Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Obat Kanker
Akses terbuka

TINJAUAN

-caryophyllene dan -caryophylleneoxide—senyawa alami

antikanker dan sifat analgesik
Klaudyna Fidyt1,2, Anna Fiedorowicz1, Leon Strządała1 & Antoni Szumny2
1Laboratorium Imunobiologi Molekuler Tumor, Institut Imunologi dan Terapi Eksperimental Ludwik Hirszfeld, Akademi Ilmu Pengetahuan Polandia, 12
Rudolf Weigl, Wroclaw 53-114, Polandia
2Fakultas Ilmu Pangan, Departemen Kimia, Universitas Ilmu Lingkungan dan Kehidupan Wrocław, 25/27 CK Norwida, Wroclaw 50-375,
Polandia

Kata kunci Abstrak

Analgesik, antikanker, antinociception,
reseptor cannabinoid tipe 2 (CB .)2),
-caryophyllene (BCP), -caryophyllene oxide
(BCPO)
Korespondensi
Anna Fiedorowicz, Laboratorium Imunobiologi
Molekuler Tumor, Institut Imunologi dan
Terapi Eksperimental Ludwik Hirszfeld,
Akademi Ilmu Pengetahuan Polandia, 12
Rudolf Weigl, 53-114 Wroclaw, Polandia.
Telp: +48-71 3709939; Faks: +48-71-337 2171;
Email: anna.fiedorowicz@iitd.pan.wroc.pl
Informasi Pendanaan
Pekerjaan ini didukung oleh hibah 3/2016
dari Komite Negara untuk Penelitian Ilmiah,
Warsawa, Polandia dan Pusat Bioteknologi
Wroclaw, program “Pusat Penelitian
Nasional Terkemuka (KNOW) untuk tahun
2014–2018.”
Diterima: 14 Maret 2016; Revisi: 21 Mei
2016; Diterima: 10 Juni 2016
doi: 10.1002/cam4.816
Seskuiterpen bisiklik alami, -caryophyllene (BCP) dan -caryophyllene oxide (BCPO),
terdapat di sejumlah besar tanaman di seluruh dunia. Baik BCP dan BCPO (BCP(O))
memiliki aktivitas antikanker yang signifikan, mempengaruhi pertumbuhan dan
proliferasi banyak sel kanker. Namun demikian, efek antineoplastik mereka hampir
tidak diselidiki secara in vivo. Selain itu, kedua senyawa tersebut mempotensiasi
kemanjuran obat klasik dengan menambah konsentrasinya di dalam sel.
Mekanisme yang mendasari aktivitas antikanker dari seskuiterpen ini kurang
dijelaskan. BCP adalah phytocannabinoid dengan afinitas kuat untuk reseptor
cannabinoid tipe 2 (CB2), tetapi bukan reseptor cannabinoid tipe 1 (CB1).
Sebaliknya, turunan oksidasi BCP, BCPO, tidak menunjukkan CB1/2 mengikat,
sehingga mekanisme kerjanya tidak terkait dengan mesin sistem endocannabinoid
(ECS). Diketahui bahwa BCPO mengubah beberapa jalur utama untuk
perkembangan kanker, seperti jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK), PI3K/
AKT/mTOR/S6K1 dan STAT3. Selain itu, pengobatan dengan senyawa ini
mengurangi ekspresi gen/protein prokanker, sekaligus meningkatkan kadarnya
yang memiliki sifat proapoptosis. Aktivasi selektif CB2 dapat dianggap sebagai
strategi baru dalam pengobatan nyeri, tanpa efek samping psikoaktif yang terkait
dengan CB1 stimulasi. Dengan demikian, BCP sebagai CB . selektif2 aktivator dapat
diperhitungkan sebagai obat analgesik alami yang potensial. Selain itu, karena
fakta bahwa nyeri kronis sering merupakan elemen penyakit kanker, aktivitas
ganda BCP, antikanker dan analgesik, serta pengaruhnya yang menguntungkan
pada kemanjuran kemoterapi klasik, sangat berharga dalam onkologi. Ulasan ini
difokuskan pada aktivitas antikanker dan analgesik BCP dan BCPO, mekanisme aksi
mereka, dan utilitas terapeutik potensial.

BCP dan BCPO memiliki bau kayu yang kuat dan

pengantar
-caryophyllene (BCP) adalah senyawa tanaman, anggota
bisiklik seskuiterpen. Di alam, terutama terjadi sebagai
trans-caryophyllene ((E)-BCP) dicampur dengan sejumlah
kecil isomernya, (Z)-β-caryophyllene (iso-caryophyllene) dan
-humulene (α-caryophyllene), serta turunan oksidasinya—β-
caryophyllene oxide (BCPO) (Gbr. 1). Dalam ulasan ini, kami
akan fokus pada dua seskuiterpen, BCP (dalam literatur
ilmiah, BCP terutama singkatan dari (E)-BCP atau campuran
alami isomer BCP) dan BCPO.
digunakan sebagai kosmetik dan aditif makanan. Kedua zat
alami ini disetujui sebagai perasa oleh Food and Drug
Administration (FDA) dan oleh European Food Safety
Authority (EFSA) dengan nomor identifikasi FL no: 01.007
untuk BCP dan FL no: 16.043 untuk BCPO. Kedua senyawa
menunjukkan kelarutan air yang rendah, sehingga media
berair seperti cairan biologis, menghambat penyerapannya
ke sel. Namun, terbukti bahwa BCP dan BCPO mampu
berinteraksi dengan lapisan ganda lipid buatan, yang
menunjukkan afinitas tinggi mereka terhadap sel.

