TERJEMAHAN FITZPATRICK

BAB 45, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60

Disusun Oleh:

Alya Namira (1102016019)

Aisha Nur Ashri W (1102016013)
Annisa Rahmatia (1102016029)
Ardini Saskia N (1102016030)
Dinda M. Augusmiadoni (1102016056)

Pembimbing:
dr. Evy Aryanti, Sp.KK

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU PENYAKIT KULIT DAN KELAMIN

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH KABUPATEN BEKASI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
PERIODE 20 SEPTEMBER– 9 OKTOBER 2021
 DAFTAR ISI

BAB 45 : Reaksi Kulit Terhadap Obat…………………………………………………………3

BAB 52 : Pemphigus………………………………………………………………………….33
BAB 53 : Pemfigus Paraneoplastik…………………………………………………………...70
BAB 54 : Pemfigus Bulosa…………………………………………………………………...85
BAB 55 : Pemfigus Membran Mukosa…………………………………………………...…101
BAB 56 : Epidermolisis Bulosa Acquisita…………………………………………..………113
BAB 57 : Immunoglobulin Interselular (Ig) A Dermatosis (IgA Pemphigus)………………129
BAB 58 : Dermatosis Linear Immunoglobulin A dan Dermatosis Linear Immunoglobin A
Kronik……………………………………………………………………………………….147
BAB 59 : Dermatitis Herpetiformis…………………………………………………...…….163
BAB 60 : Epidermolisis yang Diturunkan…………………………………………………..176

2
 BAB 45
REAKSI KULIT TERHADAP OBAT

SEKILAS
§ Erupsi kulit yang diinduksi obat sering terjadi.
§ Reaksi ini berkisar dari gangguan ruam secara umum hingga penyakit langka yang
mengancam jiwa.
§ Spektrum manifestasi klinis meliputi erupsi eksantematosa, urtikaria, pustular, dan
bulosa.
§ Reaksi ini dapat menyerupai penyakit kulit lainnya seperti acne, porfiria, lichen planus,
dan lupus.
§ Erupsi obat tetap (fixed drug eruption) biasanya berupa makula kehitaman soliter yang
muncul kembali di tempat yang sama.
§ Reaksi obat dapat terbatas pada kulit ataupun menjadi bagian dari reaksi sistemik yang
berat, seperti sindrom hipersensitivitas obat atau nekrolisis epidermal toksik.

Komplikasi terapi obat merupakan penyebab utama morbiditas pasien dan menyebabkan
sejumlah besar kematian pasien. Erupsi obat berkisar dari gangguan umum secara umum
hingga penyakit langka akibat obat yang mengancam jiwa. Reaksi obat dapat terbatas pada
kulit ataupun menjadi bagian dari reaksi sistemik yang berat, seperti sindrom hipersensitivitas
obat atau nekrolisis epidermal toksik (TEN; Bab 44).
Erupsi obat seringkali merupakan entitas penyakit yang berbeda dan harus dilakukan
pendekatan secara sistematis seperti penyakit kulit lainnya. Diagnosis yang tepat dari pola
reaksi dapat membantu mempersempit kemungkinan penyebab, karena obat yang berbeda
lebih sering dikaitkan dengan jenis reaksi yang berbeda.

EPIDEMIOLOGI
Insiden reaksi obat yang merugikan kulit bervariasi di seluruh populasi. Sebuah
tinjauan sistematis literatur medis yang mencakup 9 studi menyimpulkan bahwa tingkat reaksi
kulit bervariasi dari 0% hingga 8%. Risiko pada pasien rawat inap berkisar antara 10% hingga
15%. Dalam kohort pasien rawat inap di Prancis, reaksi yang paling umum adalah
makulopapular (56%), dengan reaksi berat sebagai minoritas (34%).

3
 Studi rawat jalan mengenai reaksi obat pada kulit yang merugikan memperkirakan
bahwa 2,5% dari anak-anak yang mendapatkan terapi dengan obat dan 12% dari anak-anak
yang mendapatkan terapi dengan antibiotik akan mengalami reaksi kulit. Pasien lanjut usia
tampaknya tidak memiliki peningkatan risiko eksantema makulopapular, dan mungkin
memiliki insiden reaksi serius yang lebih rendah. Populasi yang mungkin memiliki
peningkatan risiko reaksi obat di rumah sakit antara lain pasien dengan HIV, gangguan jaringan
ikat (termasuk lupus eritematosus), limfoma non-Hodgkin, dan hepatitis.

MANIFESTASI KLINIS
Pendekatan Morfologi
Meskipun terdapat berbagai manifestasi erupsi obat pada kulit, kemungkinan morfologi
dari banyak erupsi kulit ialah eksantematosa, urtikaria, lepuh, atau pustular. Tingkat reaksi
bervariasi. Misalnya, ketika morfologi reaksi telah didokumentasikan, diagnosis spesifik (i.e.
erupsi obat tetap [FDE] atau pustulosis eksantematosa umum akut [AGEP]) dapat dibuat.
Reaksi juga dapat muncul sebagai sindrom sistemik (i.e. serum sickness-like atau reaksi
sindrom hipersensitivitas). Demam umumnya dikaitkan dengan reaksi obat yang merugikan
kulit sistemik (adverse drug reactions; ADRs).

Erupsi Eksantematosa
Erupsi eksantematosa, kadang-kadang disebut sebagai morbiliform atau makulopapular
adalah bentuk paling umum dari erupsi obat, terhitung sekitar 95% dari reaksi kulit (Gambar
45-1). Eksantema sederhana adalah perubahan eritematosa pada kulit tanpa lepuh, pustul, atau
tanda sistemik terkait. Erupsi biasanya dimulai pada batang tubuh dan menyebar ke perifer
secara simetris. Pruritus hampir selalu ada. Erupsi ini biasanya terjadi dalam 1 minggu setelah
inisiasi terapi dan dapat bertahan 1 atau 2 hari setelah terapi obat dihentikan. Resolusi dalam 7
sampai 14 hari terjadi dengan perubahan warna dari merah terang menjadi merah kecoklatan,
yang dapat diikuti dengan deskuamasi. Diagnosis banding pada pasien ini meliputi eksantema
infeksius (i.e. virus, bakteri, atau riketsia), penyakit vaskular kolagen, dan infeksi.
Erupsi eksantematosa dapat disebabkan oleh banyak obat, termasuk: β-laktam
("penisilin"), antimikroba sulfonamida, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (i.e.
nevirapine), dan obat antiepilepsi. Studi menunjukkan bahwa sel T spesifik obat memegang
peran utama dalam reaksi obat eksantematosa, bulosa, dan pustular. Pada pasien yang juga
memiliki infeksi mononukleosis, risiko berkembangnya erupsi eksantematosa saat diterapi
dengan aminopenicillin (i.e. ampisilin) meningkat dari 3% menjadi 7% menjadi 60% menjadi

4
100%. Interaksi obat-virus yang serupa telah diamati pada 50% pasien yang terinfeksi HIV dan
terpapar antibiotik sulfonamida.
Erupsi eksantematosa yang berhubungan dengan demam dan inflamasi organ dalam
(i.e., hati, ginjal, SSP) menandakan reaksi yang lebih serius, yang dikenal sebagai reaksi
sindrom hipersensitivitas (hypersensitivity syndrome reaction; HSR), reaksi hipersensitivitas
yang diinduksi obat, atau reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (Tabel 45-1). Hal
tersebut terjadi pada sekitar 1 dari 3000 paparan agen seperti antikonvulsan aromatik,
lamotrigin, antimikroba sulfonamida, dapson, nitrofurantoin, nevirapine, minocycline,
metronidazol, dan allopurinol (Gambar 45-2). HSR paling sering terjadi pada paparan pertama
obat, dengan gejala awal mulai 1 sampai 6 minggu setelah paparan. Demam dan malaise sering
menjadi gejala yang muncul. Limfositosis atipikal dengan eosinofilia berikutnya dapat terjadi
selama fase awal reaksi pada beberapa pasien. Meskipun sebagian besar pasien memiliki erupsi
eksantematosa, manifestasi kulit yang lebih serius dapat terjadi (Gambar 45-3). Keterlibatan
organ dalam dapat asimtomatik. Disfungsi tiroid yang diperantarai imun merupakan
komplikasi jangka panjang yang kemungkinan mengakibatkan hipertiroidisme atau
hipotiroidisme, dan mungkin tidak muncul sampai 3 hingga 12 bulan setelah gejala pertama
muncul.
Tabel 45-1
Klasifikasi Morfologi
Eksantematosa
Sederhana Erupsi obat eksantematosa
Kompleks Sindrom hipersensitivitas diinduksi obat
Urtikaria
Sederhana Urtikaria
Kompleks Serum sickness-like reaction
Pustular
Sederhana Acneiform
Kompleks Pustulosis eksantematosa generalisata akut
Bulosa
Sederhana Pseudoporfiria
Fixed drug eruption
Kompleks Pemfigus diinduksi obat
Pemfigoid bulosa diinduksi obat
Penyakit linear imunoglobulin A diinduksi obat
Stevens-Johnson syndrome
Nekrolisis epidermal toksik

5
Papuloskuamosa Lupus subkutan diinduksi obat
Dermatomiositis diinduksi obat
Purpurik Vaskulitis diinduksi obat
Likenoid Likenoid diinduksi obat
Lain-lain Pseudolimfoma
Hidradenitis ekrin neutrofilik

GAMBAR 45-1 Erupsi obat eksantematosa:

ampisilin. Makula dan papula eritematosa terang
tersusun secara simetris, yang berlainan di
beberapa area dan menyatu di area lain di badan
dan berlainan di ekstremitas.

GAMBAR 45-2 Sindrom hipersensitivitas obat:

fenitoin. Erupsi simetris, merah terang,
eksantematosa, menyatu di beberapa tempat;
pasien memiliki limfadenopati terkaut.

6
GAMBAR 45-3 Reaksi sindrom hipersensitivitas, ditandai dengan demam, erupsi pustular, dan
hepatitis, pada pria berusia 23 tahun setelah 18 hari pengobatan dengan minocycline.

Erupsi Urtikarial
Urtikaria ditandai dengan ruam merah pruritus dengan berbagai ukuran. Lesi individu
umumnya berlangsung kurang dari 24 jam, meskipun lesi baru umumnya dapat berkembang.
Ketika jaringan dermal dan subkutan dalam juga bengkak, reaksi tersebut dikenal sebagai
angioedema. Angioedema sering unilateral, nonpruritik dan berlangsung selama 1 sampai 2
jam, meskipun dapat bertahan selama 2 sampai 5 hari.
Urtikaria dan angioedema bila dikaitkan dengan penggunaan obat biasanya merupakan
indikasi dari reaksi hipersensitivitas langsung yang diperantarai imunoglobulin (Ig) E.
Mekanisme ini ditandai dengan reaksi langsung terhadap penisilin dan antibiotik lain (Bab 41).
Tanda dan gejala reaksi alergi yang diperantarai IgE biasanya meliputi pruritus, urtikaria,
kemerahan pada kulit, angioedema, mual, muntah, diare, sakit perut, hidung tersumbat, rinore,
edema laring, dan bronkospasme atau hipotensi. Urtikaria dan angioedema juga dapat
disebabkan oleh reaksi yang tidak diperantarai IgE yang menghasilkan pelepasan histamin atau
mediator inflamasi lainnya secara langsung dan nonspesifik. Urtikaria dan angioedema yang
dimediasi non-IgE yang diinduksi obat biasanya berhubungan dengan obat antiinflamasi
nonsteroid (NSAID) dan inhibitor enzim pengubah angiotensin (ACE).
Serum sickness-like reactions (Tabel 45-1) didefinisikan oleh adanya demam, ruam
(biasanya urtikaria), dan artralgia 1 sampai 3 minggu setelah inisiasi terapi obat. Limfadenopati

7
dan eosinofilia juga dapat terjadi; namun, berbeda dengan penyakit serum yang sebenarnya,
kompleks imun, hipokomplementemia, vaskulitis, dan lesi ginjal tidak dijumpai.
Cefaclor dikaitkan dengan peningkatan risiko relatif dari serum sickness-like reaction.
Insiden keseluruhan dari serum sickness-like reaction yang diinduksi cefaclor diperkirakan
0,024% hingga 0,2% per rangkaian cefaclor yang diresepkan. Pada pejamu yang rentan secara
genetik, metabolit reaktif dihasilkan selama metabolisme cefaclor yang dapat berikatan dengan
protein jaringan dan menimbulkan respons inflamasi yang bermanifestasi sebagai serum
sickness-like reaction.
Obat lain yang terlibat dalam reaksi serum sickness adalah cefprozil, bupropion,
minocycline, rituximab, serta infliximab. Kejadian reaksi seperti penyakit serum yang
disebabkan oleh obat ini tidak diketahui.

Erupsi Acneiformis
Erupsi akneiformis berhubungan dengan penggunaan iodida, bromida, hormon
adrenokortikotropik, glukokortikoid, isoniazid, androgen, litium, aktinomisin D, dan fenitoin.
Jerawat yang diinduksi obat dapat muncul di area atipikal, seperti pada lengan dan kaki, dan
paling sering bersifat monomorf. Komedo biasanya tidak ada. Erupsi akneiformis tidak
mempengaruhi anak-anak prapubertas menunjukkan bahwa priming hormonal sebelumnya
merupakan prasyarat yang diperlukan. Dalam kasus di mana agen penyebab tidak dapat
dihentikan, tretinoin topikal mungkin bermanfaat.
Erupsi akneiformis terjadi pada sebagian besar pasien dalam terapi epidermal growth
factor inhibitor (i.e. gefitinib, erlotinib, cetuximab), dengan insiden setinggi 81,6%. Erupsi
ditandai dengan papula dan pustula folikular pruritus tanpa komedo, dan muncul dalam 1
hingga 2 minggu setelah inisiasi pengobatan. Temuan kulit meliputi paronikia, xerosis, dan
fisura kulit. Erupsi bergantung pada dosis, sehubungan dengan insiden dan keparahan, dan
berkorelasi dengan respon tumor dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Alternatif
pengobatan khusus termasuk tetrasiklin dan isotretinoin dosis rendah. Antihistamin (cetirizine,
loratadine, hydroxyzine) dan doxepin sangat membantu dalam menargetkan pruritus terkait.
Ada bukti kontradiktif tentang manfaat tetrasiklin sebagai profilaksis.
AGEP adalah erupsi pustular demam akut yang terjadi 24 hingga 48 jam setelah inisiasi
obat yang terlibat. Hal ini ditandai dengan pustula steril nonfolikular monomorfik kecil yang
terkonsentrasi pada batang tubuh dan daerah intertriginosa. Gambaran sistemik meliputi
leukositosis dengan neutrofilia, demam, peningkatan enzim hati dengan steatosis atau
hepatomegali, insufisiensi ginjal, dan efusi pleura dengan hipoksemia (Gambar 45-4; Tabel 45-

8
1). Deskuamasi umum terjadi setelah sekitar 2 minggu. Perkiraan kejadian AGEP adalah
sekitar 1 sampai 5 kasus per juta per tahun. Hal ini paling sering dikaitkan dengan β-laktam,
makrolida dan kuinolon, antibiotik, antikonvulsan, sulfonamid, penghambat saluran kalsium
(diltiazem), dan terbinafin. Diagnosis banding meliputi psoriasis pustular, HSR dengan
pustulasi, dermatosis pustular subkorneal (penyakit Sneddon-Wilkinson), vaskulitis pustular,
atau, pada kasus AGEP yang parah, TEN. Analisis histopatologi khas lesi AGEP menunjukkan
pustula subkornea spongiformis dan/atau intraepidermal, edema papiler dermis yang sering
ditandai, dan infiltrat perivaskular dengan neutrofil dan eksositosis beberapa eosinofil.
Penghentian terapi biasanya merupakan tingkat pengobatan yang diperlukan pada kebanyakan
pasien, meskipun beberapa pasien mungkin memerlukan penggunaan kortikosteroid.

GAMBAR 45-4 Pustulosis eksantematosa generalisata akut pada pria berusia 48 tahun yang
mengalami pustula nonfolikular dan demam setelah 7 hari pengobatan dengan diltiazem.
Erupsi Bulosa
Tabel 45-2 menunjukkan manifestasi klinis reaksi kulit terhadap obat.
Tabel 45-2
Manifestasi klinis reaksi kulit terhadap obat
Waktu Keterlibatan
Presentasi Artral- Limfa-
Erupsi Obat hingga Demam Organ Obat terduga
Klinis gia denopati
Onset Internal
Hyper- Eksantema, DRESS: Ada Ada Tidak Ada Aromatic
sensitivity dermatitis 2-6 ada anticonvul-
eksfoliatif, minggu, sants (eg,

9
 syndrome erupsi pustular, SJS- phenytoin,
reaction SJS-TEN TEN: 1-3 phenobarbital,
minggu carbam-
azepine),
sulfonamide
antibiotics,
dapsone,
minocycline,
allopurinol,
lamotrigine
Serum Urtikaria, Ada Tidak ada Ada Ada Cefaclor,
sickness–like eksantema cefprozil, bupro-
reaction pion,
minocycline,
infliximab,
rituximab
Drug-induced Biasanya tidak Ada/ Ada/tidak ada Ada Tidak ada Procainamide,
lupus ada tidak ada hydralazine,
isoniazid,
minocycline,
acebutolol
Drug-induced Papuloskuamosa Bervaria Tidak Tidak ada Tidak Tidak ada Thiazide
subacute atau lesi kutis si ada ada diuretics,
cutaneous anular calcium channel
lupus erythe- (seringkali blockers, ACE
matosus fotosensitif) inhibitors
Acute general- Pustul 24-48 Ada Ada pada Tidak Tidak ada β Blockers,
ized exan- nonfolikular jam ~20% ada macrolide anti-
thematous pada dasar yang biotics, calcium
pustulosis edema dan channel
eritematosa blockers
Singkatan: ACE, angiotensin-converting enzyme; DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms; SJS, Stevens-
Johnson syndrome; TEN, toxic epidermal necrolysis.

Pseudoporfiria
Pseudoporfiria adalah kelainan kulit fototoksik yang dapat menyerupai porfiria kutanea
tarda pada orang dewasa atau protoporfiria eritropoietik pada anak-anak, namun berbeda
karena kadar porfirin yang normal (Bab 124). Pseudoporfiria dari varietas porfiria kutanea
tarda ditandai dengan kerapuhan kulit, pembentukan lepuh, dan jaringan parut pada
fotodistribusi. Pola klinis lainnya menyerupai protoporfiria eritropoietik dan bermanifestasi
sebagai kulit terbakar, eritema, vesikulasi, bekas luka seperti cacar air, dan penebalan kulit
seperti lilin. Erupsi dapat dimulai dalam 1 hari inisiasi terapi atau mungkin memiliki onset

10
tertunda yakni 1 tahun. Perjalanannya lebih lama pada beberapa pasien, tetapi sebagian besar
laporan menggambarkan gejala yang hilang beberapa minggu hingga beberapa bulan setelah
agen penyebab dihentikan. Karena risiko jaringan parut wajah permanen, obat yang terlibat
harus dihentikan jika kulit rapuh, melepuh, atau jaringan parut terjadi. Selain itu, penggunaan
tabir surya spektrum luas dan pakaian pelindung harus direkomendasikan. Obat-obatan yang
telah dikaitkan dengan pseudoporfiria termasuk naproxen dan NSAID lainnya, diuretik,
antibiotik (tetrasiklin, ciprofloxacin, ampisilin-sulbaktam/cefepime), retinoid, siklosporin,
dapson, pil kontrasepsi oral, amiodaron, dan vorikonazol.

Penyakit Linear Imunoglobulin A diinduksi Obat

Baik penyakit linear IgA yang diinduksi obat maupun idiopatik (Bab 58) memiliki
gambaran klinis yang heterogen. Kasus-kasus tipe yang diinduksi obat memiliki morfologi
yang menyerupai eritema multiforme, pemfigoid bulosa, dan dermatitis herpetiformis.
Penyakit yang diinduksi obat mungkin berbeda dari entitas idiopatik dalam lesi mukosa atau
konjungtiva yang kurang umum, remisi spontan terjadi setelah agen penyebab ditarik, dan
deposit imun menghilang dari kulit setelah lesi sembuh. Penyakit yang diinduksi obat dapat
muncul lebih sering dengan erosi yang menyerupai TEN, dengan perjalanan klinis yang lebih
parah dan risiko sepsis dan syok. Waktu untuk onset dilaporkan antara 2 hari sampai 4 minggu.
Spesimen biopsi diperlukan untuk diagnosis. Secara histologis, 2 entitas ini serupa.
Sebuah penelitian menunjukkan bahwa seperti pada varietas idiopatik, antigen target tidak unik
pada penyakit yang diinduksi obat. Meskipun 13% hingga 30% pasien dengan linear IgA
sporadis memiliki antibodi zona membran basal yang bersirkulasi, antibodi ini belum
dilaporkan dalam kasus yang diinduksi obat. Pada pasien dengan penyakit bulosa linear IgA
yang dibuktikan dengan imunofluoresensi langsung, indeks kecurigaan induksi obat harus
lebih tinggi pada kasus dengan IgA tanpa IgG di zona membran basal. Beberapa obat dapat
menginduksi dermatosis bulosa linear IgA yang paling sering dilaporkan adalah vankomisin.

Pemfigus yang diinduksi Obat

Pemfigus dapat dianggap sebagai drug-induced atau drug-triggered (yaitu, penyakit
laten yang terungkap oleh paparan obat; Bab 57). Pemfigus yang diinduksi obat disebabkan
oleh penisilamin dan obat yang mengandung tiol lainnya (misalnya, piroksikam, kaptopril)
cenderung sembuh secara spontan pada 35% sampai 50% kasus, muncul sebagai pemfigus
foliaceus, memiliki interval rata-rata onset 1 tahun, dan terkait dengan adanya antibodi
antinuklear pada 25% pasien.

11
 Kebanyakan pasien dengan pemfigus yang diinduksi obat nontiol menunjukkan aspek
klinis, histologis, imunologi, dan evolusi yang serupa dengan pemfigus vulgaris idiopatik
dengan keterlibatan mukosa dan menunjukkan tingkat pemulihan spontan 15% setelah
penghentian obat. Pengobatan pemfigus yang diinduksi obat dimulai dengan penghentian obat.
Glukokortikoid sistemik dan obat imunosupresif lainnya sering diperlukan sampai semua
gejala penyakit aktif menghilang. Tindak lanjut dengan waspada diperlukan setelah remisi
untuk memantau pasien dan serum untuk autoantibodi untuk mendeteksi kekambuhan dini.

Pemfigoid Bulosa yang diinduksi Obat

Pemfigoid bulosa yang diinduksi obat (Bab 54) dapat mencakup berbagai macam
gambaran, mulai dari gambaran klasik bula besar dan tegang yang timbul dari dasar urtikaria
yang eritematosa dengan keterlibatan rongga mulut yang sedang, hingga bentuk ringan dengan
sedikit lesi bulos hingga plak jaringan parut dan nodul dengan bula. Berbagai obat telah
dilaporkan menyebabkan pemfigoid bulosa, termasuk diuretik (furosemide dan spironolakton),
ACE inhibitor, dan antibiotik (penisilin dan fluorokuinolon). Berbeda dengan pasien dalam
bentuk idiopatik, pasien dengan pemfigoid bulosa yang diinduksi obat umumnya lebih muda,
dan lebih sering mungkin memiliki tanda Nikolsky positif, lesi pada kulit yang tampak normal,
lesi target pada telapak tangan dan telapak kaki, keterlibatan tungkai bawah, dan keterlibatan
mukosa. Selain itu, temuan histopatologi adalah infiltrasi limfosit perivaskular dengan neutrofil
dan eosinofil yang nyata, vesikel intraepidermal dengan fokus keratinosit nekrotik, trombus di
pembuluh dermal, dan kemungkinan kurangnya IgG yang bersirkulasi pada zona membran
anti-basal dan IgG yang terikat jaringan.
Dalam kondisi akut, self-limited, resolusi terjadi setelah penghentian agen penyebab,
dengan atau tanpa terapi glukokortikoid, dan jarang kambuh, tidak seperti rekan idiopatiknya.
Namun, pada beberapa pasien, obat tersebut sebenarnya dapat memicu bentuk penyakit
idiopatik, dengan perjalanan penyakit yang lebih berat dan persisten.

Sindrom Stevens-Johnson dan Nekrolisis Epidermal Toksik

(Bab 44) Spektrum SJS, TEN, atau SJS-TEN menggambarkan varian dari proses penyakit yang
sama. Perbedaan antara 2 pola tergantung pada sifat lesi kulit dan luasnya area permukaan
tubuh yang terlibat.
Pemahaman mengenai patogenesis ADR kulit yang parah telah berkembang pesat.
Berbagai faktor, termasuk penentu farmakogenetik dan imunogenik, dapat mempengaruhi
kemungkinan reaksi dan variabilitas dalam imunitas bawaan dan adaptif dapat mempengaruhi

12
presentasi klinis. Selain itu, deteksi proliferasi sel T spesifik obat memberikan bukti bahwa sel
T terlibat dalam ruam kulit yang parah.

Fixed Drug Eruption (FDE)

FDE biasanya timbul sebagai makula bulat atau ovoid soliter, eritematosa, merah terang
atau merah kehitaman yang dapat berkembang menjadi plak edematosa; lesi tipe bulosa
mungkin ada. FDE yang tersebar luas atau digeneralisasi dapat menyerupai TEN namun
berbeda karena tidak adanya efek sistemik keterlibatan dan hiperpigmentasi yang lebih nyata.
FDE umumnya ditemukan pada alat kelamin dan di daerah perianal, meskipun mereka dapat
terjadi di mana saja pada permukaan kulit (Gambar. 45-5 dan 45-6). Sebuah tinjauan terhadap
59 kasus menunjukkan pola distribusi yang bergantung pada jenis kelamin dengan wanita lebih
sering mengalami lesi pada tangan dan kaki, dan pria pada alat kelamin. Beberapa pasien dapat
mengeluhkan sensasi terbakar atau tersengat, dan yang lainnya mungkin mengalami demam,
malaise, dan gejala perut. FDE dapat berkembang dari 30 menit hingga 8 hingga 16 jam setelah
konsumsi obat. Setelah fase akut awal yang berlangsung berhari-hari hingga berminggu-
minggu, timbul hiperpigmentasi residual berwarna keabu-abuan. Pada rechallenge, lesi tidak
hanya muncul kembali di lokasi yang sama, tetapi juga sering muncul lesi baru.
Lebih dari 100 obat telah terlibat sebagai penyebab FDE (Tabel 45-3). Sebuah tinjauan
dari 134 kasus di satu situs menyoroti NSAID, asetaminofen, dan antibiotik sebagai penyebab
paling sering. Pemicu lain yang sering dikutip adalah pseudoefedrin. Hubungan haplotipe
dalam FDE yang diinduksi trimetoprim-sulfametoksazol telah didokumentasikan.
Tes tantangan atau provokasi dengan obat yang dicurigai mungkin berguna dalam
menegakkan diagnosis. Uji tempel di lokasi lesi sebelumnya menghasilkan respons positif pada
43% pasien. Hasil tes kulit tusukan dan intradermal mungkin positif pada 24% dan 67% pasien.
Erupsi tetap yang dipicu oleh makanan juga ada dan penting untuk dipertimbangkan saat
menilai penyebab.
Tabel 45-3
Obat-obatan yang Terlibat dalam Fixed Drug Eruption (FDE)
Obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS)
Antibiotik
Tetrasiklin (tetrasiklin, minosiklin, doksisiklin)
Sulfonamida, obat sulfa lainnya
Metronidazole
Nistatin
Salisilat

13
Fenilbutazon, phenacetin
Barbiturat
Kontrasepsi oral
Quinine (termasuk kina di dalam air tonik), quinidine
Fenolftalein
Pewarna makanan (kuning): didalam makanan atau obat-obatan

GAMBAR 45-5 Fixed drug eruption.

(Dari Wolff K, Johnson R, Saavedra
AP, dkk. Atlas Warna Fitzpatrick dan
Synopsis of Clinical Dermatology,
edisi ke-8. New York, NY: McGraw-
Hill; 2017, dengan izin, Gambar 23-
7.)

14
 GAMBAR 45-6 Fixed drug eruption:
tetrasiklin. Plak yang berbatas tegas di
lutut, menyatu dengan 3 lesi satelit.
Plak besar menunjukkan kerutan
epidermis, tanda pembentukan lepuh.
Ini adalah episode kedua setelah
konsumsi tetrasiklin. Tidak ada lesi
lain yang hadir.

Hiperpigmentasi yang diinduksi Obat

Tabel 45-4 merangkum pola utama hiperpigmentasi yang diinduksi obat, Tabel 45-5 menguraikan
hiperpigmentasi kuku yang diinduksi obat, dan Tabel 45-6 merangkum pola distribusi pigmentasi
kulit yang diinduksi obat sitotoksik.
Tabel 45-4
Ringkasan Pola Utama Hiperpigmentasi yang Diinduksi Obat
OBAT PENYEBAB DISTRIBUSI HISTOLOGI
Obat antiinflamasi nonsteroid Ekstremitas, batang tubuh, Nekrosis epidermis
membran mukosa (fixed drug
eruption)
Antimalaria Kuku, kaki, kepala, selaput lendir Melanin, deposisi siderin
jarang
Obat psikotropika Area yang terpapar sinar matahari, Melanin dan kompleks obat dalam
kadang-kadang biru-abu-abu makrofag dermal
Amiodarone Area yang terpapar sinar matahari Akumulasi amiodaron dan
lipofuscin dalam histiosit dermal
Obat sitotoksik Bervariasi Bervariasi
Tetrasiklin Area yang terpapar sinar matahari, Akumulasi cyclin, melanin,
bekas jerawat, tempat peradangan hemosiderin, lipofuscin

15
 sebelumnya, membran mukosa,
organ internal
Perak Kulit (difus), kuku, membran Deposisi butiran perak dalam
mukosa histiosit dermal atau dermis bebas
Emas Area yang terpapar sinar matahari, Deposisi butiran emas dalam
biru-abu-abu histiosit dermal atau dermis bebas
Diadaptasi dengan izin dari Springer: Dereure O. Pigmentasi kulit akibat obat. Am J Clin Dermatol. 2001;2(4):253-262. Hak
Cipta © 2001.

Liken Planus yang diinduksi Obat

Lichen planus yang diinduksi obat menimbulkan lesi yang secara klinis dan histologis
tidak dapat dibedakan dari lichen planus idiopatik (Bab 32); Namun, erupsi obat lichenoid
awalnya sering muncul sebagai eksim dengan rona ungu dan melibatkan area trunkus yang
luas. Biasanya membran mukosa dan kuku tidak terlibat. Secara histologis, parakeratosis fokal,
interupsi fokal pada lapisan granular, badan cytoid pada lapisan kornu dan granular, adanya
eosinofil dan sel plasma pada infiltrat inflamasi, dan infiltrat di sekitar pembuluh darah dalam
mendukung diagnosis erupsi obat likenoid. Presentasi fotodistribusi mungkin tidak memiliki
fitur spesifik dan pada histologi menyerupai lichen planus idiopatik.
Banyak obat, termasuk β-blocker, penicillamine, dan ACE inhibitor, terutama
kaptopril, dilaporkan menyebabkan reaksi ini. Erupsi seperti lichen planus juga telah
dilaporkan pada antagonis faktor nekrosis tumor (TNF)-α (infliximab, etanercept, dan
adalimumab) dan antibodi terhadap pemeriksaan imun reseptor sel T terprogram kematian
(PD)-1 dan ligan PD-1. Periode laten rata-rata adalah antara 2 bulan dan 3 tahun untuk
penisilamin, sekitar 1 tahun untuk β-agen penghambat adrenergik, dan 3 sampai 6 bulan untuk
ACE inhibitor. Untuk pengobatan anti-TNF, waktu reaksi serupa, dengan onset terjadi antara
3 minggu dan 62 minggu, dan untuk ligan PD-1 dan PD-1 onset antibodi ialah beberapa bulan.
Periode laten dapat dipersingkat jika pasien sebelumnya telah terpapar obat tersebut. Resolusi
biasanya terjadi dalam 2 sampai 4 bulan. Rechallenge dengan obat penyebab telah dicoba pada
beberapa pasien, dengan reaktivasi gejala dalam waktu 4 sampai 15 hari.

16
Tabel 45-5
Hiperpigmentasi Kuku yang Diinduksi Obat
OBAT PENYEBAB POLA KLINIS PIGMENTASI
Antimalaria Dasar kuku dengan pita transversal atau pigmentasi
difus
Obat sitotoksik: cisplatin, doxorubicin, idarubicin, Pita berpigmen longitudinal atau transversal atau
fluorouracil, bleomycin, docetaxel, dacarbazine, dan pigmentasi difus, kadang-kadang muncul bersamaan
hydroxyurea (hydroxycarbamide) dengan leukonikia atau onikolisis (docetaxel)
Perak Memanjang atau difus
Fenotiazin Difus
Zidovudine Difus

TABEL 45-6
Pola Distribusi Pigmentasi Kulit yang Diinduksi Obat Sitotoksik
POLA KLINIS PIGMENTASI OBAT PENYEBAB
Difus Busulfan, siklofosfamid, metotreksat, hidroksiurea
(hidroksikarbamid), prokarbazin
Permukaan dorsal ekstremitas Cisplatin, doksorubisin, mitoxantrone
Area fleksural, permukaan palmar dan plantar Ifosfamid, fluorouracil, tegafur, bleomycin,
doxorubicin
Patchy Cisplatin
Area trauma (elektroda EKG, pembalut oklusif, friksi) Siklofosfamid, fluorourasil, ifosfamid, carmustine
topikal, cisplatin, thiotepa, hidroksiurea
(hidroksikarbamid), bleomisin, docetaxel
Pigmentasi supravenous serpentine di tempat infus Fotemustine, fluorouracil, vinorelbine, cisplatin,
docetaxel, kombinasi sitarabin, asparaginase,
merkaptopurin dan siklofosfamid
Area tumor sebelumnya Mekloretamine, siklofosfamid, hidroksiurea
Pasca inflamasi Kombinasi ifosfamide, cisplatin dan etoposide (di
daerah intertriginosa)
Dengan fotosensitifitas Fluorouracil, daunorubicin, doxorubicin Fluorouracil,
bleomycin
Fluorourasil
Flagellated Busulfan, siklofosfamid, metotreksat, hidroksiurea
(hidroksikarbamid), prokarbazin
Reticulated Cisplatin, doksorubisin, mitoxantrone

17
Pseudolimfoma Kutis yang diinduksi Obat
Pseudolimfoma adalah proses yang mensimulasikan limfoma tetapi memiliki sifat jinak
dan tidak memenuhi kriteria limfoma ganas. Obat-obatan adalah penyebab pseudolimfoma
kulit sel B dan sel T yang dikenal (Bab 120). Pemicu lain yang mungkin termasuk ialah agen
asing, seperti gigitan serangga, infeksi (misalnya, HIV), dan penyebab idiopatik. Obat-obatan
yang telah terlibat antara lain antikonvulsan (karbamazepin, fenitoin, asam valproat), inhibitor
ACE, allopurinol, siklosporin, levofloxacin, antihistamin, dan analgesik. Fluoxetine dan
antidepresan lainnya dapat merangsang proliferasi sel B yang mengarah ke pseudolimfoma
sebagai respons terhadap efek supresifnya pada sel T.
Pseudolimfoma yang diinduksi antikonvulsan umumnya terjadi setelah 1 minggu
sampai 2 tahun terpapar obat. Dalam 7 sampai 14 hari setelah penghentian obat, gejala biasanya
hilang. Erupsi sering bermanifestasi sebagai lesi tunggal tetapi juga dapat berupa papula, plak,
atau nodul eritematosa yang meluas. Kebanyakan pasien juga mengalami demam,
limfadenopati dan hepatosplenomegali, dan eosinofilia. Lesi seperti mycosis fungoides juga
berhubungan dengan obat ini.

Dermatomiositis dan Lupus yang diinduksi Obat

Lupus yang diinduksi obat ditandai dengan keluhan muskuloskeletal yang sering,
demam, penurunan berat badan, keterlibatan pleura-paru pada lebih dari setengah pasien, dan,
dalam kasus yang jarang terjadi, keterlibatan ginjal, neurologis, atau vaskulitis (Tabel 45-1).
Banyak pasien tidak memiliki temuan kulit lupus eritematosus. Kelainan serologi yang paling
umum adalah positif untuk antibodi antinuklear (ANA) dengan pola yang homogen. Meskipun
antibodi antihistamin terlihat pada 95% drug-induced lupus, mereka tidak spesifik untuk
sindrom tersebut dan ditemukan pada 50% hingga 80% pasien dengan lupus eritematosus
idiopatik. Tidak seperti pada lupus eritematosus idiopatik, antibodi terhadap DNA untai ganda
biasanya tidak ada, sedangkan antibodi DNA anti-untai tunggal sering ada. Faktor genetik
mungkin juga berperan dalam perkembangan lupus yang diinduksi obat. Human leukocyte
antigen-D related (HLA-DR)-4 ditemukan pada 73% pasien dengan hydralazine-induced lupus
dan pada 70% pasien dengan minocycline-induced lupus. Bukti saat ini menunjukkan bahwa
kelainan selama seleksi sel-T di timus memulai induksi autoantibodi mirip lupus.
Banyak obat telah terlibat dalam menyebabkan sindrom lupus yang diinduksi obat,
terutama hidralazin, prokainamid, isoniazid, metildopa, dan minosiklin. Identifikasi minosiklin
sebagai penyebab lupus yang diinduksi obat membuat penting bagi dokter kulit untuk
mengenali sindrom ini. Lupus yang diinduksi minocycline biasanya terjadi setelah 2 tahun

18
terapi. Pasien datang dengan poliartritis simetris. Hepatitis sering terdeteksi pada evaluasi
laboratorium. Temuan kulit termasuk livedo reticularis, nodul yang menyakitkan pada kaki,
dan erupsi yang tidak mencolok. Antibodi antihistamin jarang ditemukan.
Sebaliknya, subacute cutaneous lupus erythematosus (SCLE) yang diinduksi obat
ditandai dengan lesi kulit papuloskuamosa atau annular, yang sering fotosensitif, dan tidak ada
atau keterlibatan sistemik ringan. Meskipun telah disarankan bahwa beberapa obat yang terlibat
dapat meningkatkan fotosensitifitas pada individu cenderung mengarah ke erupsi, teori ini
belum terbukti. Morfologi klinis dan histopatologi tidak dapat dibedakan dengan lupus
eritematosus kutaneus subakut yang tidak diinduksi obat. Beredarnya antibodi anti-Ro (Sjögren
syndrom A) juga telah diidentifikasi pada banyak pasien.
Obat yang paling umum yang terkait dengan lupus eritematosus kulit subakut termasuk
terbinafine, diuretik thiazide, calcium channel blocker, dan ranitidine. Waktu timbulnya erupsi
tampaknya bergantung pada obat, dengan rata-rata 5 minggu untuk terbinafine, 3 tahun untuk
penghambat saluran kalsium, dan kisaran 6 bulan hingga 5 tahun untuk tiazid. Ruam
menghilang setelah beberapa minggu dengan penghentian obat penyebab, tetapi antibodi anti-
Ro dapat tetap positif tanpa batas.
Dermatomiositis yang diinduksi obat dapat muncul dengan temuan kutaneus klasik
pada dermatomiositis, termasuk eksplan papuloskuamosa fotodistribusi pruritus. Sebagian
besar kasus yang diinduksi obat memiliki ruam heliotrop patognomonik atau papula Gottron.
Dalam review dari 70 kasus, keterlibatan otot (kelemahan otot proksimal atau peningkatan
enzim yang berasal dari otot) ditemukan pada 28 (40%) pasien dan keterlibatan paru pada 8
pasien (11%). Baik temuan kulit dan myositis dapat hilang setelah 2 bulan sampai 1 tahun
penghentian obat penyebab. Obat yang paling umum terlibat adalah hidroksiurea, penisilamin,
dan β-hidroksi-β-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reduktase inhibitor. Ada juga
laporan TNF-α dermatomiositis yang diinduksi inhibitor.

Erupsi Purpurik
Vaskulitis akibat obat mewakili sekitar 10% dari vaskulitis kulit akut dan biasanya
melibatkan pembuluh darah kecil (Bab 138). Obat-obatan yang berhubungan dengan vaskulitis
termasuk propylthiouracil, hydralazine, granulocyte colony-stimulating factor, granulocyte-
macrophage colony-stimulating factor, allopurinol, cefaclor, minocycline, penicillamine,
phenytoin, isotretinoin, dan agen anti-TNF, termasuk etanercept, infliximab, dan adalimumab.
Pemicu yang lebih baru adalah rituximab dan levamisol pezina kokain. Interval rata-rata dari

19
inisiasi terapi obat hingga timbulnya vaskulitis yang diinduksi obat adalah 7 hingga 21 hari;
dalam kasus rechallenge, lesi dapat terjadi dalam waktu kurang dari 3 hari.
Tanda klinis vaskulitis kutaneus adalah purpura yang teraba, secara klasik ditemukan
pada ekstremitas bawah. Urtikaria dapat menjadi manifestasi dari vaskulitis pembuluh darah
kecil, dengan lesi individu yang menetap di lokasi yang sama selama lebih dari 1 hari. Fitur
lain termasuk bula hemoragik, borok, nodul, penyakit Raynaud, dan nekrosis digital. Proses
vaskulitis yang sama juga dapat mempengaruhi organ dalam, seperti hati, ginjal, usus, dan SSP,
dan dapat berpotensi mengancam nyawa.
Vaskulitis yang diinduksi obat bisa sulit untuk didiagnosis dan seringkali merupakan
diagnosis eksklusi. Dalam beberapa kasus, pengujian serologi telah mengungkapkan adanya
autoantibodi sitoplasma antineutrofil pewarnaan perinuklear terhadap myeloperoxidase. Tidak
seperti pada vaskulitis terkait antibodi sitoplasma antineutrofilik, antibodi antihistamin dan
antifosfolipid dapat terlihat.60 Uniknya pada vaskulitis yang diinduksi levamisol, temuan yang
umum adalah antibodi sitoplasmik antineutrofilik perinuklear dan sitoplasma. Penyebab
alternatif untuk vaskulitis kulit seperti infeksi atau penyakit autoimun harus dihilangkan.
Eosinofilia jaringan dapat menjadi indikator induksi obat pada vaskulitis pembuluh darah kecil
kulit. Vaskulitis yang diinduksi obat cenderung kurang berkembang menjadi glomerulonefritis,
hasil yang lebih baik, dan memerlukan pengobatan imunosupresif yang lebih sedikit.58
Sebagian besar kasus sembuh dengan penghentian obat saja, tetapi glukokortikoid sistemik
dapat memberikan manfaat.

