peningkatan AST > ALT dikaitkan fibrosis lebih lanjut dan sebagian terkait
"delayed clearance" AST relatif terhadap ALT atau cedera mitokondria terkait
fibrosis lebih lanjut.
• .Irene Perez1 Fabian J Bolte1 William Bigelow1 . Step by Step: Managing the Complications of Cirrhosis. Hepatic Medicine: Evidence and Research 2021:13 45–57 )
 IMAGING INSTRUMENTS

• USG konvensional secara rutin digunakan dalam diagnosis dan

2 1
pemantauan subjek dengan penyakit hati kronis. Pemeriksaan ini

0
murah, non-invasif, tersedia dan dapat diterima oleh pasien. Alat

2
ini juga direkomendasikan oleh berbagai guidelines internasional
untuk mengevaluasi spektrum besar CLD.

U
• Ini memberikan data yang berguna tentang perubahan morfologi

SG
yang terjadi di hati, serta komplikasi CLD (seperti hipertensi
portal), dan juga memungkinkan deteksi dini HCC.
 Ultrasonografi ( USG)
• Echo-pattern: pola kasar, ditandai gema
''pinhead'' yang kasar dan tidak merata,
tanpa attenuation posterior. Sensitivitas
dan spesifisitas 57% dan 88%
• Permukaan hati: Nodularitas mikro atau
makro sirosis terlihat di USG sebagai
“irregularities" permukaan hati. (k
02 1
agreement range 0,77- 0,9)
2
• Splenomegali: Diameter bipolar limpa >
12 cm atau area penampang limpa
U
G
terbesar yang melewati hilus.
• USG tidak akurat dalam mendeteksi fibrosis

S
ringan. Karena morfologi hati tampak normal
pada pasien dengan fibrosis ringan,
sementara deposisi fibrosis hati yang
signifikan secara progresif akan menginduksi
perubahan anatomi hati (dan limpa).
 Pemeriksaan “Liver Stiffness Scores” Ultrasound Elastography
.
• Berdasar hipotesis: fibrosis jaringan tertentu mengurangi elastisitas /peningkatan
kekakuan. Selama perjalanan hepatitis kronis, hati lebih fibrotik dan kekakuannya

1
meningkat.
• Pencitraan dengan ultrasonografi elastografi juga digunakan sebagai metode non-invasif
menilai kekakuan hati. Banyak divalidasi pada hepatitis C kronis, hepatitis B kronis, dan
penyakit hati alkoholik dengan nilai batas mendeteksi sirosis 12,5kPa, 11kPa, dan 12,5kPa

2
• Pada NASH, skor 14,9 berkorelasi dengan spesifisitas 90% untuk sirosis.
• Kemudian disepakati kisaran umum yang berhubungan dengan fibrosis terlepas dari
02
penyakit hati kronis yang mendasarinya.

G U
(Irene Perez1 Fabian J Bolte1 William Bigelow1 . Step by Step: Managing the Complications of Cirrhosis. Hepatic Medicine: Evidence and Research 2021:13 45–57 )

S
 02 1
U 2
SG
Stadium fibrosis hati menurut skor METAVIR dan kesesuaian dengan stiffnes hepar
( Dulce Gadelha
Comparison of liver parenchyma textural features from B-mode ultrasound with Fibroscan results )
• Ultrasonografi based elastografi semakin banyak digunakan dalam
praktik klinis rutin sebagai metode alternatif biopsi hati pasien penyakit
hati kronis.
• Keterbatasan utama terkait dengan adanya asites karena cairan
mencegah perambatan "shear waves". Dalam hal ini, "shear waves”

02 1
2
dihambat sebelum masuk ke hati, terutama obesitas dan jauhnya jarak
dari kulit ke kapsula hepatika.

G U
• Hepatitis flare yang berat (ALT > 10 × ULN), maka kekakuan hati
mungkin sangat tinggi, dan ke tingkat normal setelah resolusi. Oleh

S
karena itu, "transient elastography" yang dilakukan pada saat flare
berat menyebabkan over-diagnosis dari fibrosis berat dan sirosis.
(Noha A. El Nakeeb1, Amir Helmy1, Shereen A. Saleh1,et al. Comparison between FIB-4 Index and Fibroscan as Marker of Fibrosis in Chronic HCV
Infection in Egyptian Patients Open Journal of Gastroenterology, 2014 )
 0 2 1
MONITORING DAN EVALUASI

U 2
S G
• Selanjutnya penilaian prognosis sirosis hati, dua model prediktif untuk
menentukannya, yaitu skor Child-Pugh dan MELD (model for end-stage
liver disease):
➢Skor Child-Pugh ( yaitu: derajat asites, konsentrasi bilirubin dan
albumin, waktu protrombin dan derajat ensefalopati. Hal ini terkait

02 1
komplikasi sirosis hati.