© 2016 Penulis. Obat Kanker diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd. 1
Ini adalah artikel akses terbuka di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons, yang mengizinkan
penggunaan, distribusi, dan reproduksi dalam media apa pun, asalkan karya aslinya dikutip dengan benar.
Seskuiterpen dalam Kanker dan Analgesia
Gambar 1. Trans-caryophyllene, isomernya, dan produk oksidatif.
membran [1]. Hambatan potensial yang terkait dengan kelarutan
yang buruk dari seskuiterpen ini dalam cairan berair dapat diatasi
melalui penggunaan sistem penghantaran obat liposom, yang
memberikan bioavailabilitas yang jauh lebih tinggi dari senyawa ini
dan dengan itu memastikan memperoleh efek biologis yang
diinginkan.
BCP merupakan salah satu komponen aktif utama minyak
atsiri yang berasal dari sejumlah besar rempah-rempah dan
tanaman pangan. Menurut Database Minyak Atsiri (EssOilDB)
(http://nipgr.res.in/Essoildb/), BCP sebagai senyawa volatil
tanaman banyak ditemukan pada kemangi (Ocimum spp.), kayu
manis (kayu manis spp.), lada hitam (Piper nigrum L.), cengkeh (
Syzygium aromaticum), ganja (ganja sativa
L.), lavender (Lavandula angustifolia), oregano (
Origanum vulgare L.), dan rosemary (Rosmarinus
officinalis). Efek biologisnya termasuk anti-inflamasi [2],
antikarsinogenik [3], antimikroba [4], antioksidan [5], dan
aktivitas analgesik [6].
Demikian pula dengan BCP, BCPO karena aktivitas biologisnya
yang tinggi dipelajari secara ekstensif dalam beberapa tahun
terakhir. Data berbasis EssOilDB menunjukkan basil (Ocimum
spp.), salvia (Salvia glutinosa) dan Syzygium cordatum sebagai
sumber alami utama BCPO. Baik sebagai zat murni atau
komponen minyak atsiri tanaman, BCPO ditemukan
menunjukkan sifat antiinflamasi [7], antioksidan, antivirus [8],
antikarsinogenik [9], dan analgesik [10].
Metabolisme BCP(O) kurang dijelaskan. Sementara jalur
metabolisme BCP diselidiki pada kelinci, ada beberapa informasi
tentang biotransformasi BCPO. Uji in vivo yang dilakukan pada kelinci
mengungkapkan bahwa (E)-BCP diubah menjadi metabolit antara, (–)-
caryophyllene-5, 6-oksida, yang dimetabolisme menjadi [10S-(−)-14-
hydroxycaryophyllene-5,6- oksida] atau dihidroksilasi menjadi produk
sampingan, caryophyllene-
5,6-oksida-2,12-diol (Gbr. 2) [11]. Dibandingkan dengan jalur
metabolisme kelinci, orang dapat menduga bahwa BCP dapat
mengalami transformasi berurutan juga pada manusia, namun
data eksperimen yang mengkonfirmasi hipotesis ini masih
kurang [11]. Menariknya, Hart dan Wong [12] mengevaluasi BCP
2 © 2016 Penulis. Obat Kanker diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd.
K.Fidyt dkk.
toksisitas pada tikus dan menemukan bahwa dosis mematikan oral
(LD50) untuk senyawa ini lebih tinggi dari 5000 mg/kg.
BCP termasuk dalam kelas cannabinoids (CBs), khususnya
phytocannabinoids (pCBs), yang diidentifikasi sebagai turunan
tanaman dari ganja sativa L. Cannabinoids alami dan sintetis
memiliki kemampuan untuk mengaktifkan reseptor cannabinoid
(CB1 dan CB2), namun BCP, yang umum dalam minyak esensial
dari C. sativa (hingga 37%) [13], mengaktifkan secara eksklusif
CB2 dan tidak menunjukkan afinitas terhadap CB1. Ini
menyiratkan bahwa tindakan BPC tanpa efek samping psikoaktif
yang terkait dengan CB1 aktivasi dan menyarankan potensi
penggunaannya dalam pengobatan. Eksperimen pengikatan
radioligan kuantitatif menunjukkan bahwa E-BCP menampilkan
afinitas pengikatan yang jauh lebih tinggi terhadap CB2 dari
isomernya Z-BCP, sedangkan BCPO dan -humulena tidak
memiliki CB2 sifat mengikat. Selain itu, semua senyawa ini tidak
mengikat CB1 [14]. Kurangnya afinitas BCPO ke CB2 jelas
menunjukkan bahwa kedua senyawa yang terkait secara kimia,
BPC dan BCPO, mengerahkan aktivitas biologisnya meskipun
setidaknya sebagian mekanismenya berbeda.
Reseptor Cannabinoid
Reseptor cannabinoid—reseptor cannabinoid tipe 1 (CB .)1)
dan tipe 2 (CB2)—adalah G-protein-coupled receptor (GPCR)
dan komponen utama sistem endocannabinoid (ECS).
Mereka memainkan peran penting tidak hanya dalam
pemeliharaan keseimbangan energi, metabolisme,
neurotransmisi, dan respon imun, tetapi juga terlibat dalam
proses patologis, misalnya, nyeri neuropatik [15-17]. CB1
dan CB2 pada dasarnya berbeda dalam struktur, ligan,
distribusi seluler, dan topologinya. CB1 sebagian besar
terlokalisasi pada sistem saraf pusat (SSP), sedangkan CB
2 ditemukan terutama di jaringan perifer dan sel imun.
Namun, studi imunohistokimia mengungkapkan bahwa
CB2 juga diekspresikan di otak, sel glial, dan neuron [18,
19]. Kedua jenis reseptor CB adalah elemen dari banyak
jalur pensinyalan, yang memediasi seluler
K.Fidyt dkk.
Gambar 2. Metabolisme (E)-BCP pada kelinci. Berdasarkan Asakawa et al. (1986). BCP, -caryophyllene.
respon terhadap berbagai molekul bioaktif seperti hormon,
mediator lokal, atau neurotransmiter. Untuk alasan itu,
mereka juga terlibat dalam patomekanisme dari banyak
kondisi klinis seperti obesitas, osteoporosis, gangguan
neurodegeneratif/peradangan saraf, penyakit kejiwaan,
stroke, dan cedera tulang belakang [20-22].
BCP mengikat CB2 menghasilkan aktivasi Gi/o
protein, yang menyebabkan penurunan produksi cAMP dan
akibatnya penghambatan adenilat siklase. Selain itu, CB . yang
digabungkan dengan ligan2 mengaktifkan protein Gγβ dan
merangsang baik mitogen-activated protein kinase (MAPK) dan
jalur pensinyalan phosphoinositide 3-kinase (PI3K) [23]. Selain
itu, modifikasi kimia BCP berdampak pada aktivitasnya melalui
pembentukan molekul dengan afinitas berbeda terhadap CB .1/2,
sehingga mengubah sifat farmakologis [24].
BCP(O)sebagaiAgen Antikanker
Banyak penyelidikan telah dilakukan untuk menetapkan
potensi kegunaan cannabinoid dalam terapi kanker. Saat
ini, diyakini bahwa semua aktivitas antikanker
© 2016 Penulis. Obat Kanker diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd.
Seskuiterpen dalam Kanker dan Analgesia
cannabinoids mungkin didasarkan pada tiga mekanisme yang
berbeda seperti (1) induksi apoptosis [25], (2) represi siklus sel
[26], dan (3) penghambatan angiogenesis dan metastasis [27].
Sifat antikanker BCP dan BCPO kurang dikenal dibandingkan
cannabinoid tradisional, namun beberapa bukti telah
menunjukkan bahwa senyawa alami ini dapat menjadi kandidat
yang menarik untuk pengobatan komplementer kanker. Kedua
seskuiterpen mengungkapkan aktivitas sitotoksik terhadap
beberapa jenis sel kanker. Hal ini menunjukkan bahwa BCPO
diisolasi dari jambu biji Jeju (Psidium cattleianum Daun Sabine)
memberikan efek sitotoksik pada berbagai lini sel kanker, seperti
HeLa (sel adenokarsinoma serviks manusia), HepG2 (sel kanker
leukemia manusia), AGS (sel kanker paru-paru manusia), SNU-1
(sel kanker lambung manusia), dan SNU -16 (sel kanker perut
manusia). Menariknya, analisis data komparatif telah
menunjukkan bahwa dosis BCPO dan waktu yang dibutuhkan
untuk sitotoksisitas yang diinduksi BCPO adalah spesifik untuk
setiap garis sel yang dipelajari [28]. Selain itu, Shahwar et al. [29]
mencatat bahwa BCPO berasal darikayu manis tamalaekstrak
daun menunjukkan aktivitas sitotoksik moderat terhadap
3
Seskuiterpen dalam Kanker dan Analgesia
garis sel kanker ovarium manusia, A-2780. Efek antiproliferatif
BCP pada beberapa garis sel kanker dilaporkan oleh Dahham et
al. [30]. Mereka menemukan bahwa pengobatan dengan BCP
diperoleh dari minyak esensial dariAquilaria crassna kulit batang
menyebabkan penghambatan pertumbuhan yang kuat dalam
dua garis sel kanker usus besar, HCT-116 dan HT-29, serta dalam
sel kanker pankreas, PANC-1, sedangkan garis sel kanker yang
diuji lainnya menunjukkan kerentanan sedang terhadap BCP.
Sebaliknya, Ambrož et al. [31] penelitian mengungkapkan bahwa
BCP diisolasi dariMyrica rubra tidak mempengaruhi viabilitas sel
kanker usus CaCo-2 pada dosis yang digunakan. Di sisi lain,
isomer BCP, -humulena, menunjukkan aktivitas antiproliferatif
yang signifikan terhadap sel-sel tersebut. Selain itu, efek
sitotoksik tidak hanya -humulene, tetapi juga iso-caryophyllene,
ditingkatkan oleh BCP. Lebih lanjut, kedua isomer yang
dikombinasikan dengan BCP lebih efektif dalam pengurangan
proliferasi sel kanker payudara manusia MCF-7 dibandingkan
bila digunakan secara terpisah [32]. Amiel dkk. [33]
mendemonstrasikan bahwa pengobatan sel BS-24-1 (sel sel
limfoma tikus—sel T) dan sel MoFir (limfosit B manusia yang
ditransformasi dengan virus Epstein-Barr) dengan caspase-3
yang diaktifkan BCP dan menyebabkan fragmentasi DNA
internukleosom, salah satu fitur utama dari apoptosis.
Perubahan analog diamati oleh Dahham et al. [30] dalam sel
HCT-116 yang diobati dengan BCP yang berasal dari minyak
esensialA. crasna. Menariknya, Amiel dkk. [33] menunjukkan
bahwa fibroblas kulit manusia (FB) resisten terhadap
Commiphora gileadensis ekstrak batang, di mana BCP adalah
senyawa utama.
Meskipun banyak laporan tentang sifat antiproliferatif dan sitotoksik BCP(O) terhadap
banyak lini sel kanker, hanya ada data terbatas yang mendukung kemanjuran antitumor
senyawa ini pada model hewan. Jung dkk. [34] dijelaskan dalam karya mereka yang sangat baik
efek pengobatan BCP pada beberapa parameter kanker pada tikus obesitas. Penulis mengamati
bahwa hewan yang diberi diet tinggi lemak (HFD) dan disuntik dengan sel melanoma B16F10
cenderung membentuk tumor yang lebih besar dan lebih agresif daripada rekan mereka yang
kurus, dan pengobatan BCP menghapuskan efek prokanker HFD. Aktivitas antikanker BCP in vivo
juga dipresentasikan pada Euro Global Summit on Cancer Therapy di Valencia, 2015 [35]. Dalam
laporan ini, pertumbuhan dan vaskularisasi tumor yang berkembang dari sel kanker usus besar