Nekrosis Kulit yang diinduksi Antikoagulan

Nekrosis kulit yang diinduksi antikoagulan dimulai 3 sampai 5 hari setelah inisiasi
pengobatan. Sebagian besar kasus nekrosis kulit yang diinduksi antikoagulan (Gambar 45-7)
telah dikaitkan dengan congerers kumarin (bishydroxycoumarin, phenprocoumon,
acenocoumarol, dan warfarin). Plak merah awal yang menyakitkan berkembang di tempat yang
kaya adiposa seperti payudara, bokong, dan pinggul. Plak ini dapat melepuh, ulserasi, atau
berkembang menjadi area nekrotik. Diperkirakan 1 dari 10.000 orang yang menerima
antikoagulan berisiko mengalami efek samping ini. Insidensinya 4 kali lebih tinggi pada
wanita, yang sebagian besar mengalami obesitas, dengan insiden puncak pada dekade keenam
dan ketujuh kehidupan. Pasien yang terkena sering diberikan dosis awal yang besar dari
warfarin tanpa adanya terapi heparin secara bersamaan. Infeksi yang menyertai, seperti
pneumonia, infeksi virus, atau erisipelas, dapat ditemukan pada 25% pasien. Ada hubungan

20
dengan defisiensi protein C dan protein S, tetapi skrining pra-perawatan tidak dijamin.
Hubungan dengan heterozigositas untuk mutasi faktor V Leiden telah dilaporkan.
Patogenesis dari efek samping ini adalah perkembangan paradoks dari trombus oklusif
di kulit dan venula subkutan yang dihasilkan dari keadaan hiperkoagulasi sementara. Ini hasil
dari penekanan protein C antikoagulan alami pada tingkat yang lebih besar daripada penekanan
faktor prokoagulan alami.
Pengobatan melibatkan penghentian warfarin, pemberian vitamin K, dan infus heparin
pada dosis terapeutik. Plasma beku segar dan konsentrat protein C murni telah digunakan.
Tindakan suportif untuk kulit adalah andalan terapi. Tingkat morbiditasnya tinggi; 60% dari
individu yang terkena memerlukan operasi plastik untuk remediasi nekrosis kulit full-thickness
dengan pencangkokan kulit. Pasien-pasien ini dapat diobati dengan warfarin di masa depan,
tetapi dosis kecil (2 sampai 5 mg setiap hari) dianjurkan, dengan pengobatan awal di bawah
cakupan heparin.

GAMBAR 45-7 Nekrosis kulit pada pasien setelah 4 hari terapi warfarin.

Hidradenitis Ekrin Neutrofilik

Hidradenitis ekrin neutrofilik adalah kondisi jinak yang telah dijelaskan pada pasien
dengan leukemia yang menerima kemoterapi (Tabel 45-7 mengidentifikasi reaksi obat terkait
kemoterapi lainnya). Kasus juga telah dijelaskan tanpa adanya kemoterapi atau pemicu obat.
Secara klasik muncul dengan plak eritematosa gelap hingga edematosa keunguan yang dapat
asimtomatik atau nyeri tekan. Lesi dapat terjadi pada wajah, termasuk periorbital, atau pada

21
badan dan ekstremitas. Itu bisa meniru selulitis, dan pada akhirnya didiagnosis berdasarkan
histopatologi menunjukkan infiltrat neutrofilik dari unit ekrin dan nekrosis gulungan ekrin dan
kelenjar dengan edema dermal. Agen antineutrofilik telah berhasil digunakan, termasuk
colchicine sebagai pengobatan dan dapson sebagai profilaksis.

TABEL 45-7
Agen Kemoterapi Baru dan Reaksi Obat Kulit yang Merugikan
KELAS AGEN ADVERSE CUTANEOUS DRUG REACTIONS
Inhibitor Spindel Takson: docetaxel, Reaksi kulit tangan-kaki; dikombinasikan dengan
paclitaxel kelainan sensorik: erythrodysesthesia; radiasi
mengingat urtikaria, eksantema, mucositis, alopecia,
perubahan kuku; perubahan seperti skleroderma
pada ekstremitas bawah; lupus eritematosus kulit
subakut (SCLE), pustulosis eksantematosa umum
akut (AGEP) dan reaksi obat tetap (paclitaxel)
Antimetabolit Alkaloid Vinca: Flebitis, alopecia, eritema akral, reaksi ekstravasasi
vincristine, vinblastine, (termasuk nekrosis)
vinorelbine
Fludarabin Hiperpigmentasi supravenous serpentin, makula,
eksantema papular, mukositis, eritema akral,
pemfigus paraneoplastik, SCLE yang diinduksi obat
Cladribine Eksantema, nekrolisis epidermal toksik (TEN)(?)
Capecitabine Reaksi kulit tangan-kaki, hiperpigmentasi akral,
keratoderma palmoplantar, granuloma piogenik,
radang keratosis aktinik
Tegafur Reaksi kulit tangan-kaki, hiperpigmentasi akral;
pitiriasis lichenoides et varioliformis acuta, reaksi
fototoksik
Gemcitabine Mucositis, alopecia, eksantema makulopapular,
ingatan radiasi, imunoglobulin linier (Ig) Dermatosis
bulosa, pseudoskleroderma, lipodermatosklerosis,
plak mirip erisipelas, pseudolimfoma, papulosis
limfomatoid
Agen genotoksik Karboplatin Eksantema, penarikan radiasi, vaskulitis urtikaria
Pemetrexed Alopecia, reaksi hipersensitivitas (eritema,
pembengkakan wajah, dispnea, takikardia, mengi),
eritema palmoplantar, kemerahan pada wajah

22
 Oxaliplatin Reaksi hipersensitivitas (lihat sebelumnya); reaksi
ekstravasasi iritan; penarikan radiasi
Liposomal doxorubicin Eritema akral, palmoplantar erythrodysesthesia
neutrophilic eccrine hidradenitis, hiperpigmentasi
(biru-abu-abu), mucositis, alopecia, exanthems,
ingatan radiasi, ingatan sinar ultraviolet
Liposomal daunorubicin Alopecia, mucositis, reaksi ekstravasasi
Idarubicin Penarikan kembali radiasi; alopecia, eritema akral,
mukositis, perubahan kuku (pita berpigmen
melintang), reaksi ekstravasasi
Topotecan Eksantema makulopapular, alopecia, hidradenitis
neutrofilik
Irinotecan Mucositis, alopecia, reaksi lichenoid
Inhibitor transduksi Antagonis reseptor faktor Erupsi papulopustular di area seboroik, plak
sinyal pertumbuhan epidermal eritematosa, telangiektasis; xerosis, paronikia;
(EGFR): gefitinib, kelainan rambut (trikomegaly, curling, kerapuhan).
cetuximab, erlotinib, Biasanya dimulai seminggu setelah inisiasi obat.
panitumumab Dapat mengobati dengan antibiotik topikal, retinoid
(topikal atau sistemik). Dapat juga menyebabkan
paronikia, trikomegali, vaskulitis leukositoklastik,
urtikaria, anafilaksis, dan eritema migrasi nekrolitik.
Inhibitor multikinase: Eksantema makulopapular (wajah, lengan bawah,
imatinib pergelangan kaki), dermatitis eksfoliatif, reaksi
seperti reaksi graft-versus-host, eritema nodosum,
vaskulitis, sindrom Stevens-Johnson (SJS), AGEP;
hipopigmentasi, hiperpigmentasi, penggelapan
rambut, hiperpigmentasi kuku, erupsi seperti lichen
planus (kulit dan mukosa mulut), mucinosis
folikular, erupsi seperti pitiriasis rosea, sindrom
Sweet, eksaserbasi psoriasis, hiperkeratosis
palmoplantar, porfiria kutanea tarda, Epstein
kutaneus primer Limfoma sel B terkait virus Barr
Dasatinib dan nilotinib Eritema lokal dan umum, eksantema makulopapular,
mukositis, pruritus, pengelupasan kulit, alopecia,
xerosis "jerawat," urtikaria, panniculitis, sindrom
Sweet
Sorafenib dan sunitinib Ruam/deskuamasi, reaksi kulit tangan-kaki, nyeri,
alopecia, mukositis, xerosis, flushing edema,

23
 dermatitis seboroik, warna kulit kuning (sunitinib, 1
minggu setelah memulai obat), perdarahan sempalan
subungual, pioderma gangrenosum, karsinoma sel
skuamosa (KSS) (tipe KA), dan lesi melanositik
erupsi (sorafenib)
Inhibitor proteasome Bortezomib Nodul dan plak eritematosa, eksantema
morbiliformis, ulserasi, vaskulitis, dan sindrom
Sweet
Modulator imun Ipilimumab (CTLA-4 Efek samping yang diperantarai imun: erupsi makula
AB) dan papular, pruritus, hepatitis, vitiligo,
hipotiroidisme, enterokolitis, hepatitis, SJS-TEN
Pembrolizumab dan Efek samping yang diperantarai imun: erupsi makula
nivolumab (antibodi dan papular, pruritus, vitiligo, hipotiroidisme,
reseptor PD-1) enterokolitis, hepatitis, mukositis
Inhibitor BRAF (v-raf Vemurafenib Ruam (68%), artralgia, fotosensitifitas (42%), SCC
murine sarcome viral (23%, paling terjadi di dalam beberapa bulan
oncogene homolog B) pertama)
Dabrafenib Pireksia, sakit kepala, ruam
Dari Wolff K, Johnson R, Saavedra AP, dkk. Atlas Warna Fitzpatrick dan Sinopsis Dermatologi Klinis. edisi ke-8. New York,
NY: McGraw-Hill; 2017, Tabel 23-7, dengan izin.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Etiologi
Daftar obat yang terlibat dalam erupsi obat yang merugikan lengkap dan mencakup
semua substansi resep dan nonresep, serta obat naturopati, pewarna radiokontras, dan obat-
obatan terlarang. Untuk alasan ini, dalam evaluasi pasien dengan riwayat suspek ADR, penting
untuk mendapatkan riwayat pengobatan yang terperinci. Morfologi dan gambaran sistemik dari
suatu presentasi, serta waktu onset sehubungan dengan riwayat pengobatan, dapat memberikan
panduan untuk mengidentifikasi obat-obatan penyebab yang lebih mungkin. Obat baru yang
dimulai dalam 3 bulan sebelumnya, terutama yang dalam 6 minggu, merupakan agen penyebab
potensial untuk sebagian besar erupsi kulit (pengecualian termasuk lupus yang diinduksi obat,
pemfigus yang diinduksi obat, dan pseudolimfoma kulit yang diinduksi obat), seperti juga obat
yang digunakan secara intermiten.

24
Patogenesis Erupsi Obst
Sebagian besar erupsi obat pada kulit terjadi akibat reaksi yang diperantarai imun
terhadap suatu obat, dan dapat melibatkan IgE atau IgG atau limfosit (Tabel 45-8). Beberapa
kemungkinan reaksi menghasilkan reaksi yang heterogen spektrum presentasi. Sistem
kekebalan dapat menargetkan obat asli, produk metabolismenya, perubahan diri, atau
kombinasi dari faktor-faktor ini. Patogenesis spesifik dari setiap presentasi dijelaskan di bagian
"Fitur Klinis". Faktor predisposisi dapat dibagi menjadi faktor konstitusional dan didapat
(Tabel 45-9).

TABEL 45-8
Reaksi Obat Imunologis
CONTOH OBAT
JENIS REAKSI PATOGENESIS POLA KLINIS
PENYEBAB
Tipe I Diperantarai Imunoglobulin Penisilin, antibiotik Urtikaria/angioedema
(Ig) E; Reaksi imunologis lain kulit/mukosa, edema
tipe langsung organ lain, dan syok
anafilaksis
Tipe II Obat + antibodi sitotoksik Penisilin, sulfonamid, Petechiae akibat
menyebabkan lisis sel seperti kuinidin, isoniazid purpura
trombosit atau leukosit trombositopenik,
pemfigus yang
diinduksi obat
Tipe III Antibodi IgG atau IgM yang Imunoglobulin, Vaskulitis, urtikaria,
dibentuk terhadap obat; antibiotik, rituximab, penyakit serum
kompleks imun yang infliximab
disimpan dalam pembuluh
darah kecil mengaktifkan
komplemen dan perekrutan
granulosit
Tipe IV Reaksi imun diperantarai sel; Sulfametoksazol, anti Reaksi eksantematosa
limfosit tersensitisasi reaksi kejang, alopurinol morbilliform, fixed
dengan obat, sitokin bebas, drug eruption,
yang memicu respons lichenoid eruption,
inflamasi kulit Stevens-Johnson
syndrome, nekrolisis
epidermis toksik
Dari Wolff K, Johnson R, Saavedra AP, dkk. Atlas Warna Fitzpatrick dan Sinopsis Dermatologi Klinis. edisi ke-8. New York,

NY: McGraw-Hill; 2017, Tabel 23-7, dengan izin.

25
 TABEL 45-9
Reaksi Obat Nonimunologis
Idiosinkrasi Reaksi akibat defisiensi enzim herediter
Idiosinkrasi individual terhadap obat sistemik atau Mekanisme belum diketahui
topikal
Kumulasi Reaksi tergantung dosis, berdasarkan jumlah total
obat yang tertelan; pigmentasi yang disebabkan oleh
emas, amiodarone, atau minocycline
Reaksi akibat kombinasi obat dengan iradiasi Reaksi memiliki patogenesis toksik tetapi juga dapat
ultarviolet (fotosensitivitas) bersifat imunologis
Iritasi/toksik akibat obat topikal 5-Fluorouracil, glukokortikoid imiquimod
Atrofi akibat obat topikal Reaksi akibat defisiensi enzim herediter
Dari Wolff K, Johnson R, Saavedra AP, dkk. Atlas Warna Fitzpatrick dan Sinopsis Dermatologi Klinis. edisi ke-8. New York,
NY: McGraw-Hill; 2017, Tabel 23-2, dengan izin.

Faktor konstitusional termasuk variasi farmakogenetik dalam enzim metabolisme obat

dan asosiasi antigen leukosit manusia (HLA). Fenotipe asetilator mengubah risiko
pengembangan lupus yang diinduksi obat yang disebabkan oleh hidralazin, prokainamid, dan
isoniazid.
Pembentukan metabolit toksik dari antikonvulsan aromatik mungkin memainkan peran
penting dalam pengembangan HSR. Pada kebanyakan individu, metabolit reaktif kimia yang
dihasilkan didetoksifikasi oleh epoksida hidroksilase. Namun, jika detoksifikasi rusak, salah
satu metabolit dapat bertindak sebagai hapten dan memulai respons imun, merangsang
apoptosis, atau menyebabkan nekrosis sel secara langsung. Sekitar 70% hingga 75% pasien
yang mengembangkan HSR antikonvulsan sebagai respons terhadap satu antikonvulsan
aromatik menunjukkan reaktivitas silang terhadap antikonvulsan aromatik lainnya. Selain itu,
pengujian in vitro menunjukkan bahwa ada pola pewarisan HSR yang diinduksi oleh
antikonvulsan. Dengan demikian, konseling anggota keluarga dan pengungkapan risiko sangat
penting.
Antimikroba sulfonamida keduanya sulfonamida (mengandung SO2-NH2) dan amina
aromatik (mengandung cincin benzena-NH2). Amina aromatik dapat dimetabolisme menjadi
metabolit toksik, yaitu senyawa hidroksilamin dan nitroso. Pada kebanyakan orang,
metabolisme didetoksifikasi. Namun, HSR dapat terjadi pada pasien yang membentuk
metabolit oksidatif berlebih atau tidak dapat mendetoksifikasi metabolit tersebut. Karena

26
saudara kandung dan kerabat tingkat pertama lainnya mungkin berada pada peningkatan risiko
(mungkin setinggi 1 dari 4) mengembangkan reaksi merugikan yang serupa, konseling anggota
keluarga sangat penting.
Obat yang mengandung amina aromatik lainnya, seperti procainamide, dapson, dan
acebutolol, juga dapat dimetabolisme menjadi senyawa kimia reaktif. Direkomendasikan
bahwa pasien yang mengembangkan gejala yang sesuai dengan HSR yang diinduksi
sulfonamid menghindari amina aromatik ini, karena ada potensi untuk reaktivitas silang.
Namun, reaktivitas silang jauh lebih kecil kemungkinannya terjadi antara antimikroba
sulfonamid dan obat-obatan yang bukan amina aromatik (misalnya, sulfonilurea, diuretik
thiazide, furosemide, celecoxib, dan acetazolamide).
Molekul HLA kelas I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) menyajikan antigen intraseluler ke
sel T CD8+. Pembawa alel kelas I HLA spesifik dikaitkan dengan reaksi obat yang parah:
HLA-B*1502 dengan SJS-TEN yang diinduksi karbamazepin dan SJS yang diinduksi fenitoin
dalam bahasa Han Cina, HLA-B*5801 dengan SJS-TEN yang diinduksi allopurinol, dan HLA-
B*5701 dengan hipersensitivitas obat abacavir.
Molekul HLA kelas II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) menyajikan antigen
ekstraseluler ke sel T-helper CD4+. HLA-DR4 secara signifikan lebih umum pada individu
dengan lupus yang diinduksi obat terkait hidralazin dibandingkan dengan lupus eritematosus
sistemik idiopatik. Faktor HLA juga dapat mempengaruhi risiko reaksi terhadap nevirapine,
abacavir, carbamazepine, dan allopurinol.
Banyak obat yang berhubungan dengan reaksi obat idiosinkratik yang parah
dimetabolisme oleh tubuh untuk membentuk produk obat yang reaktif atau toksik. Produk
reaktif ini hanya terdiri dari sebagian kecil metabolit obat dan biasanya didetoksifikasi dengan
cepat. Namun, pasien dengan sindrom hipersensitivitas obat, TEN, dan SJS akibat pengobatan
dengan antibiotik sulfonamida dan antikonvulsan aromatik (misalnya, karbamazepin, fenitoin,
fenobarbital, primidon, dan oxcarbazepine) menunjukkan sensitivitas yang lebih besar dalam
penilaian in vitro terhadap oksidatif, metabolit reaktif obat ini daripada subjek kontrol.
Faktor yang didapat juga mengubah risiko erupsi obat pada individu. Infeksi virus aktif
dan penggunaan obat lain secara bersamaan mengubah frekuensi erupsi terkait obat. Reaktivasi
infeksi virus laten dengan human herpesvirus6 juga tampak umum pada sindrom
hipersensitivitas obat, dan mungkin sebagian bertanggung jawab atas beberapa gambaran klinis
dan/atau perjalanan penyakit. Infeksi aktif atau reaktivasi human herpesvirus 6 telah diamati
pada pasien yang mengembangkan allopurinol HSR. Infeksi virus dapat bertindak sebagai, atau

27
menghasilkan produksi, sinyal bahaya yang mengarah pada respons imun yang merusak
terhadap obat, daripada toleransi imun.
Interaksi obat-obat juga dapat mengubah risiko erupsi kulit. Asam valproat
meningkatkan risiko reaksi merugikan kulit yang parah terhadap lamotrigin, antikonvulsan
lain. Dasar dari interaksi dan reaksi ini tidak diketahui, tetapi mereka mungkin mewakili
kombinasi faktor, termasuk perubahan dalam metabolisme obat, detoksifikasi obat, pertahanan
antioksidan, dan reaktivitas imun.

DIAGNOSIS
Gangguan iatrogenik yang dijelaskan pada bagian ini adalah entitas penyakit yang
berbeda, meskipun mereka mungkin sangat mirip dengan banyak penyakit infeksi atau
idiopatik. Penyebab obat harus dipertimbangkan dalam diagnosis banding dari spektrum luas
penyakit dermatologis, terutama jika presentasi atau perjalanan penyakitnya tidak khas.
Diagnosis erupsi obat kulit melibatkan karakterisasi yang tepat dari jenis reaksi.
Berbagai macam erupsi terkait obat kulit juga dapat memperingatkan toksisitas internal terkait
(Tabel 45-10). Bahkan erupsi kulit yang paling kecil pun harus memicu tinjauan klinis sistem,
karena keparahan keterlibatan sistemik tidak selalu mencerminkan manifestasi kulit.
Perubahan hati, ginjal, sendi, pernapasan, hematologi, dan neurologis harus dicari, dan gejala
atau tanda sistemik harus diselidiki. Demam, malaise, faringitis, dan gejala atau tanda sistemik
lainnya harus diselidiki. Sebuah layar biasa akan mencakup hitung darah lengkap, tes fungsi
hati dan ginjal, dan analisis urin.
TABEL 45-10
Gambaran Klinis yang Memperingatkan Reaksi Obat yang Berpotensi Parah
Sistemik
- Demam dan/atau gejala lain yang melibatkan organ internal seperti faringitis, malaise, artralgia, batuk,
dan meningismus
- Limfadenopati
Cutaneous
- Evolusi menuju eritroderma
- Keterlibatan wajah yang prominen (edema atau pembengkakan)
- Keterlibatan membran mukosa (khususnya jika erosif atau melibatkan konjungtiva)
- Tenderness, lepuh, atau pengelupasan kulit
- Purpura

Biopsi kulit perlu dipertimbangkan untuk semua pasien dengan reaksi yang berpotensi
parah, seperti mereka yang memiliki gejala sistemik, eritroderma, lepuh, nyeri tekan kulit,
purpura, atau pustulasi, serta dalam kasus di mana diagnosisnya tidak pasti. Beberapa reaksi
kulit, seperti FDE, hampir selalu disebabkan oleh terapi obat, dan sekitar 40-50% kasus SJS-

28
TEN juga terkait dengan obat. Erupsi lain yang lebih umum, termasuk erupsi eksantematosa
atau urtikaria, memiliki banyak penyebab non-obat.
Tidak ada pemeriksaan baku emas untuk konfirmasi penyebab obat. Sebaliknya,
diagnosis dan penilaian penyebab melibatkan analisis konstelasi fitur, seperti waktu paparan
obat dan onset reaksi, perjalanan reaksi dengan penghentian atau kelanjutan obat, waktu dan
sifat erupsi berulang pada tantangan ulang, riwayat respons serupa terhadap obat yang bereaksi
silang, dan laporan sebelumnya tentang reaksi serupa terhadap obat yang sama. Investigasi
untuk menyingkirkan penyebab non-obat juga membantu.
Beberapa investigasi in vitro dapat membantu mengkonfirmasi penyebab pada kasus
individu, tetapi sensitivitas dan spesifisitasnya yang tepat masih belum jelas. Investigasi
termasuk toksisitas limfosit dan tes transformasi limfosit. Tes aktivasi basofil telah dilaporkan
berguna untuk mengevaluasi pasien dengan kemungkinan alergi obat β-antibiotik laktam,
NSAID, dan relaksan otot. Tes kulit penisilin dengan determinan mayor dan minor berguna
untuk konfirmasi reaksi hipersensitivitas langsung yang diperantarai IgE terhadap penisilin.
Uji tempel telah digunakan pada pasien dengan erupsi eksantematosa yang diinduksi ampisilin,
reaksi AGEP, dan hipersensitivitas yang diinduksi abacavir, dan dalam diagnosis tambahan
FDE. Uji tempel memiliki sensitivitas yang lebih besar jika dilakukan pada area kulit yang
sebelumnya terkena.
DIAGNOSIS BANDING
Tabel 45-11 merangkum mimikri erupsi obat.
TABEL 45-11
Mimikri Erupsi Obat
PRESENTASI POLA DAN KETERLIBATAN OBAT-OBATAN PERLAKUAN
KLINIS DISTRIBUSI MEMBRAN YANG TERLIBAT
LESI KULIT MUKUS
Sindrom Target atipikal, Ada Antikonvulsan IVIg, siklosporin,
Stevens-Johnson tersebar luas aromatik, lamotrigin, perawatan
antibiotik suportif
sulfonamida,
allopurinol,
piroksikam, dapson
Nekrolisis Nekrosis Ada Seperti di atas IVIg, siklosporin,
epidermal toksik epidermis dengan perawatan
pelepasan kulit suportif
Pseudoporfiria Kerapuhan kulit, Tidak ada Tetrasiklin, Perawatan
pembentukan furosemide, naproxen suportif

29
 lepuh dalam
distribusi foto
Penyakit IgA Dermatosis bulosa Ada/tidak ada Vankomisin, litium, Perawatan
linier diklofenak, suportif
piroksikam,
amiodaron
Pemfigus bulosa Bula lembek, dada Ada/tidak ada Penisilamin, kaptopril, Perawatan
piroksikam, penisilin, suportif
rifampisin,
propranolol
Singkatan: IgA, imunoglobulin A; IVIg, imunoglobulin intravena. Antikonvulsan aromatik adalah fenitoin, karbamazepin,
fenobarbital, oxcarbazepine, dan primidon.

PERJALANAN KLINIS DAN PROGNOSIS

Perjalanan dan hasil penyakit yang diinduksi obat dipengaruhi oleh faktor pejamu dan
penyakit. Sebagian besar eksantema obat sederhana bersifat self-limited. Pada eksantema yang
rumit, dapat terjadi morbiditas dan mortalitas yang signifikan terkait dengan manifestasi
sistemik.
SJS-TEN dikaitkan dengan kematian tertinggi. SCORTEN (SKOR dari SEPULUH) adalah
skala yang dikembangkan untuk membantu menilai keparahan dan memprediksi kematian, dan
dihitung dalam 24 jam pertama masuk. 7 kriteria meliputi usia lebih dari 40 tahun, indeks
laboratorium (urea <10 mmol/L, glukosa >14 mmol/L, bikarbonat <20 mEq/L), takikardia
(denyut jantung >140 denyut per menit), adanya keganasan, dan luas permukaan tubuh >10%
saat presentasi. Setiap kriteria yang dipenuhi diberi skor 1, dengan mortalitas terkait mulai dari
3% (1 poin) hingga 90% (5 poin).
Pasien akan mengalami kekambuhan jika terkena obat yang sama, dan pada erupsi yang
lebih sistemik, kekambuhan bisa lebih parah dan fatal. Tingkat kekambuhan di SJS-TEN
mungkin setinggi 20% seperti yang dilaporkan dalam serangkaian kasus pediatrik.
Eksantema kompleks juga dapat dikaitkan dengan komplikasi jangka panjang. Pada
SJS-TEN, jaringan parut dapat mempengaruhi beberapa sistem dengan gejala sisa pada kulit
(hiperpigmentasi, nevus erupsi, alopecia, distrofi kuku), mata (mata kering, fotofobia,
trichiasis, symblepharon), genitalia (dispareunia, retensi urin, kekeringan) dan paru-paru
(bronkitis kronis, bronkiektasis). Gangguan tiroid yang diperantarai imun adalah komplikasi
sindrom hipersensitivitas yang telah diketahui dengan baik dan dapat muncul beberapa bulan
setelah resolusi eksantema.

30
TATALAKSANA
Pengobatan SJS-TEN termasuk penghentian obat yang dicurigai dan tindakan suportif,
seperti perawatan luka yang hati-hati, hidrasi, dan dukungan nutrisi. Penggunaan kortikosteroid
dalam pengobatan SJS dan TEN masih kontroversial. Imunoglobulin intravena (sampai 4 g
selama 3 hari) telah ditunjukkan dalam beberapa laporan untuk menghentikan perkembangan
TEN, terutama ketika imunoglobulin intravena dimulai lebih awal. Namun, beberapa penelitian
belum menemukan hasil yang lebih baik pada pasien dengan SEPULUH yang diobati dengan
imunoglobulin intravena. Sebuah studi yang lebih baru menyimpulkan bahwa baik
kortikosteroid maupun imunoglobulin intravena tidak memiliki efek signifikan terhadap
kematian dibandingkan dengan perawatan suportif saja. Modalitas pengobatan lainnya
termasuk siklosporin, siklofosfamid, dan plasmpheresis. Pasien yang telah mengembangkan
ADR kulit yang parah tidak boleh ditantang kembali dengan obat tersebut. Terapi desensitisasi
dengan obat juga bisa menjadi risiko.
Erupsi obat kulit biasanya tidak bervariasi dalam tingkat keparahan dengan dosis.
Reaksi yang kurang parah dapat mereda dengan melanjutkan terapi obat (misalnya, erupsi
eksantema sementara yang terkait dengan dimulainya rejimen antiretroviral HIV yang baru).
Namun, reaksi sugestif dari situasi yang berpotensi mengancam jiwa harus segera
menghentikan obat, bersama dengan penghentian obat yang berinteraksi yang dapat
memperlambat eliminasi agen penyebab yang dicurigai. Meskipun peran kortikosteroid dalam
pengobatan reaksi kulit yang serius masih kontroversial, sebagian besar dokter memilih untuk
memulai prednison dengan dosis 1 sampai 2 mg/kg/hari ketika gejalanya parah. Antihistamin,
kortikosteroid topikal, atau keduanya dapat digunakan untuk meringankan gejala. Resolusi
reaksi selama jangka waktu yang wajar setelah obat dihentikan konsisten dengan penyebab
obat tetapi juga terjadi untuk banyak penyebab infeksi dan lain dari erupsi kulit sementara.
Desensitisasi obat, juga dikenal sebagai induksi toleransi obat, telah digunakan terutama untuk
reaksi yang dimediasi IgE yang disebabkan oleh obat-obatan seperti penisilin atau antibodi
monoklonal seperti rituximab dan infliximab. Pasien tidak boleh ditantang ulang atau tidak
peka jika mereka mengalami reaksi yang berpotensi serius.

31
PENCEGAHAN
Reaksi kulit terhadap obat sebagian besar istimewa dan tidak terduga; reaksi serius
jarang terjadi. Namun, sekali reaksi telah terjadi, penting untuk mencegah reaksi serupa di masa
depan pada pasien dengan obat yang sama atau obat yang bereaksi silang. Untuk pasien dengan
reaksi parah, memakai gelang (misalnya, MedicAlert, www.medicalert.org) merinci sifat
reaksi dianjurkan, dan catatan pasien harus diberi label yang sesuai. Faktor pejamu tampak
penting dalam banyak reaksi. Beberapa di antaranya dapat diwariskan, yang menempatkan
kerabat tingkat pertama pada risiko yang lebih besar daripada populasi umum untuk reaksi
serupa terhadap obat yang sama atau yang bereaksi silang secara metabolik. Temuan ini
tampaknya penting dalam SJS, TEN, dan sindrom hipersensitivitas obat. Melaporkan reaksi
kepada produsen atau pihak berwenang merupakan hal penting. Pelaporan sukarela
pascapemasaran dari reaksi yang jarang, parah, atau tidak biasa tetap penting untuk
meningkatkan penggunaan yang aman dari agen farmasi.

32
 BAB 52

PEMFIGUS
SEKILAS
• Dua jenis utama: pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus.
• Pemfigus vulgaris: erosi pada selaput lendir dan kulit; lepuh asam pada kulit.
• Pemfigus foliaceus: lesi kulit berkerak dan bersisik.
• Pemfigus vulgaris histologi: akantolisis suprabasal.
• Pemfigus foliaceus histologi: akantolisis subkornea.
• Autoantigen adalah desmoglein, molekul adhesi transmembran desmosomal.
• Diagnosis tergantung pada histologi yang menunjukkan akantolisis intraepidermal,
studi imunofluoresensi yang mendokumentasikan keberadaan autoantibodi permukaan
sel, baik yang terikat pada kulit pasien atau dalam serum, dan/atau uji imunosorben
terkait-enzim yang menunjukkan antibodi anti-desmoglein
• Terapi termasuk kortikosteroid topikal dan sistemik, agen imunosupresif oral,
imunoglobulin intravena, dan rituximab (antibodi monoklonal anti-CD20).

PENGANTAR
DEFINISI
Istilah pemfigus mengacu pada sekelompok penyakit lepuh autoimun pada kulit dan selaput
lendir yang secara histologis ditandai dengan lepuh intraepidermal karena akantolisis (yaitu,
pemisahan sel-sel epidermis dari satu sama lain) dan secara imunopatologis oleh
imunoglobulin yang terikat dan bersirkulasi secara in vivo yang diarahkan terhadap sel.
permukaan keratinosit. Nosologi kelompok penyakit ini diuraikan dalam Tabel 52-1. Pada
dasarnya, pemfigus dapat dibagi menjadi 4 jenis utama: vulgaris, foliaceus (Tabel 52-2),
paraneoplastik (Bab 53), dan pemfigus IgA (Bab 57). Pada pemfigus vulgaris (PV), lepuh
terjadi di bagian epidermis yang lebih dalam, tepat di atas lapisan basal, dan pada pemfigus
foliaceus (PF), juga disebut pemfigus superfisial, lepuh berada di lapisan granular.
PERSPEKTIF SEJARAH
Sejarah penemuan pemfigus, dan berbagai bentuknya, tercakup dalam monografi klasik
Walter Lever, Pemphigus and Pemphigoid.1 Baik PV maupun PF menampilkan spektrum
penyakit. Berbagai titik di sepanjang spektrum ini telah diberi nama yang unik, tetapi karena
presentasi penyakit ini cair, penyakit pasien biasanya melewati penunjukan artifisial ini dari
waktu ke waktu. Dengan demikian, pasien dengan PV dapat datang dengan penyakit yang lebih

33
terlokalisasi, salah satu bentuknya disebut pemfigus vegetans dari Hallopeau. Ini mungkin
menjadi sedikit lebih luas dan dapat bergabung menjadi pemfigus vegetans Neumann.
Akhirnya, dengan penyakit yang lebih parah, PV besar-besaran mungkin muncul. Demikian
pula, pasien dengan PF dapat datang dengan penyakit yang lebih terlokalisasi, diwakili oleh
pemfigus eritematosus. Namun, pasien ini sering mengalami PF yang lebih luas.
Penemuan oleh Ernst Beutner dan Robert Jordon pada tahun 1964 tentang antibodi yang
bersirkulasi terhadap permukaan sel keratinosit dalam serum pasien dengan PV mempelopori
pemahaman kita bahwa PV adalah penyakit autoimun spesifik jaringan pada kulit dan
mukosa.2 Pada akhirnya, pekerjaan mereka mengarah ke penemuan autoantibodi pada penyakit
bulosa autoimun lainnya pada kulit.

TABEL 52_1
Nosologi dan Diagnosis Diferensial
Pemfigus
Subtipe Pemfigus
_ Pemfigus vulgaris
_ Pemfigus vegetarian
_ Pemfigus foliaceus
_ Pemfigus eritematosus
_ Pemfigus foliaceus endemik (mis., fogo selvagem)
_ Pemfigus imunoglobulin A (IgA)
_ Dermatosis pustular subkornea
_ Dermatosis neutrofilik intraepidermal
_ Pemfigus paraneoplastik
Penyakit Blistering Intraepidermal Tanpa Autoantibodi
_ Pemfigus jinak familial (penyakit Hailey-Hailey)
_ Impetigo bulosa, sindrom kulit melepuh staphylococcal
_ Lepuh dari herpes simpleks dan zoster
_ Dermatitis kontak alergi (misalnya, dermatitis rhus)
_ Epidermolisis bulosa simpleks
_ Pigmen inkontinensia
Ulkus Mulut/Erosi Tanpa Autoantibodi
_ Ulkus aftosa
_ Kandidiasis
_ Liken planus
_ Penyakit Behçet
Penyakit Lepuh Subepidermal Dengan Autoantibodi
_ Pemfigoid bulosa

34
 _ Herpes gestasi
_ Pemfigoid sikatrik
_ Epidermolisis bulosa acquisita
_ Penyakit IgA linier dan penyakit bulosa kronis pada masa
kanak-kanak
_ Dermatitis herpetiformis
_ Lupus eritematosus bulosa
Penyakit Lepuh Subepidermal Tanpa Autoantibodi
_ Eritema multiforme
_ Nekrolisis epidermal toksik
_ Porfiria
_ Epidermolisis bulosa junctional atau distrofi

EPIDEMIOLOGI
INSIDEN, PREVALENSI, DAN RASIO SEKS
Beberapa survei prospektif dan beberapa retrospektif pasien dengan pemfigus jelas
menunjukkan bahwa epidemiologi pemfigus tergantung pada kedua daerah di dunia yang
dipelajari dan populasi etnis di daerah itu.3-11 PV lebih sering terjadi pada orang Yahudi dan
mungkin di orang-orang keturunan Mediterania dan dari Timur Tengah. Dominasi etnis yang
sama ini tidak ada untuk PF. Oleh karena itu, di daerah di mana populasi Yahudi, Timur
Tengah, dan Mediterania mendominasi, rasio kasus PV terhadap PF cenderung lebih tinggi.
Misalnya, di New York, Los Angeles, dan Kroasia, rasio kasus PV terhadap PF kira-kira 5:1;
di Iran rasionya adalah 12:1; sedangkan di Singapura 2:1 dan di Finlandia hanya 0,5:1.
Demikian pula, kejadian pemfigus bervariasi menurut wilayah. Di Yerusalem, insiden PV
diperkirakan 1,6 per 100, 000 orang per tahun dan di Iran sekitar 10,0 per 100.000 orang per
tahun. Di Eropa, insidennya lebih rendah, mulai dari yang tertinggi 0,7 kasus PV per 100.000
orang-tahun di Inggris hingga 10 kali lipat lebih sedikit, 0,5 hingga 1,0 per juta orang-tahun, di
Finlandia, Prancis, Jerman, dan Swiss. Di Taiwan, insidennya 4,7 per juta per tahun.
Prevalensi dan kejadian PF juga sangat tergantung pada lokasinya, seperti yang
ditunjukkan dengan ditemukannya fokus endemik PF di Brazil, Kolombia, dan Tunisia.
Pengenalan pertama PF endemik adalah di Brasil dan disebut fogo selvagem, yang berarti "api
liar" dalam bahasa Portugis. Ini adalah penyakit yang secara klinis, histologis, dan
imunopatologis sama dengan PF sporadis pada setiap pasien, tetapi epidemiologinya
unik.12,13 Fogo selvagem adalah endemik di daerah pedesaan Brasil, terutama di sepanjang
dasar sungai pedalaman. Prevalensi di beberapa reservasi India yang dipelajari dengan baik di

35
pedesaan Brasil dapat setinggi 3,4%, dengan insiden hingga 0,8 hingga 4,0 kasus baru per 1000
orang.
per tahun.13,14 Pada reservasi di Limao Verde, hingga 55% individu yang tidak terpengaruh
memiliki respons antibodi IgG1 tingkat rendah terhadap desmoglein 1, autoantigen PF, yang
menjadi respons IgG4 dengan titer yang lebih tinggi terhadap epitop yang lebih patogen di
disease.13Fogo selvagem sering terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, tidak seperti PF
sporadis, yang merupakan penyakit sebagian besar pasien setengah baya dan lebih tua. Juga
tidak seperti PF, fogo selvagem tidak jarang terjadi pada anggota keluarga yang terkait secara
genetik, meskipun tidak menular. Tidak ada dominasi ras atau etnis yang diketahui, dan siapa
pun yang pindah ke daerah endemik mungkin rentan terhadap penyakit. Lebih jauh lagi,
perkembangan perkotaan di daerah pedesaan endemik Brasil menurunkan insiden penyakit
(Gbr. 52-1).
Asosiasi epidemiologi ini menunjukkan bahwa agen lingkungan dapat memicu respons
autoantibodi tingkat rendah yang pada beberapa individu yang rentan secara genetik menjadi
patogen terhadap desmoglein 1 melalui penyebaran epitop antarmolekul. Dengan mengingat
teori ini, menarik bahwa 40% hingga 80% pasien dari Brasil dengan penyakit bawaan serangga
onchocerciasis, leishmaniasis, dan penyakit Chagas memiliki antibodi anti-desmoglein 1
tingkat rendah, tetapi pasien dengan penyakit menular lainnya dari Brasil jarang memiliki
antibodi seperti itu. 15 Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa antibodi IgG4 dan IgE dari
pasien fogo selvagem mengenali antigen kelenjar ludah dari lalat pasir Lutzomyia longipalpis,
vektor leishmaniasis.16 Teori saat ini adalah bahwa fogo selvagem dapat dimulai dengan
respons IgE terhadap antigen saliva lalat pasir. LJM11,
Rasio jenis kelamin pemfigus pada wanita versus pria berkisar antara 1,33 hingga
2.25.7,9,19-24 Pencilan penting untuk perkiraan ini adalah dominasi wanita (4:1) dalam fokus
endemik PF di Tunisia,6 dan dominasi laki-laki (19:1) dalam fokus endemik PF di Kolombia.