U 2
dengan tingkat disfungsi hati dan kemungkinan berkembangnya

➢Skor MELD: kreatinin, bilirubin, dan waktu protrombin. Hal ini

G
terutama digunakan untuk memprediksi tingkat kematian 30 hari pada
pasien dengan sirosis hati dan memprioritaskan pasien untuk

S
transplantasi hati.
( Irene Perez1 Fabian J Bolte1 William Bigelow1 . Step by Step: Managing the Complications of Cirrhosis. Hepatic Medicine: Evidence and Research 2021:13
45–57 )
 Baveno 2015 updated guidelines
Baveno VI
Screening and surveillance; invasive and non invasive methods: CRITERIA TO SUSPECT
compensated advanced CLD

A.

02 1
“Nilai TE <10 kPa tanpa adanya tanda klinis lain yang diketahui
menyingkirkan kelainan kronik hepar lanjut yang terkompensasi ( cACLD);

B.

U 2
nilai antara 10 dan 15 kPa menunjukkan cACLD tetapi perlu tes lebih lanjut
untuk konfirmasi; nilai> 15 kPa sangat sugestif dari cACLD”
“Pasien dengan liver stiffness <20 kPa dan jumlah trombosit >150.000

G
memiliki risiko sangat rendah mengalami varises yang memerlukan
pengobatan. dan dapat menghindari skrining endoskopi.”
C.

D.
S
“Pasien-pasien ini dapat ditindaklanjuti dengan pengulangan TE dan jumlah
trombosit tahunan.”
“Jika liver stiffness meningkat atau jumlah trombosit menurun. pasien ini
harus menjalani skrining esophagogastroduodenoscopy.”
 SPLEEN STIFFNESS (SS)
• Meta analisis →SS mendeteksi varises esofagus ( VE) signifikan secara
klinik, sensitifitas 81% (95% CI, 76%–86%) , spesifisitas 66% (95% CI,
61%–69%), positive LR 2.5 (95% CI, 1.7–3.9), negative LR 0.2 (95%
CI, 0.1–0.5), diagnostic odds ratio 12.6 (95% CI, 5.5–28.7).

02
• Antonio Colecchia et al membuktikan terdapat korelasi yang kuat antara 1
dan LS (r = 0.836, P = 0.0001)

U 2
Hepatic vein portal gradient (HVPG) dengan SS (r =0.885, P = 0.0001)

• Mauro Giuffrè et menilai SS lebih tinggi pasien sirosis VE dibandingkan

G
tanpa VE (p < 0.001). Nilai cut off SS sebesar 31 kPa memiliki
sensitivitas dan negative predictive value 100% dalam menyingkirkan

S
VE. Prediksi VE dari nilai cut off 69 kPa dengan spesifisitas dan
positive predictive value 100%

Jansen C, et al.. Liver Int 2017 Ma X, et al... PLoS ONE 2016 Rosselli M, et al.. J Hepatol 2017 Zykus R, et al. BMC
Gastroenterol 2015 Colecchia A, et al.. Gastroenterology 2012.
• Hirooka et al → Hepatic vein portal gradient (HVPG) memiliki tingkat
korelasi lebih tinggi dengan SS (0,85) dibandingkan LS (0,51)
• Systematic review &meta analysis :Siddharth Singh et al →SS dapat
mendeteks VE, 78% sensitivity (95% [CI], 75%–81%), 76%

2 1
specificity (95% CI, 72%–79%), positive likelihood ratio (LR) 3.4
(95% CI, 2.3–4.9), negative LR 0.2 (95% CI, 0.1–0.4), dan
0
diagnostic odds ratio 19.3 (95% CI, 7.5–49.8).
▪ Kombinasi LS dan SS :
▪ Korelasi dengan HVPG >>
U 2
▪ Prediksi CSPH >>
▪ Prediksi VE >>
SG Mengurangi kebutuhan endoskopi 32%

CSPH: cinically significant portal hypertension

Stafenescu,, 2017, Hirooka M, et al.. Radiology 2011
 02 1
U 2
G
Child-Pugh Class

S
Child’s Pugh Class A: 5-6 points , with one-year survival rates Class A: 100%((kompensasi baik)
Child’s Pugh Class B: 7-9 points, with one-year survival rates Class B: 80%(disfungsi hati signifikan)
Child’s Pugh Class C: 10-15 points, with one-year survival rates Class C: 45% (sirosis dekompensasi).
 02 1
U 2
G
• Gambar menunjukkan penurunan konsentrasi natrium serum dikaitkan

S
peningkatan risiko kematian saat berada dalam daftar tunggu transplantasi
hati. Dalam hal ini dipadang sebagai resiko jangka pendek.
• Efek diferensial paling bermakna hiponatremia pada kematian tampaknya
terjadi pada konsentrasi natrium serum antara 125 dan 140 mmol/L.
 02 1
U 2
SG
Test non invasive pada pasien dalam perawatan primer / di luar klinik hati
Transient elastography atau FIB-4 dapat dilakukan sebelum atau setelah rujukan ke spesialis hati sesuai dengan
ketersediaan dan jalur lokal. **Cut-offs to use: ELFTM 9.8 (NAFLD/ALD); FibroMeter 0.45 (NAFLD), Fibrotest 0.48 (NAFLD). ALD, alcoholrelated liver
disease; ALP, alkaline phosphatase; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; ELF, enhanced liver fibrosis; FIB-4, fibrosis-4; NAFLD, non-
alcoholic fatty liver disease
Terimakasih
02 1
U 2
S G