yang dicangkokkan secara ortotopik ke tikus telanjang berkurang secara signifikan setelah
pemberian BCP yang diisolasi dari kayu gaharu. Menariknya, Campos et al. [36] menunjukkan
bioaktivitas tambahan BCP, yang dapat berguna dalam terapi kanker. Dengan demikian, mereka
menemukan bahwa pengobatan BCP meringankan leukopenia yang disebabkan oleh
kemoterapi eksperimental pada tikus. Mempertimbangkan bukti kuat tindakan antineoplastik
BCP(O) in vitro, ada kebutuhan mendesak untuk menguji senyawa ini dalam sistem model
hewan. Ini sangat penting karena hingga mereka menemukan bahwa pengobatan BCP
meringankan leukopenia yang disebabkan oleh kemoterapi eksperimental pada tikus.
Mempertimbangkan bukti kuat tindakan antineoplastik BCP(O) in vitro, ada kebutuhan
mendesak untuk menguji senyawa ini dalam sistem model hewan. Ini sangat penting karena
hingga mereka menemukan bahwa pengobatan BCP meringankan leukopenia yang disebabkan
oleh kemoterapi eksperimental pada tikus. Mempertimbangkan bukti kuat tindakan
antineoplastik BCP(O) in vitro, ada kebutuhan mendesak untuk menguji senyawa ini dalam
sistem model hewan. Ini sangat penting karena hingga
4 © 2016 Penulis. Obat Kanker diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd.
K.Fidyt dkk.
sekarang hanya satu laporan peer-review yang menjelaskan efek
in vivo BCP pada pertumbuhan tumor yang ada dalam literatur
ilmiah. Selain itu, ada beberapa informasi tentang aktivitas
antitumor BCPO pada model hewan.
Selain aktivitas antikanker langsung, BCP dan BCPO memiliki
kemampuan untuk meningkatkan kemanjuran obat antikanker
klasik, seperti paclitaxel atau doxorubicin (DOX) [31, 32, 37].
Ambrož dkk. [31] telah melaporkan bahwa BCPO mempotensiasi
aktivitas antikanker DOX terhadap sel CaCo-2. Penulis mencatat
bahwa pengobatan bersama dengan BCPO meningkatkan
konsentrasi DOX dalam sel CaCo-2 dengan cara yang
bergantung pada dosis yang pada akhirnya menyebabkan
akumulasi obat dalam sel. Demikian juga, BCPO terbukti
meningkatkan efektivitas antikanker dari paclitaxel [37], yang
merupakan toksin mikrotubulus dengan kemampuan untuk
menahan sel dalam mitosis dengan mengganggu pemecahan
normal mikrotubulus selama pembelahan sel [38]. Kim dkk. [37]
menemukan pengaruh potensial BCPO pada DOX dan aktivitas
antikanker paclitaxel pada leukemia myeloid manusia (KBM-5),
multiple myeloma (U266), dan garis sel kanker prostat manusia
(DU145). Lebih lanjut, Legault et Pichette [32] menunjukkan
bahwa BCP juga dapat meningkatkan efikasi obat antikanker.
Dengan demikian, mereka mengamati peningkatan aktivitas
paclitaxel pada sel MCF-7 (kanker payudara), DLD-1 (kanker usus
besar), dan L-929 (fibroblas murine) yang diberi BCP.
Menariknya, dalam garis sel DLD-1, BCP menginduksi akumulasi
paclitaxel di dalam sel [32], sehingga menunjukkan mekanisme
aksi analog dengan BCPO. Kemampuan BCP untuk
meningkatkan konsentrasi intraseluler obat antikanker mungkin
terkait dengan struktur kimia seskuiterpen. Yaitu, berbagai
hidrokarbon siklik seperti terpen dapat berkumpul di membran
sel yang mengarah ke permeabilitas bilayer yang lebih tinggi
[39]. Dengan demikian, kemungkinan BCP tergabung ke dalam
membran sel kanker,
Mekanisme BCP(O)Aktivitas Antikanker
Banyak percobaan telah dilakukan untuk menjelaskan
mekanisme aktivitas antikanker BCPO. Sebaliknya, mekanisme
yang mendasari tindakan antineoplastik BCP hampir tidak
pernah dipelajari. Tampaknya di antara kedua senyawa ini, BCPO
memiliki sifat antikanker yang lebih kuat, yang dapat dijelaskan
oleh struktur kimianya. Dengan demikian, BCPO mengandung
gugus fungsi eksosiklik metilen dan epoksida, oleh karena itu ia
berikatan secara kovalen dengan protein dan basa DNA oleh
gugus sulfhidril dan amino. Untuk alasan itu, BCPO
mengungkapkan potensi tinggi untuk menjadi modulator
pensinyalan dalam sel kanker tumor [40]. Aktivitas antikanker
dari kedua seskuiterpen dapat diberikan melalui penekanan
pertumbuhan sel dan induksi apoptosis. Taman dkk. [40]
menunjukkan bahwa BCPO ditekan
K.Fidyt dkk.
PC-3—sel kanker prostat dan MCF-7—proliferasi sel
kanker payudara dengan cara yang bergantung pada
dosis. Selain itu, menginduksi generasi ROS, aktivasi
MAPK, dan penghambatan jalur pensinyalan PI3K/AKT/
mTOR/S6K1 dalam sel-sel ini, jalur yang penting dalam
kelangsungan hidup sel, proliferasi, dan angiogenesis
tumor [41]. Lebih lanjut, penulis menemukan bahwa
BCPO secara signifikan mengurangi kadar protein
prokanker, yang terlibat dalam proliferasi—cyclin D1,
metastasis—COX-2 (cyclooxygenase 2), angiogenesis—
VEGF (faktor pertumbuhan endotel vaskular), dan
penghambat apoptosis—bcl-2 ( Limfoma sel B 2), bcl-xL
(limfoma sel B ekstra besar), IAP-1, IAP-2 (inhibitor
apoptosis 1 dan 2), dan survivin. Sebaliknya, pengobatan
dengan senyawa alami ini meningkatkan ekspresi
penekan tumor—p53 dan p21—dalam sel PC-3 [40].
Psidium guajava L.), di mana BCPO merupakan
konstituen bioaktif utama [42]. BCPO juga menargetkan
jalur pensinyalan STAT3 (Transduser Sinyal dan Aktivator
Transkripsi 3), yang terlibat dalam proliferasi,
kelangsungan hidup, invasi, angiogenesis, dan
metastasis kanker dan ditemukan sangat aktif pada
banyak tumor manusia [43]. Kim dkk. [44] mengamati
penurunan aktivitas faktor transkripsi STAT-3 setelah
pengobatan BCPO di beberapa lini sel kanker melanoma,
payudara, dan prostat. Mereka melaporkan bahwa
penekanan jalur STAT3 oleh BCPO dimediasi melalui
aktivasi protein tirosin fosfatase SHP-1. Selain itu, BCPO
mampu memblokir aktivasi STAT-3 yang diinduksi IL-6
dan elemen hulu jalur STAT3, seperti c-Src, JAK1, dan
JAK2, dengan cara yang bergantung pada waktu dan
dosis.
Aktivitas proapoptosis BCPO dalam sel kanker dapat dikaitkan
dengan penurunan aktivasi NF-kB [37]. NF-kB adalah salah satu
faktor transkripsi kunci dalam perkembangan tumor,
mengendalikan proses seperti proliferasi sel kanker,
tumorigenesis, angiogenesis, dan metastasis [45]. NF-kB
mengatur ekspresi sejumlah besar gen, yang terlibat dalam
proliferasi seluler, apoptosis, dan peradangan (misalnya, TRAF—
faktor terkait reseptor TNF, c-FLIP—protein penghambat seperti
FLICE seluler, survivin, berbagai kemokin, dan sitokin ). Kim dkk.
[37] melaporkan penghambatan yang diinduksi BCPO dari
aktivitas NF-kB konstitutif dan diinduksi dalam sel kanker. Selain
itu, mereka menemukan bahwa BCPO meningkatkan apoptosis
yang disebabkan oleh TNF dengan menghambat aktivasi NF-κB.
Selain itu, pengobatan dengan BCPO menyebabkan penurunan
kadar cyclin D1, COX-2, dan c-Myc, ekspresi mana yang
diregulasi oleh TNFα. Sain dkk. [46] mengevaluasi pengaruh
fraksi BCP dan BCPO dariAegle marmelos ekstrak pada
neuroblastoma manusia IMR-32 dan garis sel Jurkat. Mereka
menemukan bahwa pengobatan sel dengan fraksi kimia ini
menyebabkan induksi apoptosis yang bergantung p53.
Kematian sel
© 2016 Penulis. Obat Kanker diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd.
Seskuiterpen dalam Kanker dan Analgesia
disertai dengan peningkatan regulasi ekspresi gen
proapoptosis yaitu yang mengkode p53, bax, bak1,
caspase 8, caspase 9, dan ATM serta penurunan kadar
mRNA gen antiapoptosis, seperti bcl-2, mdm2, COX-2,
dan c-myb.
Secara bersama-sama, BCP(O) menyajikan aktivitas antikanker
terhadap banyak lini sel kanker, namun kekuatan respons
seluler yang diinduksi oleh pengobatan dengan senyawa ini
berbeda secara substansial di antara sel kanker. Dosis yang
digunakan dalam studi in vitro yang dijelaskan dalam tinjauan ini
tercantum dalam Tabel 1. Selain itu, potensi antitumor BCP(O)
masih perlu dievaluasi dalam sistem in vivo. Menariknya, BCP(O)
memiliki kemampuan untuk mempotensiasi kemanjuran obat
klasik dengan menambah konsentrasinya di dalam sel.
Mekanisme yang mendasari efek antineoplastik yang
ditimbulkan oleh seskuiterpen ini kurang dikenal. Seseorang
dapat berasumsi bahwa BCP memberikan aksinya melalui
pengikatan ke CB2. Sebaliknya, BCPO tidak menunjukkan afinitas
apa pun dengan CB1/2, tetapi mengungkapkan aktivitas
antikanker yang sama kuatnya (atau lebih kuat) daripada BCP.
Diketahui bahwa BCPO mengubah beberapa jalur utama untuk
perkembangan kanker, seperti jalur MAPK, PI3K/AKT/mTOR/
S6K1, dan STAT3. Selain itu, pengobatan dengan senyawa ini
mengurangi ekspresi gen/protein prokanker, sekaligus
meningkatkan kadar gen/protein proapoptosis.
BCP(O)sebagai Agen Analgesik
Nyeri adalah sensasi subjektif, yang dibangkitkan oleh berbagai
rangsangan internal dan eksternal. Pada aspek biologis,
perasaan tidak menyenangkan yang timbul dari sensitisasi
nosiseptor neuron perifer yang merespon rangsang nyeri. Nyeri
akut tetapi khususnya kronis merupakan beban sosial yang
serius, mempengaruhi kualitas hidup dan menyebabkan
kerugian ekonomi bagi pasien serta pelayanan kesehatan [47].
Diperkirakan sekitar 10% dari populasi di seluruh dunia
menderita nyeri berkepanjangan [48].
Salah satu rasa sakit yang paling sulit untuk dikelola
adalah terkait kanker. Banyak faktor yang mungkin
terlibat dalam etiologi nyeri kanker, seperti
perkembangan/invasi tumor, prosedur pembedahan dan
perawatan kanker lainnya, infeksi terkait kanker, dll. [49],
yang membuatnya rumit untuk diobati. Akibatnya,
sebagian besar pasien onkologi cenderung
menggunakan obat penghilang rasa sakit sintetis atau
semisintetik secara berlebihan seperti opioid atau obat
antiinflamasi nonsteroid (NSAID). Konsumsi obat-obatan
ini dalam waktu lama dapat menyebabkan efek samping
serius yang menyebabkan komplikasi kesehatan serta
toleransi dan kecanduan obat. Untuk mengurangi
penggunaan obat sintetik, masih dicari produk alam
dengan aktivitas analgesik yang kuat dan efek samping
yang rendah. Karena itu,
5
Seskuiterpen dalam Kanker dan Analgesia K.Fidyt dkk.