36
TABEL 52_2
Subtipe dan Varian Pemfigus
Temuan kutaneus Keterlibatan Membran Patologi Imunofluoresensi ELISA
Mukosa Langsung tidak langsung
Pemfigus vulgaris Lepuh lembek, Lendir mulut dan Lepuh suprabasal IgG terikat pada Kerongkongan Desmoglein 1, 3
biasanya hemat hidung dengan akantolisis permukaan monyet (mukosa dan
permukaan membran paling Penampilan "baris dari keratinosit substrat ideal kulit)
palmoplantar umumnya terpengaruh batu nisan" (pola antar sel) IgG di keterlibatan)
Erosi besar sering Kerongkongan permukaan sel Desmoglein
terjadi Vulva, serviks, vagina pola 3 (mukosa)
presentasi mata dominan)
(+) Tanda
Nikolsky
Pemfigus vagetan Erosi berkembang Keterlibatan lisan Akantolisis IgG pada IgG di desmoglein 3,
berlebihan adalah suprabasal, permukaan sel permukaan sel kadang-kadang
jaringan umum dengan keratinosit pola desmoglein 1
papilomatosis dan papilomatosis
pengerasan kulit; papila dermal dan
daerah pertumbuhan
intertriginosa, epidermis ke
bawah

37
 kulit kepala, atau helai ke dalam
wajah dermis; adanya
hiperkeratosis dan
skala-kerak;
intraepidermal
eosinofilik atau
neutrofilik
abses
Pemphigius foliaceus Lesi bersisik, Sangat langka Lesi awal IgG terikat pada Kerongkongan Desmoglein 1
berkrusta pada menunjukkan permukaan babi Guinea
dasar eritematosa; spongiosis dari keratinosit atau kulit
distribusi seboroik eosinofilik; (pola antar sel) manusia
(wajah, kulit histopatologi substrat ideal
kepala, batang menunjukkan IgG antar sel
tubuh bagian akantolisis di pola
atas); bawah stratum
_lepuh asam kecil korneum;
adalah epidermis di
lesi primer bawah lapisan
sementara granular tetap
utuh;

38
 pustula subkornea
yang mengandung
neutrofil dan
sel epidermis
akantolitik di
rongga lepuh

Pemfigus erytemtosus Lesi berkrusta di Langka Mirip dengan Deposisi IgG Desmoglein 1
seboroik pemfigus dan C3
distribusi foliaceus di ruang bawah
tanah granular
zona membran,
IgG dengan pola
interseluler
Pemfigus foliaceus Mirip dengan Langka Mirip dengan Mirip dengan Desmoglein 1
endemik (fogo pemfigus pemfigus pemfigus
selvagem) foliaceus ditandai foliaceus daun-daunan
dengan
pembakaran

39
sensasi, dan
eksaserbasi
pada paparan sinar
matahari

40
ONSET
Usia rata-rata timbulnya penyakit juga bervariasi menurut wilayah. Di Turki, Arab Saudi,
Tunisia, dan Iran, usia rata-rata onset adalah sekitar 40 tahun. Studi di Amerika Serikat, Eropa,
dan Taiwan menunjukkan usia rata-rata onset antara 50 dan 70 tahun. Pemfigus jarang terjadi
pada anak-anak, kecuali di daerah endemik penyakit.
FITUR KLINIS
1. PEMFIGUS VULGARIS

TEMUAN KULIT
Lesi kulit pada PV bisa gatal atau nyeri. Paparan radiasi ultraviolet dapat memperburuk
aktivitas penyakit.31,32 Lesi utama PV adalah lepuh lembek, yang dapat terjadi di mana saja
pada permukaan kulit, tetapi biasanya tidak pada telapak tangan dan telapak kaki (Gbr. 52-1A,
Tabel 52-2) . Biasanya, lepuh muncul pada kulit yang tampak normal, tetapi dapat berkembang
pada kulit yang eritematosa. Karena lepuh PV rapuh, lesi kulit yang paling umum diamati pada
pasien adalah erosi akibat lepuh pecah. Erosi ini seringkali cukup besar, karena memiliki
kecenderungan untuk menyebar di pinggirannya (Gbr. 52-2).
Temuan khas pada pasien pemfigus adalah bahwa erosi dapat meluas ke kulit yang
tampak normal dengan menarik sisa dinding lepuh atau menggosok di pinggiran lesi aktif;
selain itu, erosi dapat diinduksi pada kulit yang tampak normal jauh dari lesi aktif dengan
tekanan atau gaya geser mekanis. Fenomena ini dikenal sebagai tanda Nikolsky.33 Tanda ini
membantu membedakan pemfigus dari penyakit kulit melepuh lainnya seperti pemfigoid
(Tabel 52-1); namun, temuan serupa juga dapat ditemukan pada sindrom kulit melepuh
staphylococcal, sindrom Stevens-Johnson, dan nekrolisis epidermal toksik.
Pada pasien tertentu, erosi cenderung berkembang menjadi papillimatosis dan
pengerasan kulit yang berlebihan, yang disebut sebagai lesi tumbuh-tumbuhan (Gbr. 52-3).
Jenis lesi ini cenderung lebih sering terjadi di daerah intertriginosa, di kulit kepala, atau di

41
wajah. Secara umum, prognosis untuk apa yang disebut pasien pemfigus vegetan ini dianggap
lebih baik, dengan penyakit yang lebih ringan dan kemungkinan remisi yang lebih tinggi
dibandingkan dengan pasien PV tipikal. Beberapa lesi PV biasa sembuh dengan morfologi
vegetasi dan dapat menetap untuk waktu yang lama. waktu di satu tempat. Dengan demikian,
lesi vegetasi tampaknya menjadi salah satu pola reaktif kulit terhadap gangguan autoimun PV.
Meskipun kerontokan rambut bukan merupakan gambaran biasa pada pemfigus, kerontokan
rambut sementara dapat terlihat pada sekitar 5% pasien dan jarang dapat menjadi tanda
penyakit.

LESI MEMBRAN MUKUS

Selaput lendir yang paling sering terkena PV adalah rongga orofaringeal (Gbr. 52-1B)
dan mukosa hidung. Evaluasi endoskopi mengungkapkan bahwa 87% pasien PV memiliki lesi
telinga, hidung, atau tenggorokan, dengan keterlibatan hidung. mukosa, faring, dan laring yang
paling umum di 76%, 66%, dan 55%, masing-masing. Keterlibatan laring sering tanpa gejala.
Seperti lesi kulit, lepuh utuh jarang terjadi. Erosi orofaringeal bisa sangat menyakitkan
sehingga pasien tidak bisa makan atau minum. Ketidakmampuan untuk makan atau minum
secara memadai mungkin memerlukan rawat inap rawat inap untuk pengendalian penyakit dan
cairan intravena dan nutrisi.
Pada sebagian besar pasien, erosi membran mukosa yang menyakitkan merupakan
tanda PV dan mungkin satu-satunya tanda selama rata-rata 5 bulan sebelum lesi kulit

42
berkembang. Namun, gejala yang muncul dapat bervariasi; dalam sebuah penelitian dari
Kroasia, lesi oral yang menyakitkan adalah gejala yang muncul pada 32% pasien. Sebagian
besar pasien ini berkembang menjadi erupsi yang lebih umum dalam 5 bulan sampai 1 tahun;
namun, beberapa memiliki lesi oral selama lebih dari 5 tahun sebelum generalisasi. Di sisi lain,
di Teheran, 62% pasien hanya mengalami lesi oral. Keterlibatan kulit tanpa keterlibatan
membran mukosa pada PV kurang umum, terhitung dalam satu penelitian untuk 11% kasus
PV.
Keterlibatan saluran GI dengan PV telah dijelaskan di esofagus, lambung, duodenum,
dan anus, meskipun hanya biopsi esofagus yang membuktikan bahwa lesi tersebut disebabkan
oleh akantolisis suprabasal. Sekitar 27% pasien PV menunjukkan histologi PV seperti itu. pada
biopsi buta esofagus. Selanjutnya, keterlibatan esofagus mungkin asimtomatik tetapi juga dapat
menyebabkan esofagitis dissecans, dibuktikan dengan peluruhan gips esofagus. Keterlibatan
selaput lendir lainnya juga dapat terjadi, termasuk epitel vulvovaginal dan okular. Lesi vulva
dan servikovaginal dapat ditemukan pada 51% wanita dengan penyakit aktif tetapi lesi ini
mungkin asimtomatik. Lesi vulva paling umum dan dapat menyebabkan rasa terbakar yang
parah saat buang air kecil. Bahkan tanpa lesi yang jelas, Pap smear mungkin positif pada wanita
dengan pemfigus dan sel akantolitik dapat disalahartikan sebagai indikasi displasia serviks.
Terdapat keterlibatan okular pada sekitar 16% pasien PV, beberapa dengan erosi konjungtiva,
tetapi temuan mungkin tidak spesifik. Ada laporan kasus erosi kornea yang jarang terjadi pada
pasien PV, tetapi tanpa konfirmasi histologis akantolisis.
2. PEMFIGUS FOLIACEUS
MANIFESTASI PADA KULIT
Lesi klinis karakteristik PF adalah erosi berkrusta bersisik, sering pada dasar
eritematosa. Pada penyakit yang lebih terlokalisir dan awal, lesi ini biasanya berbatas
tegas dan tersebar dalam distribusi seboroik, termasuk wajah, kulit kepala, dan tubuh
bagian atas (Gbr. 52-4A, Tabel 52-2). Lesi primer dari lepuh lembek kecil biasanya
tidak ditemukan. Penyakit dapat tetap terlokalisir selama bertahun-tahun, atau dapat
dengan cepat berkembang menjadi keterlibatan umum, menghasilkan eritroderma
eksfoliatif (Gbr. 52-4B). Seperti PV, PF dapat diperburuk oleh radiasi ultraviolet.
Pasien dengan PF sering mengeluh nyeri dan rasa terbakar pada lesi kulit. Berbeda
dengan pasien dengan PV, mereka dengan PF sangat jarang, jika pernah, memiliki
keterlibatan membran mukosa, bahkan dengan penyakit yang meluas.
Istilah sehari-hari untuk pemfigus endemik Brasil, fogo selvagem (bahasa
Portugis untuk "api liar"), memperhitungkan banyak aspek klinis penyakit ini: rasa

43
 terbakar pada kulit, eksaserbasi penyakit oleh matahari, dan lesi berkrusta. yang
membuat pasien tampak seperti terbakar.

3. PEMFIGUS ERITEMATOSUS
Pada tahun 1926, Francis Senear dan Barney Usher mendeskripsikan 11 pasien dengan
gambaran tumpang tindih pemfigus-lupus eritematosus (sindrom Senear-Usher).
Selama beberapa dekade berikutnya, perdebatan mengenai apakah pasien ini menderita
lupus eritematosus, pemfigus, dermatitis seboroik, atau gejala lainnya. dari semua 3
gangguan dilanjutkan, dengan Senear menyimpulkan bahwa penyakit ini paling baik
dianggap sebagai varian pemfigus, yang disebut pemfigus eritematosus. Karena
pengamatan ini dilakukan sebelum pengembangan pengujian imunofluoresensi untuk
baik pemfigus maupun lupus, diagnosisnya terutama didasarkan pada gambaran klinis:
erosi berkrusta dalam distribusi seboroik, kadang-kadang bersamaan dengan lesi
diskoid yang lebih mirip lupus dengan skala "carpet-tack". Walter Lever mencatat
bahwa banyak pasien yang awalnya dikategorikan sebagai pemfigus eritematosus
kemudian berkembang menjadi lupus sistemik, atau pemfigus foliaceus yang lebih luas,
atau bahkan pemfigus vulgaris, dalam beberapa kasus karena diagnosis awal yang
salah. Oleh karena itu, daripada melanggengkan penggunaan satu istilah untuk penyakit
yang berbeda, ia mengusulkan agar pemfigus eritematosus digunakan untuk
menggambarkan bentuk PF lokal dengan prognosis yang lebih baik. Setelah
pengembangan tes imunofluoresensi dan antibodi antinuklear untuk pemfigus dan
lupus, ditemukan bahwa pasien pemfigus eritematosus menunjukkan gambaran
imunologis yang tumpang tindih;

44
 pola pewarnaan klasik untuk pemfigus, sekitar 30% memiliki titer antibodi antinuklear
positif, dan 80% memiliki tes pita lupus positif, meskipun tes terakhir hanya positif
pada 20% hingga 40% biopsi pada kulit yang tidak terpapar sinar matahari. Studi
selanjutnya menunjukkan bahwa tes “pita lupus” positif pada pasien pemfigus
eritematosus disebabkan oleh deposit granular IgG dan ektodomain desmoglein 1 yang
terbelah yang disimpan di zona membran basal, yang diperkirakan terjadi setelah
paparan sinar ultraviolet. Oleh karena itu, karena sebagian besar pasien dengan
pemfigus eritematosus tidak menunjukkan tanda atau gejala sistemik lupus, dan
beberapa dapat berkembang dari penyakit lokal menjadi PF umum,57 diagnosis varian
pemfigus eritematosus dari PF sebagian besar merupakan salah satu signifikansi
historis, bukan klinis.

4. PEMFIGUS NEONATUS
Bayi yang lahir dari ibu dengan PV dapat menunjukkan tanda-tanda klinis, histologis,
dan imunopatologis dari pemfigus vulgaris. Tingkat keterlibatan bervariasi dari tidak
ada sampai cukup parah untuk mengakibatkan lahir mati. Jika bayi bertahan hidup,
penyakit cenderung mereda karena antibodi ibu dikatabolisme. Ibu dengan PF juga
dapat menularkan autoantibodi mereka ke janin, tetapi, seperti yang dibahas dalam
bagian “Patofisiologi Akantolisis”, PF neonatal jarang terjadi. Pemfigus neonatus harus
dibedakan dari PV dan PF yang terjadi pada masa kanak-kanak, yaitu mirip dengan
penyakit autoimun yang terlihat pada orang dewasa.

5. OBAT INDUKSI PEMFIGUS

Meskipun ada laporan kasus sporadis pemfigus terkait dengan penggunaan
beberapa obat yang berbeda, hubungan dengan penisilamin, dan mungkin kaptopril,
adalah yang paling signifikan. Prevalensi pemfigus pada pengguna penisilamin
diperkirakan sekitar 7%. PF (termasuk pemfigus eritematosus) lebih umum daripada
PV pada pasien yang diobati dengan penisilamin ini, meskipun keduanya dapat terjadi.
Temuan imunofluoresensi langsung dan tidak langsung positif pada sebagian besar
pasien ini. Tiga pasien dengan PF yang diinduksi obat dan satu dengan PV yang
diinduksi obat telah terbukti memiliki autoantibodi terhadap molekul yang sama yang
terlibat dalam pemfigus sporadis, yaitu, desmoglein 1 dan desmoglein 3, masing-
masing. Oleh karena itu, dengan penentuan imunofluoresensi dan imunokimia,

45
 Baik penisilamin dan kaptopril mengandung gugus sulfhidril yang diduga
berinteraksi dengan gugus sulfhidril dalam desmoglein 1, 3, atau keduanya, sehingga
menyebabkan pemfigus baik dengan secara langsung mengganggu molekul adhesi ini
atau, sebagai alternatif, dengan memodifikasinya sehingga menjadi lebih antigenik.
Penggunaan obat ini juga dapat menyebabkan disregulasi respon imun yang lebih
umum, karena penisilamin telah dikaitkan dengan timbulnya beberapa penyakit yang
dimediasi autoantibodi lainnya termasuk miastenia gravis, sindrom Goodpasture, dan
vaskulitis antibodi sitoplasma antineutrofil. Beberapa, tetapi tidak semua, pasien
dengan pemfigus yang diinduksi obat mengalami remisi setelah mereka berhenti
minum obat penyebab.
Selain itu, laporan anekdot langka telah menyarankan hubungan asupan
makanan dan pemfigus, mengusulkan hipotesis bahwa makanan yang mengandung tiol
seperti bawang putih, daun bawang, dan bawang bombay dapat memicu penyakit.
Beberapa pasien mungkin mencatat bahwa makanan tertentu memperburuk
lesi oral, tetapi tidak mungkin bahwa intervensi diet saja akan meringankan penyakit
pada kebanyakan pasien.
Menariknya, laporan kasus anekdotal telah melaporkan peningkatan PV dengan
merokok, serta dengan agonis kolinergik pyridostigmine, carbachol, dan pilocarpine.
Studi menunjukkan bahwa aktivasi reseptor kolinergik dapat mengatur jalur
pensinyalan yang dimodulasi oleh PV IgG, sehingga mempengaruhi adhesi sel. Hasil
ini menarik mengingat manfaat klinis nikotin yang dicatat pada penyakit inflamasi
lainnya, seperti kolitis ulserativa.

6. PENYAKIT TERKAIT
Miastenia gravis, timoma, atau keduanya telah dikaitkan dengan pemfigus.
Kira-kira setengah dari kasus pemfigus terkait timoma adalah vulgaris; setengah,
foliaceus atau eritematosus. Sebagian besar data ini, bagaimanapun, dilaporkan
sebelum pengakuan pemfigus paraneoplastik sebagai entitas yang berbeda. Oleh karena
itu, meskipun thymoma jelas terkait dengan PV dan PF, itu juga dapat dikaitkan dengan
pemfigus paraneoplastik (Bab. 53). Miastenia gravis adalah penyakit yang dimediasi
oleh autoantibodi spesifik jaringan yang menyebabkan kelemahan otot rangka.
Penyakit awal biasanya mempengaruhi otot-otot wajah, menyebabkan

46
gejala disartria, disfagia, ptosis, atau diplopia. Penyakit kemudian dapat berkembang
untuk mempengaruhi otot-otot yang lebih besar dari batang tubuh dan ekstremitas,
dengan potensi komplikasi fatal dari keterlibatan otot pernapasan. Timoma, sebaliknya,
biasanya asimtomatik pada orang dewasa. Pada anak-anak, thymoma lebih mungkin
bergejala dengan batuk, nyeri dada, sindrom vena cava superior, disfagia, dan/atau
suara serak dari perambahan tumor lokal. Miastenia gravis sebaiknya dievaluasi oleh
ahli saraf, yang dapat menyelesaikan pemeriksaan neurologis lengkap dan dapat
menguji keberadaan autoantibodi reseptor asetilkolin serum. Perjalanan miastenia
gravis dan perjalanan pemfigus tampaknya independen satu sama lain. Demikian juga,
kelainan timus dapat mendahului atau mengikuti timbulnya pemfigus. Radiografi dada
posteroanterior dan lateral dengan atau tanpa tindak lanjut computed tomography dapat
mendeteksi sebagian besar timoma. Iradiasi timus atau timektomi,
meskipun jelas bermanfaat untuk miastenia gravis, mungkin atau mungkin tidak
meningkatkan aktivitas penyakit pemfigus.
Studi epidemiologi baru-baru ini telah mengidentifikasi bahwa pasien pemfigus
vulgaris memiliki prevalensi penyakit tiroid autoimun, rheumatoid arthritis, dan
diabetes tipe 1 yang lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum. Prevalensi yang
lebih tinggi dari penyakit autoimun ini juga diamati pada anggota keluarga pasien PV,
menunjukkan elemen genetik umum yang mungkin mendasari kerentanan autoimun.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Penemuan pemfigus sebagai penyakit desmosom yang dimediasi oleh autoantibodi
spesifik organ menyoroti sinergi antara perawatan klinis dan penelitian sains dasar.
Perkembangan mikroskop cahaya dan mikroskop elektron memungkinkan dokter kulit
untuk mengidentifikasi
morfologi dan imunopatologi penyakit. IgG serum pasien berfungsi sebagai reagen
kunci untuk membantu mengidentifikasi antigen PF dan PV. Kloning dan karakterisasi
antigen pemfigus selanjutnya mengarah pada pengembangan enzyme-linked
immunosorbent assays (ELISAs) untuk meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas
diagnosis penyakit, dan studi lanjutan tentang patofisiologi pemfigus bertujuan untuk
mengembangkan terapi yang lebih aman dan efektif untuk penyakit yang berpotensi
fatal ini. penyakit. Tinjauan mendalam baru-baru ini membahas masalah ini.

47
ANTIGEN PEMFIGUS
Antigen pemfigus adalah desmoglein, glikoprotein transmembran desmosom
(struktur adhesi sel ke sel, diulas di Bab 15). Desmoglein adalah bagian dari superfamili
cadherin dari molekul adhesi sel yang bergantung pada kalsium. Anggota asli dari
famili ini (misalnya, E-cadherin) menunjukkan interaksi perekat homofilik (pengikatan
antara molekul sejenis). Desmoglein juga menunjukkan pengikatan homofilik tetapi
kemungkinan berpartisipasi dalam adhesi heterofilik yang dominan dengan mengikat
desmocollins, glikoprotein transmembran utama desmosom lainnya.
Antigen PF (serta antigen fogo selvagem) adalah desmoglein 1, protein 160-
kDa. Antigen PV adalah desmoglein 3, protein 130-kDa yang 64% serupa dan 46%
identik dalam urutan asam amino dengan desmoglein 1.84 Semua pasien dengan PV
memiliki antibodi anti-desmoglein 3, dan beberapa pasien ini juga memiliki anti-
desmoglein 1 antibodi. Pasien dengan PV mukosa-dominan cenderung hanya memiliki
antibodi anti-desmoglein 3, sedangkan mereka dengan penyakit mukokutan biasanya
memiliki antibodi anti-desmoglein 3 dan anti-desmoglein 1. Pasien PF biasanya hanya
memiliki antibodi terhadap desmoglein 1. Namun, aturan ini tidak berlaku untuk setiap
pasien.
Antibodi IgG terhadap cadherin desmosomal lain, desmocollin, jarang
ditemukan pada PV, pemfigus vegetan, dan pasien pemfigus atipikal. Selanjutnya, tikus
dengan penghapusan desmocollin 3 yang ditargetkan memiliki lesi kulit seperti PV, dan
antibodi anti-desmocollin dapat menyebabkan akantolisis in vitro. Molekul permukaan
sel lainnya seperti reseptor asetilkolin dan E-cadherin juga telah diidentifikasi sebagai
target imunologi serum pemfigus, meskipun keterlibatan langsung mereka dalam
patofisiologi pemfigus belum divalidasi dengan baik.

MIKROSKOP ELEKTRON
Studi ultrastruktur awal dari lepuh pada pemfigus vulgaris dan foliaceus
difokuskan pada penampilan desmosom, karena ini adalah sambungan adhesi sel ke sel
yang paling menonjol pada epitel skuamosa berlapis (Bab 15). Hampir semua penelitian
mengkonfirmasi bahwa pada berbagai titik waktu selama akantolisis, desmosom
terpengaruh dan akhirnya dihancurkan, konsisten dengan data biologis sel yang dibahas
pada bagian di bawah ini. Namun, kesimpulan dari studi mikroskop elektron mengenai
mekanisme penghancuran desmosom bervariasi. Beberapa kelompok telah

48
mengusulkan bahwa kejadian patologis pertama pada pemfigus adalah pelebaran antar
sel membran sel interdesmosom, dengan sambungan desmosom yang utuh. Studi lain
telah menunjukkan desmosom setengah terbelah tanpa retraksi tonofilamen keratin,
menunjukkan bahwa autoantibodi pemfigus secara langsung mengganggu antarmuka
trans-adhesive desmosom, dan bahwa retraksi keratin adalah sekunder dari hilangnya
adhesi antarsel. Setengah-desmosom tanpa keruntuhan tonofilamen juga telah diamati
pada model tikus PV. Yang lain telah mengusulkan bahwa retraksi keratin adalah
peristiwa patogen utama pada pemfigus, yang dipicu oleh pensinyalan seluler setelah
pengikatan autoantibodi PV. Sebagai rekonsiliasi potensial dari temuan ini, satu studi
menemukan bahwa temuan mikroskopis elektron mungkin berbeda tergantung pada
lokasi yang dianalisis: pada lepuh awal, halfdesmosom tanpa retraksi keratin diamati;
pada lesi yang berkembang dengan baik, retraksi keratin dari setengah desmosom
terjadi; dan pada kulit spongiosis non-lepuh, pelebaran antar sel dengan sambungan
desmosomal yang utuh dapat ditemukan, mirip dengan temuan mikroskop elektron
pada penyakit epidermis spongiotik lainnya. Demikian pula, peta mikroskopis elektron
skala besar (“nanotomy”) telah mengidentifikasi bukti dari setengah desmosom dan
desmosom yang lebih kecil pada pasien pemfigus dan mikroskop super-resolusi
menunjukkan bahwa desmosom lebih kecil pada pasien PV, konsisten dengan model
deplesi desmoglein nonassembly/desmosom untuk patogenesis seperti yang dibahas di
bawah ini. Saat ini, studi mikroskop elektron bukan bagian dari pemeriksaan diagnostik
klinis untuk pemfigus.

PATOFISIOLOGI ACANTHOLYSIS
Autoantibodi pada pemfigus bersifat patogen seperti yang disarankan oleh
pemfigus neonatus, dibahas di atas, di mana ibu dengan PV ringan sekalipun dapat
menularkan autoantibodi IgG ke janin, menyebabkan penyakit mulut dan kulit melepuh
yang sembuh sekitar 6 bulan, bersamaan dengan hilangnya IgG ibu dari sirkulasi.
Beberapa bukti menunjukkan bahwa antibodi antidesmoglein 1 dan 3 pada
pasien pemfigus yang secara langsung menyebabkan lepuh dan karenanya merupakan
agen etiologi penyakit. Pemindahan pasif PV atau PF IgG ke tikus neonatus atau kulit
manusia menyebabkan lepuh yang secara klinis dan histologis meniru jenis pemfigus
yang sesuai pada pasien. Antibodi anti-desmoglein bertanggung jawab untuk
pembentukan lepuh dalam model transfer pasif, karena afinitas antidesmoglein 1 dan 3
autoantibodi yang dimurnikan masing-masing menyebabkan lepuh PF dan PV, dan

49
adsorpsi autoantibodi reaktif desmoglein dari PF atau PV IgG membatalkan penyakit.
Akhirnya, tikus dengan penghapusan target gen desmoglein 3 memiliki lesi klinis dan
histologis yang mirip dengan pasien PV, menunjukkan bahwa inaktivasi desmoglein 3
menghasilkan lepuh seperti PV. Demikian pula,
Tidak seperti banyak penyakit yang dimediasi autoantibodi lainnya, seperti
pemfigoid dan epidermolisis bulosa acquisita, di mana wilayah konstan antibodi
diperlukan untuk pembentukan lepuh untuk mengaktifkan komplemen atau mengikat
reseptor antibodi pada sel inflamasi, pada pemfigus wilayah variabel antibodi cukup
menyebabkan lecet pada tikus neonatus atau kulit manusia. Lebih lanjut, IgG4, yang
tidak memfiksasi komplemen, telah terbukti menjadi subkelas IgG patogen dan
dominan di PF dan PV. Untuk alasan ini, sejumlah besar penelitian tentang patofisiologi
penyakit telah difokuskan pada epitop yang terikat oleh autoantibodi patogen, karena
wilayah ini kemungkinan penting untuk mempertahankan adhesi sel desmosom. Studi
pemetaan epitop telah menunjukkan bahwa PV patogen dan PF autoantibodi mengikat
kalsium-sensitif, epitop konformasional dalam domain ekstraseluler terminal amino
desmoglein, sedangkan antibodi nonpatogenik cenderung mengikat lebih banyak
domain ekstraseluler proksimal membran. Domain terminal amino yang terikat oleh
autoantibodi patogen adalah domain yang sama yang diprediksi membentuk interaksi
molekuler kunci untuk adhesi antar sel desmoglein, berdasarkan studi ultrastruktur
cadherin. Lebih lanjut, PV IgG telah terbukti secara langsung menghambat trans-
interaksi yang dimediasi desmoglein 3-dengan mikroskop kekuatan atom. Secara
kolektif, data ini membentuk dasar untuk hipotesis "halangan sterik", yang
mengusulkan bahwa antibodi patogen secara langsung mengganggu interaksi perekat
desmoglein, menyebabkan akantolisis. sedangkan antibodi nonpatogenik cenderung
mengikat lebih banyak domain ekstraseluler proksimal membran. Domain terminal
amino yang terikat oleh autoantibodi patogen adalah domain yang sama yang diprediksi
membentuk interaksi molekuler kunci untuk adhesi antar sel desmoglein, berdasarkan
studi ultrastruktur cadherin. Lebih lanjut, PV IgG telah terbukti secara langsung
menghambat trans-interaksi yang dimediasi desmoglein 3-dengan mikroskop kekuatan
atom. Secara kolektif, data ini membentuk dasar untuk hipotesis "halangan sterik", yang
mengusulkan bahwa antibodi patogen secara langsung mengganggu interaksi perekat
desmoglein, menyebabkan akantolisis. sedangkan antibodi nonpatogenik cenderung
mengikat lebih banyak domain ekstraseluler proksimal membran. Domain terminal
amino yang terikat oleh autoantibodi patogen adalah domain yang sama yang diprediksi

50
membentuk interaksi molekuler kunci untuk adhesi antar sel desmoglein, berdasarkan
studi ultrastruktur cadherin. Lebih lanjut, PV IgG telah terbukti secara langsung
menghambat trans-interaksi yang dimediasi desmoglein 3-dengan mikroskop kekuatan
atom. Secara kolektif, data ini membentuk dasar untuk hipotesis "halangan sterik", yang
mengusulkan bahwa antibodi patogen secara langsung mengganggu interaksi perekat
desmoglein, menyebabkan akantolisis. berdasarkan studi ultrastruktur cadherin. Lebih
lanjut, PV IgG telah terbukti secara langsung menghambat trans-interaksi yang
dimediasi desmoglein 3-dengan mikroskop kekuatan atom. Secara kolektif, data ini
membentuk dasar untuk hipotesis "halangan sterik", yang mengusulkan bahwa antibodi
patogen secara langsung mengganggu interaksi perekat desmoglein, menyebabkan
akantolisis. berdasarkan studi ultrastruktur cadherin. Lebih lanjut, PV IgG telah terbukti
secara langsung menghambat trans-interaksi yang dimediasi desmoglein 3-dengan
mikroskop kekuatan atom. Secara kolektif, data ini membentuk dasar untuk hipotesis
"halangan sterik", yang mengusulkan bahwa antibodi patogen secara langsung
mengganggu interaksi perekat desmoglein, menyebabkan akantolisis.
Studi pada kultur keratinosit telah menunjukkan bahwa hilangnya adhesi antar
sel oleh autoantibodi patogen menyebabkan internalisasi dan degradasi desmoglein,
sehingga memperkuat hilangnya fungsi desmoglein. Seperti dibahas di atas, hilangnya
fungsi desmoglein 3 dan 1 menghasilkan lepuh seperti PV dan PF dalam sistem model
di mana desmoglein ditargetkan secara genetik atau oleh pembelahan enzim.
Jika inaktivasi isoform desmoglein menghasilkan lepuh, lalu mengapa lepuh
pada PV dan PF memiliki lokalisasi jaringan spesifik yang tidak selalu berkorelasi
dengan tempat antibodi berikatan dengan imunofluoresensi? Dalam PF, misalnya,
antibodi anti-desmoglein 1 mengikat seluruh epidermis dan selaput lendir, namun lecet
hanya terjadi di epidermis superfisial. Paradoks yang nyata ini dapat dijelaskan dengan
kompensasi desmoglein, seperti yang dijelaskan pada Gambar 52-5. Konsep
kompensasi desmoglein berasal dari asumsi bahwa autoantibodi terhadap satu isoform
desmoglein hanya menonaktifkan isoform itu dan isoform lain yang diekspresikan
bersama di area yang sama dapat mengkompensasi adhesi. Kompensasi desmoglein
menjelaskan mengapa PF neonatal sangat tidak biasa,
Penelitian lebih lanjut telah menyarankan bahwa gangguan jalur pensinyalan sel
dapat memediasi dan/atau memodulasi pembentukan lepuh pada pemfigus. Misalnya,
penghambatan jalur p38 mitogen active protein kinase (MAPK) dan aktivasi Rho
GTPase, antara lain, dapat mencegah pembentukan lepuh setelah transfer pasif

51
pemfigus IgG pada model tikus neonatus. Jalur MAPK p38 paling banyak dipelajari
dalam hal ini. Ini mengaktifkan reseptor EGF setelah pengikatan antibodi PV, dan
pemblokiran reseptor ini juga menghalangi hilangnya adhesi sel. Meskipun aktivasi p38
mungkin sekunder akibat hilangnya adhesi sel, pemblokirannya memang menurunkan
derajat akantolisis, menunjukkan bahwa hal itu akan menjadi target yang berguna
dalam terapi pemfigus. Target yang lebih spesifik di jalur ini, hilir p38, adalah protein
kinase 2 teraktivasi MAPK (MK2), yang juga dapat dihambat untuk memodulasi
aktivitas lepuh pemfigus, terutama lepuh spontan sebagai lawan lepuh karena trauma
(yaitu, Nikolsky blistering). Akhirnya, studi in vitro dengan antibodi monoklonal anti-
desmoglein 3 dan antibodi pemfigus manusia menunjukkan bahwa akantolisis adalah
hasil bersih dari hambatan sterik langsung dari antibodi monoklonal patogen dan
antibodi poliklonal yang mungkin tidak secara langsung menyebabkan hambatan sterik
tetapi yang menyebabkan internalisasi desmoglein melalui ikatan silang. mereka. Efek
terakhir ini tergantung pada pensinyalan MAPK. penelitian in vitro dengan antibodi
monoklonal anti-desmoglein 3 dan antibodi pemfigus manusia menunjukkan bahwa
akantolisis adalah hasil bersih dari hambatan sterik langsung dari antibodi monoklonal
patogen dan antibodi poliklonal yang mungkin tidak secara langsung menyebabkan
hambatan sterik tetapi yang menyebabkan internalisasi desmoglein dengan
mengikatnya. Efek terakhir ini tergantung pada pensinyalan MAPK. studi in vitro
dengan antibodi monoklonal anti-desmoglein 3 dan antibodi pemfigus manusia
menunjukkan bahwa akantolisis adalah hasil bersih dari hambatan sterik langsung dari
antibodi monoklonal patogen dan antibodi poliklonal yang mungkin tidak secara
langsung menyebabkan hambatan sterik tetapi yang menyebabkan internalisasi
desmoglein dengan menghubungkannya. Efek terakhir ini tergantung pada pensinyalan
MAPK.
Penipisan desmoglein oleh antibodi pemfigus dapat menyebabkan hilangnya
desmoglein dalam desmosom sehingga menghasilkan desmosom yang lebih kecil
dan/atau fungsinya yang rusak dalam adhesi, sebuah skenario yang disebut sebagai
hipotesis deplesi non-perakitan Dsg. Konsisten dengan ide ini adalah pengamatan
dengan imunofluoresensi langsung pengelompokan Dsgs di kulit pasien PV dan PF dan
bahwa peningkatan ekspresi Dsg3 yang dipaksakan dapat mencegah akantolisis oleh
antibodi pemfigus.
Konsensus umum saat ini adalah bahwa adhesi desmosomal adalah proses
dinamis yang terganggu oleh autoantibodi pemfigus baik secara langsung maupun oleh

52
jalur pensinyalan.160 Oleh karena itu, terapi yang bertujuan untuk memperkuat adhesi
keratinosit dengan modulasi jalur pensinyalan mungkin memiliki efek menguntungkan
pada pemfigus, terlepas dari apakah pensinyalan sel merupakan penyebab patologis
utama penyakit.
Karakterisasi Genetik Respon Kekebalan Pemfigus
Dibandingkan dengan populasi yang cocok, pasien dengan PV memiliki
peningkatan frekuensi yang nyata dari antigen kompleks histokompatibilitas utama
(MHC) kelas II tertentu. Di antara orang Yahudi Ashkenazi dengan PV, haplotipe
HLA-DR4 yang ditentukan secara serologis lebih dominan, sedangkan pada kelompok
etnis lain dengan PV, alel DQ1 lebih umum. Namun, hubungan dengan kerentanan
penyakit menjadi lebih mencolok dalam analisis alel MHC ini. pada tingkat genetik.
Pasien dengan serotipe DR4 hampir semuanya memiliki alel yang tidak biasa
DRB1_0402, dan pasien dengan serotipe DQ1 hampir semuanya memiliki alel langka
DQB1_0503. Alel HLA-DR yang serupa, tetapi kurang terbatas, dikaitkan dengan
PF.162
Rantai protein yang dikodekan oleh alel PV MHC II ini bervariasi dari yang
ditemukan pada kontrol HLA-DR4 dan DQ1 tanpa penyakit oleh hanya beberapa asam
amino. Penelitian lain telah mengkonfirmasi bahwa respon imun pada pemfigus
terbatas pada peptida desmoglein tertentu dan alel MHC kelas II. Alel MHC kelas II
mengkodekan molekul permukaan sel yang diperlukan untuk presentasi antigen ke
sistem kekebalan; oleh karena itu, dihipotesiskan bahwa molekul Pvassociated MHC
kelas II memfasilitasi presentasi peptida desmoglein 3 ke sel T. Konsisten dengan
hipotesis ini, peptida tertentu dari desmoglein 3, diprediksi masuk ke dalam kantong
pengikat peptida DRB1_0402, ditemukan untuk merangsang sel T dari pasien.
Ekspresi Dsg3 di timus, dimediasi oleh faktor transkripsi Aire, meningkatkan
toleransi sel T CD4 terhadap stimulasi oleh Dsg3.170 Pengamatan yang tidak terduga
adalah bahwa sel T orang normal dengan DRB1_0402 atau DQB1_0503 merespon
sama baiknya dengan pasien pemfigus terhadap peptida desmoglein 3 yang sama,
167.171 menunjukkan bahwa reaktivitas sel-T terhadap peptida desmoglein 3 tidak
cukup untuk timbulnya penyakit. Sel T CD4+ spesifik Dsg memberikan bantuan untuk
mensimulasikan sel B anti-Dsg untuk menghasilkan antibodi.172 Dalam konteks ini,
sel penolong folikel T CD4+ dianggap sangat penting. Sejalan dengan itu, ada
peningkatan sel pembantu folikel T dengan sitokin terkaitnya, IL-27, pada pasien PV.

53
 Kloning repertoar sel B anti-desmoglein dari pasien PV dan PF telah
menjelaskan keragaman gen daerah variabel antibodi yang berkontribusi pada respons
imun pemfigus. Penggunaan gen VH1-46 bersama telah diidentifikasi dalam sel anti-
Dsg3 B di antara pasien PV, mungkin karena antibodi yang menggunakan gen ini
memerlukan sedikit atau tidak ada mutasi untuk mengikat Dsg3, yang mungkin
mendukung pemilihan sel VH1-46 B di awal respons autoimun .176 Namun, beberapa
gen VH lainnya telah diidentifikasi dalam antibodi anti-Dsg3 di antara pasien PV yang
bermutasi lebih tinggi dan mungkin tidak dibagi, meskipun antibodi anti-Dsg dari
pasien PV yang berbeda telah terbukti mengikat pada atau mendekati epitop umum
pada desmoglein 3. Analisis repertoar sel B anti-Dsg1 IgG pada pasien fogo selvagem
telah mengidentifikasi pengayaan untuk penggunaan gen rantai berat VH3-23, serta
penggunaan gen rantai ringan IGKV1D-39, dengan bukti mutasi bersama serta
peningkatan jumlah mutasi somatik di daerah pengikatan antigen antibodi reaktif Dsg1,
menunjukkan tekanan selektif yang digerakkan oleh antigen. Reaktivitas silang dalam
repertoar sel B terhadap antigen asing dan self-antigen telah diusulkan sebagai
mekanisme untuk timbulnya autoimunitas pada PV dan PF. Di dalamselain reaktivitas
silang autoantibodi ke LJM11 antigen lalat pasir dan Dsg1 telah dibahas sebelumnya,16
Dsg3 autoantibodi dalam PV telah terbukti bereaksi silang dengan protein mantel
rotavirus VP6, dan VH1-46 mAbs yang keduanya menginduksi lepuh suprabasal dan
menghambat rotavirus infektivitas telah diidentifikasi.176 IgM . yang tidak bermutasi
Sel VH1-46 B memiliki kecenderungan untuk mengikat kedua rotavirus Protein mantel
VP6, 181 serta autoantigen PV Dsg3.176 Namun, reaktivitas silang terhadap VP6 dan
Dsg3 di kompartemen IgG jarang terjadi karena perbedaannya sifat mutasi somatik
yang memberikan VP6 versus Reaktivitas Dsg3, sehingga mencegah timbulnya
pemfigus setelah paparan rotavirus. Untuk menghasilkan autoantibodi anti-Dsg, sel B
harus kehilangan toleransi terhadap Dsg, yang merupakan self-antigen. Studi sel anti-
Dsg B kloning telah menunjukkan bahwa di seluruh jalannya PV, selama bertahun-
tahun, klon yang sama sel B anti-Dsg bertahan dan yang baru umumnya tidak
diproduksi.182 Data ini menunjukkan bahwa beberapa peristiwa menyebabkan
hilangnya toleransi sel B terhadap Dsg, dan jika klon sel-B ini dapat sepenuhnya
dihilangkan, pasien mungkin disembuhkan, sehingga menjelaskan alasannya untuk
terapi deplesi sel B pada pemfigus.

54
DIAGNOSA
Diagnosis pemfigus bergantung pada biopsi kulit dari lesi segar untuk histologi
untuk menentukan lokasi pembentukan lepuh, serta studi imunokimia konfirmasi untuk
mendokumentasikan keberadaan autoantibodi kulit, baik dengan imunofluoresensi
langsung kulit perilesional, atau imunofluoresensi tidak langsung atau ELISA dari
serum pasien.