Tabel 1. Konsentrasi BCPO dan BCP digunakan dalam studi in vitro aktivitas antikanker BCP(O).

Konsentrasi (μg/mL) Saluran seluler Pengarang

BCPO
Terisolasi dari Psidium cattleianum IC Sabine50 0,87 HepG2 Juni dkk. [28]
2.98 HeLa
2.77 AGS
3.69 SNU-1
6.03 SNU-16
Terisolasi dari kayu manis tamala ekstrak daun 8.94 A-2780 Syahwar dkk. [29]
IC50 7.19 BHK-21
Dibeli dari Sigma-Aldrich IC50 57.7 CaCo-2 Ambrož dkk. [31]
Dibeli dari Universitas Nasional Jeju, Korea 6.6 KBM-5, H1299, A293, U266, DU145 Kim dkk. [37]
Dibeli dari Universitas Nasional Jeju, Korea 6.6 PC-3, MCF-7 Taman dkk. [40]
Dibeli dari Universitas Nasional Jeju, Korea 2.2 DU145, MDAMB-231 Kim dkk. [44]
6.6 U266, MM1.S
BCP
Terisolasi dari minyak esensial dari Aquilaria crassna 3.9 HCT 116 Dahham dkk. [30]
IC50 5.5 PANC-1
12.9 HT-29
19.4 AKU-180
21.3 PC3
21.5 K562
58.2 MCF-7
IC50 (sumber tidak diketahui) 64 kekurangan antikanker SLJJ-1/L-929 Legault, Pichette
efek [32]
Dibeli dari Sigma-Aldrich 4,9 × 105 BS-24-1, MoFir Amiel dkk. [33]

Konsentrasi BCP(O) ditunjukkan sebagai: IC50, setengah konsentrasi penghambatan maksimal atau konsentrasi terendah yang digunakan menunjukkan aktivitas
antiproliferatif/sitotoksik. BCPO, -caryophyllene oxide; BCP, -caryophyllene.