PENGUJIAN LABORATORIUM
IMUNOFLUORESENSI
Ciri pemfigus adalah ditemukannya autoantibodi imunoglobulin G (IgG)
terhadap permukaan sel keratinosit. Autoantibodi ini pertama kali ditemukan dalam
serum pasien dengan teknik imunofluoresensi tidak langsung dan segera setelah itu
ditemukan dengan imunofluoresensi langsung pada kulit pasien.
Imunofluoresensi langsung: Pada dasarnya semua pasien dengan PV atau PF
aktif memiliki temuan positif pada studi imunofluoresensi langsung, yang menguji IgG
yang terikat pada permukaan sel keratinosit pada kulit perilesional (Gbr. 52-6A, Tabel
52-2). Ini adalah a uji non-kuantitatif (negatif atau positif). Diagnosis pemfigus harus
dipertanyakan secara serius jika hasil tes imunofluoresensi langsung negatif. Penting
bahwa biopsi untuk imunofluoresensi langsung dilakukan pada kulit perilesional yang
tampak normal, karena reaktan imun dapat sulit dideteksi pada epidermis yang
meradang melepuh (mengakibatkan hasil negatif palsu). Pada beberapa kasus pemfigus
eritematosus, IgG dan C3 diendapkan pada zona membran basal kulit wajah
eritematosa, selain IgG permukaan sel epidermis, mewakili tes pita lupus positif di
samping pola interseluler pemfigus yang khas. Setidaknya dalam beberapa kasus, pita
ini mungkin merupakan hasil pembelahan Dsg1 yang diinduksi UV dengan
akumulasinya di membran basal.
Imunofluoresensi tidak langsung: Imunofluoresensi tidak langsung dilakukan
dengan menginkubasi pengenceran serial serum pasien dengan substrat epitel. Hal ini
dilaporkan sebagai titer semikuantitatif (menunjukkan pengenceran terakhir di mana
serum menunjukkan pola pewarnaan permukaan sel yang positif). Tes ini ditawarkan
oleh sebagian besar laboratorium nasional utama dan dapat tetap positif selama
berminggu-minggu hingga berbulan-bulan setelah penyembuhan lesi kulit,
menjadikannya tes diagnostik yang baik jika pasien harus datang tanpa lesi kulit aktif,
misalnya karena pengobatan empiris dengan prednison oleh a dokter yang merujuk.

55
Tergantung pada substrat yang digunakan untuk imunofluoresensi tidak langsung, lebih
dari 80% pasien dengan pemfigus memiliki IgG permukaan sel anti-epitel yang
bersirkulasi (Gbr. 52-6B, Tabel 52-2). Substrat yang digunakan untuk mendeteksi
pengikatan antibodi pemfigus dalam imunofluoresensi tidak langsung sangat
mempengaruhi sensitivitas tes. Secara umum, kerongkongan monyet lebih sensitif
untuk mendeteksi antibodi PV, dan kerongkongan kelinci percobaan atau kulit manusia
normal adalah substrat yang unggul untuk mendeteksi antibodi PF. Pasien dengan
penyakit lokal awal dan mereka yang dalam remisi kemungkinan besar memiliki
temuan negatif pada tes imunofluoresensi tidak langsung; untuk pasien ini, peningkatan
sensitivitas ELISA dapat membantu dalam diagnosis (lihat di bawah). Pasien dengan
PV dan PF biasanya menunjukkan temuan imunofluoresensi langsung dan tidak
langsung yang serupa dengan IgG pada permukaan sel sel epidermis di seluruh
epidermis, meskipun profil autoantigen berbeda pada 2 penyakit ini. Karena itu,
biasanya tidak mungkin untuk membedakan 2 penyakit dengan pola imunofluoresensi.
Ada korelasi positif, tetapi tidak sempurna, antara titer antibodi permukaan anti-sel
yang bersirkulasi dan aktivitas penyakit pada PV dan PF. Meskipun korelasi ini
mungkin berlaku secara umum, dan meskipun pasien dalam remisi sering menunjukkan
remisi serologis dengan temuan imunofluoresensi langsung dan tidak langsung negatif,
188.189 aktivitas penyakit pada pasien individu tidak selalu berkorelasi dengan titer
imunofluoresensi tidak langsung. Oleh karena itu, dalam pengelolaan sehari-hari pasien
ini, mengikuti aktivitas penyakit lebih penting daripada mengikuti titer antibodi.
Meskipun korelasi ini mungkin berlaku secara umum, dan meskipun pasien dalam
remisi sering menunjukkan remisi serologis dengan temuan imunofluoresensi langsung
dan tidak langsung negatif, 188.189 aktivitas penyakit pada pasien individu tidak selalu
berkorelasi dengan titer imunofluoresensi tidak langsung. Oleh karena itu, dalam
pengelolaan sehari-hari pasien ini, mengikuti aktivitas penyakit lebih penting daripada
mengikuti titer antibodi. Meskipun korelasi ini mungkin berlaku secara umum, dan
meskipun pasien dalam remisi sering menunjukkan remisi serologis dengan temuan
imunofluoresensi langsung dan tidak langsung negatif, 188.189 aktivitas penyakit pada
pasien individu tidak selalu berkorelasi dengan titer imunofluoresensi tidak langsung.
Oleh karena itu, dalam pengelolaan sehari-hari pasien ini, mengikuti aktivitas penyakit
lebih penting daripada mengikuti titer antibodi.

56
ENZYME-LINKED IMMUNOSORBENT ASSAY
Untuk diagnosis penyakit, ELISA spesifik antigen telah terbukti lebih sensitif
dan spesifik daripada imunofluoresensi, dan titernya berkorelasi lebih baik daripada
imunofluoresensi tidak langsung dengan aktivitas penyakit. Selain itu, ELISA lebih
mudah dilakukan dan kurang subjektif dibandingkan imunofluoresensi, dan bagi
banyak dokter menggantikan yang terakhir sebagai tes diagnostik pertama yang disukai
untuk pemfigus (Tabel 52-2). Pemeriksaan ini menggunakan desmoglein 1 dan 3 yang
terikat pada pelat, yang kemudian diinkubasi dengan serum pasien dan dikembangkan
dengan reagen IgG anti-manusia (Gbr. 52-7). Sebagai keuntungan dibandingkan
imunofluoresensi tidak langsung, ELISA dapat membantu membedakan antara PV dan
PF karena profil autoantigen yang berbeda pada 2 penyakit ini. Dalam kebanyakan
kasus, ELISA positif untuk desmoglein 3 (tetapi tidak desmoglein 1) pada PV mukosa,
positif untuk desmoglein 3 dan 1 pada PV dengan keterlibatan mukosa dan kulit yang
signifikan, dan positif hanya untuk desmoglein 1 pada PF. PV jarang berkembang
menjadi PF, dan sebaliknya, seperti yang ditentukan oleh kriteria klinis, histologis, dan
imunokimia. Sebagian kecil pasien PF juga dapat menunjukkan autoantibodi terhadap
desmoglein 3195; oleh karena itu, diagnosis harus dibuat berdasarkan korelasi klinis
serologis. Selain itu, beberapa pasien (misalnya, mereka dengan pemfigoid bulosa)
mungkin menunjukkan tingkat autoantibodi anti-desmoglein 3 yang rendah, yang dapat
dideteksi karena sensitivitas ELISA yang tinggi. Oleh karena itu, hasil dalam rentang
tak tentu harus ditafsirkan dengan hati-hati, karena ini dapat mewakili positif benar atau
positif palsu, yang terakhir mungkin karena pembentukan autoantibodi pengamat
nonpatogenik setelah kerusakan epidermis. Seperti halnya imunofluoresensi tidak
langsung, korelasi nilai indeks ELISA dengan aktivitas penyakit tidak sempurna.
Misalnya, meskipun titer ELISA berkorelasi dengan aktivitas klinis, pasien dalam
remisi klinis (seringkali masih dalam terapi kortikosteroid) yang titernya turun dari nilai
puncaknya mungkin masih memiliki hasil yang positif. Dalam membuat keputusan
pengobatan, hasil negatif pada desmoglein ELISA lebih membantu daripada hasil
positif, karena pasien dengan yang pertama lebih mungkin mencapai remisi dari
imunosupresif, sedangkan pasien dengan yang terakhir mungkin atau mungkin tidak.
Dengan kata lain, aktivitas penyakit menjadi andalan untuk menentukan pengobatan.
korelasi nilai indeks ELISA dengan aktivitas penyakit tidak sempurna. Misalnya,
meskipun titer ELISA berkorelasi dengan aktivitas klinis, pasien dalam remisi klinis
(seringkali masih dalam terapi kortikosteroid) yang titernya turun dari nilai puncaknya

57
mungkin masih memiliki hasil yang positif. Dalam membuat keputusan pengobatan,
hasil negatif pada desmoglein ELISA lebih membantu daripada hasil positif, karena
pasien dengan yang pertama lebih mungkin mencapai remisi dari imunosupresif,
sedangkan pasien dengan yang terakhir mungkin atau mungkin tidak. Dengan kata lain,
aktivitas penyakit menjadi andalan untuk menentukan pengobatan. korelasi nilai indeks
ELISA dengan aktivitas penyakit tidak sempurna. Misalnya, meskipun titer ELISA
berkorelasi dengan aktivitas klinis, pasien dalam remisi klinis (seringkali masih dalam
terapi kortikosteroid) yang titernya turun dari nilai puncaknya mungkin masih memiliki
hasil yang positif. Dalam membuat keputusan pengobatan, hasil negatif pada
desmoglein ELISA lebih membantu daripada hasil positif, karena pasien dengan yang
pertama lebih mungkin mencapai remisi dari imunosupresif, sedangkan pasien dengan
yang terakhir mungkin atau mungkin tidak. Dengan kata lain, aktivitas penyakit
menjadi andalan untuk menentukan pengobatan. Dalam membuat keputusan
pengobatan, hasil negatif pada desmoglein ELISA lebih membantu daripada hasil
positif, karena pasien dengan yang pertama lebih mungkin mencapai remisi dari
imunosupresif, sedangkan pasien dengan yang terakhir mungkin atau mungkin tidak.
Dengan kata lain, aktivitas penyakit menjadi andalan untuk menentukan pengobatan.
Dalam membuat keputusan pengobatan, hasil negatif pada desmoglein ELISA lebih
membantu daripada hasil positif, karena pasien dengan yang pertama lebih mungkin
mencapai remisi dari imunosupresif, sedangkan pasien dengan yang terakhir mungkin
atau mungkin tidak. Dengan kata lain, aktivitas penyakit menjadi andalan untuk
menentukan pengobatan.
PATOLOGI
Temuan histopatologis yang khas pada PV adalah lepuh suprabasal dengan
akantolisis (Gbr. 52-8, Tabel 52-2). Tepat di atas lapisan sel basal, sel-sel epidermis
kehilangan kontak sel-ke-sel yang normal dan membentuk lepuh. Seringkali, beberapa
keratinosit bulat (akantolitik) berada di rongga lepuh. Sel-sel basal tetap melekat pada
membran basal, tetapi mungkin kehilangan kontak dengan tetangga mereka; akibatnya,
mereka mungkin tampak seperti "deretan batu nisan", simbol dari prognosis penyakit
ini yang berpotensi fatal. Biasanya, epidermis atas (dari 1 atau 2 lapisan sel di atas sel
basal) tetap utuh, karena sel-sel ini mempertahankan adhesi selnya. Pemfigus vegetans
tidak hanya menunjukkan akantolisis suprabasal tetapi juga papilomatosis papila
dermal dan pertumbuhan ke bawah tegakan epidermis ke dalam dermis, dengan
hiperkeratosis dan pembentukan scalecrust. Selain itu, lesi pemfigus vegetans dapat

58
menunjukkan abses intraepidermal yang terdiri dari eosinofil dan/atau neutrofil. Lesi
PV awal dapat menunjukkan spongiosis eosinofilik. Histopatologi lepuh awal pada
pasien PF menunjukkan akantolisis (hilangnya kontak sel-ke-sel) tepat di bawah
stratum korneum dan di lapisan granular (Gbr. 52-9A). Stratum korneum sering hilang
dari permukaan lesi ini. Epidermis yang lebih dalam, di bawah lapisan granular, tetap
utuh. Temuan lain yang sering ditemukan adalah pustula subkorneal, dengan neutrofil
dan sel epidermis akantolitik dalam rongga lepuh (Gbr. 52-9B). Temuan histologis pada
PF sering tidak dapat dibedakan dari yang terlihat pada impetigo bulosa/sindrom kulit
melepuh stafilokokus, karena lepuh pada penyakit terakhir ini juga diakibatkan oleh
disfungsi desmoglein 1, dalam kasus ini karena pembelahan proteolitik oleh toksin
eksfoliatif Staphylococcal. Oleh karena itu, studi imunokimia sangat penting untuk
mengkonfirmasi diagnosis PF, karena ini akan menjadi negatif pada lepuh kulit yang
dimediasi oleh Staphylococcal. Tempat pembentukan lepuh pada pemfigus
eritematosus identik dengan PF. Seperti pada lesi PV, lesi PF yang sangat dini dapat
menunjukkan spongiosis eosinofilik.

59
KURSUS DAN PROGNOSIS KLINIK
Sebelum munculnya terapi glukokortikoid, PV hampir selalu berakibat fatal
karena lepuh parah pada kulit dan selaput lendir, yang menyebabkan malnutrisi,
dehidrasi, dan sepsis. PF berakibat fatal pada sekitar 60% pasien. PF hampir selalu
berakibat fatal pada pasien usia lanjut dengan masalah medis bersamaan; namun, pada
pasien lain, prognosisnya, tanpa terapi, jauh lebih baik daripada PV.
Pemberian glukokortikoid sistemik dan penggunaan terapi imunosupresif
secara dramatis meningkatkan prognosis pasien dengan pemfigus; namun, pemfigus
masih merupakan penyakit yang berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas yang
signifikan. Di Amerika Serikat, angka kematian tahunan akibat pemfigus (disesuaikan
dengan populasi standar) diperkirakan 0,023 kematian per 100.000.203 Mortalitas
rawat inap akibat pemfigus telah diperkirakan sebesar 1,6% hingga 3,2%, dengan
peningkatan mortalitas kemungkinan karena berbagai kondisi kesehatan komorbiditas.
Risiko kematian pada pasien pemfigus vulgaris adalah 2,36 hingga 3,3 kali lebih besar
daripada kontrol di Inggris dan Taiwan. Infeksi sering menjadi penyebab kematian, dan
dengan menyebabkan imunosupresi yang diperlukan dalam pengobatan penyakit aktif,
terapi sering menjadi faktor yang berkontribusi. Dengan glukokortikoid dan terapi
imunosupresif oral, mortalitas (dari penyakit atau terapi) pasien PV yang diikuti dari 4
hingga 10 tahun adalah sekitar 10% atau kurang, sedangkan PF mungkin bahkan lebih
kecil. Dalam sebuah penelitian terhadap 40 pasien dengan PV, 2 pasien (5%) meninggal
karena sepsis dan 17%, setelah rata-rata 18 bulan terapi, mengalami remisi lengkap dan
tahan lama (rata-rata >4 tahun, dianggap permanen). tidak memerlukan terapi lebih
lanjut. 37% pasien lainnya mencapai remisi tetapi kadang kambuh setelah terapi
dihentikan; sebagian besar juga akhirnya mencapai remisi jangka panjang. Sisa pasien
membutuhkan terapi terus-menerus. Dalam kelompok 159 pasien dengan PV dari
Kroasia, hanya sekitar 12% yang mengalami remisi jangka panjang setelah terapi
dengan glukokortikoid dan imunosupresif, tetapi sebagian besar kambuh. 23 Dalam
sebuah penelitian dari Teheran terhadap 1206 pasien pemfigus yang terlihat selama 20
tahun, 6,2% pasien PV dan 0,2% pasien PF meninggal, sebagian besar karena
septikemia; hanya 9,3% berada dalam remisi lengkap tanpa terapi. Studi lain
menunjukkan bahwa; dengan penggunaan kortikosteroid, sekitar 50% pasien menjalani
terapi remisi total sementara setelah rata-rata 3 tahun. Terapi ajuvan imunosupresif
dapat mengurangi risiko kekambuhan. Dengan munculnya terapi rituximab, remisi

60
lengkap pada pemfigus menjadi lebih umum dan lebih cepat dicapai. Sekitar 50-90%
pasien PV mengalami remisi dari semua terapi imunosupresif lainnya, setelah 1 atau
lebih program rituximab.208 Tingkat remisi serupa ditemukan pada PF. 3% berada
dalam remisi lengkap tanpa terapi. Studi lain menunjukkan bahwa; dengan penggunaan
kortikosteroid, sekitar 50% pasien menjalani terapi remisi total sementara setelah rata-
rata 3 tahun. Terapi ajuvan imunosupresif dapat mengurangi risiko kekambuhan.
Dengan munculnya terapi rituximab, remisi lengkap pada pemfigus menjadi lebih
umum dan lebih cepat dicapai. Sekitar 50-90% pasien PV mengalami remisi dari semua
terapi imunosupresif lainnya, setelah 1 atau lebih program rituximab. Tingkat remisi
serupa ditemukan pada PF. 3% berada dalam remisi lengkap tanpa terapi. Studi lain
menunjukkan bahwa; dengan penggunaan kortikosteroid, sekitar 50% pasien menjalani
terapi remisi total sementara setelah rata-rata 3 tahun. Terapi ajuvan imunosupresif
dapat mengurangi risiko kekambuhan. Dengan munculnya terapi rituximab, remisi
lengkap pada pemfigus menjadi lebih umum dan lebih cepat dicapai. Sekitar 50-90%
pasien PV mengalami remisi dari semua terapi imunosupresif lainnya, setelah 1 atau
lebih program rituximab. Tingkat remisi serupa ditemukan pada PF. Dengan
munculnya terapi rituximab, remisi lengkap pada pemfigus menjadi lebih umum dan
lebih cepat dicapai. Sekitar 50-90% pasien PV mengalami remisi dari semua terapi
imunosupresif lainnya, setelah 1 atau lebih program rituximab. Tingkat remisi serupa
ditemukan pada PF. Dengan munculnya terapi rituximab, remisi lengkap pada pemfigus
menjadi lebih umum dan lebih cepat dicapai. Sekitar 50-90% pasien PV mengalami
remisi dari semua terapi imunosupresif lainnya, setelah 1 atau lebih program rituximab.
Tingkat remisi serupa ditemukan pada PF.
MANAJEMEN
Beberapa pedoman konsensus untuk terapi penyakit pemfigus telah diterbitkan.
Secara umum disepakati bahwa PV, meskipun awalnya terbatas luasnya, harus diobati
pada saat onsetnya, karena pada akhirnya akan menjadi generalisata dan prognosis
tanpa terapi sangat buruk. Selain itu, mungkin lebih mudah untuk mengendalikan
penyakit dini daripada penyakit yang meluas, dan kematian mungkin lebih tinggi jika
terapi ditunda. Karena PF dapat terlokalisir selama bertahun-tahun, dan prognosis tanpa
terapi sistemik mungkin baik, pasien dengan jenis pemfigus ini tidak memerlukan
pengobatan dengan terapi sistemik; penggunaan kortikosteroid topikal mungkin cukup.
Namun, ketika penyakit ini aktif dan meluas, terapi untuk PF secara umum mirip
dengan terapi untuk PV.

61
 Sebuah pernyataan konsensus tentang definisi penyakit dan titik akhir diusulkan
oleh komite internasional ahli pemfigus. Selain itu, instrumen klinis telah
dikembangkan untuk melacak aktivitas penyakit yang telah terbukti andal dan valid.
Standarisasi definisi penyakit dan penilaian aktivitas akan memfasilitasi uji klinis masa
depan untuk pemfigus.
Telah ada kemajuan luar biasa dalam armamentarium terapi untuk pemfigus
sejak sebelum perkembangan glukokortikoid ketika PV adalah penyakit yang fatal.
Berkat kemajuan ini, "deretan batu nisan" yang terlihat pada patologi PV tidak lagi
menyinggung prognosisnya bagi sebagian besar pasien.

KORTIKOSTEROID
Pemberian glukokortikoid sistemik, biasanya prednison, tetap menjadi terapi
utama untuk pemfigus. Sebelum terapi imunosupresif ajuvan tersedia, dosis awal yang
sangat tinggi dari prednison (>2,0 mg/kg/hari) digunakan untuk pengobatan, meskipun
rejimen tersebut secara retrospektif telah dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas
yang signifikan dari terapi. Dosis sistemik penuh glukokortikoid telah telah
didefinisikan dalam pedoman konsensus sebagai 1,5 mg/kg/hari setara prednison
selama 2 sampai 3 minggu. Namun, banyak pasien dapat dikendalikan dengan dosis
harian tunggal 0,5 hingga 1,0 mg/kg/hari, terutama jika digunakan dalam kombinasi
dengan terapi imunosupresif tambahan, yang diperkirakan menghasilkan komplikasi
yang lebih sedikit dan penurunan mortalitas dibandingkan dengan pasien yang lebih
tinggi. - Dosis regimen glukokortikoid.
Setelah aktivitas penyakit dikendalikan, mengurangi prednison ke dosis
serendah mungkin harus menjadi tujuannya. Terapi minimal didefinisikan sebagai 5
sampai 10 mg sehari setara dengan prednison. Meskipun tidak ada pedoman yang
ditetapkan, jika aktivitas penyakit dapat dikontrol sepenuhnya pada prednison dosis
minimal atau lebih rendah, maka monoterapi glukokortikoid mungkin dapat dilakukan
tergantung pada komorbiditas pasien lainnya dan kontraindikasi terhadap agen
imunosupresif alternatif. Jika pasien terus kambuh, dengan dosis prednison harian
mendekati atau melebihi 5 sampai 10 mg, agen imunosupresif tambahan diperlukan.
Menariknya, prednison dapat mengontrol lepuh dalam beberapa hari, pada saat
titer autoantibodi tidak akan berubah. Penjelasan yang mungkin adalah bahwa
prednison meningkatkan sintesis desmoglein atau molekul adhesi sel lainnya atau
mengubah pemrosesan pascatranskripsi untuk memperpanjang waktu paruhnya. Jika

62
pemfigus IgG menghabiskan desmosom dari desmoglein, seperti yang dibahas di atas,
maka prednison dapat melawan efek ini.
Kortikosteroid topikal dapat digunakan sebagai monoterapi dalam bentuk
penyakit ringan, terutama PF, atau sebagai terapi tambahan untuk membantu
menyembuhkan lesi baru. Pasien dengan penyakit mukosa dapat mengambil manfaat
dari penggunaan eliksir glukokortikoid sebagai desir dan ludah untuk nampan gigi
untuk membantu menerapkan gel atau salep kortikosteroid kelas I ke gingiva. Selain
itu, kortikosteroid kelas I-IV dapat digunakan sebagai terapi topikal untuk membantu
mengatasi lepuh baru, bahkan pada pasien yang menggunakan glukokortikoid sistemik.
RITUXIMAB
Terapi yang sangat efektif untuk pemfigus, bahkan dalam kasus yang sulit untuk
terapi imunosupresif standar, adalah antibodi anti-CD20 monoklonal, rituximab, yang
disetujui oleh FDA untuk terapi pemfigus vulgaris pada tahun 2018. Rituximab
menargetkan sel B, prekursor antibodi- memproduksi plasmablas. Sel B juga bertindak
untuk memproses autoantigen dan mempresentasikannya ke sel T yang memberikan
“bantuan” dalam merangsang respon autoantibodi. Rituximab diinfuskan secara
intravena dengan dosis 1000 mg pada hari 1 dan hari ke-15. Dosis pemeliharaan 500
mg dapat diinfuskan pada 12 bulan dan setiap 6 bulan setelahnya berdasarkan evaluasi
klinis, atau dosis 1000 mg jika terjadi kekambuhan klinis. Klinis penting
percobaan membandingkan terapi rituximab lini pertama ditambah prednison
jangka pendek (0,5-1,0 mg/kg/hari) dengan tinggi
dosis (1,5 mg/kg/hari) prednison saja untuk pemfigus sedang hingga berat
menunjukkan tingkat remisi lengkap yang lebih baik dari prednison pada kelompok
yang diobati dengan rituximab (89% berbanding 34%), meskipun dosis pemeliharaan
tampaknya diperlukan untuk mencegah kekambuhan penyakit. Meskipun bukan dosis
yang disetujui FDA, rejimen dosis limfoma 375 mg/m2 sekali seminggu selama empat
minggu juga telah dievaluasi dalam uji klinis prospektif. Satu siklus rituximab
menggunakan dosis limfoma telah terbukti efektif bahkan pada pemfigus yang kambuh
dan refrakter, dengan 86% pasien mengalami penyembuhan lengkap lesi kulit dengan
atau tanpa prednison. Sekitar 80% pasien kambuh dan memerlukan terapi tambahan
untuk mendapatkan kembali kontrol penyakit, tetapi dengan siklus berulang rituximab
dan/atau terapi prednison tambahan setelah kekambuhan klinis, 48% pasien PV dan PF,
termasuk mereka dengan penyakit refrakter sebelumnya, pada akhirnya mampu
mencapai remisi lengkap dari prednison. Aktivitas penyakit biasanya mulai berkurang

63
dalam waktu 3 bulan setelah infus rituximab; dengan terapi rituximab lini pertama,
waktu rata-rata untuk menyelesaikan remisi steroid adalah 9 bulan. Rituximab juga
telah terbukti menjadi terapi yang efektif untuk anak-anak dengan pemfigus refrakter.
Terapi dengan rituximab, seperti pengobatan imunosupresif lainnya, memiliki risiko
yang signifikan. 37% pasien PV yang diobati dengan rituximab plus prednison
mengalami infeksi terkait pengobatan, serupa dengan tingkat (42%) yang diamati pada
pasien yang diobati dengan prednison dosis tinggi saja. Efek samping infeksi tingkat 3
atau lebih tinggi yang memerlukan rawat inap diamati pada 8% pasien yang diobati
dengan rituximab dan prednison, dibandingkan dengan 3% diobati dengan prednison
saja. Infeksi fatal dengan terapi rituximab dan prednison telah diamati dengan terapi
rituximab kronis, termasuk sepsis, Pneumocystis pneumonia, reaktivasi hepatitis B, dan
reaktivasi infeksi virus JC menyebabkan leukoencephalopathy multifokal
progresif.209,231-233 Selain itu, 56% pasien PV yang diobati dengan rituximab
mengembangkan antibodi anti-obat. Meskipun signifikansi klinis dari imunogenisitas
ini saat ini tidak jelas, satu pasien PV dilaporkan mengembangkan antibodi anti-kimerik
penetral terhadap rituximab, terkait dengan reaksi infus dan kurangnya kemanjuran
klinis.
AGEN IMUNOSUPRESAN ORAL
Karena rituximab tidak dapat diakses oleh semua pasien pemfigus, banyak ahli
masih menggunakan terapi imunosupresif oral, biasanya dengan, tetapi juga tanpa,
prednison, sejak awal terapi. Tentu saja, ketika dosis lanjutan glukokortikoid lebih
besar dari 5 sampai 10 mg diperlukan untuk pengendalian penyakit, atau jika ada
kontraindikasi atau efek samping yang tidak dapat ditoleransi dari glukokortikoid oral,
agen imunosupresif tambahan digunakan untuk terapi pemfigus. Studi acak prospektif
telah menunjukkan bahwa agen imunosupresif seperti mycophenolate mofetil dan
azathioprine memiliki efek hemat steroid; studi retrospektif menunjukkan penurunan
mortalitas dengan penggunaan adjuvant ditambah steroid dibandingkan dengan steroid
saja.
Karena pasien dapat meninggal akibat komplikasi terapi, penting untuk
memantau semua pasien dengan cermat untuk kemungkinan efek samping, seperti
hitung darah, kelainan laboratorium hati dan ginjal, penyakit ulkus GI, tekanan darah
tinggi, diabetes, glaukoma, katarak, osteoporosis, dan infeksi. Keputusan untuk
menggunakan agen imunosupresif, terutama pada pasien muda, juga harus
memperhitungkan potensi kejadian keganasan yang mungkin terkait dengan

64
penggunaan jangka panjang obat ini, serta risiko teratogenisitas (untuk mikofenolat
mofetil, azathioprine, dan metotreksat). Penggunaan mikofenolat pada wanita yang
berpotensi melahirkan anak memerlukan konseling dan pemantauan mengenai
kehamilan.
AZATHIOPRINE
Azathioprine adalah agen imunosupresif ajuvan yang efektif untuk pemfigus,
dengan tingkat remisi klinis sekitar 50% dalam studi retrospektif. Dalam uji coba
prospektif acak metilprednisolon dosis tinggi (2,0 mg/kg/hari) ditambah azathioprine
(2,0 mg/kg/hari), 72% pasien mencapai remisi klinis dalam rata-rata 74 hari, meskipun
33% mengalami efek samping yang signifikan. terapi, termasuk hiperglikemia, pusing,
tes enzim hati abnormal, dan infeksi.
Azathioprine adalah prodrug, yang diubah menjadi metabolit aktif
mercaptopurine, thioguanine, dan thioinosine, sebagian oleh thiopurine
methyltransferase (TPMT), suatu enzim yang kadarnya dapat sangat bervariasi dalam
populasi. Secara keseluruhan, 89% orang kulit putih menunjukkan tingkat TPMT
normal hingga tinggi, 11% sedang, dan 0,3% kekurangan TPMT, kelompok terakhir
mewakili mereka yang tidak mentoleransi terapi azathioprine.240 Selain itu, 1% hingga
2 % orang kulit putih mungkin memiliki tingkat TPMT “super tinggi”, yang berkorelasi
dengan resistensi pengobatan dan peningkatan hepatotoksisitas dari produksi metabolit
yang berlebihan.241 Toksisitas azathioprine juga telah dikaitkan dengan polimorfisme
genetik pada nukleotida trifosfat difosfatase (NUDT15), khususnya di populasi Asia,
dan inosin trifosfat pirofosfatase (ITPA). Sama sekali,
Pada pasien dengan tingkat TPMT normal, rejimen dosis konsensus yang
mendefinisikan kegagalan pengobatan adalah 2,5 mg/kg/hari selama 12 minggu.
Namun, dari sudut pandang praktis, tidak semua laboratorium menawarkan pengujian
TPMT. Selain itu, karena pasien dengan tingkat TPMT normal juga dapat mengalami
toksisitas azathioprine, maka masuk akal untuk memulai semua pasien dengan dosis
yang lebih rendah (misalnya, 50 hingga 100 mg setiap hari) dan titrasi ke atas sampai
remisi klinis, dosis target 2,5 mg/kg. / d, atau hasil efek samping yang tidak dapat
diterima. Pemantauan darah dan hati yang sering harus dilanjutkan, terutama selama 8
sampai 12 minggu pertama ketika toksisitas tertunda dari akumulasi metabolit mungkin
muncul.

65
MYCOPHENOLATE MOFETIL
Mycophenolate mofetil juga merupakan agen hemat steroid yang efektif untuk
pemfigus. Dosis tipikal berkisar antara 30 hingga 40 mg/kg/hari (dosis maksimum 3
g/hari) dengan dosis dua kali sehari (2,0 hingga 3,0 g/hari), meskipun pasien tertentu
seperti orang tua dapat mencapai pengendalian penyakit dengan dosis serendah 1,0 g
/D.
Dalam rangkaian kasus, mikofenolat mofetil telah terbukti memiliki efek yang
cepat dalam menurunkan titer antibodi pemfigus dan menurunkan aktivitas penyakit,
bahkan pada pasien yang penyakitnya tidak responsif terhadap azathioprine.244,245
Percobaan acak prospektif membandingkan metilprednisolon (2 mg/kg /d) dengan
azathioprine (2 mg/kg/hari) atau mycophenolate mofetil (2,0 g/d) pada pasien pemfigus
menunjukkan 72% pada kelompok azathioprine dan 95% pada kelompok
mycophenolate mofetil mengalami remisi klinis dengan rata-rata 74 dan 91 hari,
masing-masing. Sembilan belas persen pasien mengalami efek samping yang signifikan
dari terapi mycophenolate mofetil, dibandingkan dengan 33% pada kelompok
azathioprine. Tak satu pun dari perbedaan ini signifikan secara statistik. Percobaan lain
menunjukkan bahwa terapi ajuvan mikofenolat mofetil menurunkan waktu respon awal
dan meningkatkan durasi respon terapi dan cenderung menurunkan dosis prednison,
meskipun yang terakhir tidak signifikan secara statistik. Sebuah studi acak prospektif
menunjukkan bahwa azathioprine secara signifikan lebih efektif daripada mikofenolat
mofetil sebagai agen steroid-sparing, meskipun penelitian ini membandingkan dosis
penuh azathioprine (2,5 mg/kg/hari) dengan dosis parsial mikofenolat mofetil (2,0 g
/D). Mycophenolate mofetil juga telah dilaporkan menjadi terapi yang efektif untuk PV
pediatrik. Sebuah studi acak prospektif menunjukkan bahwa azathioprine secara
signifikan lebih efektif daripada mikofenolat mofetil sebagai agen steroid-sparing,
meskipun penelitian ini membandingkan dosis penuh azathioprine (2,5 mg/kg/hari)
dengan dosis parsial mikofenolat mofetil (2,0 g /D). Mycophenolate mofetil juga telah
dilaporkan menjadi terapi yang efektif untuk PV pediatrik. Sebuah studi acak prospektif
menunjukkan bahwa azathioprine secara signifikan lebih efektif daripada mikofenolat
mofetil sebagai agen steroid-sparing, meskipun penelitian ini membandingkan dosis
penuh azathioprine (2,5 mg/kg/hari) dengan dosis parsial mikofenolat mofetil (2,0 g
/D). Mycophenolate mofetil juga telah dilaporkan menjadi terapi yang efektif untuk PV
pediatrik.

66
 Perhatian dengan penggunaan mikofenolat mofetil diperlukan, karena infeksi
fatal dan sepsis terjadi pada 2% sampai 5% pasien transplantasi yang menerima
mikofenolat mofetil, dan peningkatan risiko infeksi atau reaktivasi sitomegalovirus,
herpes zoster, mikobakteri atipikal, tuberkulosis , dan virus JC (pada leukoensefalopati
multifokal progresif) telah dicatat dalam surveilans pascapemasaran. Menariknya,
mikofenolat mofetil mungkin menawarkan perlindungan terhadap infeksi
Pneumocystis carinii.
METHOTREXATE
Penggunaan metotreksat sekali seminggu adalah pilihan lain untuk terapi
imunosupresif pada pemfigus, meskipun tidak digunakan sesering azathioprine atau
mycophenolate mofetil.
IMUNOGLOBULIN INTRAVENA
Metode lain untuk menurunkan serum autoantibodi adalah penggunaan
intravena -globulin (IVIg) dalam dosis tinggi. IVIg diperkirakan berfungsi dengan
menjenuhkan reseptor Fc neonatus, sehingga meningkatkan katabolisme antibodi
serum pasien, yang mencakup autoantibodi patogen. Ini mungkin berguna sebagai
terapi tambahan pada pasien pemfigus yang kondisinya tidak berespons terhadap terapi
yang lebih konvensional. Sebuah studi buta ganda multisenter, acak, terkontrol plasebo
telah mengkonfirmasi kemanjurannya pada pemfigus, tetapi mahal dan mungkin
memerlukan infus lanjutan untuk pemeliharaan remisi. Ada juga efek samping yang
signifikan dengan terapi ini, termasuk stroke, trombosis vena dalam, dan meningitis
aseptik. Beberapa pusat akan menggunakan IVIg untuk menetapkan kontrol awal terik
pada pasien yang terkena dampak parah karena tidak meningkatkan risiko infeksi
seperti halnya kortikosteroid dan imunosupresan. IVIg juga telah digunakan dalam
kombinasi dengan rituximab, meskipun tidak jelas apakah kombinasi tersebut lebih
aman atau lebih efektif dibandingkan dengan keduanya.
TERAPIS LAINNYA
Ada terapi tambahan yang dapat digunakan sebagai tambahan untuk perawatan
standar, atau secara historis telah digunakan untuk kasus pemfigus yang parah atau
refrakter.
Siklofosfamid, meskipun lebih toksik daripada azatioprin, mikofenolat mofetil,
atau rituximab, dianggap sangat efektif dalam mengendalikan penyakit berat, dengan
satu laporan dari 19 dari 23 pasien dengan pemfigus mencapai remisi lengkap dalam
waktu rata-rata 8,5 bulan. Berbagai seri kasus kecil telah mengevaluasi rejimen

67
siklofosfamid yang berbeda untuk pemfigus, termasuk terapi oral harian (1,1-2,5
mg/kg/hari), terapi oral harian (50 mg) dengan deksametason intravena dosis tinggi
intermiten dan siklofosfamid, dan siklofosfamid intravena imunoablatif. Semua metode
efektif dalam jangka pendek, meskipun tidak ada yang kuratif. Efek samping yang
signifikan, termasuk hematuria, infeksi, dan karsinoma sel transisional kandung kemih,
diamati dengan rejimen dosis yang lebih tinggi, meskipun satu penelitian menggunakan
dosis harian siklofosfamid yang lebih rendah (1,0-1,5 mg/kg/hari) tidak melaporkan
profil keamanan yang berbeda secara signifikan dibandingkan dengan agen
imunosupresif lainnya. Bersama dengan risiko infertilitas, siklofosfamid tidak dianggap
sebagai obat steroid lini pertama dalam pengobatan PV.
Dalam serangkaian kasus dan uji coba double-blind acak, dapson menunjukkan
kecenderungan kemanjuran sebagai obat steroid-sparing dalam fase pemeliharaan PV,
meskipun hasil ini tidak signifikan secara statistik. Dapsone dapat digunakan bersama
dengan imunoterapi lainnya - agen penekan, terutama rituximab, di mana ia
menawarkan manfaat tambahan profilaksis pneumonia Pneumocystis.
Plasmapheresis kadang-kadang digunakan untuk pemfigus berat, atau untuk
pemfigus yang tidak responsif terhadap kombinasi prednison dan agen imunosupresif.
Meskipun satu studi terkontrol menemukan itu tidak efektif, studi lain telah
menemukan bahwa keduanya mengurangi tingkat serum autoantibodi pemfigus dan
mengontrol aktivitas penyakit. Plasmapheresis ditambah terapi nadi intravena dengan
siklofosfamid telah dilaporkan menghasilkan remisi PV. For maxi - efektivitas ibu,
pasien perlu menggunakan agen imunosupresif untuk mencegah fenomena rebound
antibodi yang dapat mengikuti penghapusan IgG. Protein A imunoadsorpsi, yang
menghilangkan IgG secara selektif dari plasma, juga telah digunakan.269
Pemberian metilprednisolon secara intravena 250 sampai 1000 mg diberikan
selama kurang lebih 3 jam setiap hari selama 4 sampai 5 hari berturut-turut, dapat
menghasilkan remisi jangka panjang dan menurunkan dosis total.
glukokortikoid diperlukan untuk mengendalikan penyakit. Meskipun tujuan
terapi ini adalah untuk mengurangi insiden komplikasi penggunaan steroid jangka
panjang, terapi ini dapat mengakibatkan semua komplikasi glukokortikoid biasa, serta
aritmia jantung dengan kematian mendadak, dan penggunaannya kontroversial.
Selanjutnya, uji coba terkontrol menemukan bahwa terapi denyut deksametason oral
ajuvan di samping terapi standar dengan prednisolon dan azathioprin untuk PV tidak

68
bermanfaat.272 Mungkin hanya memberikan dosis prednison yang dibagi lebih rendah
dapat menyelesaikan hasil yang sama dengan efek samping yang lebih sedikit.
PERSPEKTIF UNTUK STRATEGI TERAPI MASA DEPAN
Mengingat sifat penyakit yang jelas pada pemfigus dan kebutuhan yang tidak
terpenuhi akan terapi yang aman dan efektif, uji klinis pada pemfigus meningkat.
Seperti dibahas di atas, antibodi anti-kimerik penghambat dapat menyebabkan
resistensi terhadap rituximab. Polimorfisme reseptor gamma Fc, yang dapat
menyebabkan penurunan pembunuhan sitotoksik seluler yang bergantung pada antibodi
dari limfosit B setelah terapi rituximab, juga telah diusulkan sebagai penyebab
resistensi rituximab, meskipun polimorfisme ini mungkin tidak selalu berkorelasi
dengan hasil terapi pada pasien dengan kanker sel B. Antibodi anti-CD20 yang lebih
baru, yang sepenuhnya dimanusiakan atau direkayasa secara gliko mungkin berguna
dalam situasi ini, meskipun tidak ada yang saat ini dalam pengembangan klinis untuk
pemfigus. PRN1008, inhibitor kovalen oral Bruton tirosin kinase (Btk) yang diperlukan
untuk kelangsungan hidup sel B perifer matang, telah memasuki uji coba Fase 2 untuk
pemfigus (NCT02704429). Keberhasilan pengembangan klinis dari terapi bertarget sel
B ini mungkin menawarkan strategi baru untuk pengobatan pemfigus di masa depan.
Agen yang memblokir reseptor Fc neonatal (FcRn) juga baru-baru ini memasuki
uji klinis pada pemfigus, termasuk SYNT001 (NCT03075904) dan ARGX-113
(NCT03334058). FcRn mempertahankan waktu paruh serum IgG dan mengatur
presentasi silang kompleks imun, di antara fungsi imun lainnya. Selain itu, studi fase 1
(NCT03239470) telah dimulai untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran awal
ekspansi ex vivo dan infus sel T regulator poliklonal autologus, yang dihipotesiskan
untuk memulihkan toleransi imun pada pasien pemfigus. Akhirnya, pendekatan baru
untuk terapi target pemfigus, yang disebut sel T reseptor autoantibodi chimeric atau
terapi CAAR-T, telah menunjukkan kemanjuran praklinis dalam model PV
eksperimental. Terapi CAAR-T menggunakan autoantigen penyakit, Dsg3, sebagai
bagian dari imunoreseptor chimeric untuk memprogram sel T pasien sendiri untuk
secara spesifik membunuh sel B spesifik Dsg, dan menawarkan harapan untuk remisi
penyakit yang berpotensi bertahan lama tanpa penekanan kekebalan umum karena
potensi untuk jangka panjang. istilah engraftment sel CAART. Upaya sedang dilakukan
untuk menentukan kemanjuran klinis teknologi CAAR-T pada pasien pemfigus.