nyeri neuropatik [50]. Aktivasi reseptor tersebut oleh ligan endo
dan eksogen dapat menghambat respon nyeri, oleh karena itu
CB dianggap sebagai zat dengan aktivitas analgesik yang tinggi.
Salah satu produk alami yang paling banyak dipelajari, yang
mengandung kanabinoid dalam jumlah besar, adalah ganja,
juga dikenal sebagai ganja. Ganja obat dengan THC
(tetrahydrocannabinol) sebagai konstituen utama disetujui
untuk perawatan suportif beberapa kondisi medis di Austria,
Belgia, Kanada, dan beberapa negara bagian Amerika Serikat
[51].
BCP adalah agonis selektif CB2, yang sebagian besar
diekspresikan di pinggiran. Dengan demikian modulasi nyeri
oleh BCP sebagian besar dapat dimediasi melalui sel-sel
non-neuronal. Berbeda dengan penelitian antikanker,
sebagian besar studi analgesia fokus pada BCP, karena
BCPO tidak mengikat CB2. Namun, ada beberapa bukti
bahwa BCPO dapat mengerahkan tindakan antinosiseptifnya
di luar mesin sistem cannabinoid.
Untuk evaluasi yang dapat diandalkan dari sifat analgesik
BCP, semua data yang dijelaskan dalam tinjauan ini diperoleh
dengan menggunakan model hewan dari nyeri akut atau kronis.
Kuwahata dkk. [52] menggunakan model tikus nyeri neuropatik
untuk menilai apakah BCP membangkitkan antinociception
melalui aktivasi CB2 atau CB1. Dalam percobaan ini, hewan
diberikan dengan CB2 dan CB1
antagonis, AM630 dan AM251, masing-masing, sebelum
injeksi BCP. Hasilnya telah menunjukkan penghambatan
efek analgesik BCP dengan pra-perawatan dengan
AM630, tetapi tidak dengan AM251, yang membuktikan
bahwa tindakan antiallodynic BCP diberikan hanya
melalui aktivasi CB perifer lokal.2. Kemanjuran analgesik
pengobatan BCP oral pada model tikus dengan nyeri
inflamasi dan neuropatik diselidiki oleh Klauke et al. [6].
Sifat antinosiseptif BCP dievaluasi pada tipe liar, CB2(+/+),
dan KO, CB2(/−), tikus. Demikian pula dengan penelitian
Kuwahata et al. [52], BCP bertindak sebagai agen
analgesik dengan aktivasi CB2 karena efek antipain BCP
tidak diamati di CB2(/−) hewan. Menariknya, BCP dapat
mengurangi nyeri akut dan kronis tidak hanya melalui
cannabinoid, tetapi juga melalui sistem opioid. Hal ini
diamati pada tikus setelah pemberian oral BCP, di mana
licking dan jumping latency pada uji hot plate meningkat,
sedangkan rasa sakit pada uji formalin dilemahkan [53].
Berbeda dengan BCP, BCPO tidak menarik banyak
perhatian sebagai modulator nyeri, meskipun mungkin
memiliki beberapa sifat antinosiseptif sejak Chavan et al.
[54] telah mendokumentasikan analgesia yang dimediasi
secara sentral dan perifer oleh BCPO yang diisolasi dari
Annona squamosa ekstrak kulit kayu, sebagai respons
terhadap rangsangan nyeri pada tikus.

6 © 2016 Penulis. Obat Kanker diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd.
K.Fidyt dkk. Seskuiterpen dalam Kanker dan Analgesia

Gambar 3. Aktivitas antikanker dan analgesik -caryophyllene (BCP) dan -caryophyllene oxide (BCPO). BCP dan BCPO menginduksi apoptosis dan menekan
proliferasi sel kanker serta menurunkan kadar angiogenesis tumor dan penanda metastasis. Mekanisme molekuler aktivitas antikanker BCPO meliputi
aktivasi jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK) serta penghambatan pensinyalan PI3K/AKT/mTOR/S6K1 dan STAT3. Selain itu, BCP(O) meningkatkan
akumulasi seluler obat kemoterapi, meningkatkan efektivitas antikankernya. Menanggapi rangsangan nyeri, BCP dan BCPO mengungkapkan mode
tindakan yang berbeda. Efek analgesia yang diinduksi BCP diperoleh dengan keterlibatan sistem endocannabinoid (ECS), sedangkan aktivitas analgesik
BCPO tidak bergantung pada ECS. BCP berikatan dengan reseptor cannabinoid perifer tipe 2 (CB .)2) menyebabkan pelepasan -endorfin dari keratinosit dan
aktivasi reseptor opioid. Sebaliknya, efek antipain dari BCPO mungkin dicapai dengan penghambatan reseptor nyeri sentral. Selain itu, kedua senyawa
tersebut menghambat pelepasan mediator inflamasi nyeri.

Menariknya, BCP murni menampilkan aktivitas analgesik yang serupa
dengan beberapa minyak esensial, di mana BCP merupakan senyawa aktif
utama. Jadi, minyak yang diekstraksi dariDracocephalum kotschy
[55], Hyptis fruticosa [56], Teucrium stocksianum [57],Peperomia
serpen [58], Vitex agnus-castus [59], dan Hyptis pectinata [60]
mengurangi sensasi nyeri pada tingkat yang sama seperti BCP,
yang ditunjukkan pada model nyeri hewan pengerat seperti
menggeliat [55-59], formalin [58-60], hot plate [56], dan tes
perendaman ekor [59]. Namun, perlu dicatat bahwa minyak
atsiri adalah campuran dari berbagai senyawa kimia, yang
berpotensi memodulasi aksi antinosiseptif BCP.
Seseorang dapat berhipotesis bahwa efek analgesik yang lebih baik
dapat diperoleh ketika BCP digunakan dalam kombinasi dengan yang lain
agen alami dari sifat yang diinginkan. Untuk tujuan ini,
Fiorenzani et al. [61] mempelajari aktivitas antinosiseptif BCP
dalam campuran dengan asam docosahexaenoic (DHA). DHA
adalah anggota asam lemak tak jenuh ganda omega-3
(PUFA) dan mediator anti-inflamasi yang terkenal [62].
Dengan demikian, kombinasi BCP dan DHA diduga
membawa efek ganda, analgesik dan anti-inflamasi dalam
pengobatan nyeri terkait peradangan. Namun, ternyata
campuran BCP+DHA tidak memberikan aktivitas analgesik
tambahan dibandingkan BCP saja pada model hewan
dengan nyeri yang diinduksi formalin. Di sisi lain, penelitian
yang sama telah mengungkapkan bahwa DHA melemahkan
toksisitas BCP pada fibroblas.