69
 BAB 53
PEMFIGUS PARANEOPLASTIK

SEKILAS
• Komplikasi keganasan jarang terjadi, paling sering limfoma non-Hodgkin, leukemia
limfositik kronis, atau penyakit Castleman.
• Nyeri, Stomatitis erosif dan lesi kulit polimorf yang mungkin melepuh dan erosif
(menyerupai eritema multiforme), morbiliform, atau lichenoid.
• Autoantibodi serum ditujukan terhadap protein plakin yang dideteksi oleh
imunofluoresensi indirect terhadap epitel kandung kemih hewan pengerat.
• Angka kematian yang tinggi, dengan kematian akibat sepsis, komplikasi pengobatan, atau
bronkiolitis obiterans.
• Tidak ada terapi yang efektif secara konsisten, tetapi beberapa keberhasilan dengan
penggunaan kombinasi rituximab, kortikosteroid sistemik, dan agen imunosupresif lainnya.

Pemfigus paraneoplastik (PNP) adalah gangguan autoimun yang hampir selalu dikaitkan
dengan gangguan limfoproliferatif yang mendasarinya. Gejala pada Tabel 1
mendefinisikannya:
Tabel 1 Gejala pada Pemfigus Paraneoplastik
a) Stomatitis yang menyakitkan dan erupsi kulit polimorf dengan lesi yang mungkin
melepuh, lichenoid, atau menyerupai eritema multiforme.
b) Temuan histologis yang mencerminkan variabilitas lesi kulit, menunjukkan
akantolisis, lichenoid, atau perubahan antarmuka.
c) Temuan imunofluoresensi langsung dari imunoglobulin (Ig) G dan deposisi
komplemen di ruang antar sel epidermis, dan, seringkali, deposisi komplemen
granular/linier di sepanjang zona membran basal epidermis.
d) Autoantibodi serum yang berikatan dengan permukaan sel kulit dan mukosa dengan
pola khas pemfigus, yang selain itu juga berikatan dengan epitel sederhana,
kolumnar, dan transisional.
e) Autoantibodi serum mengidentifikasi desmoglein 1 dan 3, selain anggota keluarga
plakin dari protein epitel, seperti desmoplakin, envoplakin, dan periplakin

Limfoma Non-Hodgkin (NHL), leukemia limfositik kronis (CLL), dan penyakit

Castleman adalah neoplasma yang paling sering dikaitkan dengan PNP. Tidak ada pengobatan

70
yang efektif secara teratur. Sebagian besar pasien meninggal karena komplikasi penyakit
seperti keterlibatan paru dengan gagal napas.
EPIDEMIOLOGI
Insiden PNP tidak diketahui, meskipun lebih jarang dibandingkan pemfigus vulgaris
atau foliaceus. Dalam analisis pelaporan kejadian tidak diharapkan termasuk 100.000 pasien
dengan NHL dan CLL yang diketahui, 12 ditemukan memiliki PNP. Hanya 3 dari 12 pasien
yang diidentifikasi oleh dokter pelapor, dan sisanya diidentifikasi hanya dengan analisis data
retrospektif, menunjukkan bahwa sebagian besar kasus PNP tidak didiagnosis dengan benar.
Dalam seri ini, kesalahan diagnosis yang paling umum adalah eritema multiforme, sindrom
Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik (TEN), dan reaksi obat.
ETIOLOGI DAN PATOGENESIS
Di hampir semua kasus, PNP dikaitkan dengan sejumlah terbatas neoplasma
limfoproliferatif. Berdasarkan 140 kasus PNP yang dikonfirmasi oleh temuan imunopresipitasi
dari profil autoantibodi yang khas, perkiraan frekuensi neoplasma spesifik adalah 44% NHL,
19% CLL, 16% penyakit Castleman (hiperplasia folikel raksasa), 8% thymoma (ganas dan
jinak). ), 7% sarkoma yang retroperitoneal dan sering berdiferensiasi buruk, 4% Waldenström
macroglobulinemia, dan 2% neoplasma berdiferensiasi terlalu buruk untuk dikategorikan
(Gambar 1). Representasi yang tidak proporsional dari penyakit Castleman penting, mengingat
kelangkaannya secara keseluruhan. Pada anak-anak dengan PNP, penyakit Castleman hampir
selalu merupakan neoplasma yang mendasarinya. Sebelum deskripsi PNP, banyak kasus
penyakit Castleman yang terkait dengan bentuk pemfigus atipikal telah dilaporkan, dan kami
menduga sebagian besar adalah PNP. Selanjutnya, hubungan ini ditekankan dalam penelitian
retrospektif dari 114 pasien dengan penyakit Castleman yang mengidentifikasi 37 kasus PNP
yang dikonfirmasi oleh autoantibodi spesifik.

71
 Gambar 1 Tumor yang berkaitan dengan Pemfigoid Paraneoplastik

Dengan pengecualian yang sangat jarang, kanker yang lebih umum, seperti
adenokarsinoma payudara, usus, dan paru-paru, atau karsinoma sel basal dan sel skuamosa
kulit, belum dikaitkan dengan PNP. Ada beberapa laporan PNP dan karsinoma sel skuamosa,
tetapi kebanyakan dari mereka, diagnosis dibuat dengan teknik imunofluoresen saja, yang
memiliki tingkat positif palsu dan negatif palsu yang signifikan, dan tidak dikonfirmasi secara
imunokimia, sehingga hubungan tersebut tetap tidak terbukti.
Mekanisme dimana tumor ini menginduksi autoimunitas terhadap protein epitel tetap
spekulatif. Satu hipotesis menyatakan bahwa tumor secara konstitutif atau anomali
mengekspresikan protein epitel. Protein ini ditargetkan oleh respon imun antitumor yang
bereaksi silang dengan protein epitel konstitutif normal dari inang. Mekanisme ini terjadi pada
beberapa sindrom paraneoplastik neurologis. Respon imun antitumor ini dapat diprakarsai oleh
reaktivitas terhadap protein plakin, dan respon imun antitumor dapat bereaksi silang dengan
protein konstitutif epitel yang normal. Namun, hingga saat ini, tidak ada data yang mendukung
hipotesis ini.
Lebih mungkin bahwa penyakit autoimun ini adalah hasil dari interaksi yang lebih
kompleks antara sel tumor, sistem kekebalan, dan latar belakang genetik tertentu. Pada banyak
penyakit autoimun, predisposisi genetik spesifik telah ditemukan, dan studi human leukocyte
antigen (HLA) yang dilakukan pada 2 seri pasien PNP yang berbeda mengungkapkan dominasi
signifikan dari gen HLA-kelas II DRB!03 dan HLA-kelas I gen Cw*14. Sangat menarik untuk
dicatat bahwa 2 molekul HLA ini tidak terkait dengan perkembangan pemfigus vulgaris,
memberikan argumen lain untuk mempertimbangkan PNP sebagai entitas yang berbeda.
Ada bukti bahwa produksi sitokin yang tidak diatur oleh sel tumor mendorong
perkembangan autoimunitas. Pasien dengan PNP memiliki bukti nyata peningkatan kadar
interleukin (IL)-6. Telah diamati bahwa dalam subset kasus NHL, CLL, dan tumor Castleman,
sel tumor mensekresi IL-6 dalam jumlah besar secara in vitro. IL-6 dikenal untuk
meningkatkan diferensiasi sel B dan untuk mendorong produksi Ig, dan produksi IL-6 yang
tidak diatur telah terlibat dalam penyakit autoimun tertentu. Tumor Castleman diketahui terkait
dengan fenomena autoimun lainnya seperti miasthenia gravis dan autoimun sitopenia, dan
pasien ini juga memiliki kadar serum IL-6 yang tinggi. Gejala yang disebabkan oleh tumor
Castleman secara rutin dibalik dengan eksisi lengkap dari nodus yang terkena, dan, secara
bersamaan, kadar IL-6 serum kembali normal. Pemberian antibodi monoklonal reseptor anti-

72
IL-6 juga secara efektif membalikkan manifestasi sistemik penyakit Castleman dan saat ini
sedang dipelajari dalam uji klinis.
Juga telah diusulkan bahwa autoantibodi dapat berasal dari tumor limfoid itu sendiri.
Kultur tumor Castleman telah terbukti mengandung sel B yang menghasilkan autoantibodi
spesifik. Namun, tumor Castleman unik karena mereka bukan neoplasma klon, dan studi ini
menunjukkan perluasan beberapa klon sel B yang aktif secara imunologis di dalam tumor. Pada
makroglobulinemia Waldenström, autoantibodi adalah poliklonal dan kelas IgG, bukan IgM,
dan oleh karena itu, tidak dapat diproduksi oleh sel tumor. Hampir semua pasien dengan PNP
memiliki autoantibodi terhadap desmoglein, yang ditunjukkan oleh enzyme-linked
immunosorbent assay (ELISA), dan ketika autoantibodi desmoglein dari pasien ini dimurnikan
afinitasnya dan disuntikkan ke tikus neonatus, lesi kulit akantolitik diinduksi. Juga telah
ditunjukkan bahwa autoantibodi patogen dari pasien PNP berikatan dengan bagian tengah
desmoglein 3—domain ekstraseluler 2 dan 3— berbeda dengan pasien pemfigus vulgaris di
mana autoantibodi patogen berikatan dengan domain ekstraseluler 1. Namun, tidak ada ciri
penyakit yang tampaknya diinduksi oleh autoimunitas yang diperantarai sel yang diciptakan
kembali oleh suntikan Ig. Tidak ada organ internal, seperti paru-paru yang terlibat, dan tidak
ada temuan lichenoid yang diperantarai limfosit atau cedera epitel antarmuka. Ini merupakan
indikasi lain bahwa imunitas humoral saja mereproduksi fitur akantolisis, tetapi transfer pasif
sel autoimun dari pasien ini mungkin diperlukan untuk menginduksi spektrum lengkap
penyakit pada hewan.
Telah ditunjukkan dalam model tikus bahwa respons autoimun seluler, yang diwakili
oleh dermatitis antarmuka, disebabkan oleh sel T CD4+ spesifik desmoglein 3-spesifik. Respon
spesifik ini dimediasi oleh interferon-" dan merupakan respon dominan pada varian lichenoid
dari PNP.
Ada bukti bahwa ekspresi desmoglein 3 ektopik hadir di paru-paru pada model tikus
PNP. Metaplasia skuamosa paru-paru ini mungkin merupakan penyebab keterlibatan
bronkiolitis obliterans yang fatal pada PNP.
TEMUAN KLINIS
A. ANAMNESIS
• LESI KULIT
Gambaran klinis yang paling konstan dari penyakit ini adalah adanya stomatitis yang
tidak dapat diobati (Gambar 2). Ini adalah tanda yang paling awal dan satu-satunya ciri yang
bertahan sepanjang perjalanan penyakit, bahkan setelah pengobatan dan sangat resisten

73
terhadap terapi. Temuan ini sangat konsisten sehingga jika tidak ada, PNP tidak boleh
dipertimbangkan dalam diagnosis banding.

Gambar 2 Erosi luas yang melibatkan vermilion bibir pada pasien dengan pemfigus paraneoplastic dan limfoma. Stomatitis
berat yang khas, disertai dengan lesi kulit polimorf, adalah yang paling fitur penyakit yang konsisten. B, Ulserasi yang nyeri
cenderung terlokalisasi pada batas lateral lidah

Stomatitis ini terdiri dari erosi dan ulserasi yang dapat mengenai semua permukaan
orofaring. Lesi berbeda dari yang terlihat pada pemfigus vulgaris karena menunjukkan lebih
banyak nekrosis dan perubahan lichenoid. Mereka juga secara istimewa melokalisasi ke batas
lateral lidah, dan secara khas meluas ke dan melibatkan vermilion bibir. Kadang-kadang, lesi
oral adalah satu-satunya manifestasi penyakit.
Lesi kulit PNP cukup bervariasi, dan morfologi yang berbeda dapat terjadi pada pasien
individu sesuai dengan stadium penyakit (Gambar 3). Pasien awal yang dilaporkan dengan
sindrom ini memiliki episode gelombang lepuh yang mempengaruhi batang tubuh bagian atas,
kepala dan leher, dan ekstremitas proksimal. Lesi ini terdiri dari lepuh yang mudah pecah,
meninggalkan erosi. Lepuh pada ekstremitas kadang-kadang cukup tegang, menyerupai yang
terlihat pada pemfigoid bulosa, atau mereka memiliki eritema di sekitarnya, secara klinis
menyerupai eritema multiforme (Gambar 3). Di dada bagian atas dan punggung, lesi erosif
konfluen dapat berkembang, menghasilkan gambar yang menyerupai TEN. Kesamaan fitur
mukokutan dengan eritema multiforme dan TEN menjelaskan mengapa ini adalah diagnosis
banding yang paling umum untuk PNP. Namun, penting untuk dicatat bahwa eritema
multiforme dan TEN adalah peristiwa self- limited yang berkembang dan sembuh selama
beberapa minggu, sedangkan PNP adalah progresif tanpa henti dan berkembang terus menerus
selama berbulan-bulan.

74
Gambar 3 Erosi dan pengelupasan luas yang melibatkan sebagian besar punggung dari pasien yang sama yang digambarkan
dalam A. D, Lesi dari aksila pasien dengan pemfigus paraneoplastik. Lesi ini secara klinis menyerupai lichen planus.

Erupsi lichenoid kulit sangat umum, dan mungkin merupakan satu-satunya tanda
penyakit kulit, atau dapat berkembang pada lesi yang sebelumnya telah melepuh. Ketika lesi
lichenoid kulit hadir, stomatitis parah juga selalu ada. Dalam bentuk penyakit kronis dan
setelah pengobatan, erupsi lichenoid ini dapat mendominasi permukaan kulit yang melepuh.
Kehadiran umum dari kedua lepuh dan lesi lichenoid yang mempengaruhi telapak tangan dan
telapak kaki serta jaringan paronikia membantu membedakan PNP dari pemfigus vulgaris, di
mana lesi akral dan paronikia jarang terjadi.
Ada sejumlah kecil pasien yang tampaknya memiliki PNP tetapi tidak memiliki
autoantibodi sirkulasi yang dapat dibuktikan. Pasien-pasien ini cenderung memiliki lesi kulit
dan mukosa lichenoid yang dominan, tetapi berperilaku dalam segala hal seperti pasien
antibodi-positif. Mereka memiliki neoplasma dasar yang sama, dan sering berkembang
menjadi bronkiolitis obliterans. Karena definisi penyakit sangat bergantung pada demonstrasi
penanda autoantibodi spesifik, studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan klasifikasi yang
tepat dari apa yang saat ini disebutvarian lichenoid dari pemfigus paraneoplastik.
Penyakit ini juga telah diidentifikasi pada seekor kuda dan 2 anjing. Pada spesies
hewan, penyakit ini dikaitkan dengan neoplasma yang sama dan memiliki hasil klinis yang
sama.
MANIFESTASI KLINIS
PNP adalah satu-satunya bentuk pemfigus yang melibatkan epitel skuamosa tidak berlapis.
Sekitar 30% sampai 40% kasus mengalami cedera paru, seringkali dengan hasil yang fatal.
Gejala paling awal adalah dispnea progresif yang awalnya terkait dengan tidak adanya temuan

75
pada radiografi dada. Studi fungsi paru menunjukkan obstruksi aliran udara di saluran udara
besar dan kecil. Peradangan saluran udara besar berkembang dan dibuktikan dengan biopsi
endoskopi yang menunjukkan akantolisis epitel pernapasan bronkus. Fungsi paru memburuk
dalam banyak kasus meskipun terapi imunosupresif, dan radiologis, histologis, dan perubahan
fungsional karakteristik bronkiolitis obliterans berkembang. Hubungan klinis lain yang
menarik dari PNP adalah dengan myasthenia gravis, didiagnosis pada 20 (35%) pasien dalam
kohort baru-baru ini dari 59 pasien dengan PNP.
PEMERIKSAAN LABORATORIUM
Temuan kuncinya adalah identifikasi serologis autoantibodi IgG poliklonal terhadap
protein plakin dan, dalam banyak kasus, desmoglein 1 dan 3. Plasin adalah sekelompok protein
terkait urutan yang membentuk plak intraseluler desmosom dan hemidesmosom, dan
memediasi perlekatan sitoskeletal. filamen intermediet ke molekul adhesi transmembran
seperti desmoglein. Autoantibodi terhadap protein ini adalah penanda pengganti yang paling
khas untuk penyakit ini. Pola antigen yang dikenali oleh masing-masing pasien menunjukkan
variabilitas yang cukup besar, tetapi antigen plakin yang paling khas dan dikenali secara
konsisten adalah envoplakin.20 dan periplakin21 (210 dan 190 kDa, masing-masing; Gambar
4). Yang paling sering terdeteksi berikutnya adalah antibodi terhadap desmoplakin I dan
desmoplakin II (masing-masing 250 dan 210 kDa). Autoantibodi terhadap !2-macroglobulin-
2 like-1 protein 170-kDa, diidentifikasi dalam serum 70% pasien PNP. Autoantibodi yang
baru-baru ini dilaporkan ini mungkin bersifat patogen dengan menurunkan adhesi keratinosit
normal. Lebih jarang, pasien mengenali pemfigoid bulosa Ag 1 (230 kDa), plektin (400 kDa),
dan plakoglobin (82 kDa) (Tabel 2). Pasien PNP mungkin juga memiliki bukti klinis dan
serologis dari fenomena autoimun lain seperti miastenia gravis dan sitopenia autoimun.Gambar
4).

76
 Gambar 4 Diagnosis pemfigus paraneoplastik (PNP) tergantung pada demonstrasi antibodi antiplakin

Tabel 2 Target Antigen pada Pemfigus Paraneoplastik

Autoantigen Berat Molekular (KDA)

Desmoglein 1 160
Desmoglein 3 130
Desmoplakin 1 250
Desmoplakin 2 210
Pemfigoid Bullaris antigen 1 230
Envoplakin 210
Periplakin 190
Plektin 500
!2-macroglobulin-2 like-1 protease inhibitor 170

Untuk menyaring autoantibodi PNP, seseorang dapat menguji autoantibodi IgG dengan
imunofluoresensi tidak langsung reaktif dengan epitel kandung kemih tikus. Hasil positif
menunjukkan adanya autoantibodi plakin; namun, sensitivitas dan spesifisitas tes serologi ini
masing-masing hanya sekitar 75% dan 83%. Kit ELISA menggunakan protein rekombinan
yang mengandung subdomain envoplakin dan periplakin telah dikembangkan dan
menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi untuk diagnosis PNP. Tes yang lebih
spesifik dan sensitif, yang lebih memakan waktu, menuntut secara teknis, dan ketersediaan
terbatas, termasuk imunoblotting terhadap ekstrak sel epidermis yang dapat secara efektif
mendeteksi antibodi terhadap envoplakin, periplakin, dan desmoplakin, dan imunopresipitasi,
menggunakan ekstrak keratinosit berlabel radio, yang dapat mendeteksi antibodi terhadap salah

77
satu protein plakin. Kombinasi kandung kemih tikus dan imunoblotting memiliki spesifisitas
dan sensitivitas yang sama untuk mendeteksi autoantibodi terhadap protein plakin dan protein
!2-macroglobulin-2like-1.
HISTOPATOLOGI
Histopatologi PNP berbeda dari pemfigus vulgaris dan foliaceus karena 2 alasan. Pertama,
karena lesi secara klinis sangat polimorf, terdapat variabilitas substansial dalam temuan
histologis. Kedua, temuan yang dihasilkan dari sitotoksisitas yang diperantarai sel sering
diamati.
Karena mucositis yang parah, banyak biopsi dari lesi oral menghasilkan perubahan
inflamasi dan ulserasi yang tidak spesifik. Jika seseorang dapat melakukan biopsi epitel
perilesional, mukositis lichenoid dengan derajat yang bervariasi dari nekrosis sel individu dan
akantolisis suprabasilar dapat diamati.
Ketika mengevaluasi biopsi dari lesi kulit, seseorang harus mengenali bahwa lesi dengan
morfologi klinis yang berbeda menghasilkan temuan histologis yang berbeda (Tabel 4). Pada
lepuh kulit noninflamasi, akantolisis suprabasilar diperkirakan lebih menonjol daripada
perubahan antarmuka/lichenoid (Gambar 5). Ketika makula dan papula eritematosa diambil
sampelnya, dermatitis antarmuka dan lichenoid lebih dominan (Gambar 6). Lesi dengan pola
klinis campuran juga menunjukkan gambaran histologis campuran akantolisis suprabasilar dan
dermatitis antarmuka/lichenoid.

Tabel 3 Temuan Histologis Tipikal

Hasil dari Respon Imun Humoral
Akantolisis suprabasilar
Hasil dari Respon Imun Seluler
Nekrosis keratinosit
Penebalan dinding lichenoid sepanjang
dermal-epidermal junction
Perubahan sel basalis vakuolar

78
 Gambar 5 Histopatologi lesi kulit yang melepuh pada pemfigus paraneoplastik. Ini menunjukkan adanya karakteristik
perubahan antarmuka vakuolar dan akantolisis suprabasilar (Hematoxylin dan eosin [H&E], ×200).

Gambar 6 Lesi lichenoid menunjukkan infiltrat lichenoid pada pemeriksaan histologis (H&E, ×40). Adanya berbagai temuan
histologis ini membantu membedakan pemfigus paraneoplastik dari pemfigus vulgaris.

Ada juga variabilitas yang diamati dari antarmuka dan dermatitis lichenoid. Spektrum
perubahan dapat mencakup: (a) nekrosis keratinosit individu dengan infiltrasi limfositik ke
dalam epidermis, seperti yang terlihat pada eritema multiforme atau penyakit graftversus-host;
(b) perubahan antarmuka vakuolar dengan infiltrat limfositik yang jarang pada epitel basilar,
menyerupai lupus eritematosus kulit atau dermatomiositis; dan (c) pita lichenoid yang tebal di
sepanjang sambungan dermal-epidermal yang serupa dengan yang terlihat pada lichen planus.
Meskipun sebagian besar spesimen menunjukkan tumpang tindih kompleks pola histologis,
ada korelasi yang relatif baik antara klinis dan pola histologis yang dominan.
Variabilitas histopatologi penyakit ini mungkin terkait dengan fakta bahwa itu adalah
dugaan respon imun antitumor. Jika spekulasi ini benar, orang akan berharap untuk mengamati
kombinasi imunitas humoral dan seluler yang diarahkan secara menyimpang terhadap epitel
normal. Dalam pengaturan seperti itu, orang akan mengharapkan untuk melihat perubahan
seperti yang dijelaskan dalam paragraf sebelumnya. Tingkat imunitas yang diperantarai sel ini
tidak terlihat pada pemfigus vulgaris atau foliaceus karenanya fitur histopatologis yang unik,

79
dan, mungkin, fitur klinis yang unik juga. adanya sitotoksisitas epitel yang dimediasi sel- T
telah ditunjukkan dalam studi histologis.
IMUNOPATOLOGI
Pasien dengan PNP harus memiliki bukti autoantibodi IgG yang terikat pada
permukaan sel epitel yang terkena oleh imunofluoresensi langsung. Namun, negatif palsu lebih
sering terjadi pada PNP daripada pada pemfigus vulgaris, dan biopsi berulang mungkin
diperlukan, serta penyelidikan yang cermat terhadap struktur adneksa, yang mungkin
merupakan satu-satunya tempat yang positif.28 Dalam sebagian kecil kasus, seseorang
mungkin juga melihat kombinasi dari deposisi zona membran dasar dan permukaan sel dari
IgG dan komponen pelengkap, tetapi tidak adanya gabungan pewarnaan zona membran
permukaan-sel/basement ini tidak meniadakan diagnosis (Gambar 7).

Gambar 7 Imunofluoresensi langsung dapat menjadi negatif dalam jumlah kasus, tetapi bila positif, perubahan yang paling
khas adalah deposisi imunoglobulin G dan komponen komplemen pada permukaan keratinosit basilar dan suprabasilar dan
di sepanjang basal epidermis zona membran (imunofluoresensi dengan anti-imunoglobulin G berfluoresensi, ×200).

PEMERIKSAAN KHUSUS
Sekitar sepertiga pasien memiliki keganasan tersembunyi pada saat mereka
berkembang menjadi PNP. Neoplasma yang tidak dapat dideteksi dengan hitung darah lengkap
rutin, kimia serum, dan pemeriksaan fisik kemungkinan besar adalah limfoma intraabdominal,
tumor Castleman intratoraks atau retroperitoneal, atau sarkoma retroperitoneal. Metode yang
paling efektif dan efisien untuk skrining tumor ini adalah baik tomografi berbantuan komputer
atau MRI tubuh dari leher ke dasar kandung kemih. Jika tersedia, positron emission
tomography/CT menggunakan fluorodeoxyglucose sebagai molekul yang aktif secara biologis,
dapat menjadi teknik yang lebih spesifik untuk mengidentifikasi limfoma tersembunyi. Studi
lain, seperti endoskopi, tidak diperlukan.
DIAGNOSIS DAN DIAGNOSIS BANDING
Diagnosis terbaik dapat dibuat jika algoritma yang ditunjukkan pada Gambar 8 diikuti.
Tabel 2 merangkum diagnosis banding klinis.

80
 Gambar 8 Manajamen Awal pasien dengan Pemfigoid Paraneoplastik

Tabel 4. Diagnosis Banding Pemfigoid Paraneoplastik

Lesi Oral
• Pemphigus vulgaris
• Stevens-Johnson syndrome
• Mucous membrane pemphigoid
• Oral lichen planus
• Chemotherapy-induced stomatitis
• Major aphthous stomatitis
• Cutaneous lesions
• Erythema multiforme/Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal nekrolitik
Pemfigus vulgaris
• Erupsi obat
• Lichen planus
• Subepidermal blistering disorders

81
PROGNOSIS DAN KASUS KLINIS
Tidak diketahui mengapa PNP begitu refrakter terhadap jenis pengobatan
imunosupresif yang biasanya efektif pada pemfigus vulgaris dan penyakit autoimun lainnya.
Pada pasien yang meninggal, kematian telah dikaitkan dalam kasus individu dengan beberapa
faktor, termasuk sepsis, perdarahan GI, "kegagalan multiorgan," dan kegagalan pernapasan.
Pasien dengan penyakit autoimun yang terkait dengan neoplasma sel B diketahui memiliki
frekuensi sitopenia autoimun yang tinggi, dan beberapa episode sepsis yang fatal diduga terjadi
karena neutropenia yang tiba-tiba dan tidak dapat dijelaskan, mungkin disebabkan oleh
mekanisme ini. Kegagalan pernapasan adalah peristiwa terminal yang umum. Perkembangan
sesak napas dengan penyakit obstruktif berkembang menjadi bronkiolitis obliterans merupakan
komplikasi terminal dalam banyak kasus. Karena pasien ini memiliki autoantibodi yang
bereaksi dengan desmoplakin, dan karena desmoplakin terdapat di epitel pernapasan,
kegagalan pernapasan mungkin disebabkan oleh autoantibodi-mediated cedera pada epitel
bronkus, dengan penyumbatan bronkiolus terminal, mengakibatkan obstruksi aliran udara dan
kelainan ventilasi-perfusi. Selain itu, kerusakan langsung pada epitel alveolar dapat
menyebabkan penghalang difusi dan hipoksia keras berikutnya. Satu studi otopsi menunjukkan
tidak adanya autoantibodi dan infiltrasi bronkiolus yang ditandai dengan sel T sitotoksik pada
pasien yang meninggal karena PNP dan bronkiolitis obliterans. Ini menunjukkan bahwa
mungkin ada cedera autoimun humoral dan sel-dimediasi kompleks serupa pada paru-paru,
mirip dengan apa yang terlihat di kulit. Cedera paru tidak merespon dengan baik terhadap
perawatan medis, dan perkembangan sesak napas dan hipoksia pada pasien dengan sindrom ini
merupakan tanda prognostik yang tidak menyenangkan.
Tidak ada korelasi pasti antara beban tumor dan aktivitas sindrom autoimun pada pasien
dengan neoplasma ganas. Pengobatan keganasan primer tidak mempengaruhi aktivitas
penyakit autoimun. Tampaknya begitu proses dimulai oleh keganasan, autoimunitas
berkembang secara mandiri. Contoh pemutusan antara beban tumor dan autoimunitas
ditemukan dalam kasus yang dilaporkan oleh Fullerton et al,30 di mana PNP terjadi setelah
transplantasi sumsum tulang autologus yang berhasil untuk NHL. Pasien ini bebas dari beban
tumor yang terdeteksi pada saat kematiannya, tetapi meninggal karena cedera paru sekunder
akibat PNP. Patut dicatat bahwa pasien menjalani transplantasi sumsum tulang autologus, dan
karena itu menerima sel T memorinya sendiri, atau mungkin sel limfoid ganas individu yang
tidak terdeteksi dengan metode otopsi rutin.

82
TATALAKSANA
Pada Tabel 5, merangkum pilihan pengobatan PNP. Individu dengan tumor jinak atau
berkapsul seperti tumor Castleman atau thymoma harus dieksisi melalui pembedahan. Jika
seluruh lesi diangkat, penyakit ini umumnya membaik secara substansial atau mengalami
remisi total. Remisi penyakit autoimun mungkin memakan waktu 1 sampai 2 tahun setelah
operasi, sehingga imunosupresi lanjutan selama periode ini diperlukan. Perawatan yang biasa
melibatkan penggunaan kombinasi prednison dan rituximab.31 Dalam kasus pediatrik dengan
penyakit pernapasan, autoimunitas persisten segera setelah operasi dapat menyebabkan cedera
paru yang berkelanjutan, dan transplantasi paru-paru mungkin diperlukan untuk kelangsungan
hidup jangka panjang.
Tabel 5 Tatalaksana Pemfigus Paraneoplastik

Obat Dosis Dosis lainnya

Lini pertama Prednison 0,5-1,0 mg/kg Metilprednisolone,

1000 mg
IV 3x1
Rituximab 375 mg/m2 IV per IV 2x1 per minggu
minggu selama 4 1000 mg
minggu, diulang tiap
6 bulan
Daclizumab 2 mg/kg IV per
minggu selama 4
minggu
Basiliximab 20 mg IV pada hari
0 dan 4, diulang tiap
3-4 bulan
Lini Kedua Siklosporin 5 mg/kg per hari
Siklofosfamida 2,5 mg/kg per hari
Mikofenolat mofetil 1000 mg p.o 2x1
IV Imunoglobulin 2 g/kg IV, diulang
dosis tinggi tiap 3-4 minggu
Plasmaferesis Setiap hari dengan
total 6 perawatan

Pada pasien dengan neoplasma ganas, tidak ada konsensus mengenai rejimen terapi
yang efektif secara konsisten. Meskipun laporan individu yang tersebar dari penyintas jangka

83
panjang, hampir semua pasien dengan NHL atau CLL meninggal dalam periode 1 bulan sampai
2 tahun setelah diagnosis. Kortikosteroid oral dalam dosis 0,5-1,0 mg/kg menghasilkan
perbaikan parsial, tetapi tidak menyelesaikan lesi secara lengkap. Lesi kulit merespon dengan
cepat terhadap terapi, tetapi stomatitis umumnya cukup refrakter terhadap pengobatan apapun.
Kortikosteroid sistemik dan banyak agen lain telah dicoba pada kasus individu, tetapi tidak ada
yang terbukti sangat efektif. Metode yang telah dicoba dan sering gagal antara lain
imunosupresi dengan siklofosfamid, mikofenolat mofetil atau azathioprin, emas, dapson,
plasmaferesis, dan fotoferesis. Sejumlah kecil pasien telah menunjukkan respons yang baik
terhadap pengobatan kombinasi yang diarahkan pada autoimunitas humoral dan yang
diperantarai sel. Pasien-pasien ini menerima prednison oral, rituximab, dan daclizumab atau
basiliximab (keduanya merupakan antibodi monoklonal nondepleting terhadap CD25, reseptor
IL-2 afinitas tinggi dari sel T).
PENCEGAHAN
Tidak ada intervensi yang diketahui dapat mencegah perkembangan PNP pada pasien
dengan keganasan limfoid yang diketahui. Meskipun ada laporan kasus individu PNP yang
mungkin dipicu oleh obat-obatan tertentu, terapi radiasi, atau pemberian sitokin, masih belum
jelas bahwa perawatan ini memicu penyakit autoimun, dan tampaknya neoplasma itu sendiri
memicu autoimunitas.

84
 BAB 54
PEMFIGOID BULOSA

PENGANTAR
Pemfigoid bulosa adalah gangguan autoimun berupa lepuh yang paling umum pada
populasi orang dewasa. Penyakit ini biasanya muncul sebagai lepuh pruritus, tegang sering
dengan latar belakang plak urtikaria. Ini paling sering terjadi pada orang dewasa yang lebih
tua. Ini dimediasi oleh autoantibodi yang diarahkan terhadap protein hemidesmosomal BP180
dan BP230, yang memicu kaskade inflamasi yang akhirnya mengarah pada pembentukan
lepuh. Bab ini membahas epidemiologi, gambaran klinis, patogenesis, diagnosis, dan
pengobatan pemfigoid bulosa.

PERSPEKTIF SEJARAH
Pemfigoid bulosa awalnya digambarkan sebagai penyakit lepuh subepidermal dengan
gambaran klinis dan histologis yang khas oleh Walter Lever pada 1953. Antibodi terhadap
dermal-epidermal junction pertama kali dijelaskan pada kulit perilesional dan serum pasien
oleh Jordon dan Beutner 14 tahun kemudian, mengkonfirmasi pemisahan pemfigoid bulosa
dari pemfigus. Selama tahun-tahun berikutnya, target antigenik sepenuhnya dicirikan sebagai
protein hemidesmosomal BP180 dan BP230.

EPIDEMIOLOGI
Pemfigoid bulosa biasanya terjadi pada pasien yang berusia lebih dari 60 tahun, dengan
insiden puncak pada usia 70-an. Ada pengecualian di mana pemfigoid bulosa klasik terjadi
pada orang dewasa paruh baya dan bahkan bayi dan anak-anak, yang sangat jarang terjadi.
Tidak ada predileksi etnis, ras, atau seksual yang diketahui untuk mengembangkan pemfigoid
bulosa.
Insiden pemfigoid bulosa diperkirakan 7 per 1 juta per tahun di Jerman dan 14 per 1
juta per tahun di Skotlandia. Studi terbaru menunjukkan bahwa kejadian pemfigoid bulosa
meningkat dan mungkin setinggi 22 sampai 24 per 1 juta per tahun di Amerika Serikat dan
Perancis dan 43 per 1 juta per tahun di Inggris.

85
MANIFESTASI KLINIS
A. TEMUAN KULIT
Bentuk klasik pemfigoid bulosa ditandai dengan lepuh besar dan tegang yang timbul
pada kulit normal atau pada dasar eritematosa atau urtikaria (Gambar 1). Lesi ini paling
sering ditemukan pada permukaan lentur, perut bagian bawah, dan paha, meskipun dapat
terjadi di mana saja. Bula biasanya berisi cairan serosa tetapi mungkin hemoragik. Tanda
Nikolsky dan Asboe-Hansen negatif. Kulit yang terkikis dari lepuh yang pecah biasanya
sembuh secara spontan tanpa jaringan parut, meskipun milia dapat terjadi, dan pigmentasi
pasca inflamasi sering terjadi. Pruritus biasanya intens tetapi mungkin minimal pada
beberapa pasien. Meskipun presentasi pemfigoid bulosa yang lebih klasik terdiri dari bula
tegang pada dasar eritematosa atau urtikaria, bentuk pemfigoid bulosa noninflamasi juga
dapat terlihat sebagai bula tegang pada kulit yang tampak normal (Gambar 2). Bentuk
pemfigoid bulosa noninflamasi dapat dikaitkan dengan infiltrat inflamasi yang lebih jarang
secara histologis (lihat Diagnosis: Patologi).

Gambar 9 Bula besar dan tegang, beberapa di antaranya pecah di kaki bagian atas

86
 Gambar 10 Contoh bentuk pemfigoid bulosa noninflamasi
Lesi nonbulosa adalah manifestasi pertama pemfigoid bulosa pada hampir separuh
pasien. Seringkali, lesi tipe urtikaria mendahului bula tegang yang lebih klasik pada awal
perjalanan penyakit. Temuan nonbullous awal lainnya termasuk eksim, serpiginous, atau
lesi seperti eritema multiforme targetoid (Gambar 3). Presentasi klinis atipikal juga dapat
dilihat pada penyakit yang lebih matang dan termasuk eritroderma dan prurigo
nodularislike atau lesi vegetatif. Meskipun pemfigoid bulosa biasanya tersebar luas,
bentuk penyakit yang terlokalisir telah dilaporkan dan semakin dikenal. Terlokalisasi
penyakit sering muncul sebagai bula tegang terbatas pada daerah lokal keterlibatan, paling
sering kaki bagian bawah. Lesi seperti dermatitis dishidrotik juga telah dilaporkan
terlokalisasi pada tangan dan kaki. Perubahan yang disebabkan oleh radiasi, trauma, atau
pembedahan (kolostomi, urostomi, atau situs donor cangkok kulit) dapat memicu penyakit
lokal di area ini. Pemfigoid bulosa masa kanak-kanak, meskipun jarang, paling sering
muncul sebagai penyakit terlokalisasi dengan distribusi akral dan vulva atau perivulva
yang umum. Dalam kasus ini, diagnosis dikonfirmasi oleh pemeriksaan histologi rutin,
imunofluoresensi langsung (IF), dan studi IF tidak langsung atau uji enzim terkait
immuinosorben (ELISA). Autoantibodi dari pasien ini menunjukkan lokalisasi IF yang
khas dan mengikat antigen pemfigoid klasik, meskipun hasil IF tidak langsung dan ELISA
mungkin negatif karena rendahnya kadar autoantibodi yang bersirkulasi.

87
 Gambar 11 Lesi mirip urtikaria dan eritema multiforme pada pemfigoid bulosa di paha

Lesi membran mukosa terjadi pada sekitar 10% pasien dan hampir selalu terbatas pada
mukosa mulut. Lepuh utuh jarang terjadi, dengan erosi lebih sering terlihat. Lesi sembuh
tanpa jaringan parut. Adanya jaringan parut atau penyakit predominan mukosa tanpa
adanya temuan kulit klasik lebih mengarah pada pemfigoid membrane mukosa. Pemfigoid
bulosa juga dapat hidup berdampingan dengan penyakit kulit lainnya, terutama lichen
planus. Lichen planus pemfigoides menggambarkan koeksistensi pemfigoid bulosa dan
lichen planus dengan gambaran klinis, histologis, dan imunopatologis yang khas dari
kedua penyakit. Pemfigoid lichen planus lebih sering muncul pada pasien paruh baya (usia
rata-rata saat onset, 35 hingga 45 tahun) dan lebih terlokalisasi pada ekstremitas dengan
perjalanan klinis yang lebih ringan dibandingkan dengan pemfigoid bulosa klasik.
Indeks Area Penyakit Pemfigoid Bulosa (atau BPDAI) adalah alat yang baru
dikembangkan dan divalidasi yang dapat digunakan untuk mengukur secara objektif
aktivitas penyakit klinis pada pasien dengan pemfigoid bulosa. Meskipun awalnya
dirancang untuk digunakan dalam uji klinis, ini dapat berguna dalam pengaturan klinis
juga untuk mendokumentasikan secara objektif tingkat aktivitas penyakit.
B. TEMUAN NON-KUTAN
Sekitar 75% pasien mengalami peningkatan kadar serum imunoglobulin (Ig) E total,
yang sering berkorelasi dengan titer autoantibodi IgG pemfigoid bulosa oleh IF. Lebih dari
separuh pasien juga memiliki eosinofilia darah tepi

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Sebagian besar kasus pemfigoid bulosa terjadi secara sporadis tanpa faktor pencetus
yang jelas. Namun, ada laporan di mana pemfigoid bulosa tampaknya dipicu oleh sinar

88
ultraviolet (UV), baik UVB atau setelah terapi psoralen dan sinar ultraviolet A (PUVA), dan
terapi radiasi. Obat-obatan tertentu juga telah dikaitkan dengan perkembangan pemfigoid
bulosa, termasuk penicillamine, efalizumab, etanercept, dan furosemide, antara lain. Laporan
terbaru menunjukkan bahwa pemfigoid bulosa juga dapat berkembang setelah blokade pos
pemeriksaan imun dengan pengobatan anti-programmed cell death receptor-1 (anti-PD-1).
A. IMUNOPATOLOGI
Kemajuan luar biasa telah dibuat untuk mengkarakterisasi patofisiologi pemfigoid bulosa
sebagai proses multilangkah yang melibatkan pengikatan autoantibodi ke antigen
hemidesmosom, yang memicu kaskade inflamasi yang pada akhirnya menghasilkan lepuh.
Pengembangan model hewan telah berperan dalam menunjukkan patogenisitas autoantibodi
pemfigoid bulosa dan membedah faktor-faktor yang berkontribusi terhadap pembentukan
lepuh.
B. PEMFIGOID BULOSA ANTIGEN
Teknik IF menunjukkan bahwa pasien dengan pemfigoid bulosa menunjukkan autoantibodi
yang bersirkulasi dan terikat jaringan yang diarahkan terhadap antigen dari zona membran
basal kulit (BMZ). Pemeriksaan mikroskop imunoelektron melokalisasi antigen pemfigoid
bulosa ke hemidesmosom, suatu organel yang penting dalam menambatkan sel basal ke
membran basal di bawahnya. Autoantibodi ini berikatan dengan plak intraseluler
hemidesmosom dan permukaan ekstraseluler hemidesmosom. Autoantibodi pemfigoid bulosa
mengenali dua antigen berbeda dengan berat molekul 230 kDa dan 180 kDa dengan analisis
imunoblot dari ekstrak kulit manusia.
Molekul 230-kDa disebut BP230, BPAG1, atau BPAG1e (menunjukkan ekspresi epidermal).
BP230 milik keluarga protein plakin. Dengan mikroskop imunoelektron, BP230 terletak di
plak intraseluler hemidesmosom, tempat filamen intermediet keratin menyisip. Analisis strain
tikus yang kekurangan BP230 yang dihasilkan oleh teknologi knockout transgenik lebih lanjut
menunjukkan bahwa fungsi BP230 adalah untuk mengikat filamen perantara keratin ke
hemidesmosom. Tikus yang kekurangan BP230 menunjukkan kerapuhan sel basal yang
disebabkan oleh kolapsnya jaringan filamen keratin tetapi tidak ada defek adhesi epidermal.
Menariknya, bentuk BP230 yang disambung secara alternatif diekspresikan dalam jaringan
saraf, yang disebut BPAG1n. BPAG1n menstabilkan sitoskeleton neuron sensorik seperti
BP230 menstabilkan sitoskeleton sel epidermis. Kurangnya pemisahan dermalepidermal pada
tikus tanpa BP230 menunjukkan bahwa autoantibodi patogen pada pemfigoid bulosa tidak
bertindak hanya dengan menghambat fungsi BP230. Autoantigen pemfigoid bulosa 180-kDa
disebut kolagen BP180, BPAG2, atau tipe XVII.

89
BP180 adalah protein transmembran dari keluarga kolagen dengan domain terminal amino
intraseluler dan domain terminal karboksi ekstraseluler yang membentang di lamina lucida dan
menonjol ke dalam lamina densa membran basal. Domain intraseluler atau sitoplasmanya
terletak di plak hemidesmosom, dan domain ekstraselulernya terkait dengan filamen penahan.
Domain ekstraseluler BP180 berisi serangkaian 15 daerah kolagen yang diinterupsi oleh 16
urutan nonkolagen. Wilayah nonkolagen 16A, juga dikenal sebagai domain NC16A,
berdekatan dengan wilayah rentang membran dan menyimpan epitop autoantibodi-reaktif
utama.
ELISA untuk mengukur antibodi terhadap domain BP180 NC16A sensitif dan spesifik untuk
diagnosis pemfigoid bulosa, dan titernya berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Bukti lebih
lanjut bahwa BP180 memediasi adhesi dermal-epidermal berasal dari analisis defek gen pada
pasien dengan penyakit terik sub-epidermal junctional yang diturunkan, non-Herlitz junctional
epidermolysis bullosa (JEB-nH), yang sebelumnya dikenal sebagai generalized atrophic benign
epidermolysis bullosa. Pasien-pasien ini memiliki mutasi yang diturunkan secara resesif
padaBP180 gen yang menghasilkan protein yang hilang atau tidak berfungsi.
C. PATOFISIOLOGI SUBEPIDERMAL
Ciri khas pemfigoid bulosa adalah adanya autoantibodi yang bersirkulasi dan terikat jaringan
terhadap BP180 dan BP230. Autoantibodi dari berbagai isotipe Ig dan subkelas IgG terdapat
dalam serum pemfigoid bulosa dengan IgG yang dominan diikuti oleh IgE. Kadar serum IgG
anti-BP180-NC16A berkorelasi baik dengan aktivitas penyakit pada pasien pemfigoid bulosa.
Sel-sel inflamasi terdapat di dermis bagian atas dan rongga bulosa, termasuk eosinofil (tipe sel
yang dominan), neutrofil, limfosit, dan monosit serta makrofag. Baik eosinofil, neutrofil, dan
sel mast (MC) yang utuh dan terdegranulasi ditemukan di dermis. Aktivasi lokal sel-sel ini
dapat terjadi melalui beberapa mediator inflamasi yang ada di kulit lesi atau cairan lepuh.
Beberapa proteinase ditemukan dalam cairan lepuh pemfigoid bulosa, termasuk plasmin,
kolagenase, neutrofil elastase, dan matriks metaloproteinase (MMP)-9, yang mungkin
memainkan peran penting dalam pembentukan lepuh subepidermal dengan kemampuannya
untuk mendegradasi protein matriks ekstraseluler (ECM).
Baik data in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa autoantibodi, terutama yang melawan
BP180, bersifat patogen yang menunjukkan bahwa autoantibodi memicu seluruh kaskade
inflamasi yang pada akhirnya mengarah pada cedera jaringan dan pembentukan lepuh. Studi in
vitro menggunakan irisan kulit manusia normal menunjukkan bahwa pemfigoid bulosa IgG
mampu menghasilkan pemisahan dermalepidermal dengan adanya komplemen dan leukosit.
Upaya awal untuk menunjukkan patogenisitas autoantibodi pasien dengan model tikus transfer

90
pasif tidak berhasil karena pemfigoid bulosa anti-BP180-NC16Aautoantibodi gagal bereaksi
silang dengan BP180 murine. Untuk mengatasi kesulitan ini, antibodi kelinci dibangkitkan
terhadap epitop pada tikus BP180. Transfer pasif antibodi kelinci ini ke tikus neonatus
menginduksi lepuh yang menunjukkan beberapa ciri utama pemfigoid bulosa manusia,
termasuk deposisi in situ dari IgG kelinci dan C3 tikus di BMZ, pemisahan dermal-epidermal,
dan infiltrat sel inflamasi. Studi-studi ini dan lainnya menunjukkan bahwa percobaan terik
dalam hewan membutuhkan aktivasi jalur klasik sistem komplemen, degranulasi MC, dan
infiltrasi neutrofil.
Peristiwa proteolitik yang diatur dengan baik terjadi selama perkembangan penyakit. Plasmin
mengaktifkan proenzim MMP-9 dan mengaktifkan MMP-9 kemudian mendegradasi 1-
proteinase inhibitor, inhibitor fisiologis neutrofil elastase. Elastase neutrofil yang tidak
terkendali menurunkan BP180 dan komponen ECM lainnya, menghasilkan pemisahan dermal-
epidermal junction135-138 (Gambar 4). Untuk menguji secara langsung patogenisitas
autoantibodi IgG anti-BP180 dari pasien pemfigoid bulosa, strain tikus BP180 yang
dimanusiakan dihasilkan, di mana domain BP180 atau NC16A manusia menggantikan BP180
murine atau domain yang sesuai. Tikus manusiawi ini, setelah disuntik dengan anti-BP180 IgG
dari pasien pemfigoid bulosa, mengembangkan lepuh subepidermal. Seperti model kelinci
yang diinduksi BP180 IgG antimurine, model tikus NC16A manusia dari pemfigoid bulosa
juga membutuhkan komplemen, MC, dan neutrofil (Gambar 5).

Gambar 12 Mekanisme Pembentukan Lepuh Subepidermal pada molekul Tikus BP

91
 Gambar 13 Model Tikus BP180NC16A manusiawi dari pemfigoid bulosa (BP)

Autoantibodi IgE anti-BP180 juga berperan dalam pembentukan lepuh. Cangkok kulit manusia
ke tikus dengan defisiensi imun yang disuntik dengan hybridoma IgE ke bagian ekstraseluler
BP180 atau IgE total dari serum pasien pemfigoid bulosa menunjukkan pemisahan
dermalepidermal histologis, menunjukkan bahwa antibodi IgE anti-BP180 juga dapat
berpartisipasi dalam patogenesis pemfigoid bulosa melalui pengaktifan MC dan perekrutan
eosinofil. Meskipun sebagian besar studi model hewan dengan jelas menunjukkan bahwa
deposisi komplemen dan kaskade inflamasi berikutnya yang dipicu oleh antibodi spesifik
BP180 sangat penting untuk pembentukan lepuh, interferensi langsung dari adhesi matriks sel-
sel yang dimediasi hemidesmosom oleh autoantibodi anti-BP180 dan penipisan BP180 melalui
ubiquitin/ jalur proteasome dapat mewakili mekanisme independen-komplemen dari
patogenisitas autoantibodi anti-BP180. Menariknya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa
penghapusan domain epitop BP180 yang dominan menghasilkan pengembangan antibodi anti-
BP180, melepuh dan gatal pada tikus, menunjukkan peran yang lebih kompleks dan meluas

92
untuk wilayah ini. Keterlibatan autoantibodi anti-BP230 dalam lepuh pemfigoid bulosa juga
terlibat dalam beberapa studi model hewan; namun, bukti langsung pada manusia masih
kurang.
Limfosit T autoreaktif yang mengenali BP180 hadir di samping limfosit B autoreaktif,
mendukung konsep bahwa pemfigoid bulosa adalah penyakit autoimun kulit yang dimediasi
antibodi yang bergantung pada sel T. Seperti pada kebanyakan penyakit autoimun, pemicu
awal untuk induksi limfosit autoreaktif dan produksi autoantibodi pada pemfigoid bulosa masih
belum diketahui. Beberapa penyakit lepuh subepidermal lainnya juga menunjukkan respons
autoimun terhadap BP180. Ini termasuk pemfigoid gestasi (atau herpes gestasionalis),
pemfigoid sikatrik (atau pemfigoid membran mukosa), dermatosis bulosa IgA linier, dan
pemfigoid lichen planus. Ada kemungkinan mereka memiliki beberapa mekanisme
imunopatologis yang sama dengan pemfigoid bulosa.

FAKTOR RISIKO
Tidak ada faktor risiko lingkungan spesifik yang telah diidentifikasi untuk pemfigoid
bulosa. Dalam hal faktor risiko genetik, alel antigen leukosit manusia (HLA) tertentu telah
dikaitkan dengan pemfigoid bulosa. HLA-DQB1"0301 telah dikaitkan dengan pemfigoid
bulosa klasik, serta pemfigoid sikatrik pada kulit putih. Alel HLA-DRB1"04, DRB1"1101,
dan DQB1"0302 dikaitkan dengan peningkatan risiko pemfigoid bulosa di antara pasien
keturunan Jepang.
Penyakit neurologis sering terlihat pada pasien pemfigoid bulosa. Studi terbaru
menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit neurologis, termasuk demensia, stroke, dan
penyakit Parkinson, memiliki risiko yang lebih tinggi secara signifikan untuk mengembangkan
pemfigoid bulosa dibandingkan mereka yang tidak memiliki penyakit neurologis.
Meskipun ada banyak laporan kasus pemfigoid bulosa terkait dengan keganasan, studi
kasus-kontrol telah mengungkapkan data yang bertentangan mengenai frekuensi keganasan
pada pasien pemfigoid bulosa dibandingkan dengan usia yang cocok mengontrol peserta.
Sebagian besar penelitian menunjukkan tidak ada peningkatan risiko keganasan pada pasien
pemfigoid bulosa. Namun, bukti terbaru menunjukkan bahwa keganasan hematologi dapat
meningkat pada pasien dengan pemfigoid bulosa. Meskipun tinjauan menyeluruh terhadap
sistem dan pemeriksaan yang dipandu gejala diindikasikan pada pasien dengan diagnosis baru
pemfigoid bulosa, skrining ekstensif untuk keganasan asimtomatik tidak diperlukan.

93
DIAGNOSA
Diagnosis pemfigoid bulosa dibuat berdasarkan gambaran klinis, histologis, dan IF.
A. PATOLOGI
Biopsi vesikel kecil awal adalah diagnostik dengan histologi mengungkapkan lepuh
subepidermal dengan infiltrat dermal superfisial yang terdiri dari eosinofil, neutrofil,
limfosit, dan monosit dan makrofag (Gambar 6). Infiltrat berkisar dari intens (klasik)
hingga jarang (kurang sel) tetapi secara khas mengandung eosinofil dan neutrofil, yang juga
dapat terlihat di rongga lepuh. Atap blister biasanya dapat hidup tanpa bukti nekrosis.
Histologi lesi urtikaria mungkin hanya menunjukkan infiltrate dermal superfisial dari
limfosit, monosit dan makrofag, dan eosinofil dengan edema dermal papiler atau spongiosis
eosinofilik.

Gambar 14 Histopatologi Pemfigoid Bulosa

B. IMUNOFLUORESENSI
Jika langsung kulit perilesional menunjukkan IgG linier (biasanya IgG1 dan IgG4,
meskipun semua subkelas IgG dan IgE telah dilaporkan) dan C3 di sepanjang membrane
basal (Gambar 7). Pada sekitar 70% pasien, terdapat autoantibodi IgG yang bersirkulasi
yang mengikat BMZ pada kulit manusia normal atau kerongkongan monyet dengan JIKA
tidak langsung. Penggunaan NaCl membelah kulit, yang memisahkan epidermis dari
dermis di lamina lucida, sebagai substrat untuk pengujian IF tidak langsung lebih sensitif
untuk mendeteksi autoantibodi anti-BMZ yang bersirkulasi. Selain lebih sensitif,
keuntungan lain dari 1-M. Substrat kulit yang dibelah oleh NaCl memungkinkan untuk
membedakan antara pemfigoid bulosa dan antibodi epidermolisis bulosa acquisita (EBA).

94
 Gambar 15 Imunofluoresensi langsung jaringan perilesional pemfigoid bulosa menunjukkan
pola linier imunoglobulin G (A) dan C3 (B) deposisi di sepanjang persimpangan epidermal-
dermal.

Sedangkan antibodi pemfigoid bulosa mengikat sisi epidermis dari lepuh yang
diinduksi secara artifisial (yaitu, bagian bawah sel basal), antibodi dari EBA mengikat sisi
dermal kulit yang terbelah (Gambar 8). Berbeda dengan pemfigus, titer antibodi IF
biasanya tidak berkorelasi dengan tingkat penyakit atau aktivitas pada pemfigoid bulosa.

Gambar 16 Imunofluoresensi tidak langsung pada kulit normal yang sebelumnya diinkubasi
dalam 1-M NaCl untuk menginduksi perpecahan melalui lamina lucida dari dermal epidermal
junction. A, Antibodi imunoglobulin (Ig) G dari serum pemfigoid bulosa berikatan dengan
sisi epidermal (atap) lepuh buatan (BP180 dan BP230 hemidesmosom). B, Antibodi IgG dari
serum epidermolisis bullosa acquisita (EBA) berikatan dengan sisi dermal (lantai) belahan
(kolagen VII dari serat penahan

Pengujian ELISA juga telah terbukti berguna baik dalam pengaturan klinis dan penelitian untuk
mendeteksi autoantibodi spesifik antigen yang bersirkulasi. Kit komersial tersedia untuk
mendeteksi antibodi IgG BP-180 (NC16A dan total) dan BP-230. Sensitivitas 89% dan
spesifisitas 98% bila digunakan dengan nilai batas yang sesuai dilaporkan dengan pengujian
ini.

95
Sebanyak 75% pasien juga memiliki antigen spesifik IgE dengan antibodi IgE anti-BP180 dan
anti-BP230 yang dapat dideteksi oleh IF dan ELISA. Antibodi IgE spesifik antigen mungkin
berkorelasi dengan keparahan penyakit dan dapat berperan dalam merekrut eosinofil ke lesi
kulit.
Sekitar 7% dari populasi normal memiliki antibodi anti-BP180 yang dapat dideteksi oleh
ELISA tanpa adanya gambaran klinis dan histologis penyakit tanpa predileksi usia atau jenis
kelamin. Relevansi kepositifan ini tidak diketahui karena data tindak lanjut jangka panjang
tidak tersedia. Namun, temuan ini menggarisbawahi pentingnya menggunakan ELISA dalam
pengaturan klinis yang tepat dan bukan sebagai alat skrining pada pasien yang tidak memiliki
fitur penyakit lainnya.

DIAGNOSIS BANDING
Diagnosis banding untuk pemfigoid bulosa meliputi penyakit lepuh yang diperantarai autoimun
lainnya, seperti penyakit IgA linier, dermatitis herpetiformis, EBA, dan pemphigus. Gangguan
yang dimerdiasi non-autoimun yang dapat menyebabkan lepuh, termasuk dermatitis kontak,
dishidrosis, reaksi gigitan bulosa, dan dermatitis stsis dengan pembentukan bula.

Tabel 6 Perbandingan Pemfigoid Bulosa dan Pemfigus Vulgaris

Pemfigoid Bulosa Pemfigus Vulgaris

Lepuh subepidermal, infiltrasi dominan Lepuh suprabasal dengan akantolisis;

eosinofil, dengan neutrofil, limfosit, dan karakteristik "deretan batu nisan”
monosit serta makrofag
Tanda Nikolsky’s (-) Tanda Nikolsky’s (+)

96
 Pemfigoid Bulosa Pemfigus Vulgaris
Tanda Asboe-Hansen (-) Tanda Asboe-Hansen (+)
Lesi urtikaria mendahului bula tegang Lepuh lembek pada permukaan kulit apa
pun; erosi paling sering diamati
Lesi membran mukosa hadir di 10% Lesi membrane mukosa merupakan tanda
bagi sebagian besar pasien
BPAg1 (230-kDa) atau BPAg2 (180-kDa) atau Desmoglein 3 (130 kDa); desmoglein 1
kolagen tipe XVII (160 kDa)
DIF IgG di membran basal DIF IgG dalam pola interseluler Fatal
Waxing dan memudarnya, membaik dengan Jika tidak diobati, memberat
sendirinya

Membedakan pemfigoid bulosa dari EBA dan pemfigoid sikatrik mungkin sulit karena
histologi dan IF langsung mungkin identik. EBA biasanya dapat dibedakan dari pemfigoid
bulosa dengan JIKA tidak langsung atau langsung pada kulit yang terbelah garam seperti yang
dinyatakan sebelumnya
Tabel 7 Diagnosis Banding Pemfigoid Bulosa

Penyakit Lepuh Subepidermal dengan Autoantibodi

• Pemfigoid gestasi
• Pemfigoid sikatrik
• Epidermolisis bulosa acquisita (EBA)
• Penyakit imunoglobulin A linier
• Dermatitis herpetiformis
• Lupus eritematosus bulosa, digambarkan sebagai fenotipe EBA
Penyakit Lepuh Subepidermal tanpa Autoantibodi
• Eritema multiforme dan nekrolisis epidermal toksik
• Porfiria
• Epidermolisis bulosa (genodermatosis)
Penyakit Blistering Intraepidermal dengan Autoantibodi
• Pemfigus
Penyakit Blistering Intraepidermal tanpa Autoantibodi
• Dermatitis kontak alergi

97
 • Impetigo bulosa, sindrom kulit melepuh staphylococcal
• Gesekan lecet
• Penyakit Hailey-Hailey
• Pigmen inkontinensia

Berbeda dengan pemfigoid bulosa, pemfigoid sikatrik biasanya muncul dengan lesi
mukosa yang dominan, jika tidak secara eksklusif. Pemfigoid sikatrikal ditandai dengan
gingivitis deskuamatif serta peradangan dan jaringan parut pada konjungtiva. Jika ada lepuh
pada kulit, mungkin terlokalisasi di kepala dan leher dan juga dapat menyebabkan jaringan
parut. Lepuh besar dan tegang, yang merupakan karakteristik pemfigoid bulosa, biasanya tidak
terlihat pada pemfigoid sikatrik.

TATALAKSANA
Pengobatan tergantung pada beberapa faktor, termasuk tingkat penyakit dan
komorbiditas pasien. Pasien dengan pemfigoid bulosa lokal seringkali dapat berhasil diobati
dengan kortikosteroid topikal saja.
Pasien dengan penyakit yang lebih luas biasanya diobati dengan prednison oral.
Meskipun kurangnya uji coba terkontrol secara acak, prednison oral tetap menjadi andalan
terapi. Studi juga menunjukkan bahwa steroid topikal yang kuat, seperti krim clobetasol
proprionate 0,05% diterapkan dua kali sehari, juga efektif pada pemfigoid bulosa sedang dan
berat dan mungkin lebih aman daripada prednison oral. Pengobatan topikal potensi tinggi
memang menghasilkan penyerapan sistemik yang signifikan dan karena itu dapat bertindak
melalui efek lokal dan sistemik.
Terapi topikal semacam itu bisa mahal dan sulit diterapkan, yang mungkin terbukti sulit
pada banyak pasien. Pada pasien dewasa yang lebih tua, komplikasi terapi glukokortikoid
sistemik (misalnya, osteoporosis, diabetes, dan imunosupresi) mungkin sangat parah. Oleh
karena itu, penting untuk mencoba meminimalkan dosis total dan durasi terapi dengan
glukokortikoid oral. Dosis awal prednison 0,75 hingga 1,0 mg/kg/hari atau bahkan kurang
mungkin cukup untuk pengendalian penyakit. Selain itu, agen imunosupresif seperti
methotrexate, azathioprine, dan mycophenolate mofetil sering digunakan bersama dengan
prednison untuk potensi efek hemat steroid, meskipun sangat sedikit uji coba terkontrol yang
membahas pendekatan umum untuk terapi ini. Setelah perkembangan lepuh telah dihentikan
(fase konsolidasi), dianjurkan untuk mengurangi dosis prednison secara hati-hati. Penurunan

98
mingguan 5 mg untuk mencapai 30 mg dianjurkan, setelah itu rejimen pengurangan hari
bergantian biasanya dimulai. Tapering prednison harus dilakukan sesuai dengan respon klinis
dan efek samping pasien. Sebagian besar penyakit dapat dikendalikan dengan sejumlah kecil
prednison dan obat imunosupresif. Sulfon mungkin efektif pada sebagian kecil pasien. Dapson
dan sulfapiridin telah dilaporkan mengendalikan aktivitas penyakit pada 15% sampai 44%
pasien dengan pemfigoid bulosa. Laporan memiliki menggambarkan keberhasilan pengobatan
beberapa pasien pemfigoid bulosa dengan tetrasiklin dan nikotinamida atau variasi pada tema
ini, seperti eritromisin dan nikotinamida atau tetrasiklin saja. Terapi efektif lainnya termasuk
plasmapheresis, imunoglobulin intravena, omalizumab, dan rituximab.

Tabel 8 Tatalaksana Pemfigoid Bulosa

Kortikosteroid

• Steroid topikal potensi tinggi

• Prednison
Agen Imunosupresif lainnya

• Azathioprine

• Mikofenolat mofetil

• Metotreksat

Modulator Tingkat Antibodi

• Gammaglobulin intravena

• Plasmapheresis
Lainnya

• Tetrasiklin atau eritromisin dan nikotinamida

• Dapson

• Omalizumab
Penipisan Sel B

• Rituximab

99
KOMPLIKASI
Komplikasi pada pasien yang tidak diobati termasuk infeksi kulit yang berkembang
dalam bula yang gundul, dehidrasi, ketidakseimbangan elektrolit, dan kemungkinan kematian
akibat sepsis. Paling sering komplikasi terkait dengan pengobatan dengan kortikosteroid
sistemik atau obat imunosupresif lainnya. Komplikasi yang disebabkan oleh bakteri
(pneumonia, infeksi saluran kemih, infeksi jaringan lunak) dan infeksi yang dimediasi virus
(herpes diseminata atau lokal) sering terjadi, terutama di antara pasien dengan status fungsional
rendah dan demensia, dan berkontribusi terhadap morbiditas dan mortalitas.
PROGNOSIS
Pemfigoid bulosa ditandai dengan perjalanan waxing dan memudarnya dengan remisi
spontan sesekali tanpa adanya pengobatan. Penyakit yang terlokalisasi lebih mungkin untuk
sembuh secara spontan, tetapi spontan remisi bahkan dapat terjadi pada pasien dengan penyakit
yang lebih umum. Misalnya, sebelum ketersediaan kortikosteroid sistemik, Lever melaporkan
bahwa 8 dari 30 orang dewasa dengan pemfigoid bulosa mengalami remisi setelah kira-kira 15
bulan (kisaran, 3 hingga 38 bulan) penyakit aktif. Pada pasien yang dirawat, lamanya penyakit
berkisar antara 9 minggu hingga 17 tahun dengan masa pengobatan rata-rata 2 tahun dan
tingkat remisi 50% pada pasien yang diikuti setidaknya selama 3 tahun.
Remisi klinis dengan pengembalian IF langsung dan tidak langsung ke negatif telah
dicatat pada pasien, bahkan mereka dengan penyakit umum parah yang diobati dengan
kortikosteroid oral saja atau dengan azathioprine. Titer ELISA yang tinggi dan IF langsung
positif pada saat penghentian terapi telah dikaitkan dengan risiko kekambuhan yang tinggi
dalam tahun pertama setelah penghentian terapi. Setidaknya satu dari tes ini harus
dipertimbangkan sebelum terapi dihentikan. Usia tua, kesehatan umum yang buruk, penyakit
neurologis, penyakit yang luas, dan adanya antibodi anti-BP180 telah dikaitkan dengan
prognosis yang buruk dan kekambuhan dalam tahun pertama pengobatan.
Tingkat kematian dini pada pasien yang tidak diobati dilaporkan sebesar 25%.15 Studi
baru menunjukkan angka kematian 1 tahun pasien dengan pemfigoid bulosa antara 19% dan
40% di Eropa tetapi mungkin lebih rendah (6% hingga 19%) di Amerika Serikat. Faktor-faktor
yang mendasari perbedaan angka kematian antara Eropa dan Amerika Serikat ini tidak jelas;
pada kenyataannya, penelitian terbaru menunjukkan peningkatan yang lambat dan stabil dalam
angka kematian selama 24 tahun terakhir di Amerika Serikat. Luasnya penyakit tidak
berkontribusi pada perbedaan kelangsungan hidup secara keseluruhan.

100
 BAB 55

PEMFIGUS MEMBRAN MUKOSA

SEKILAS

§ Penyakit lepuh subepitel autoimun kronis yang ditandai dengan lesi erosif pada membran
mukosa dan kulit yang biasanya menyebabkan jaringan parut di setidaknya beberapa
tempat yang terkena.
§ Lesi biasanya melibatkan mukosa mulut dan mata; situs lain yang mungkin terlibat
termasuk mukosa nasofaring, laring, esofagus, dan anogenital.
§ Sebuah kelainan langka dengan dominasi pada orang tua dan diperkirakan kejadian 1
sampai 2 kasus per juta per tahun; perempuan terkena 1,5 sampai 2 kali lebih sering
daripada laki-laki.
§ Gangguan progresif yang dapat mengakibatkan komplikasi serius (misalnya, kebutaan,
kehilangan jalan napas, pembentukan striktur esofagus).
§ Keparahan keterlibatan dalam satu organ tidak selalu berkorelasi dengan kehadiran atau
keparahan penyakit di tempat lain.
§ Studi imunopatologis
mukosa perilesional dan kulit menunjukkan deposit imunoreaktan in situ
di membran basal epitel; autoantibodi membran anti-basement yang bersirkulasi terdeteksi
dalam serum beberapa tetapi tidak semua pasien.
§ Berbagai autoantigen yang berbeda dikenali oleh autoantibodi dari pasien, menunjukkan
bahwa pemfigoid membran mukosa bukanlah entitas nosologis tunggal tetapi fenotipe
penyakit.

DEFINISI

Pemfigoid membran mukosa (MMP) adalah penyakit lepuh subepitel autoimun kronis
langka yang ditandai dengan lesi erosif pada membran mukosa dan kulit yang biasanya
menghasilkan jaringan parut pada setidaknya beberapa tempat yang terkena.

PERSPEKTIF SEJARAH

Pada tahun 1794, Wichmann menggambarkan gangguan lepuh kronis yang ditandai
dengan keterlibatan okular. Apa yang dianggap sebagai kasus terkait dilaporkan oleh Thost
pada tahun 1911. Pada tahun 1949, Civatte memisahkan kelainan ini dari pemfigus berdasarkan
temuan histopatologis. Lever menegaskan perbedaan ini dan menyarankan bahwa gangguan
ini diberi nama "pemfigoid membran mukosa jinak," sebuah sebutan yang sekarang dianggap
keliru mengingat potensi konsekuensi yang menghancurkan dari MMP. Selama bertahun-
tahun, berbagai sebutan alternatif, seperti pemfigoid sikatrik, pemfigoid oral, gingivitis
deskuamatif, pemfigoid okular, pemfigoid sikatrik okular, penyusutan esensial konjungtiva,
pemfigus okular, telah diterapkan pada MMP.
Pada tahun 2002, sebuah konferensi konsensus internasional
menyepakati penunjukan gangguan ini sebagai MMP dalam nomenklatur ini termasuk pasien
dengan penyakit yang mempengaruhi permukaan mukosa dan yang menekankan karakter
dominan mukosa dari gangguan ini. Pada tahun 2015, panel ahli internasional mengeluarkan
pernyataan konsensus yang memberikan definisi yang akurat dan dapat direproduksi untuk
tingkat penyakit, aktivitas, ukuran hasil, titik akhir, dan respons terapeutik.

101
EPIDEMIOLOGI

MMP diperkirakan memiliki insiden 1 sampai 2 kasus per juta per tahun; perempuan
terkena 1,5 sampai 2,0 kali lebih sering daripada laki-laki. MMP memiliki usia onset rata-rata
pada awal hingga pertengahan 60-an. Meskipun tidak ada dikenal predileksi ras atau geografis,
yang HLADQB1 * 0301 alel meningkat secara signifikan dalam frekuensi pada pasien dengan
lisan, mata, dan umum pemfigoid bulosa; residu asam amino pada posisi 57 dan 71 hingga 77
dari protein DQB1 dapat mewakili penanda kerentanan penyakit.

MANIFESTASI KLINIS PADA KULIT

Pasien biasanya menggambarkan timbulnya lesi yang menyakitkan, erosif, dan/atau

melepuh pada 1 atau lebih permukaan mukosa. Beberapa lesi kulit pada tubuh bagian atas juga
kadang-kadang ditemukan. Gejala terkait biasanya spesifik lokasi. Mulut adalah tempat yang
paling sering terlibat pada pasien dengan MMP; seringkali merupakan situs pertama (dan satu-
satunya) yang terpengaruh. Di mulut, lesi sering melibatkan gingiva, mukosa bukal, dan
palatum ( Gambar 1 ); tempat lain, seperti alveolar ridge, lidah, dan bibir, juga rentan. Lesi
erosi pada gingiva yang mengakibatkan retraksi dan kehilangan jaringan merupakan
manifestasi yang sering dari MMP. Situs lain dari keterlibatan intraoral mungkin menunjukkan
lepuh tegang yang mudah pecah atau erosi mukosa yang terbentuk sebagai akibat dari
kerapuhan epitel. Lesi di mulut dapat menyebabkan pola jaringan parut putih halus; lesi oral
dapat sembuh tanpa jaringan parut dalam beberapa kasus. Pada penyakit yang parah,
perlengketan dapat terjadi antara mukosa bukal dan prosesus alveolar, di sekitar uvula dan
fossa tonsilar, dan antara lidah dan dasar mulut. Keterlibatan gingiva dapat mengakibatkan
hilangnya jaringan dan komplikasi gigi (misalnya karies, kerusakan ligamen periodontal, dan
hilangnya massa tulang dan gigi).

Gambar 1. Daerah yang gundul dan
meradang pada mukosa mulut terlihat
berhubungan dengan tempat resesi dan
kehilangan gingiva.
Gambar 2. Aspek medial dari forniks
konjungtiva bawah dan kelopak
mata menunjukkan pemendekan,
fibrosis, dan bulu mata yang tidak
sejajar.

102
 Gambar 3. Keterlibatan okular menyebabkan
konjungtivitis, pemendekan forniks konjungtiva, dan
pembentukan symblepharon.

Keterlibatan okular pada pasien dengan MMP sering terjadi dan dapat mengancam
penglihatan ( Gambar 2 dan Gambar 3 ). Lesi okular biasanya bermanifestasi sebagai
konjungtivitis yang berkembang menjadi jaringan parut. Penyakit mata awal bisa sangat halus
dan tidak spesifik. Meskipun penyakit biasanya bilateral, sering dimulai secara unilateral dan
berkembang ke kedua mata dalam beberapa tahun. Pasien mungkin mengeluh terbakar, kering,
atau sensasi benda asing di satu atau kedua mata; lepuh terang pada permukaan konjungtiva
jarang terlihat. Penyakit dini paling baik dinilai dengan pemeriksaan slitlamp. Karena penyakit
dapat terlokalisir pada konjungtiva tarsal atas, penyakit ini mungkin luput dari deteksi tanpa
pernah kelopak mata. Keterlibatan okular kronis dapat menyebabkan jaringan parut yang
ditandai dengan fornik yang memendek, symblepharon (yaitu, saluran fibrosa antara bulbar
dan permukaan konjungtiva palpebra), dan, pada penyakit yang parah, ankylolepharons (yaitu,
traktus fibrosa yang menggabungkan konjungtiva palpebra superior dan inferior dengan
obliterasi kantung konjungtiva). Jaringan parut konjungtiva juga dapat menyebabkan entropion
dan trikiasis (yaitu, bulu mata terbalik) yang mengakibatkan iritasi kornea, keratopati punctata
superfisial, neovaskularisasi kornea, ulserasi kornea, dan/atau kebutaan. Komplikasi okular
tambahan termasuk jaringan parut pada duktus lakrimalis, penurunan sekresi air mata, dan
hilangnya sel goblet mukosa yang menyebabkan penurunan kandungan mukus air mata dan
lapisan air mata yang tidak stabil. Sangat penting bagi pasien dengan dugaan keterlibatan
okular untuk diperiksa oleh dokter mata karena penyakit awal mungkin tidak kentara, hanya
diidentifikasi dengan pemeriksaan slitlamp, dan memiliki potensi komplikasi yang
parah. MMP mungkin terbatas pada mata.
Situs lain yang mungkin terpengaruh oleh MMP termasuk mukosa nasofaring, laring,
esofagus, dan anogenital. Lesi nasofaring dapat menyebabkan sekret, epistaksis, pembentukan
krusta yang berlebihan, gangguan aliran udara, sinusitis kronis, jaringan parut, dan kehilangan
jaringan. Keterlibatan laring dapat muncul sebagai suara serak, sakit tenggorokan, dan/atau
kehilangan fonasi. Erosi laring kronis, edema, dan jaringan parut dapat menyebabkan stenosis
supraglotis dan gangguan jalan napas yang pada akhirnya memerlukan
trakeostomi. Keterlibatan esofagus dapat menyebabkan pembentukan striktur, disfagia,
odinofagia, penurunan berat badan, dan/atau aspirasi. Telah dikemukakan bahwa disfungsi
esofagus dan refluks gastroesofageal dapat menimbulkan atau memperburuk penyakit laring
dan/atau bronkospasme pada pasien tersebut. Meskipun keterlibatan mukosa genital dan/atau
rektal pada pasien dengan MMP relatif jarang, hal ini dapat menjadi sumber nyeri dan
morbiditas yang substansial ( Gambar 4 ). Kasus striktur uretra, stenosis vagina, dan
penyempitan anus telah berkembang sebagai akibat dari penyakit ini.

103
 Gambar 4. Erosi bergigi dan bagian vulva yang Gambar 5. Kulit kepala menunjukkan alopecia jaringan
gundul dan mukosa vagina merupakan tempat parut dan kerak hemoragik fokal sebagai akibat
penyakit yang menyakitkan pada pasien dengan keterlibatan dengan pemfigoid membran mukosa.
pemfigoid membran mukosa.

Kulit terlibat dalam 25% sampai 35% pasien dengan MMP. Daerah yang paling sering
terkena adalah kulit kepala, kepala, leher, dan tubuh bagian atas ( Gambar 5 ). Lesi biasanya
terdiri dari vesikel kecil atau bula yang terletak di dasar eritematosa dan/atau urtikaria. Lesi
mudah pecah dan sering terlihat sebagai papula atau plak kecil berkrusta. Luas dan jumlah lesi
kulit umumnya kecil; lesi terkadang kambuh di area yang sama.
Pada tahun 1957, Brunsting dan Perry menjelaskan pasien dengan jaringan parut
berulang lesi subepidermal terik di kepala atau leher yang selama bertahun-tahun dianggap
sebagai varian bentuk MMP. Pasien serupa kemudian diidentifikasi oleh orang lain. Meskipun
pasien tersebut biasanya berusia lanjut dan menunjukkan deposit imunoreaktan di membran
basal epidermis seperti pasien lain dengan MMP, pemfigoid Brunsting-Perry mendominasi
pada pria, tidak memiliki keterlibatan membran mukosa, dan hanya pada kasus tertentu
dikaitkan dengan imunoglobulin (Ig) G autoantibodi terhadap BP230 (juga disebut antigen
pemfigoid bulosa 1 [BPAG1] atau distonin) atau BP180 (juga disebut antigen pemfigoid bulosa
2 [BPAG2] atau kolagen tipe XVII). Karena beberapa pasien dengan gambaran klinis,
histologis, dan imunopatologis yang sama telah dilaporkan memiliki autoantibodi yang
ditujukan terhadap kolagen tipe VII dan bidang lepuh di bawah lamina densa, telah disarankan
bahwa sebagian pasien tersebut mungkin memiliki bentuk yang terlokalisasi. epidermolisis
bulosa acquisita. Pasien langka dengan fenotipe ini dan autoantibodi yang ditujukan terhadap
laminin-332 dan/atau autoantigen kulit lainnya juga telah dijelaskan.

MANIFESTASI KLINIS PADA NON-KULIT

Pada tahun 2001, sebuah kohort dari 35 pasien dengan MMP dan IgG autoantibodi
diarahkan terhadap laminin-332 (yaitu, anti-laminin 332 MMP [sebelumnya disebut pemfigoid
sikatrik antiepiligrin]) terbukti memiliki peningkatan risiko relatif untuk kanker. Sepuluh
pasien dalam kelompok ini memiliki kanker padat soliter (3 paru, 3 lambung, 2 usus besar, 2
endometrium); pasien mengembangkan kanker setelah timbulnya MMP (6 dalam satu tahun, 7
dalam 14 bulan). Waktu antara timbulnya lepuh dan diagnosis kanker kira-kira 14 bulan pada
9 dari 10 pasien. Delapan pasien dalam kelompok ini meninggal akibat kanker mereka; semua
kematian terjadi dalam 21 bulan. Studi ini menunjukkan bahwa bentuk MMP ini memiliki
peningkatan risiko relatif untuk keganasan yang mendekati untuk orang dewasa dengan

104
dermatomiositis; seperti halnya dermatomiositis, risiko kanker tampaknya sangat tinggi pada
tahun pertama penyakit. Pasien lain dengan bentuk MMP dan kanker ini telah dijelaskan oleh
berbagai sumber. 26-36 Menariknya, penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa risiko relatif
untuk kanker di antara pasien dengan okular atau lisan MMP dan autoantibodi terhadap integrin
subunit β 4 atau subunit integrin α 6 , masing-masing, dapat dikurangi.

KOMPLIKASI

Komplikasi spesifik lokasi dari MMP telah dijelaskan sebelumnya dan diringkas dalam Tabel
1.

Lokasi Komplikasi yang dapat terjadi

Mukosa Mulut Lesi jaringan parut erosif yang menyakitkan; perlengketan antara mukosa
bukal dan prosesus alveolaris, uvula dan fossa tonsilaris, serta lidah dan
dasar mulut.

Ginggiva Lesi jaringan parut erosif yang menyakitkan; hilangnya jaringan gingiva;
karies; kerusakan ligamen periodontal; hilangnya tulang alveolar;
kehilangan gigi.

Konjungtiva Konjungtivitis erosif yang menyakitkan; sensasi benda asing; ketakutan

dipotret; jaringan parut; forniks yang dipersingkat; hilangnya sel piala;
penurunan kandungan lendir air mata dan lapisan air mata yang tidak stabil;
symblepharon; ankylolefaron

Kornea iritasi kornea; keratopati punctata superfisial; neovaskularisasi kornea;

ulkus kornea, kebutaan

Kelopak Mata ektropion; trikiasis; ankyloblepharon

Duktus jaringan parut; halangan; infeksi sekunder

Lakrimalis

Hidung Cairan; epistaksis; pembentukan kerak yang berlebihan; gangguan aliran

udara; sinusitis berulang dan kronis; jaringan parut dan kehilangan jaringan

Laring suara serak; gangguan fonasi; kehilangan suara; jaringan parut, stenosis
supraglotis, kompromi dan kehilangan jalan napas

105
 Esofagus Disfagia, odinofagia, gangguan menelan; pembentukan striktur; penurunan
berat badan; aspirasi

Anogenital Erosi yang menyakitkan; stenosis dan striktur; infeksi sekunder

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

FAKTOR RISIKO PENYAKIT

Faktor risiko untuk penyakit termasuk usia lanjut, jenis kelamin perempuan, dan
kepemilikan HLADQB1 * 0301 alel. Dalam kasus yang jarang terjadi, penyakit dapat dipicu
oleh obat resep, trauma (misalnya, operasi mata), atau reaksi hipersensitivitas.
Autoantibodi diarahkan terhadap autoantigen di membran basal epidermis bertanggung
jawab atas patogenesis MMP ( Gbr. 55-6 ). Karena autoantigen yang berbeda dikenali oleh
autoantibodi yang bersirkulasi dari pasien yang berbeda dengan MMP, gangguan ini dianggap
sebagai fenotipe penyakit daripada entitas nosologis tunggal. Tabel 55-2 merangkum
autoantigen yang dikenali oleh autoantibodi dari pasien dengan MMP. Meskipun autoantibodi
yang ditujukan terhadap beberapa autoantigen ini bersifat patogen in vivo ( Tabel 55-2 ), dapat
dibayangkan bahwa mekanisme lain dapat berkontribusi pada patogenesis penyakit. Karena
jaringan parut merupakan manifestasi patologis utama dari MMP, proses profibrotik telah
dipelajari dalam sampel biopsi dan kultur fibroblas dari jaringan lesi. Contoh faktor profibrotik
yang telah diidentifikasi dalam penelitian tersebut termasuk serpin h1; mengubah beta faktor
pertumbuhan; interleukin 4, 5, dan 13; dan faktor pertumbuhan jaringan ikat. Apa yang
menyebabkan hilangnya toleransi imunologis pada kulit pada pasien dengan MMP tidak
diketahui. BP180 tampaknya mewakili autoantigen MMP utama ; autoantigen menarik
lainnya lar khususnya untuk para termasuk laminin 332, integrin subunit β 4 , integrin
subunit α 6 , ketik VII kolagen, dan BP230. Sebagian besar pasien dengan MMP memiliki
autoantibodi membran anti-basement IgG; beberapa pasien memiliki autoantibodi membran
anti-basement IgA sendiri atau bersama dengan autoantibodi membran anti-basement
IgG. Autoantigen IgA yang paling umum terkait dengan fenotipe MMP adalah BP180.