© 2016 Penulis. Obat Kanker diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd. 7
Seskuiterpen dalam Kanker dan Analgesia
Untuk memahami lebih baik analgesia yang dimediasi BCP,
penting untuk mendapatkan wawasan tentang mekanisme
kerjanya. Ini masih membutuhkan penjelasan, namun
pengetahuan terkini tentang senyawa ini memungkinkan
beberapa asumsi dibuat. Sebagai phytocannabinoid, ia dapat
bertindak dengan cara yang mirip dengan CB . lainnya2- agonis
selektif. CB2 aktivasi dapat memediasi antinociception baik
secara langsung maupun tidak langsung, di mana aktivitas
langsung diberikan melalui CB2 stimulasi pada neuron sensorik
primer [63]. Sebaliknya, respon analgesik tidak langsung
berhubungan dengan penghambatan pelepasan faktor
proinflamasi atau/dan mungkin melibatkan sistem lain yang
terlibat dalam analgesia, seperti sistem opioid endogen [64].
Data literatur menunjukkan bahwa CB2Agonis selektif
merangsang pelepasan opioid endogen perifer seperti
-endorfin, yang mengaktivasi μreseptor -opioid pada neuron
aferen primer [65]. Pada hiperalgesia inflamasi, penghambatan
nyeri tidak langsung melalui CB2 terlokalisasi pada sel mast dan
imun mungkin dicapai dengan pengurangan prostanoid atau
pelepasan sitokin, yang bertanggung jawab atas sensitisasi
nosiseptor perifer. CB lainnya2Aktivitas analgesik yang
tergantung, yang tidak terkait dengan peradangan, seperti
penghambatan hipersensitivitas sensorik yang diinduksi cedera
saraf atau penghambatan nosiseptif termal akut, masih belum
pasti [66]. Fernandes dkk. [67] menemukan bahwa BCP berasal
dari minyak atsiriCordia verbenacea menunjukkan sifat anti-
inflamasi, menghalangi pelepasan molekul proinflamasi, seperti
TNFα dan prostaglandin E2 (PGE2). Laporan yang sama
menunjukkan penurunan yang diinduksi BCP dalam ekspresi
COX-2 dan nitric oxide synthase (iNOS) yang dapat diinduksi,
yang dapat menekan aktivasi NF-κB dan sebagai akibatnya
meningkatkan analgesia. Selain itu, Paula-Freire et al. [53]
melaporkan penurunan tingkat IL-1β pada saraf sciatic yang
cedera setelah pengobatan BCP, dalam model nyeri kronis.
Mekanisme lain yang mungkin dari modulasi nyeri BCP mungkin
terkait dengan CB . perifer2 simulasi dan pelepasan -endorfin
dari keratinosit, yang dicatat setelah injeksi BCP lokal dan
intraplantar sebagai respons terhadap nosisepsi yang diinduksi
capsaicin. Menariknya, Katsuyama dkk. [68] menunjukkan bahwa
BCP mempotensiasi aksi analgesik morfin, sehingga terapi
kombinasi dengan BCP dapat disarankan untuk mengurangi
dosis dan efek samping umum dari agen opioid ini.
Kesimpulan
Kami telah mempresentasikan dalam ulasan ini bahwa produk
alami, BCP(O), memiliki potensi kuat untuk digunakan dalam
aplikasi medis, karena sifat antikanker dan analgesiknya (Gbr. 3).
Kedua senyawa tersebut dapat diaplikasikan dalam terapi
alternatif kanker, mendukung bentuk pengobatan konvensional.
Karena BCP(O) meningkatkan kemanjuran beberapa kemoterapi,
mereka dapat digunakan dalam
8 © 2016 Penulis. Obat Kanker diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd.
K.Fidyt dkk.
terapi kombinasi dengan obat antikanker klasik. BCP juga
memiliki kemampuan untuk mengurangi rasa sakit, tanpa
menimbulkan efek samping psikoaktif, seperti CB lainnya1
agonis lakukan, yang membuatnya sangat berharga dalam
pengobatan nyeri kronis. Selain itu, BCP dan BCPO dapat
digunakan dalam campuran karena sering terjadi pada
tanaman. Dalam praktik medis, penerapan campuran BCP/
BCPO tersebut dalam kombinasi dengan obat antikanker
klasik dapat membawa banyak manfaat, sehingga dapat
meningkatkan efektivitas kemoterapi yang digunakan,
menimbulkan efek antineoplastik tambahan, serta
mengurangi nyeri kanker refrakter pada waktu yang sama.
Namun, aktivitas rangkap tiga BCP/BCPO ini perlu dievaluasi
secara hati-hati pada model hewan kanker dan nyeri kanker.
Yang penting, BCP dan BCPO ditemukan dalam jumlah yang
wajar di berbagai tanaman dan ditoleransi dengan baik pada
dosis tinggi, sehingga mudah diakses dan aman. Terlepas
dari kenyataan bahwa kedua seskuiterpen berpotensi
berguna dalam pengobatan, metabolisme,
Ucapan Terima Kasih
Pekerjaan ini didukung oleh hibah 3/2016 dari Komite
Negara untuk Penelitian Ilmiah, Warsawa, Polandia
dan Pusat Bioteknologi Wroclaw, program “Pusat
Penelitian Nasional Terkemuka (KNOW) untuk tahun
2014–2018.”
Konflik kepentingan
Tidak ada yang dinyatakan.
Referensi
1. Sarpietro, MG, A. Di Sotto, ML Accolla, dan F. Castelli.
2015. Interaksi -caryophyllene dan -caryophyllene
oxide dengan fosfolipid bilayer: studi kalorimetri
pemindaian diferensial. termokim. Akta 600:28–34.
doi:10.1016/j.tca.2014.11.029.
2. Medeiros, R., GF Passos, CE Vitor, J. Koepp, TL Mazzuco,
LF Pianowski, dkk. 2007. Pengaruh dua senyawa aktif
yang diperoleh dari minyak esensial Cordia verbenacea
pada respon inflamasi akut yang ditimbulkan oleh LPS
di kaki tikus. sdr. J. Farmakol. 151:618–627. doi:10.1038/
sj.bjp.0707270.
3. Langhasova, L., V. Hanusova, J. Rezek, B. Stohanslova,
M. Ambroz, V. Kralova, dkk. 2014. Minyak atsiri dari daun Myrica
rubra menghambat proliferasi sel kanker dan menginduksi
apoptosis pada beberapa jalur usus manusia. Produk Tanaman
Ind. 59:20–26. doi:10.1016/
j.indcrop.2014.04.018.
4. Sabulal, B., M. Dan, R. Kurup, NS Pradeep, RK
Valsamma, dan V. George. 2006. Kaya Caryophyllene
K.Fidyt dkk.
minyak rimpang Zingiber nimmonii dari India
Selatan: karakterisasi kimia dan aktivitas
antimikroba. Fitokimia 67:2469–2473. doi:10.1016/
j.phytochem.2006.08.003.
5. Singh, G., P. Marimuthu, CS de Heluani, dan CA Catalan.
2006. Aktivitas antioksidan dan biosidal minyak atsiri
Carum nigrum (biji), oleoresin, dan komponen
pilihannya. J. Pertanian. Kimia Makanan. 54:174–181.
doi:10.1021/jf0518610.
6. Klauke, A.-L., I. Racz, B. Pradier, A. Markert, A. Zimmer, J.
Gertsch, dkk. 2014. The cannabinoid CB 2 reseptor-selektif
phytocannabinoid beta-caryophyllene memberikan efek
analgesik pada model tikus
inflamasi dan nyeri neuropatik. Eur.
Neuropsikofarmakol. 24:608–620. doi:10.1016/
j.euroneuro.2013.10.008.
7. Tung, Y.-T., M.-T. Chua, S.-Y. Wang, dan S.-T. Chang. 2008.
Aktivitas anti-inflamasi minyak atsiri dan konstituennya
dari kayu manis asli (Osmofloeum kayu manis) ranting.
Bioresour. teknologi. 99:3908–3913. doi:10.1016/
j.biortech.2007.07.050.
8. Hammami, S., H. Jmii, RE Mokni, A. Khmiri, K. Faidi, H.
Dhaouadi, dkk. 2015. Komposisi Minyak Atsiri,
Antioksidan, Sitotoksik dan Aktivitas Antivirus
Teucrium pseudochamaepitys Tumbuh Spontan di
Tunisia. Molekul 20:20426-20433. doi:10.3390/
molekul201119707.
9. Zheng, G.-Q., PM Kenney, dan LK Lam. 1992. Seskuiterpen
dari cengkeh (Eugenia caryophyllata) berpotensi sebagai
agen antikarsinogenik. J.Nat. Melecut. 55:999– 1003.
doi:10.1021/np50085a029.
10. Singh, TP, RK Singh, dan P. Malik. 2014. Aktivitas
analgesik dan anti-inflamasi dariAnnona squamosaKulit
kayu Linn. J. Ilmiah dan Inovasi. Res. 3:60–64.
11. Asakawa, Y., T. Ishida, M. Toyota, dan T. Takemoto. 1986.
Biotransformasi Terpenoid pada Mamalia IV
Biotransformasi (+)-longifolene,(-)-caryophyllene, (-)-
caryophyllene oxide,(-)-cyclocolorenone,(+)- nootkatone,
(-)-elemol,(-)- asam abietat dan
(+)-asam dehidroabietik pada kelinci. Xenobiotika
16:753–767.
12. Hart, E., dan L. Wong. 1971. Studi toksisitas oral akut pada tikus,
toksisitas kulit akut dan studi iritasi kulit primer pada kelinci dari
17 bahan wewangian. Bionetika Res. Laboratorium. 30 Juli 1971.
Laporan disampaikan oleh EFFA ke SCF.
13. Mediavilla, V., dan S. Steinemann. 1997. Minyak atsiri
dariganja sativa strain L. J.Int. Asosiasi Rami. 4:80–82.
14. Gertsch, J., M. Leonti, S. Raduner, I. Racz, J.-Z. Chen,
X.-Q. Xie, dkk. 2008. Beta-caryophyllene adalah
cannabinoid diet. Prok. Natl Acad. Sci. 105:9099–9104.
doi:10.1073/pnas.0803601105.
15. Clayton, N., F. Marshall, C. Bountra, dan C. O'
shaughnessy. 2002. Reseptor cannabinoid CB1 dan CB2
© 2016 Penulis. Obat Kanker diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd.
Seskuiterpen dalam Kanker dan Analgesia
terlibat dalam nyeri inflamasi. Sakit 96:253–260.
doi:10.1016/S0304-3959(01)00454-7.
16. Guzmán, M., dan C. Sánchez. 1999. Efek cannabinoid pada
metabolisme energi. Ilmu Kehidupan. 65:657– 664.
doi:10.1016/S0024-3205(99)00288-X.
17. Schlicker, E., dan M. Kathmann. 2001. Modulasi pelepasan
pemancar melalui reseptor cannabinoid presinaptik. Tren
Pharmacol. Sci. 22:565–572. doi:10.1016/
S0165-6147(00)01805-8.
18. Núñez, E., C. Benito, MR Pazos, A. Barbachano, O. Fajardo,
S. González, dkk. 2004. Reseptor CB2 Cannabinoid
diekspresikan oleh sel mikroglial perivaskular di otak
manusia: sebuah studi imunohistokimia. Sinaps 53:208–
213. doi:10.1002/syn.20050.
19. Onaivi, ES 2006. Bukti neuropsikobiologis untuk
keberadaan fungsional dan ekspresi reseptor CB2
cannabinoid di otak. Neuropsikobiologi 54:231–
246. doi:10.1159/000100778.
20. Pacher, P., dan G. Kunos. 2013. Memodulasi sistem
endocannabinoid dalam kesehatan dan penyakit manusia,
keberhasilan dan kegagalan. FEBS J. 280:1918–1943.
doi:10.1111/febs.12260.
21. Di Marzo, V. 2008. Sistem endocannabinoid pada
obesitas dan diabetes tipe 2. Diabetes 51:1356–1367.
doi:10.1007/s00125-008-1048-2.
22. Galve-Roperh, I., T. Aguado, J. Palazuelos, dan M.
Guzmán. 2007. Sistem endocannabinoid dan
neurogenesis dalam kesehatan dan penyakit. Ahli
saraf 13:109–114. doi:10.1177/1073858406296407.
23. Demuth, DG, dan A. Molleman. 2006. Sinyal Cannabinoid.
Ilmu Kehidupan. 78:549–563. doi:10.1016/j.
lfs.2005.05.055.
24. Chicca, A., D. Caprioglio, A. Minassi, V. Petrucci, G.
Appendino, O. Taglialatela-Scafati, dkk. 2014.
Fungsionalisasi -caryophyllene menghasilkan
polifarmakologi baru dalam sistem endocannabinoid.
Kimia ACS. Biol. 9:1499–1507. doi:10.1021/cb500177c.
25. Carracedo, A., M. Gironella, M. Lorente, S. Garcia, M. Guzmán, G.
Velasco, dkk. 2006. Cannabinoids menginduksi apoptosis sel
tumor pankreas melalui gen yang berhubungan dengan stres
retikulum endoplasma. Kanker Res. 66:6748–6755.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-0169.
26. Alexander, A., PF Smith, dan RJ Rosengren. 2009.
Cannabinoid dalam pengobatan kanker. Kanker Lett.
285:6–12. doi:10.1016/j.canlet.2009.04.005.
27. Casanova, ML, C. Blázquez, J. Martínez-Palacio, C.
Villanueva, MJ Fernández-Aceñero, JW Huffman, dkk.
2003. Penghambatan pertumbuhan tumor kulit dan
angiogenesis in vivo dengan aktivasi reseptor
cannabinoid. J.klin. Menginvestasikan. 111:43–50.
doi:10.1172/ JCI200316116.
28. Jun, NJ, A. Mosaddik, JY Moon, K.-C. Jang, D.-S. Lee, KS
Ahn, dkk. 2011. Aktivitas sitotoksik -caryophyllene oxide
yang diisolasi dari Jambu Biji Jeju
9
Seskuiterpen dalam Kanker dan Analgesia
(Psidium cattleianum Sabine) daun. Rek. Nat. Melecut.
5:242–246.
29. Shahwar, D., S. Ullah, MA Khan, N. Ahmad, A. Saeed,
dan S. Ullah. 2015. Aktivitas antikanker konstituen
daun kayu manis tamala terhadap sel kanker ovarium
manusia. Pak. J.Pharm. Sci. 28:969–972.
30. Dahham, SS, YM Tabana, MA Iqbal, MB Ahamed, MO
Ezzat, AS Majid, dkk. 2015. Sifat Antikanker,
Antioksidan dan Antimikroba Sesquiterpene
-Caryophyllene dari Minyak AtsiriAquilaria crassna.
Molekul 20:11808–11829. doi:10.3390/
molekul200711808.
31. Ambrož, M., I. Boušová, A. Skarka, V. Hanušová, V.
Králová, P. Matoušková, dkk. 2015. Pengaruh
seskuiterpen dariMyrica rubra pada efek antiproliferatif
dan pro-oksidatif dari doksorubisin dan akumulasinya
dalam sel kanker. Molekul 20:15343-15358. doi:10.3390/
molekul200815343.
32. Legault, J., dan A. Pichette. 2007. Potensi efek
-caryophyllene pada aktivitas antikanker -humulene,
isocaryophyllene dan paclitaxel. J. Farmasi. farmasi.
59:1643–1647. doi:10.1211/jpp.59.12.0005.
33. Amiel, E., R. Ofir, N. Dudai, E. Soloway, T. Rabinsky, dan S.
Rachmilevitch. 2012. -Caryophyllene, senyawa yang diisolasi
dari balsem alkitabiah gilead (Commiphora gileadensis),
adalah penginduksi apoptosis selektif untuk garis sel
tumor. jelas. Komplemen berbasis. Alternatif. Med.
2012:872394.
doi: 10.1155/2012/872394.
34. Jung, JI, EJ Kim, GT Kwon, YJ Jung, T.Park,
Y.Kim, dkk. 2015. -Caryophyllene berpotensi menghambat
pertumbuhan tumor padat dan metastasis kelenjar getah bening
sel melanoma B16F10 pada tikus C57BL/6N obesitas yang
diinduksi diet tinggi lemak. Karsinogenesis 36:1028–1039.
doi:10.1093/carcin/bgv076.
35. Dahham, SS, AM Shah, dan A. Majid. 2014. -caryophyllene,
seskuiterpen alami yang diisolasi dari kayu gaharu
menghambat pertumbuhan dan metastasis kanker
kolorektal manusia dengan memodulasi beberapa target
in vitro dan in vivo. J. Ilmu Kanker. Ada. 7:10, doi:
10.4172/1948-5956.C1.061.
36. Campos, MI, WD Vieira, CN Campos, FM Aarestrup, dan
BJ Aarestrup. 2015. Atorvastatin dan trans-
caryophyllene untuk pencegahan leukopenia dalam
model kemoterapi eksperimental pada tikus Wistar.
mol. klinik Onkol. 3:825–828.
37. Kim, C., SK Cho, K.-D. Kim, D.Nam, W.-S. Chung,
H.-J. Jang, dkk. 2014. -Caryophyllene oxide mempotensiasi
apoptosis yang diinduksi TNFα dan menghambat invasi
melalui down-modulasi produk gen yang diatur NF-κB.
Apoptosis 19:708–718. doi:10.1007/ s10495-013-0957-9.
38. Zasadil, LM, KA Andersen, D. Yeum, GB Rocque,
LG Wilke, AJ Tevaarwerk, dkk. 2014.
10
K.Fidyt dkk.
Sitotoksisitas paclitaxel pada kanker payudara disebabkan oleh
misegregasi kromosom pada multipolar spindle. Sci.
terjemahan Med. 6:229ra243. doi: 10.1126/
scitranslmed.3007965.
39. Sikkema, J., J. De Bont, dan B. Poolman. 1994.
Interaksi hidrokarbon siklik dengan membran
biologis. J.Biol. Kimia 269:8022–8028.
40. Park, K.-R., D. Nam, H.-M. Yun, S.-G. Lee, H.J. Jang,
G.Sethi, dkk. 2011. -Caryophyllene oxide menghambat