DIAGNOSA

MIKROSKOP CAHAYA

Meskipun temuan studi mikroskop cahaya dari lesi kulit atau mukosa dari pasien
dengan MMP sering tidak spesifik, mereka secara khas menunjukkan lepuh subepidermal dan
infiltrat leukosit dermal yang terdiri dari limfosit dan histiosit serta jumlah neutrofil dan sel
yang bervariasi. eosinofil. Sel plasma dapat terlihat pada lesi mukosa, sedangkan eosinofil dan
neutrofil lebih sering terlihat pada lesi kulit. Spesimen biopsi dari lesi yang lebih tua mungkin
relatif "kurang sel" dan menunjukkan fitur yang berkorelasi dengan karakter noninflamasi dari
situs tersebut secara klinis. Studi mikroskop cahaya dari lesi yang lebih tua sering
menunjukkan proliferasi fibroblas dan fibrosis pipih (yaitu, fibrosis yang ditandai dengan
bundel kolagen yang tersusun sejajar dengan epitel permukaan). Tidak selalu memungkinkan
(atau dalam kasus penyakit mata, sesuai) untuk biopsi mukosa yang melepuh untuk studi
mikroskop cahaya.

106
MIKROSKOP ELEKTRON

Studi ultrastruktural dari lesi kulit atau mukosa dari pasien dengan MMP menunjukkan
bahwa lepuh biasanya berkembang di dalam lamina lucida dan akhirnya menyebabkan
kerusakan parsial atau lengkap dari lamina basal pada lesi yang lebih tua. Gagasan yang
umumnya dipegang adalah bahwa lepuh terbentuk di bawah pemfigoid bulosa, karena jaringan
parut lebih sering terjadi pada pasien dengan penyakit ini. Laporan pasien dengan lepuh di
daerah sublamina densa dianggap mewakili bentuk-bentuk epidermolisis bulosa acquisita yang
dominan mukosa.

MIKROSKOP IMUNOFLUORESENSI

Mikroskop imunofluoresensi
langsung dari jaringan perilesional
yang tampak normal dari pasien
dengan MMP menunjukkan deposit
imunoreaktan terus menerus dalam
membran basal epitel. Imunoreaktan
yang paling sering terdeteksi adalah
IgG dan C3 (Gambar 6); subkelas
utama dari autoantibodi ini adalah
IgG. Deposit in situ IgA, IgM,
dan/atau fibrin ditemukan pada
beberapa pasien. Beberapa biopsi
mungkin diperlukan untuk
menunjukkan deposit imunoreaktan in situ pada beberapa pasien. Satu studi membandingkan
temuan mikroskop imunofluoresensi langsung pada sampel kulit dan mukosa dari 10 pasien
menemukan imunoreaktan lebih sering pada spesimen biopsi mukosa perilesional,
menunjukkan bahwa membran mukosa adalah tempat biopsi yang lebih disukai untuk studi
mikroskopi imunofluoresensi langsung pada pasien ini. Studi selanjutnya menunjukkan bahwa
pemisahan sampel jaringan dengan 1 M NaCl meningkatkan sensitivitas mikroskopi
imunofluoresensi langsung dan memfasilitasi identifikasi imunoreaktan serta distribusi
relatifnya dalam membran basal epitel.
Studi mikroskop imunofluoresensi tidak langsung
menggunakan kulit utuh atau mukosa sering menemukan antibodi anti-basement membran IgG
(dan/atau IgA) titer rendah dalam darah pasien dengan MMP. Penggunaan 1 M NaCl split-skin
sebagai substrat uji dalam studi ini secara substansial meningkatkan deteksi autoantibodi
tersebut. Dalam penelitian seperti itu, pengikatan IgG (dan/atau IgA) biasanya diarahkan pada
sisi epidermal dari kulit terbelah 1 M NaCl, meskipun pengikatan epidermal dan dermal atau
dermal eksklusif dapat terjadi. Faktanya, heterogenitas dalam pola pengikatan autoantibodi ini
adalah salah satu petunjuk pertama bahwa MMP adalah fenotipe penyakit yang terkait dengan
autoantigen yang berbeda. Meskipun beberapa penelitian menunjukkan bahwa penggunaan
substrat jaringan mukosa manusia meningkatkan kemungkinan mendeteksi autoantibodi pada
pasien dengan MMP dengan mikroskop imunofluoresensi tidak langsung, penelitian lain belum
memperoleh hasil tersebut. Pasien dengan autoantibodi membran anti-basement IgG dan IgA
tampaknya memiliki prognosis yang lebih buruk seperti yang ditentukan oleh persyaratan obat
untuk mengendalikan penyakit serta skor keparahan klinis secara keseluruhan.

STUDI IMUNOPATOLOGI LAINNYA

107
 Kasus tertentu mungkin memerlukan studi imunokimia khusus (misalnya, studi
imunoblot dari keratinosit atau ekstrak kulit, studi imunopresipitasi dari keratinosit biosintesis
radiolabel) untuk mengidentifikasi autoantigen yang ditargetkan oleh autoantibodi membran
anti-basement yang bersirkulasi dari pasien dengan MMP. Jaringan perilesional dari pasien
seronegatif dapat dicirikan lebih lanjut dengan mikroskop imunoelektron untuk menentukan
apakah deposit imunoreaktan in situ berada di atas atau di bawah lamina densa membran basal
epidermis.

ALGORITMA DIAGNOSIS

Diagnosis MMP harus didasarkan pada keselarasan semua temuan klinis,

histopatologis, dan/atau imunopatologis.

DIAGNOSIS BANDING

Diagnosis MMP disarankan ketika

pasien datang dengan lesi erosif pada
membran mukosa, bula subepidermal, dan
deposit imunoreaktan terus menerus di
membran basal epitel jaringan
perilesional. Peserta dalam konferensi
konsensus internasional tahun 2002
menyimpulkan bahwa gambaran klinis dan
gambaran mikroskopi imunofluoresensi
langsung merupakan temuan penting yang
harus ditunjukkan sebelum diagnosis MMP
ditetapkan. 1 Membedakan MMP dari
penyakit bulosa autoimun lainnya bisa jadi
sulit dan mungkin memerlukan studi
imunopatologis khusus. Diagnosis banding
MMP termasuk penyakit imunobulosa
lainnya (misalnya, pemfigus vulgaris,
pemfigus paraneoplastik, pemfigoid bulosa,
dermatosis IgA linier, epidermolisis bulosa
acquisita), eritema multiforme, sindrom
Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal
toksik, reaksi obat (yaitu, reaksi
hipersensitivitas atau mucositis akibat kemoterapi), lichen planus, dan lupus eritematosus
( Tabel 55-3 ). Sehubungan dengan penyakit awal di mulut, MMP mungkin menyerupai
pemfigus vulgaris, pemfigus paraneoplastik, lichen planus erosif, eritema multiforme, sindrom
Stevens-Johnson, atau nekrolisis epidermal toksik awal; sehubungan dengan penyakit awal di
daerah genital, MMP mungkin menyerupai pemfigus vulgaris, pemfigoid bulosa, lichen planus
erosif, atau lichen sclerosus. Dalam kasus penyakit mata, sikatrik atau konjungtivitis inflamasi
yang menyerupai MMP dapat terjadi akibat penggunaan jangka panjang dari preparat
oftalmologi tertentu (misalnya, pilocarpine, guanethidine, atau efedrin yang digunakan dalam
pengobatan glaukoma atau idoxuridine yang digunakan sebagai antivirus) atau paparan. untuk
biologik yang dipilih (misalnya, reseptor faktor pertumbuhan epidermal inhibitor tirosin
kinase). Juga telah ditunjukkan bahwa beberapa kasus MMP okular dapat berkembang setelah
cedera inflamasi okular parah yang disebabkan oleh sindrom Stevens-Johnson atau nekrolisis
epidermal toksik. Menariknya, waktu antara perkembangan sindrom Stevens-Johnson dan

108
timbulnya MMP okular pada pasien ini berkisar dari beberapa bulan hingga lebih dari 30
tahun. Akhirnya, pasien langka dengan konjungtivitis sikatriks yang kekurangan deposit
imunoreaktan in situ pada membran basal konjungtiva atau epidermis kadang-kadang
ditemui. Meskipun studi imunopatologi pada pasien tersebut negatif, karena penyakit mereka
inflamasi dan mengancam penglihatan, mereka sering diobati dengan agen imunosupresif
seolah-olah mereka memiliki MMP.

PROGNOSIS KLINIK

MMP biasanya merupakan penyakit kronis. Keterlibatan mungkin terbatas pada situs
anatomi tertentu (misalnya, mulut, mata) selama bertahun-tahun; beberapa kasus menunjukkan
keterlibatan progresif dari mukosa lain. Bahkan keterlibatan lokal dapat memiliki dampak
negatif yang besar pada kualitas hidup. Dalam banyak hal, lokasi keterlibatan secara signifikan
mempengaruhi prognosis MMP. Penyakit yang tidak terkontrol atau agresif pada mata,
hipofaring, esofagus, atau daerah genital dapat mengganggu penglihatan, pernapasan, menelan,
dan fungsi genitourinari. MMP jarang mengalami remisi spontan; pengobatannya sangat
ditentukan oleh tingkat keparahan dan lokasi keterlibatannya. Jaringan parut hanya dapat
dicegah pada pasien ini; itu tidak dapat dibalik. Seperti disebutkan di atas, beberapa laporan
telah menyarankan bahwa pasien dengan titer tinggi dan/atau dual isotipe autoantibodi
membran anti-basement (yaitu, baik IgG dan IgA anti-antibodi membran basement) cenderung
memiliki lebih parah dan/atau persisten. penyakit.

PENGELOLAAN

Tujuan utama pengobatan MMP adalah untuk menghentikan perkembangan penyakit

dan mencegah inflamasi jaringan, kerusakan, dan jaringan parut. Pengobatan MMP sangat
ditentukan oleh lokasi keterlibatannya, tingkat keparahan relatifnya, dan tingkat
perkembangannya. Rejimen pengobatan sebagian besar berasal dari pengalaman klinis
daripada uji klinis; hampir semua intervensi pengobatan adalah "off-label." Semua pasien
dengan MMP memerlukan tindak lanjut jangka panjang karena kemungkinan penyakit kronis
ini kambuh.

TINDAKAN PERAWATAN LOKAL

Keterlibatan Ringan

Mulut Kortikosteroid topikal (gel atau salep) dua

kali sehari/4 kali sehari; kortikosteroid
topikal di bawah oklusi (misalnya, nampan
gigi); inhibitor kalsineurin topikal;
kortikosteroid intralesi

Hidung Irigasi dengan saline isotonik dua kali

sehari/tiga kali sehari; pelumas hidung;
kortikosteroid topikal (misalnya, melalui
semprotan, inhaler)

109
 Anogenital Kortikosteroid topikal; inhibitor kalsineurin
topikal

Kulit Kortikosteroid topikal; inhibitor kalsineurin

topikal

Keterlibatan Sedang

Mulut, mata, hidung, laring, kerongkongan, Tindakan perawatan lokal yang diuraikan di
daerah anogenital atas ditambah dapson 50-200 mg setiap hari,
prednison 20-60 mg setiap pagi, atau kedua
agen ini secara bersamaan

Keterlibatan Berat

Mulut, mata, hidung, laring, kerongkongan, Tindakan perawatan lokal yang diuraikan di
daerah anogenital atas ditambah prednison (1 mg/kg setiap
pagi), imunoglobulin intravena (2 g/kg berat
badan selama 2-3 hari setiap 2-6 minggu
selama 4-6 bulan), atau kedua agen ini secara
bersamaan. dengan azathioprine (2-2,5
mg/kg/hari), mikofenolat mofetil (1-2,5
g/hari), siklofosfamid (1-2 mg/kg/hari), atau
rituximab (375 mg/m2 mingguan × 4
kemudian setiap 4- 6 bulan sesuai kebutuhan,
atau 1000 mg pada hari 1 dan 15 dan
kemudian 500 mg pada bulan 6)

Tabel 2 merangkum pilihan pengobatan untuk MMP. Lesi ringan pada mukosa mulut
dan kulit seringkali dapat diobati secara efektif dengan glukokortikoid topikal potensi sedang
hingga tinggi (atau inhibitor kalsineurin seperti tacrolimus) dalam basis gel atau salep yang
dioleskan 2 hingga 4 kali setiap hari. Mengeringkan bagian lesi yang kering dengan jaringan
lunak sekali pakai dapat meningkatkan kepatuhan dan efektivitas agen topikal yang dioleskan
ke bagian lesi di mulut. Agen-agen ini sangat efektif sebelum tidur, karena sekresi oral
cenderung berkurang selama tidur. Agen-agen ini mudah diaplikasikan, dapat digunakan
secara luas pada permukaan mukosa, dan tidak memiliki tekstur kasar seperti yang diformulasi
dalam pasta gigi. Karena sulit untuk mempertahankan kontak kortikosteroid topikal dengan
membran mukosa (dan karena lesi sering terlokalisasi pada gingiva), nampan pengiriman yang
disesuaikan untuk menutup glukokortikoid topikal di atas lokasi lesi di mulut juga
berguna. Baki pengiriman tersebut harus dibuat dalam vinil lunak dan dipasang untuk
menutupi gingiva pasien (yaitu, bukan gigi pasien). Agen topikal dapat diterapkan di bawah
oklusi di nampan tersebut selama 10 sampai 20 menit 1 sampai 4 kali sehari selama 1 sampai
2 minggu kemudian diturunkan (atau dihentikan untuk istirahat dalam terapi). Pasien dengan

110
keterlibatan intraoral harus mengikuti rejimen kebersihan mulut yang ketat yang mencakup
menyikat gigi 2 sampai 3 kali setiap hari bersama dengan flossing setiap hari dan pembersihan
gigi secara teratur 2 sampai 3 kali setiap tahun. Intervensi ini penting untuk mencegah
akumulasi plak, hilangnya gingiva, dan percepatan kerusakan gigi. Penggunaan sikat gigi anak
dengan bulu lembut, pasta gigi yang tidak mengandung sodium lauryl sulfate, dan obat kumur
bebas alkohol memfasilitasi kepatuhan pasien terhadap tindakan kebersihan mulut. Beberapa
sumber merekomendasikan penggunaan anestesi topikal untuk lesi intraoral yang menyakitkan
pada pasien dengan MMP. Agen tersebut harus diterapkan dengan hati-hati dan lokal (yaitu,
bukan sebagai "bilas") sebelum makan, menyikat gigi, prosedur gigi, atau kesempatan lain
ketika kontrol rasa sakit diperlukan. Perawatan harus diambil untuk menghindari pengenalan
anestesi topikal ke daerah faring, hipofaring, atau laring untuk mengurangi kemungkinan
aspirasi. Obat kumur obat (misalnya, deksametason 100 mcg/mL, 5 mL per bilas) digunakan
dalam rejimen "desir dan ludah" selama 5 menit 2 sampai 3 kali setiap hari merupakan
pendekatan lain untuk terapi topikal. Untuk penyakit mulut yang resisten terhadap
glukokortikoid topikal, agen ini dapat (dalam beberapa kasus) diberikan secara intra-
esional. Comanagement pasien tersebut dengan dokter gigi akrab dengan MMP adalah
kuncinya. Karena komplikasi yang berpotensi parah, okular, laring, esofagus, dan/atau
keterlibatan anogenital memerlukan manajemen agresif oleh tim dokter yang akrab dengan
perawatan khusus sistem organ ini. Evaluasi dini dan teratur oleh dokter mata berpengalaman
dalam pengelolaan pasien dengan MMP juga penting. Tindakan perawatan mata lokal
termasuk identifikasi peradangan okular dan pengelolaan kebersihan kelopak mata, pelumasan
okular, dan infeksi okular sekunder (infeksi lebih sering terjadi pada pasien yang menjalani
pengobatan dengan obat imunosupresif daripada pasien lain). Pasien yang penyakit okularnya
diperumit oleh trikiasis (yaitu, bulu mata salah arah yang tumbuh ke dalam menuju mata dan
merusak kornea, konjungtiva, atau di bawah permukaan kelopak mata) dapat mengambil
manfaat dari pencukuran bulu, meskipun keputusan ini paling baik dibuat oleh dokter
mata. Pasien dengan keterlibatan hidung mendapat manfaat dari irigasi, lingkungan yang
lembab, emolien, dan kortikosteroid topikal (semprotan atau tetes). Irigasi saluran hidung dua
kali sehari dengan salin atau air keran yang diberikan melalui spuit bulb, spuit piston, atau alat
irigasi hidung lainnya menghilangkan krusta di atas erosi mukosa dan mengurangi
kemungkinan komplikasi sekunder seperti infeksi dan/atau perdarahan. Irigasi juga
meningkatkan kemanjuran relatif kortikosteroid topikal yang dikirim ke saluran hidung dengan
semprotan atau tetes. Penggunaan emolien intranasal setelah irigasi saluran hidung membatasi
reakumulasi krusta. Keterlibatan esofagus memerlukan diagnosis dini dan manajemen medis
yang agresif untuk mencegah disfungsi esofagus, refluks gastroesofagus, pembentukan striktur,
aspirasi, iritasi laring, dan/atau penyakit paru bronkospastik. Diet lunak, agen untuk
mengurangi refluks gastroesofageal dan/atau keasaman lambung, dan/atau dilatasi esofagus
mungkin diperlukan. Ahli urologi dan ahli bedah kolorektal memberikan perawatan penting
untuk pasien langka yang mengalami lesi anogenital. Pasien tersebut mungkin memerlukan
terapi topikal lokal, pelebaran, pelunak tinja, dan / atau evaluasi permukaan mukosa internal
yang berdekatan.

TERAPI SISTEMIK

Untuk pasien dengan penyakit yang resisten terhadap terapi lokal atau dengan tingkat
keparahan yang lebih tinggi, pengobatan dengan agen sistemik dalam kombinasi dengan
tindakan perawatan lokal diindikasikan. Sejumlah laporan menunjukkan bahwa dapson (50
hingga 200 mg per oral setiap hari) mungkin efektif. Lainnya telah menemukan bahwa pasien
dengan MMP tidak menanggapi agen ini. Agen sistemik lain yang dilaporkan bermanfaat pada
pasien dengan penyakit ringan termasuk sulfapiridin, minosiklin, atau kombinasi tetrasiklin

111
dan niacinamide. Untuk keterlibatan okular ringan atau sedang, glukokortikoid sistemik
(misalnya, 20 hingga 60 mg prednison per oral setiap pagi) sendiri atau bersama dengan dapson
harian mungkin efektif. Untuk penyakit nonresponsive atau parah yang mempengaruhi epitel
okular, faring, atau urogenital, kombinasi glukokortikoid sistemik dan imunosupresif tambahan
diindikasikan. Dalam kasus seperti itu, azathioprine (2,0 hingga 2,5 mg/kg/hari), mikofenolat
mofetil (1,0 hingga 2,5 g/hari), atau siklofosfamid (1 hingga 2 mg/kg/hari) sering digunakan
bersama dengan prednison harian. (1 mg/kg/hari). Dalam rejimen ini, prednison harian
diturunkan secara bertahap selama kira-kira 6 bulan, dan pasien dipertahankan pada agen
alternatif saja selama 6 sampai 12 bulan tambahan sebelum pengurangan lebih lanjut dalam
terapi dilakukan. Regimen gabungan tersebut telah berhasil dalam menghentikan
perkembangan penyakit parah, membatasi jaringan parut, dan menghasilkan remisi jangka
panjang. Dalam upaya untuk menghindari efek samping dan komplikasi yang dihasilkan oleh
pengobatan jangka panjang dengan agen imunosupresif, beberapa kelompok mengobati pasien
dengan Ig intravena (yaitu, Ig intravena 2 g/kg berat badan diberikan selama 2 sampai 3 hari
setiap 2 sampai 6 minggu selama 4 sampai 6 bulan). Agen biologis yang menentang faktor
nekrosis tumor- α (misalnya, etanercept, infliximab) telah menunjukkan kemanjuran pada
pasien tertentu dengan MMP. Semakin banyak pasien dengan MMP yang diobati dengan
kortikosteroid harian (sendiri atau dalam kombinasi dengan agen imunosupresif lain yang
tercantum di atas) ditambah rituximab (1000 mg pada hari 1 dan 15, 500 mg pada bulan 6; atau
375 mg/m 2 mingguan × 4 kemudian setiap 4-6 bulan sesuai kebutuhan).
Ketika MMP stabil, pengobatan harus diturunkan perlahan-lahan (misalnya,
lebih dari 6 sampai 12 bulan). Flare of disease membenarkan pelembagaan kembali terapi
sistemik. Beberapa pasien memerlukan terapi pemeliharaan jangka panjang. Dalam kasus
tertentu, studi imunopatologi (misalnya, studi mikroskop imunofluoresensi tidak langsung dari
1 M NaCl split-skin, uji imunosorben terkait-enzim spesifik autoantibodi) dapat digunakan
untuk menentukan apakah pasien seropositif berubah menjadi status seronegatif setelah
pengobatan—laboratorium observasi yang dapat mengidentifikasi pasien yang merupakan
kandidat yang lebih baik untuk pengurangan (atau penghentian) terapi.

112
 BAB 56
EPIDERMOLISIS BULOSA ACQUISITA

SEKILAS
• Penyakit bulosa subepidermal autoimun yang langka karena autoantibodi imunoglobulin
G terhadap kolagen Tipe VII.
• Etiologi tidak diketahui.
• Kerapuhan kulit, lepuh subepidermal, residu jaringan parut, dan pembentukan milia. Situs
umum adalah daerah rawan trauma seperti tangan, kaki, siku, lutut, sakrum, kuku, dan
mulut.
• Fitur terkait mungkin termasuk yang mendasari penyakit sistemik seperti penyakit radang
usus. Mungkin ada erosi mukosa dan stenosis esofagus.
• Patologi menunjukkan bula subepidermal, fibrosis, pembentukan milia, dan
imunofluoresensi langsung positif untuk deposit imunoglobulin G di persimpangan
epidermal-dermal.
Pilihan pengobatan terbatas dan seringkali sulit.
EPIDEMIOLOGI
Epidermolisis bulosa acquisita (EBA) adalah penyakit bulosa autoimun sporadis
dengan etiologi yang tidak diketahui. Penyakit ini tidak memiliki predisposisi gender, ras, etnis,
atau geografis. Mungkin ada beberapa kecenderungan genetik untuk EBA dan autoimunitas di
Afrika Amerika yang tinggal di bagian tenggara Amerika Serikat. Pasien Afrika Amerika di
bagian tenggara Amerika Serikat yang memiliki EBA atau lupus eritematosus sistemik bulosa
(SLE) memiliki insiden fenotipe HLA-DR2 yang tinggi. Risiko relatif yang dihitung untuk
EBA pada individu HLA-DR2+ adalah 13, pada pasien ini. Hasil ini juga menunjukkan bahwa
EBA dan SLE bulosa terkait secara imunogenetik dan bahwa gen HLADR2 baik terlibat
dengan autoimunitas untuk penahan fibril kolagen atau semacam penanda untuk beberapa gen
lain yang ada dalam ketidakseimbangan hubungan dengannya.
Dalam studi lain yang meneliti genotipe HLA pada pasien EBA, ditemukan bahwa
jumlah HLA-DRB1"15:03 terlalu banyak.
Sesuai dengan permisif genetik terhadap EBA pada manusia, model murine aktif EBA
di mana tikus diimunisasi dengan kolagen Tipe VII murine, perkembangan EBA tergantung
pada strain tikus yang digunakan.

113
 EBA adalah penyakit yang sangat langka dan jauh lebih jarang daripada penyakit
bulosa autoimun lainnya (pemfigoid bulosa, pemfigus vulgaris, dermatitis herpetiformis, dll.),
yang cukup jarang terjadi. Pada pasien penyakit bulosa yang tidak dipilih yang menunjukkan
autoantibodi zona membran anti-basement dalam darah mereka, sekitar 5% memiliki diagnosis
EBA atau SLE bulosa. Kejadian ini mirip dengan yang dilaporkan oleh peneliti lain. Sebuah
studi Prancis prospektif menggunakan mikroskop elektron dan elektron imun untuk
mengkonfirmasi diagnosis EBA, menemukan tingkat kejadian 0,17 hingga 0,26 per juta orang
dan hanya menyumbang 2% sampai 3% dari semua pasien dengan penyakit bulosa autoimun
subepidermal.7 Insiden EBA di wilayah Jerman adalah 0,17, sekali lagi menegaskan
kelangkaan EBA.
ETIOLOGI DAN PATOGENESIS
EBA adalah penyakit lepuh subepidermal kronis yang terkait dengan autoimunitas terhadap
kolagen (kolagen Tipe VII) dalam struktur fibril penahan yang terletak di persimpangan
dermal-epidermal (DEJ). Meskipun etiologi pasti EBA tidak diketahui, sebagian besar bukti
menunjukkan etiologi autoimun. Autoantibodi imunoglobulin G (IgG) terhadap kolagen Tipe
VII dikaitkan dengan kurangnya fibril penahan normal di zona membran dasar (BMZ) yang
memisahkan epidermis dari dermis dan perlekatan epidermal-dermal yang buruk. Meskipun
merupakan penyakit didapat yang biasanya dimulai pada masa dewasa, penyakit ini
ditempatkan dalam kategori epidermolisis bulosa (EB) lebih dari 100 tahun yang lalu karena
dokter dikejutkan oleh betapa miripnya lesi klinis EBA dengan yang terlihat pada anak-anak
dengan bentuk distrofi herediter. dari EB. Antibodi EBA mengikat kolagen Tipe VII dalam
fibril penahan.
Fibril penahan menambatkan epidermis dan BMZ yang mendasarinya ke dermis papiler.
Pasien dengan bentuk herediter EB distrofi (Bab 60) dan EBA mengalami penurunan jumlah
fibril penahan di DEJ mereka. Kurangnya fibril penahan ini dikaitkan dengan 2 fenotipe klinis
yang serupa, EBA dan bentuk distrofi EB herediter, karena kedua penyakit tersebut ditandai
dengan kerapuhan kulit, lepuh subepidermal, pembentukan milia, dan jaringan parut. Meskipun
baik EBA dan bentuk herediter dari EB distrofi secara etiologis tidak terkait dalam hal
patogenesis yang mendasarinya, mereka memiliki fitur umum dari penurunan fibril penahan.
Dalam kasus bentuk distrofi EB herediter, penyebab penurunan atau tidak adanya fibril
penahan adalah cacat genetik pada gen COL7A1, yang mengkode rantai kolagen Tipe VII, yang
pada akhirnya menghasilkan fibril penahan yang kecil, tidak berfungsi, atau menurun.
Pengkodean gen untuk kolagen Tipe VII terletak di lengan pendek kromosom 3. Cacat gen
yang terlibat dalam bentuk herediter EB distrofik telah diidentifikasi di lokasi yang bervariasi,

114
tetapi tingkat keparahan penyakit tampaknya berkorelasi dengan derajat kolagen Tipe VII dan
gangguan fibril penahan. Dalam EBA, autoantibodi IgG mengikat kolagen Tipe VII rantai
menghasilkan penurunan fibril penahan, tetapi jalur yang mengarah ke pengurangan ini tidak
diketahui. Mungkin kolagen Tipe VII itu rantai yang baru disintesis tetapi dihiasi dengan
autoantibodi EBA tidak dapat membentuk struktur triple-heliks dan fibril penahan yang stabil.
Luka bakar yang telah sembuh yang telah ditutupi dengan lembaran keratinosit yang dikultur
juga mengalami penurunan jumlah fibril penahan dalam tahun pertama setelah transplantasi,
dan ini terkait dengan pembentukan lepuh spontan, waktu hisap terik yang lebih pendek, dan
kerapuhan kulit. Pengamatan ini memberikan bukti tidak langsung bahwa fibril penahan
berperan dalam menjaga perlekatan antara epidermis dan dermis.
Kolagen Tipe VII α rantai memiliki massa molekul 290 kDa dan kolagen terdiri dari 3
homotrimer identik rantai α (Bab. 15). Setiap α rantai terdiri dari terminal amino
noncollagenous globular besar yang disebuttidak mengandung kolagen (NC-1) domain yang
kira-kira setengah dari seluruh massa rantai α. Selanjutnya, ada domain heliks dengan
pengulangan glisin-XY yang khas. Di ujung karboksil adalah domain nonkolagen globular
kedua, NC-2, yang jauh lebih kecil dari NC-1. Kebanyakan autoantibodi EBA mengenali 4
epitop antigenik dominan dalam domain NC-1 dan tidak mengenali domain heliks atau NC-2.
Mungkin ada sesuatu yang secara intrinsik "antigenik" tentang domain NC-1 karena antibodi
monoklonal yang tersedia yang telah dihasilkan melawan kolagen Tipe VII (antibodi anti-C-
VII) secara khusus hanya mengenali subdomain NC-1.
Pengurangan jumlah fibril penahan terlihat pada kulit lesi dan perilesional pasien EBA,
tetapi jalur menuju pengurangan ini tidak diketahui.
Beberapa bukti independen telah melibatkan respon autoimun sebagai elemen kunci dalam
patogenesis EBA. Pertama, peran patogenik antibodi EBA ditunjukkan oleh pengamatan
bahwa ketika pasien dengan SLE mengembangkan autoantibodi terhadap kolagen Tipe VII,
mereka mengembangkan lepuh kulit yang meluas dan jatuh ke dalam subset SLE yang langka
yang disebut SLE bulosa. “Eksperimen alam” ini menunjukkan bahwa autoantibodi EBA
bersifat patogen dan mampu menyebabkan ketidakpatuhan antara epidermis dan dermis.
Kedua, bukti langsung bahwa autoantibodi EBA bersifat patogen berasal dari studi transfer
pasif baru-baru ini. Kami mengimunisasi kelinci dan meningkatkan antiserum titer tinggi ke
domain NC-1 dari kolagen Tipe VII manusia. Kami menyuntikkan antibodi ini ke tikus yang
memiliki kekebalan tubuh tidak berbulu, dan tikus tersebut mengembangkan penyakit kulit
bulosa dengan banyak ciri EBA pada manusia. Tikus mengembangkan lepuh subepidermal dan
kehilangan kuku di kaki mereka. Mereka juga memiliki antibodi NC-1 yang bersirkulasi dalam

115
darah mereka dan deposit antibodi IgG anti-NC-1 di DEJ mereka. Selain itu, tikus memiliki
deposit komplemen murine pada DEJ yang diinduksi oleh kompleks autoantibodi-antigen. 20
Studi lain oleh Sitaru dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa injeksi kelinci antibodi
poliklonal ke domain NC-1 kolagen Tipe VII tikus ke dalam tikus juga menginduksi lepuh kulit
subepidermal yang mengingatkan pada EBA manusia.21 Lebih lanjut, kami juga memiliki
autoantibodi EBA manusia yang dimurnikan dengan afinitas terhadap kolom NC-1 dan
menyuntikkannya ke tikus. Tikus kemudian mengembangkan fitur klinis, histologis,
imunologi, dan ultrastruktural yang mirip dengan EBA manusia.22 Secara keseluruhan,
eksperimen transfer pasif yang sukses ini dan pengamatan dengan SLE bulosa sangat
menyarankan bahwa autoantibodi EBA adalah "patogen" dan mampu menyebabkan pemisahan
epidermis pada kulit.
Menggunakan studi klinis pasien, in vitro tes dan model murine EBA, banyak yang telah
dipelajari tentang rincian respon imun pasien EBA yang menyimpan autoantibodi kolagen anti-
Tipe VII. Autoantibodi IgG EBA pada darah pasien dan ikatan jaringan pada DEJ pasien
mewakili semua 4 subkelas IgG, khususnya IgG1 dan IgG4.23 Autoantibodi EBA yang beredar
terdiri dari populasi pengikat komplemen dan nonkomplemen.24 Namun demikian, bila
dibandingkan dengan BP, pasien EBA memiliki kehadiran C3b dan C5 yang lebih tinggi (90%
vs 33%, 90% vs 58%, masing-masing). Studi ini memberikan bukti3 untuk aktivasi komplemen
pada DEJ pada sebagian besar pasien EBA dan bahwa antibodi EBA merupakan aktivator C5
yang lebih poten daripada antibodi BP.25 Gammon dan rekan kerja mengembangkan in vitro
uji untuk melihat fungsi pemfigoid bulosa dan kompleks imun EBA di kulit. Dibuat slide
chamber yang terdiri dari bagian cryostat dari kulit manusia (kulit normal atau kulit dari pasien
dengan BP atau EBA) dengan dan tanpa penambahan leukosit dan penambahan komplemen.
Pembacaan adalah migrasi dan daya tarik leukosit ke DEJ dari cryosections kulit manusia.26
Ketika bagian cryostat dari kulit pemfigoid bulosa dan kulit EBA dibandingkan, kompleks
imun EBA sekali lagi menghasilkan lebih banyak aktivasi komplemen daripada kompleks
imun pemfigoid bulosa.
Selain model murine EBA yang dibuat oleh transfer pasif antibodi kolagen anti-Tipe VII,
seperti disebutkan di bagian "Epidemiologi" di atas, model murine aktif EBA telah dibuat
dengan mengimunisasi strain tikus tertentu dengan kolagen Tipe VII murine. Model EBA
murine aktif ini menggunakan antibodi kolagen anti-Tipe VII yang memfiksasi komplemen
dan membutuhkan sel T untuk induksi penyakit.

116
 cquisita
TEMUAN KLINIS

Gambar 56-1 Pendekatan pada pasien dengan epidermolisis bulosa acquisita (EBA). BMZ,
zona membran basement; DIF, imunofluoresensi langsung; DX, diagnosis; ELISA, uji
imunosorben terkait-enzim; IgG, imunoglobulin G; IIF, imunofluoresensi tidak langsung.
Lihat Gambar 56-1. Jika pasien datang dengan bula pada kulit tanpa penjelasan yang
masuk akal meskipun telah dilakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang menyeluruh, 3 tes
harus dilakukan: biopsi kulit untuk pemeriksaan hematoksilin dan histologi eosin rutin, biopsi
kedua yang disandingkan dengan lesi tetapi pada kulit yang tampak normal. untuk DIF dan
pengambilan darah untuk menguji antibodi terhadap BMZ dan/ atau kolagen Tipe VII dengan
imunofluoresensi tidak langsung (IIF) atau uji imunosorben terkait-enzim (ELISA). Lesi kulit
EBA bisa sangat bervariasi dan dapat meniru jenis autoimun didapat lainnya penyakit bulosa.
Denominator umum untuk pasien dengan EBA adalah autoimunitas terhadap kolagen Tipe VII
(anchoring fibril). Setidaknya ada 5 presentasi klinis: (1) presentasi klasik, (2) presentasi
seperti pemfigoid bulosa (BP), (3) presentasi seperti pemfigoid membran mukosa (MMP), (4)
presentasi yang mengingatkan pada Brunsting – Pemfigoid Perry dengan lesi parut dan
distribusi predominan pada kepala dan leher, dan (5) gambaran yang mengingatkan pada

117
dermatosis bulosa IgA linier atau penyakit bulosa kronis pada masa kanak- kanak. Presentasi
klasik dan presentasi mirip BP adalah presentasi yang paling sering dilaporkan dari penyakit
yang sangat langka ini.
PRESENTASI KLASIK

Presentasi klasik (Gambar. 56-2 dan 56-3A) adalah penyakit bulosa noninflamasi dengan
distribusi akral yang sembuh dengan jaringan parut dan pembentukan milia. Presentasi ini
mengingatkan pada porfiria kutanea tarda (PCT; Bab 124) ketika ringan dan bentuk herediter
EB distrofi resesif ketika parah. Dengan demikian, bentuk klasik EBA adalah penyakit
mekanobulosa yang ditandai dengan kerapuhan kulit. Pasien-pasien ini mengalami erosi, lepuh
tegang di dalam kulit yang tidak meradang, dan bekas luka di atas permukaan yang rawan
tangan, buku-buku jari, siku, lutut, daerah
sakral, dan jari kaki (Gambar. 56-2, 56-3A, dan
56-4). Beberapa lecet mungkin berdarah atau
mengembangkan sisik, kerak, atau erosi. Lesi
sembuh dengan jaringan parut dan sering
dengan pembentukan kista milia seperti
mutiara di dalam area bekas luka (Gambar 56-
3A). Meskipun presentasi ini mungkin
mengingatkan pada PCT, pasien ini tidak
Gambar 56-2 Pasien dengan
memiliki ciri khas PCT lainnya, seperti epidermolisis bulosa acquisita yang
hirsutisme, fotodistribusi erupsi, atau mengalami lepuh parah, erosi, jaringan
parut, dan pembentukan milia pada area
perubahan seperti skleroderma, dan porfirin kulit yang rawan trauma. Ini adalah
urin mereka dalam batas normal. Alopecia presentasi klasik.

jaringan parut dan beberapa derajat distrofi

kuku dapat terlihat. Meskipun penyakit ini biasanya tidak separah pasien dengan bentuk
herediter EB distrofi resesif, pasien EBA dengan bentuk klasik penyakit mungkin memiliki
banyak gejala sisa yang sama, seperti jaringan parut, rambut rontok, kuku rontok, fibrosis
tangan dan jari, dan stenosis esofagus.

118
A

Gambar 56-3 A, Presentasi klasik

epidermolisis bulosa acquisita dengan
jaringan parut dan milia pada area kulit yang
rawan trauma. B, Presentasi mirip
pemfigoid bulosa dari epidermolisis bulosa
acquisita dengan dermatosis vesikulobulosa
inflamasi yang meluas. C, Pemfigoid
sikatrik seperti presentasi epidermolisis
bulosa acquisita dengan erupsi jaringan
parut bulosa yang berpusat pada mukosa. D,
Presentasi mirip pemfigoid Brunsting-Perry
dari epidermolisis bulosa acquisita dengan
lesi bulosa dan jaringan parut terutama di
kepala dan leher.

PEMFIGOID BULOSA-LIKE PRESENTATION

Presentasi klinis kedua dari EBA adalah erupsi vesikulobulosa inflamasi yang meluas yang
melibatkan batang tubuh, tubuh bagian tengah, dan lipatan kulit di samping ekstremitas.6 Lesi
bulosa tegang dan dikelilingi oleh kulit yang meradang atau bahkan urtikaria. Area kulit yang
meradang yang luas dapat terlihat tanpa lepuh dan hanya eritema atau plak urtikaria. Pasien-
pasien ini sering mengeluh pruritus dan tidak menunjukkan kerapuhan kulit yang menonjol,

119
jaringan parut, atau pembentukan milia. Konstelasi
klinis ini lebih mengingatkan pada BP (Gambar. 56-
3Bdan 56-4) daripada gangguan mekanobulosa.
Mirip dengan BP, distribusi lesi dapat menunjukkan
aksentuasi di dalam area fleksural dan lipatan kulit.
MUCOUS MEMBRANE PEMPHIGOID-
LIKE PRESENTATION
Baik bentuk klasik dan mirip BP dari EBA mungkin
memiliki keterlibatan permukaan mukosa. Namun,
EBA juga dapat hadir dengan keterlibatan mukosa
yang dominan sehingga tampilan klinisnya
mengingatkan pada MMP.Gambar 56-3C). Pasien-
pasien ini biasanya memiliki erosi dan bekas luka
pada permukaan mukosa mulut, esofagus bagian
atas, konjungtiva, anus, atau vagina dengan atau
Gambar 56-4A, pasien epidermolisis bulosa
tanpa lesi serupa pada kulit gundul.
akuisita dengan keterlibatan pada kaki.
BRUNSTING-PERRY PEMPHIGOID LIKE Disertai bulla, erosi dan krusta.
PRESENTATION
Brunsting-Perry cicatricial BP adalah erupsi vesiculobullous kronis berulang yang
terlokalisasi di kepala dan leher dan ditandai dengan bekas luka residual, bula subepidermal,
deposit IgG di DEJ, dan keterlibatan mukosa minimal atau tidak sama sekali. Target antigenik
untuk autoantibodi IgG, bagaimanapun, belum ditentukan. Namun demikian, seorang pasien
yang dilaporkan dengan konstelasi temuan ini memiliki autoantibodi IgG yang diarahkan ke
fibril penahan di bawah lamina densa. Kami telah melihat 3 pasien tambahan dengan fitur
pemfigoid Brunsting-Perry dan autoantibodi diarahkan ke kolagen tipe VII (pengamatan tidak
ddipublikasikan). Oleh karena itu, tampaknya pasien EBA mungkin datang dengan fenotipe
klinis pemfigoid Brunsting-Perry (Gambar 56-3D).
IMMUNOGLOBULIN A DERMATOSIS BULOSA-LIKE PRESENTATION
Dermatosis bulosa IgA seperti presentasi EBA dimanifestasikan oleh erupsi bulosa
subepidermal, infiltrat neutrofilik, dan deposit IgA linier di BMZ bila dilihat dengan DIF. Ini
mungkin menyerupai dermatosis bulosa IgA linier (LABD), dermatitis herpetiformis, atau
penyakit bulosa kronis pada masa kanak-kanak dan dapat menampilkan vesikel tegang yang
tersusun dalam bentuk annular dan keterlibatan membran mukosa.30 Autoantibodi biasanya
IgA, IgG, atau keduanya.