pertumbuhan dan menginduksi apoptosis melalui
penekanan jalur PI3K/AKT/mTOR/S6K1 dan aktivasi MAPK
yang dimediasi ROS. Kanker Lett. 312:178–188.
doi:10.1016/j.canlet.2011.08.001.
41. LoPiccolo, J., GM Blumenthal, WB Bernstein, dan
PA Dennis. 2008. Menargetkan jalur PI3K/Akt/mTOR:
kombinasi yang efektif dan pertimbangan klinis.
Tahan Obat. Pembaruan 11:32–50. doi:10.1016/
j.drup.2007.11.003.
42. Ryu, NH, K.-R. Park, S.M. Kim, H.-M. Yun, D.Nam, S.-G. Lee,
dkk. 2012. Fraksi heksana daun jambu biji (Psidium guajava
L.) menginduksi aktivitas antikanker dengan menekan
target AKT/mamalia dari rapamycin/ribosomal p70 S6
kinase pada sel kanker prostat manusia. J. Med. Makanan
15:231–241. doi:10.1089/jmf.2011.1701.
43. Darnell, JE 1997. STAT dan regulasi gen. Sains 277:1630–
1635. doi:10.1126/science.277.5332.1630.
44. Kim, C., SK Cho, S. Kapoor, A. Kumar, S. Vali, T. Abbasi, dkk.
2014. -caryophyllene oxide menghambat jalur
pensinyalan STAT3 yang konstitutif dan dapat diinduksi
melalui induksi protein tirosin fosfatase SHP-1. mol.
Karsinogen. 53:793–806. doi:10.1002/ mc.22035.
45. Naugler, KAMI, dan M. Karin. 2008. NF-kB dan kanker—
mengidentifikasi target dan mekanisme. Curr. pendapat.
gen. Dev. 18:19–26. doi:10.1016/j.gde.2008.01.020.
46. Sain, S., PK Naoghare, S. Saravana Devi, A. Daiwile,
K. Krishnamurthi, P. Arrigo, dkk. 2014. Beta caryophyllene
dan caryophyllene oxide, diisolasi dari Aegle marmelos,
sebagai agen antiinflamasi yang ampuh melawan sel
limfoma dan neuroblastoma.
Anti Peradangan. Agen Anti Alergi Med. Kimia 13:45–55,
doi: 10.2174/18715230113129990016.
47. Phillips, CJ 2009. Biaya dan beban nyeri kronis. Pdt.
Sakit 3:2–5. doi:10.1177/204946370900300102.
48. Goldberg, DS, dan SJ McGee. 2011. Nyeri sebagai prioritas kesehatan
masyarakat global. Kesehatan Masyarakat BMC 11:770.
doi:10.1186/1471-2458-11-770.
49. Keefe, FJ, AP Abernethy, L.C Campbell. 2005. Pendekatan
psikologis untuk memahami dan mengobati nyeri terkait
penyakit. annu. Pdt. Psiko. 56:601–630. doi:10.1038/
nrrheum.2010.22.
50. Starowicz, K., N. Malek, dan B. Przewlocka. 2013. Reseptor
dan nyeri cannabinoid. Wiley Interdisiplin. Pdt. Anggota
Transp. Sinyal. 2:121-132. doi:10.1002/wmts.83.
© 2016 Penulis. Obat Kanker diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd.
K.Fidyt dkk.
51. Murnion, B. 2015. Ganja obat. Australia Prescr.
38:212–215, doi: 10.18773/austprescr.2015.072.
52. Kuwahata, H., S. Katsuyama, T. Komatsu, H. Nakamura,
MT Corasaniti, G. Bagetta, dkk. 2013. Efek Perifer Lokal
-Caryophyllene Melalui Reseptor CB 2 pada Nyeri
Neuropatik pada Mencit. farmasi. Farmasi. 3:397–403.
doi:10.4236/pp.2012.34053.
53. Paula-Freire, L., M. Andersen, V. Gama, G. Molska, dan
E. Carlini. 2014. Pemberian oral transcaryophyllene
melemahkan nyeri akut dan kronis pada tikus.
Fitomedika 21:356–362. doi:10.1016/
j.phymed.2013.08.006.
54. Chavan, M., P. Wakte, dan D. Shinde. 2010. Aktivitas
analgesik dan anti-inflamasi Caryophyllene oxide dari
Annona squamosa L. kulit kayu. Fitomedicine 17:149– 151.
doi:10.1016/j.phymed.2009.05.016.
55. Golshani, S., F. Karamkhani, HR Monsef-Esfehani, dan
M. Abdollahi. 2004. Efek antinosiseptif dari minyak
esensial Dracocephalum kotschyi dalam tes
menggeliat tikus. J. Farmasi. Farmasi. Sci. 7:76–79.
56. Menezes, IA, MS Marques, TC Santos, KS Dias,
AB Silva, IC Mello, dkk. 2007.
Efek antinosiseptif dan toksisitas akut minyak esensial
Hyptis fruticosa pada tikus. Fitoterapia 78: 192–195.
doi:10.1016/j.fitote.20066.11.020.
57. Syah, SMM, F. Ullah, SMH Syah, M. Zahoor, dan A.
Sadiq. 2012. Analisis kandungan kimia dan potensi
antinosiseptif minyak atsiri
Bioss Teucrium Stocksianum dikumpulkan dari Barat Laut
Pakistan. Komplemen BMC. Alternatif Med. 12:244.
doi:10.1186/1472-6882-12-244.
58. Pinheiro, B., A. Silva, G. Souza, J. Figueiredo, F. Cunha, S.
Lahlou, dkk. 2011. Komposisi kimia, efek antinosiseptif
dan antiinflamasi pada hewan pengerat dari minyak
esensial Peperomia serpens (Sw.) Loud. J. Etnofarmaka.
138:479–486. doi:10.1016/
j.jep.2011.09.037.
59. Khalilzadeh, E., G. Vafaei Saiah, H. Hasannejad, A.
Ghaderi, S. Ghaderi, G. Hamidian, dkk. 2015. Efek
antinosiseptif, toksisitas akut dan komposisi kimia
minyak atsiri Vitex agnus-castus. Avicenna J. Phytomed.
5:218–230.
60. Pdos Menezes, P., AA Araujo, GA Doria, LJ Quintans-
Junior, MG de Oliveira, MR dos Santos, dkk. 2015.
Karakterisasi Fisikokimia dan Efek Analgesik
Kompleks Inklusi Minyak Atsiri dariHyptis pectinata
L. Daun Poit dengan -
© 2016 Penulis. Obat Kanker diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd.
Seskuiterpen dalam Kanker dan Analgesia
Siklodekstrin. Curr. Farmasi. Bioteknologi. 16:440–450.
doi:10.2174/1389201015666141202101909.
61. Fiorenzani, P., S. Lamponi, A. Magnani, I. Ceccarelli,
dan AM Aloisi. 2014. Karakterisasi In Vitro dan In Vivo
dari kombinasi analgesik baru Beta-caryophyllene
dan asam docosahexaenoic. jelas.
Komplemen Berbasis. Alternatif. Med. 2014:596312, doi:
10.1155/2014/596312.
62. Chapkin, RS, W. Kim, JR Lupton, dan DN McMurray. 2009.
Diet docosahexaenoic dan asam eicosapentaenoic:
mediator inflamasi yang muncul. Prostaglandin Leukot.
Esensi. Asam Lemak 81:187–191. doi:10.1016/
j.plefa.2009.05.010.
63. Anand, U., WR Otto, D. Sanchez-Herrera, P. Facer,
Y. Yiangou, Y. Korchev, dkk. 2008. Lokalisasi reseptor CB2
Cannabinoid dan penghambatan respons capsaicin yang
dimediasi agonis pada neuron sensorik manusia. Sakit
138:667–680. doi:10.1016/
j.pain.2008.06.06.07.
64. Manzanares, J., M. Julian, dan A. Carrascosa. 2006. Peran sistem
cannabinoid dalam pengendalian rasa sakit dan
implikasi terapeutik untuk pengelolaan episode nyeri
akut dan kronis. Curr. Neurofarmakol. 4:239–257.
doi:10.2174/157015906778019527.
65. Ibrahim, MM, F. Porreca, J. Lai, PJ Albrecht, FL Rice, A.
Khodorova, dkk. 2005. Aktivasi reseptor cannabinoid
CB2 menghasilkan antinociception dengan
merangsang pelepasan opioid endogen perifer. Prok.
Natl Acad. Sci. AS 102:3093–3098. doi:10.1073/
pnas.0409888102.
66. Malan, TP, MM Ibrahim, J.Lai, TW Vanderah,
A. Makriyannis, dan F. Porreca. 2003. Agonis reseptor
cannabinoid CB 2: pereda nyeri tanpa efek psikoaktif?
Curr. pendapat. farmasi. 3:62–67. doi:10.1016/
S1471-4892(02)00004-8.
67. Fernandes, ES, GF Passos, R. Medeiros, FM da Cunha, J.
Ferreira, MM Campos, dkk. 2007. Efek anti inflamasi dari
senyawa alpha-humulene dan (−)-trans-caryophyllene
yang diisolasi dari minyak atsiri Cordia verbenacea. Eur.
J. Farmakol. 569:228– 236. doi:10.1016/
j.ejphar.2007.04.059.
68. Katsuyama, S., H. Mizoguchi, H. Kuwahata, T. Komatsu, K.
Nagaoka, H. Nakamura, dkk. 2013. Keterlibatan
cannabinoid perifer dan reseptor opioid dalam
antinociception yang diinduksi -caryophyllene. Eur. J.
Sakit 17:664–675.
doi:10.1002/j.1532-2149.2012.00242.x.
11