120
 Diagnosis kasus lepuh subepidermal ini dengan antibodi kolagen IgA anti-Tipe VII yang
menunjukkan deposisi IgA linier di BMZ masih diperdebatkan. Beberapa dokter menganggap
pasien memiliki LABD murni, sedangkan yang lain menganggap mereka memiliki subset
EBA. Lebih lanjut, mayoritas pasien EBA memiliki antibodi IgA titer rendah dalam darah
mereka yang ditujukan untuk melawan kolagen Tipe VII.
EBA anak adalah penyakit langka. Ini memiliki presentasi variabel, termasuk penyakit
seperti LABD, penyakit seperti BP, dan presentasi EBA mekanobulosa klasik. Meskipun
keterlibatan mukosa sering terjadi dan parah pada EBA masa kanak-kanak, prognosis
keseluruhan lebih baik daripada EBA dewasa.
INSIDEN DARI PRESENTASI KLINIS EPIDERMOLISIS BULOSA ACQUISITA
Menurut pengalaman penulis, sekitar 25% pasien dengan EBA dapat hadir dengan
tampilan klinis seperti BP. Penyakit beberapa pasien ini akhirnya membara menjadi bentuk
mekanobulosa yang lebih non-inflamasi. Namun, baik bentuk klasik dan mirip BP dari
penyakit dapat hidup berdampingan pada pasien yang sama (Gambar 56-5). Fenotipe klinis
EBA yang mengingatkan pada CP murni terjadi pada kurang dari 10% dari semua kasus EBA.
TEMUAN FISIK TERKAIT
Pasien EBA mungkin memiliki banyak temuan
fisik yang mirip dengan pasien EB distrofi
herediter karena defek pada gen kolagen tipe
VII. Ini termasuk erosi oral, striktur esofagus,
bintik-bintik kulit hipo dan hiperpigmentasi,
kehilangan kuku, pembentukan milia, jaringan
parut, dan tingkat fibrosis tangan.
Sejumlah laporan yang diterbitkan Gambar 56-5 Seorang pasien epidermolisis
menunjukkan bahwa EBA dapat dikaitkan bulosa acquisita menunjukkan 2 presentasi
penyakit: Presentasi mekanobulosa klasik
dengan berbagai penyakit sistemik18 seperti dengan erosi, jaringan parut, dan milia di
atas siku dan lesi mirip pemfigoid bulosa
penyakit radang usus, SLE, amiloidosis, yang lebih inflamasi pada batang tubuhnya.
tiroiditis, sindrom endokrinopati multipel,
artritis reumatoid, fibrosis paru, leukemia limfositik kronis, timoma, diabetes, mieloma
multipel, dan penyakit lain yang melibatkan patogenesis autoimun. Di University of North
Carolina, Stanford, Northwestern, dan University of Southern California, dengan pengalaman
gabungan mengikuti lebih dari 62 pasien EBA, tampaknya penyakit radang usus adalah
penyakit sistemik yang paling sering dikaitkan dengan EBA.
TES LABORATORIUM

121
HISTOPATOLOGI

Pemeriksaan histologis rutin dari lesi kulit yang diperoleh dari pasien EBA menunjukkan
lepuh subepidermal dan pemisahan yang bersih antara epidermis dan dermis. Derajat infiltrat
inflamasi di dalam dermis biasanya mencerminkan derajat inflamasi dari lesi yang diamati oleh
klinisi. Lesi yang mengingatkan pada resesif distrofik EB atau PCT biasanya memiliki
kelangkaan sel inflamasi dalam dermis. Lesi yang secara klinis mengingatkan pada BP biasanya
memiliki lebih banyak sel inflamasi secara signifikan di dalam dermis, dan sel-sel ini mungkin
merupakan campuran limfosit, monosit, neutrofil, dan eosinofil. Histologi spesimen kulit EBA
yang diperoleh dari lesi mirip BP mungkin sulit dibedakan dari BP itu sendiri.

DIRECT IMMUNOFLUORESCENCE

Pasien dengan EBA memiliki deposit IgG dalam DEJ kulit mereka. Ini paling baik
dideteksi oleh DIF dari spesimen biopsi yang diperoleh dari situs perilesional (Gambar 56-6).
IgG adalah kelas imunoglobulin yang dominan, tetapi deposit komplemen, IgA, IgM, faktor
B, dan properdin juga dapat dideteksi. Pewarnaan DIF menunjukkan pita fluoresen linier yang
intens di DEJ. Yaoita dkk.9 telah menyarankan bahwa DIF positif dan deposit IgG dalam zona
sublamina densa adalah kriteria yang diperlukan untuk diagnosis EBA.

Pasien dengan PCT, yang mungkin menyerupai EBA secara klinis, sering memiliki
deposit IgG dan komplemen pada DEJ yang serupa dengan pasien EBA (Bab. 124). Namun,
fitur DIF yang membedakan PCT dari EBA adalah bahwa kulit PCT juga menunjukkan
deposit imun di sekitar pembuluh darah dermal.

Pasien dengan EBA mungkin memiliki autoantibodi dalam darah mereka yang ditujukan
untuk melawan DEJ.10 Antibodi ini dapat dideteksi dengan IIF serum pasien pada substrat
kerongkongan monyet atau kelinci atau kulit manusia dan menodai DEJ secara linier yang
mungkin tidak dapat dibedakan dari serum BP.

122
MIKROSKOPI IMMUNOELEKTRON

Lokalisasi deposit imun dalam DEJ kulit

pasien EBA dengan mikroskop imunoelektron
adalah "standar emas" untuk diagnosis. Seperti
yang ditunjukkan oleh Nieboer et al.31 dan
Yaoita dkk.,9 pasien dengan EBA memiliki
deposit imun dalam zona sublamina densa dari
BMZ kulit. Lokalisasi ini jelas berbeda dari Gambar 56-6 Pewarnaan
deposit di BP, yang lebih tinggi di daerah imunofluoresensi langsung untuk deposit
imunoglobulin G pada kulit perilesional
hemidesmosom atau daerah lamina lucida dari pasien epidermolisis bulosa acquisita.
membran basal. Dia juga berbeda dari CP, yang Perhatikan endapan padat di dalam
dermal-epidermal junction (epidermis
memiliki target antigenic terbatas pada lamina berada di atas pada bagian ini
lucida.

INDIRECT SALT-SPLIT SKIN IMMUNOFLUORESCENCE

Ketika kulit manusia diinkubasi dalam 1 molar natrium klorida, DEJ retak bersih melalui
zona lamina lucida. Fraktur ini menempatkan antigen BP di sisi epidermal perpecahan dan
semua struktur membran basal lainnya di sisi dermal pemisahan. Substrat kulit yang dibelah
garam dapat digunakan untuk membedakan serum EBA dan BP.

Jika antibodi serum adalah IgG dan menandai atap epidermis, pasien tidak memiliki
EBA, dan tekanan darah harus dipertimbangkan. Sebaliknya, jika antibodi menandai sisi
dermal pemisahan, pasien biasanya memiliki EBA atau SLE bulosa. Yang terakhir dapat
dikesampingkan dengan serologi lain dan dengan kriteria klinis.

DIRECT SALT-SPLIT SKIN IMMUNOFLUORESCENCE

Kulit perilesional yang diinkubasi dalam natrium klorida 1 molar dingin dipecah melalui
DEJ, yang secara efektif menempatkan antigen BP (dan semua deposit imun terkait) di atap
epidermal dan antigen EBA (dan semua deposit imun terkait) di dasar dermal pemisahan
(Gambar 56-7). Jika pasien memiliki EBA, deposit imun IgG terdeteksi di sisi dermal
pemisahan dengan metode DIF rutin menggunakan antigen IgG manusia terkonjugasi
fluorescein.

123
WESTERN IMMUNO BLOTTING

Antibodi dalam serum EBA berikatan dengan pita 290 kDa di Western blot dari protein
membran basal kulit manusia yang mengandung kolagen Tipe VII, sedangkan serum dari
semua penyakit lepuh primer lainnya tidak.10 Band ini adalah! rantai kolagen tipe VII.
Seringkali, pita kedua 145 kDa diberi label dengan antibodi EBA. Pita ini adalah domain NC-
1 globular terminal amino dari kolagen Tipe VII rantai α, yang kaya akan karbohidrat dan
mengandung epitop antigenik autoantibodi EBA, autoantibodi SLE bulosa, dan antibodi
monoklonal terhadap kolagen Tipe VII.

Gambar 56-7 Pewarnaan imunofluoresensi langsung (DIF) dari biopsi kulit perilesional pasien setelah
inkubasi dalam 1 molar cold saline selama 72 jam dan diperiksa dengan antibodi IgG antimanusia.
Inkubasi garam dingin mematahkan sambungan dermal-epidermal dari spesimen kulit. Pada pasien
EBA, deposit IgG tetap berada di dasar dermal dari kulit yang retak. Sebaliknya, pada pasien dengan
pemfigoid bulosa, deposit akan tetap berada di atap epidermal kulit yang retak (tidak ditampilkan).
Demikian juga, jika serum pasien EBA memiliki antibodi IgG yang bersirkulasi terhadap kolagen Tipe
VII (anchoring fibril) dan imunofluoresensi tidak langsung (IIF) dilakukan, serum akan memberi label
dasar dermal substrat kulit manusia yang terbelah garam dan meninggalkan atap epidermal. tidak
berlabel. Hasil ini karena inkubasi kulit manusia dalam garam molar 1 dingin mematahkan sambungan
dermal-epidermal sehingga hemidesmosom epidermis dan autoantigen pemfigoid bulosa yang terkait
dengan hemidesmosom tetap berada di atap epidermal, sedangkan fibril penahan dan kolagen Tipe
VII, autoantigen dalam EBA, tetap dengan dasar dermal.

ENZYME-LINKED IMMUNOSORBENT ASSAY

Chen et al. telah menghasilkan jumlah miligram NC-1 rekombinan, murni, termodifikasi
pascatranslasi dalam sel manusia yang ditransfeksi secara stabil dan telah menggunakan NC-
1 ini untuk mengembangkan ELISA untuk deteksi autoantibodi pada pasien EBA dan pasien
dengan SLE bulosa. ELISA ini lebih sensitif daripada imunofluoresensi dan Western blotting,
namun sangat spesifik untuk antibodi terhadap kolagen Tipe VII. Sekarang ada ELISA yang

124
tersedia secara komersial untuk mendeteksi kolagen anti-Tipe VII dalam serum pasien.

DIAGNOSIS BANDING

Lihat Tabel 56-1. Karena EBA telah dijelaskan pada bayi dan anak-anak, perlu
dipertimbangkan bahwa pasien yang diduga memiliki EB distrofi genetik mungkin saja
merupakan pasien anak yang langka dengan EBA. Ini dapat dikesampingkan dengan tes
antibodi yang diuraikan di bagian “Tes Laboratorium.” PCT dapat terlihat secara klinis sangat
mirip dengan EBA klasik dan dapat disingkirkan dengan tes urin atau plasma untuk uroporfirin.
Pseudo-PCT, biasanya disebabkan oleh obat- obatan seperti agen antiinflamasi nonsteroid,
dapat terlihat mirip dengan EBA dengan kerapuhan kulit, erosi, dan lepuh di area rawan trauma,
jaringan parut, dan pembentukan milia. Namun demikian, DIF tampak berbeda dalam pseudo-
PCT itu, seperti PCT, menunjukkan deposit IgG di BMZ di DEJ dan di sekitar pembuluh darah
dermal (yang tidak diwarnai di EBA).

TABEL 56-1
Diagnosis Banding Epidermolisis Bulosa Acquisita

• Porfiria cutanea tarda

• Pseudo-porfiria cutanea tarda
• Pemfigoid bulosa
• Pemfigoid sikatrik

• Penyakit bulosa imunoglobulin A linier

• Pemfigoid Brunsting–Perry
• Lupus eritematosus sistemik bulosa

EBA seperti BP dapat dihilangkan dengan beberapa metode yang tercantum di atas, tetapi tes
lini pertama adalah imunofluoresensi pemisahan garam tidak langsung dan langsung.
DIAGNOSA
Kriteria diagnostik yang dikembangkan oleh Yaoita et al.9 untuk diagnosis EBA masih
berdiri. Kriteria ini, dengan sedikit modifikasi yang diperbarui, ditunjukkan dalam Tabel 56-

125
2. Alternatif untuk item terakhir dalam tabel adalah imunofluoresensi kulit terbelah garam
tidak langsung atau langsung, Western blotting, dan ELISA.
KOMPLIKASI
Komplikasi yang disebabkan oleh EBA termasuk infeksi kulit sekunder, biasanya karena:
Stafilokokus atau Streptokokus, karena lecet dan erosi merusak penghalang kulit. Jaringan parut
dan pembentukan milia merupakan komplikasi atau gejala sisa dari proses deep blistering yang
terjadi secara alami. Pasien EBA yang parah dapat mengalami fibrosis tangan yang signifikan
dengan penurunan rentang gerak telapak tangan dan jari. Karena luka dan fibrosis pada telapak
kaki dan jari kaki, beberapa pasien EBA mengalami kesulitan berjalan. Banyak pasien dengan
EBA kehilangan kuku mereka. Pasien EBA dengan keterlibatan mukosa yang signifikan dapat
mengalami striktur esofagus dan bahkan jaringan parut laring.
TABEL 56-2
Kriteria Diagnostik Epidermolisis Bulosa Acquisita

• Gangguan bulosa dalam spektrum klinis yang diuraikan sebelumnya

(lihat “Temuan Klinis”).
• Tidak ada riwayat keluarga dengan gangguan bulosa.
• Histologi menunjukkan lepuh subepidermal.
• Deposisi deposit imunoglobulin G dalam dermal sambungan
epidermal (yaitu, imunofluoresensi langsung positif pada kulit
perilesional).
• Deposit imunoglobulin G yang terlokalisasi pada lamina densa
bagian bawah dan/atau zona sublamina densa dari sambungan
dermal-epidermal ketika kulit perilesional diperiksa dengan
mikroskop imunoelektron langsung.

PERLAKUAN

EBA biasanya merespon buruk terhadap pengobatan. Terapi suportif diperlukan pada
semua pasien dengan EBA. Ini termasuk instruksi dalam perawatan luka terbuka dan strategi
untuk menghindari trauma. Pasien harus diperingatkan untuk tidak terlalu sering mencuci atau
menggunakan air panas atau sabun yang keras dan untuk menghindari menggosok kulit
mereka dengan waslap atau handuk terlalu lama atau kuat. Pada beberapa pasien, tampak
bahwa paparan sinar matahari yang berkepanjangan dapat memperburuk atau menyebabkan
lesi baru pada tangan dan buku-buku jari punggung. Dengan demikian, menghindari paparan

126
sinar matahari yang berkepanjangan dan penggunaan tabir surya sangat membantu. Pasien
harus dididik untuk mengenali infeksi kulit lokal dan untuk mencari perawatan medis dan
terapi antibiotik segera ketika terjadi.

Pasien EBA sering refrakter terhadap dosis tinggi glukokortikoid sistemik, azathioprine,
metotreksat, dan siklofosfamid, terutama ketika mereka memiliki bentuk penyakit
mekanobulosa klasik. Agen-agen ini mungkin agak membantu dalam mengendalikan EBA
ketika muncul sebagai penyakit seperti BP inflamasi. Beberapa pasien EBA membaik pada
dapson, terutama ketika neutrofil hadir dalam infiltrat dermal mereka.

Siklosporin telah terbukti bermanfaat dalam EBA. Namun, toksisitas jangka panjang obat
ini membatasi penggunaannya. Ada juga laporan independen dari pasien EBA yang
menanggapi colchicine dosis tinggi. Ini sering digunakan sebagai obat lini pertama karena
efek sampingnya relatif jinak dibandingkan dengan pilihan terapi lainnya. Diare adalah efek
samping yang umum dari colchicine, bagaimanapun, yang menyulitkan banyak pasien untuk
mencapai dosis yang cukup tinggi untuk mengendalikan penyakit. Selain itu, karena efek
samping ini, kami ragu untuk menggunakan kolkisin pada pasien EBA yang juga memiliki
penyakit radang usus. Selain itu, ada pasien yang tidak menanggapi colchicine. Kolkisin
adalah penghambat mikrotubulus yang terkenal, tetapi tampaknya juga memiliki sifat yang
berpotensi menghambat presentasi antigen ke sel T, yang dapat menurunkan regulasi
autoimunitas.

Fotoferesis meningkatkan gambaran klinis EBA dan sangat memperpanjang waktu hisap
terik pasien, menunjukkan peningkatan kepatuhan dermal- epidermal mereka. Selain
fotoforesis, plasmapheresis dan penghilangan antibodi terhadap kolagen Tipe VII dalam
plasma pasien EBA berguna untuk mengontrol pasien EBA yang serupa dengan pasien
pemfigus. Mengingat bahwa autoantibodi bersifat patogen, hal ini tidak mengherankan, tetapi
ketika plasmapheresis dilakukan, pasien juga perlu diobati dengan agen kemoterapi (seperti
azathioprine, cyclophosphamide, mycotile mofelate, methotrexate).

Imunoglobulin intravena (IVIG) telah dilaporkan efektif pada pasien dengan EBA.
Mekanisme bagaimana γ-globulin dapat menimbulkan respon positif pada EBA tidak
diketahui.Anti–TNF-α biologis (seperti infliximab) telah dicoba di EBA dengan beberapa
keberhasilan dalam uji coba terbuka yang tidak terkontrol. Rituximab, antibodi monoklonal
terhadap protein CD20 pada permukaan limfosit B menginduksi penurunan limfosit sel B
secara nyata pada pasien dan telah menunjukkan kemanjuran pada pasien EBA yang

127
bandel.36,37 Tabel 56-3 menguraikan pilihan pengobatan di EBA yang memiliki beberapa
dukungan dalam literatur medis.

TABEL 56-3
Perawatan untuk Epidermolisis Bulosa Acquisita (EBA)

Pengobatan Rentang dosis

Kolkisinaa 0.6-3.0 mg/d

Siklosporin A 6 mg/kg/d

Dapsonb 100-300 mg/d

Sitoxan 50-200 mg/d

Prednisonc 1.0-1.5 mg/kg

Imunoglobulin intravenad 3 g/kg dibagi dalam 5 hari

Infliximab 5 mg/kg pada minggu 0, 2, 4, dan

6

Rituximab 375 mg/m2 BSA, IV seminggu x4

atau 1000 mg IV pada minggu 1
dan 3

A. Harus dimulai dengan 0,4 hingga 0,6 mg/hari dan setiap 1 hingga 2 minggu menggandakan
dosis ini sesuai toleransi. Bila pasien mengalami diare, hentikan 1 tablet (0,4-0,6 mg).
B. Mulailah dengan 25 mg/hari dan dua kali lipat setiap minggu setelah hitung darah lengkap
dan tes fungsi hati. Kebanyakan pasien membutuhkan antara 100 dan 250 mg/hari.
Meningkatkan dosis secara perlahan membantu pasien mentolerir anemia yang berkembang
(yaitu, pusing ringan ortostatik, dll.). Harapkan penurunan 1 sampai 2 g hemoglobin pasien
pada dosis terapeutik.
C. Biasanya tidak membantu jenis EBA klasik dan mekanobulosa dengan peradangan minimal.
Namun, mungkin agak membantu dalam tipe EBA mirip pemfigoid bulosa.
D.Imunoglobulin intravena diberikan selama 4 sampai 5 hari setiap bulan selama 5 atau 6 bulan
untuk memberikan percobaan yang memadai.

128
 BAB 57
IMMUNOGLOBULIN INTERSELULAR (Ig) A DERMATOSIS (IgA PEMPHIGUS)

SEKILAS
• Imunoglobulin interseluler (Ig) Dermatosis (IAD) adalah penyakit kulit autoimun vesikular
dan/atau pustular kronis yang disebabkan oleh IgA, bukan oleh IgG, antibodi.
• Dua tipe utama: subcorneal pustular dermatosis (SPD)-type IAD dan intraepidermal
neutrophilic IgA dermatosis (IEN)-type IAD.
• IAD tipe SPD secara klinis menunjukkan pustula superfisial pada daerah intertriginosa.
• IEN tipe IAD secara klinis menunjukkan lesi kulit pustular atipikal dengan konfigurasi
seperti bunga matahari.
• Diagnosis dibuat dengan histopatologi yang menunjukkan pustula intraepidermal, deteksi
imunofluoresensi in vivo yang terikat dan/atau autoantibodi permukaan sel antikeratinosit
IgA yang bersirkulasi, dan berbagai metode biokimia dan biologi molekuler yang
menunjukkan reaktivitas dengan berbagai autoantigen.
• IAD tipe SPD menunjukkan pustula neutrofilik subkornea secara histopatologis.
• IAD tipe IEN menunjukkan pustula neutrofilik secara histopatologi di epidermis tengah.
• Autoantigen utama adalah desmogleins (Dsg) dan desmocollins (Dsc), molekul adhesi sel-
ke-sel tipe cadherin yang ditemukan di desmosom.
• Pasien diobati terutama dengan dapson dan kortikosteroid sistemik; pilihan pengobatan lain
termasuk agen imunosupresif, tetrasiklin, colchicine, plasmapheresis, retinoid,
adalimumab, dan psoralen dan ultraviolet A.

Sinonim lainnya adalah dermatosis IgA neutrofilik intraepidermal, dermatosis IgA

vesiculopustular interseluler dan IgA pemfigus foliaceus.
Selain penilaian klinis dan histopatologi, deteksi autoantibodi pada kulit dengan
imunofluoresensi masih merupakan ciri khas untuk diagnosis berbagai penyakit bulosa
autoimun (AIBD), yang merupakan penyakit autoimun spesifik organ pada kulit dan selaput
lendir. Selain itu, menurut kemajuan dalam teknik biokimia dan biologi molekuler baru-baru
ini, berbagai metode untuk mendeteksi autoantigen, termasuk immunoblotting dan
enzymelinked immunosorbent assays (ELISAs), dilakukan untuk membuat diagnosis yang
tepat dari berbagai AIBD. Berdasarkan hasil analisis deteksi antigen ini, AIBD saat ini

129
diklasifikasikan ke dalam sejumlah besar penyakit yang berbeda dengan autoantibodi dan
autoantigen yang berbeda.
Syarat dermatosis IgA interseluler (IAD) (juga sering disebut pemfigus IgA) mengacu
pada sekelompok AIBD kulit dan selaput lendir. IAD dicirikan secara klinis oleh lesi kulit
pustular, secara histopatologis oleh pustula neutrofilik intraepidermal, dan secara
imunopatologis oleh antibodi IgA yang terikat dan bersirkulasi secara in vivo yang diarahkan
pada permukaan sel keratinosit.
Entitas penyakit ini pertama kali dilaporkan oleh Daniel Wallach.15 Pemfigus IAD/IgA
menunjukkan variabel gambaran klinis, histopatologis, dan imunologis. Akibatnya, kondisi ini
telah dilaporkan dengan berbagai nama, termasuk IAD,14 dermatosis IgA neutrofilik
intraepidermal (IEN),16 dermatosis vesiculopustular IgA interseluler,17 dan IgA pemfigus
foliaceus.
Namun, gambaran klinis, histopatologi, dan imunologi dari penyakit ini sangat berbeda
dari pemfigus tipe IgG klasik. Oleh karena itu, istilah IAD diusulkan sebagai nama yang paling
cocok untuk gangguan ini.
Dalam klasifikasi IAD saat ini, subtipe utama IAD adalah subcorneal pustular
dermatosis (SPD)- type IAD dan IEN-type IAD. Ada juga subtipe minor, termasuk IgA
pemfigus vegetans (PVeg), IgA pemphigus foliaceus (PF), IgA pemfigus vulgaris (PV), dan
IAD tipe yang tidak ditentukan. Pada Tabel 6 menguraikan klasifikasi subtipe IAD dengan
autoantigennya.

Tabel 9 Klasifikasi Subtipe Interseluler Dermatosis IgA dan Antigen Lainnya

Penyakit Autoantigen
Dermatosis pustular subkornea (SPD) tipe Desmocollin 1 (Dsc 1)
interseluler IgA dermatosis (IAD)
Neutrofilik Intraepidermal Dermatosis IgA Tidak diketahui
(IEN) tipe IAD
Pemfigus IgA vegetan (PVeg) Desmoglein atau desmocollin
Pemfigus Foliaceus IgA (PF) Desmoglein 1 (Dsg 1)
Pemfigus Vulgaris (PV) Desmoglein 3 (Dsg 3)
Undetermined-tipe IAD Tidak terdeteksi, desmoglein atau
desmocollin

130
 IAD tipe SPD mengembangkan pustula di epidermis paling atas, tepat di bawah lapisan
cornified, sedangkan IAD tipe IEN mengembangkan pustula di tengah atau seluruh epidermis.
IgA PVeg secara klinis menunjukkan lesi kulit vegetatif seperti PVeg, sedangkan IgA PF dan
IgA PV masing- masing menunjukkan autoantibodi IgA terhadap desmoglein (Dsg) 1 dan
Dsg3.

EPIDEMIOLOGI
PV, penyakit yang mewakili pemfigus tipe IgG klasik, diketahui memiliki latar
belakang genetik terkait antigen leukosit manusia dan lebih umum pada populasi Yahudi,
Timur Tengah, dan Jepang. Sebaliknya, epidemiologi IAD belum dipelajari karena kelangkaan
IAD. Namun, karena kasus sporadis telah dilaporkan di seluruh dunia secara merata, insiden
dan prevalensi IAD tampaknya menjadi independen dari populasi etnis. Tidak ada prevalensi
jenis kelamin.9 Usia rata-rata timbulnya penyakit adalah sekitar 45,9 tahun. Usia onset ini lebih
muda dibandingkan dengan AIBD lainnya. Ada juga beberapa kasus IAD yang terjadi pada
anak.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

AIBD menunjukkan autoantibodi dari kelas IgG atau IgA, yang bereaksi dengan
berbagai komponen struktural kulit baik pada permukaan sel keratinosit atau zona membran
basal epidermis. IAD adalah salah satu AIBD, dan menunjukkan autoantibodi permukaan anti-
sel secara eksklusif dari kelas IgA. Penelitian dasar mengungkapkan bahwa berbagai jenis IAD
memiliki autoantibodi IgA terhadap autoantigen yang berbeda, terutama desmoglein dan
desmocollins, dan menyarankan bahwa autoantibodi IgA terkait dengan perkembangan lesi
kulit. Meskipun transfer pasif IgG dari pasien ke tikus neonatus menyebabkan lepuh dengan
histologi khas untuk PV atau PF, tidak ada model penyakit hewan yang mampu mereproduksi
fenotipe manusia dari IAD. Dengan demikian, peran patogen dari autoantibodi IgA masih
belum jelas.

AUTOANTIGEN
Studi sebelumnya menggunakan teknik imunoblotting menunjukkan bahwa serum IAD
mengandung autoantibodi IgA yang paling sering reaktif dengan desmocollins, dan lebih
jarang desmoglein. Namun, sensitivitas imunoblotting untuk mendeteksi antigen untuk
autoantibodi IgA dalam serum IAD sangat rendah, mungkin karena autoantibodi IgA bereaksi
dengan epitop yang bergantung pada konformasi pada autoantigen, yang dihancurkan selama

131
prosedur imunoblotting. Desmoglein dan desmocollins adalah glikoprotein transmembran, dan
terdiri dari superfamili cadherin desmosomal dari adhesi sel yang bergantung pada kalsium
molekul. Setiap desmocollin (yaitu, Dsc1, Dsc2, dan Dsc3) terdiri dari bentuk 110-kDa a
(yaitu, Dsc1a, Dsc2a, Dsc3a) dan bentuk 100-kDa b (yaitu, Dsc1b , Dsc2b , Dsc3b), yang
dihasilkan dengan penyambungan alternatif.
Dsc1 diekspresikan dalam permukaan sel keratinosit di epidermis paling atas,8 di mana
pustula subkorneal dan deposisi IgA ditemukan pada lesi kulit IAD tipe SPD, sangat
menunjukkan bahwa autoantibodi anti- Dsc1 IgA memainkan peran patogen dalam IAD tipe
SPD. Sebaliknya, Dsc2 diekspresikan di seluruh epidermis dan Dsc3 diekspresikan lebih kuat
di epidermis bawah.
Kemudian, teknik canggih transfeksi DNA komplementer (cDNA) dari Dsc1, Dsc2,
dan Dsc3 manusia ke dalam sel COS-7 yang dikultur dikembangkan.20 Pada metode transfeksi
cDNA, autoantibodi IgA dalam serum IAD tipe SPD bereaksi dengan Dsc1, sedangkan
antibodi IgA pada serum IAD tipe IEN tidak bereaksi dengan Dsc1, Dsc2, atau Dsc3.
Selanjutnya, ELISA IgA menggunakan protein rekombinan penghasil baculovirus dari
Dsg1 dan Dsg3 dikembangkan.21 Dalam ELISA ini, antibodi IgA dalam serum IgA PF dan
IgA PV masing-masing bereaksi dengan Dsg1 dan Dsg3.
Untuk mendeteksi autoantibodi terhadap Dsc1, Dsc2, dan Dsc3 untuk antibodi IgG dan
IgA, ELISA menggunakan protein rekombinan penghasil baculovirus dari Dsc1, Dsc2, dan
Dsc3 manusia dikembangkan. Namun, sensitivitas metode ini terbukti sangat rendah, dan
bahkan antibodi IgA dalam serum IAD tipe SPD jarang bereaksi dengan Dsc1. Alasan untuk
sensitivitas yang rendah ini diduga karena autoantibodi antidesmocollin tidak dapat bereaksi
dengan protein rekombinan desmocollin yang memproduksi baculovirus, sedangkan
autoantibodi antidesmoglein dapat bereaksi dengan protein rekombinan desmoglein yang
memproduksi baculovirus.
Akibatnya, ELISA baru dikembangkan menggunakan protein rekombinan mamalia
dari Dsc1, Dsc2, dan Dsc3 manusia, di mana antibodi IgG dalam serum dari pasien dengan
pemfigus paraneoplastik dan pemfigus atipikal, tetapi bukan pemfigus tipe IgG klasik, sering
bereaksi dengan desmocollins.8 Selanjutnya, menggunakan IgG ELISA dari protein
rekombinan mamalia Dsc1, Dsc2, dan Dsc3, IgA ELISA dikembangkan.23 Dalam ELISA IgA,
antibodi IgA dalam serum dari sebagian besar pasien dengan IAD tipe SPD bereaksi dengan
Dsc1, sedangkan Dsc2 dan Dsc3 bereaksi dengan serum dari serum IAD tertentu.
Autoantigen untuk IEN tipe IAD masih belum teridentifikasi. Studi imunoelektron-
mikroskopi menunjukkan bahwa antibodi IgA dalam serum IAD tipe IEN bereaksi dengan

132
permukaan sel di area interdesmosomal dalam keratinosit, menunjukkan bahwa autoantigen
untuk IAD tipe IEN adalah protein nondesmosomal. Studi biokimia sebelumnya menggunakan
imunoblottin atau teknik proteomik belum mengidentifikasi autoantigen di IENtype IAD.
MANIFESTASI KLINIS
Tabel 6 memberikan ringkasan subtipe IAD.

INTERSELELUAR IgA DERMATOSIS TIPE SUBKORNEAL PUSTULAR

Lesi kulit khas IAD tipe SPD adalah pustula lembek superfisial yang berkembang di
perifer eritema annular atau herpetiform di seluruh tubuh, paling sering di daerah intertriginosa,
seperti aksila dan selangkangan (Gambar 9 dan 10). Karena pustula pada IAD tipe SPD sangat
superfisial, sebagian besar lesi kulit pustular berubah menjadi erosi dan krusta, menghasilkan
pigmentasi pasca inflamasi. Tanda Nikolsky biasanya tidak ada. Gambaran klinis ini tidak
dapat dibedakan dari yang terlihat pada pasien dengan SPD klasik tanpa autoantibodi IgA.

Gambar 17 Gambaran klinis dermatosis pustular subkornea-jenis dermatosis IgA interseluler menunjukkan pustula
superfisial pada eritema herpetiformis dan hipopion

133
Gambar 18 Gambaran klinis dermatosis pustular subkornea-jenis IgA interseluler menunjukkan pustula superfisial dan bula
lembek pada herpetiform eritema.

INTERSELELUAR IgA DERMATOSIS TIPE INTRADERMAL NETROFILIK

Lesi kulit karakteristik IEN-type IAD adalah lesi pustular atipikal berbatas tegas yang
tersebar di seluruh tubuh, di mana pustula yang relatif dalam berkembang di pinggiran sedikit
lebih tinggi dari eritema annular 10 mm hingga 30 mm dan menghasilkan apa yang disebut
konfigurasi seperti bunga matahari (Gambar 11 dan 12). Sedangkan IAD tipe SPD tidak pernah
mengembangkan lesi selaput lendir, kasus-kasus tertentu IAD tipe IEN menunjukkan lesi
mukosa mulut.

Gambar 19 Gambaran klinis dermatosis IgA intraepidermal neutrofilik-jenis dermatosis IgA interseluler menunjukkan lesi
kulit pustular atipikal dengan apa yang disebut seperti bunga matahari konfigurasi.

134
 Gambar 20 Gambaran klinis dermatosis IgA intraepidermal neutrofilik-jenis dermatosis IgA interseluler menunjukkan
peningkatan eritema annular dengan pustula di pinggiran dan krusta di tengah.

INTERSELELUAR IgA DERMATOSIS TIPE PEMFIGUS VEGETANS

Pasien IAD tipe PVeg mengalami lesi kulit vegetatif seperti PVeg dengan erosi,
umumnya di daerah intertriginosa dan kulit kepala (Gambar 13).

Gambar 21 Gambaran klinis IgA pemfigus vegetans menunjukkan lesi kulit erosif yang bervegetasi

INTERSELELUAR IgA DERMATOSIS TIPE PEMFIGUS FOLIACEUS DAN

PEMVIGUS VULGARIS
Sementara IAD tipe SPD, IAD tipe IEN, dan IAD tipe PVeg didiagnosis berdasarkan
gambaran klinis dan histopatologis, diagnosis IAD tipe PF dan IAD tipe PV dibuat untuk pasien
yang menunjukkan reaktivitas IgA terutama atau secara eksklusif. dengan Dsg1 dan Dsg3,
masing-masing, dalam ELISA atau imunoblotting. IAD tipe PF menunjukkan gambaran klinis
dan histopatologis yang menyerupai PF atau IAD tipe IEN.9,10,13,19 IAD tipe PV
menunjukkan gambaran klinis dan histopatologis dari IAD tipe PV atau IEN. Beberapa pasien
dengan PVtype IAD menunjukkan lesi erosif mukosa mulut seperti PV (Gambar 14).

Gambar 22 Gambaran klinis pemfigus vulgaris IgA menunjukkan lepuh dan erosi pada mukosa mulut

135
INTERSELELUAR IgA DERMATOSIS TIPE LAINNYA
Beberapa pasien IAD menunjukkan gambaran klinis dan histopatologi yang tidak
memenuhi kriteria IAD tipe SPD, IAD tipe IEN, atau IAD tipe PVeg, dan tidak menunjukkan
reaktivitas IgA eksklusif dengan Dsg1 atau Dsg3. Kasus- kasus ini sementara diklasifikasikan
sebagai IAD tipe yang tidak ditentukan.9 Satu pasien dengan IAD tipe yang tidak ditentukan
menunjukkan gambaran klinis mirip pemfigus paraneoplastik dengan lesi mukosa mulut yang
parah. Namun, kasus ini dapat berkembang untuk menunjukkan karakteristik jenis IAD
lainnya. Atau, studi masa depan mungkin menyarankan jenis IAD tambahan untuk pasien ini.

PENYAKIT TERKAIT
Penyakit yang mendasari yang paling sering ditemukan pada IAD adalah kolitis
ulserativa. Menariknya, kolitis ulserativa dikaitkan dengan IAD tipe IEN atau IAD tipe PV,
tetapi tidak pernah dengan IAD tipe SPD. IAD juga dikaitkan dengan multiple myeloma atau
limfoma sel B. Mengingat bahwa peningkatan kadar serum total IgA juga ditemukan pada
pasien IAD, Gangguan proliferasi sel B atau sel plasma dapat memicu perkembangan IAD.
Tidak ada hubungan khusus dengan tumor ganas nonhematologis.

DIAGNOSIS
Untuk diagnosis IAD, selain pemeriksaan lesi kulit, berbagai tes laboratorium
diperlukan. Pemeriksaan histopatologi dan imunofluoresensi langsung dari biopsi yang diambil
dari kulit lesi dan kulit perilesional, pertama kali dilakukan. Dalam tes serologi, autoantibodi
IgA yang bersirkulasi dan autoantigennya ditentukan oleh imunofluoresensi tidak langsung,
imunoblotting terutama menggunakan ekstrak epidermis manusia normal, dan ELISA
menggunakan protein rekombinan desmoglein dan desmocollins, serta metode transfeksi
cDNA untuk Dsc1, Dsc2, dan Dsc3.

HISTOPATOLOGI
Secara histopatologi, IAD tipe SPD menunjukkan pustula neutrofilik subkornea di
epidermis paling atas (Gambar 15), yang identik dengan temuan histopatologi yang terlihat
pada SPD klasik tanpa antibodi IgA. Sebaliknya, IAD tipe IEN mengembangkan pustula
neutrofilik intraepidermal di tengah atau seluruh epidermis (Gambar 16). Pada IAD tipe SPD
dan tipe IEN, eosinofil dan sel akantolitik juga kadang terlihat pada pustula. IAD tipe PVeg
menunjukkan akantosis seperti PVeg dengan pustula neutrofilik/eosinofilik intraepidermal.

136
IAD tipe PF biasanya menunjukkan pustula neutrofilik intraepidermal seperti IENtipe IAD di
seluruh epidermis atau lepuh akantolitik seperti PF di epidermis atas. IAD tipe PV biasanya
menunjukkan Pustula seperti IEN tipe IAD yang mengandung neutrofil atau eosinofil di
seluruh epidermis, atau lepuh akantolitik suprabasilar seperti PV (Gambar 17).

Gambar 23 Gambaran histopatologi dermatosis pustular subkornea-jenis dermatosis IgA interseluler menunjukkan pustula
subkornea di epidermis atas

Gambar 24 Gambaran histopatologi dari dermatosis IgA neutrofilik intraepidermal-jenis dermatosis IgA interseluler
menunjukkan pembentukan pustula neutrofilik di epidermis tengah

Gambar 25 Gambaran histopatologis IgA pemfigus vulgaris menunjukkan lepuh suprabasal yang mengandung neutrofil

IMMUNOFLUOROSENSI

137
IMMUNOFLUOROSENSI LANGSUNG
Untuk diagnosis IAD, imunofluoresensi langsung menggunakan biopsi kulit
perilesional, yang mendeteksi autoantibodi IgA terikat in vivo, sangat penting. Ketika hasil
negatif diperoleh untuk imunofluoresensi langsung, diagnosis IAD harus benar-benar
diragukan. IAD tipe SPD menunjukkan deposisi IgA pada permukaan sel keratinosit di
epidermis paling atas (Gambar 18). Sebaliknya, IAD tipe IEN menunjukkan deposisi IgA ke
permukaan sel di seluruh epidermis (Gambar 19). PVegtype IAD menunjukkan deposisi IgA
ke berbagai tingkat di epidermis, yang tergantung pada autoantigen pada setiap pasien. IAD
tipe PF menunjukkan deposisi IgA ke permukaan sel di seluruh epidermis, menjadi lebih kuat
di epidermis atas. IAD tipe PV menunjukkan deposisi IgA ke permukaan sel di epidermis
bawah (Gambar 20). IAD tipe yang dirusak menunjukkan reaktivitas IgA dengan berbagai
lapisan epidermis, tergantung pada autoantigen pada setiap pasien.

Gambar 26 Hasil imunofluoresensi langsung dari dermatosis IgA interseluler tipe pustular subkorneal yang menunjukkan
reaktivitas IgA dengan permukaan sel keratinosit di epidermis paling atas

Gambar 27 Hasil imunofluoresensi langsung dari dermatosis IgA neutrofilik intraepidermal-jenis dermatosis IgA interseluler
menunjukkan reaktivitas IgA dengan permukaan sel keratinosit di seluruh epidermis

138
Gambar 28 Hasil imunofluoresensi langsung dari dermatosis IgA interseluler tipe pemfigus vulgaris menunjukkan reaktivitas
IgA dengan permukaan sel keratinosit di epidermis bawah

IMMUNOFLUOROSENSI TIDAK LANGSUNG

Karena titer autoantibodi permukaan sel antikeratinosit IgA dalam serum berbagai jenis
IAD secara umum sangat rendah, serum pasien IAD kadang-kadang menunjukkan hasil negatif
pada imunofluoresensi tidak langsung dengan bagian kulit manusia normal atau kerongkongan
monyet sebagai substrat. Dengan demikian, sensitivitas imunofluoresensi tidak langsung untuk
diagnosis IAD lebih rendah daripada imunofluoresensi langsung.
Pada imunofluoresensi tidak langsung menggunakan kulit manusia normal, antibodi
IgA yang bersirkulasi dalam berbagai jenis IAD menunjukkan reaktivitas IgA terhadap
permukaan sel keratinosit pada tingkat yang sama di epidermis dengan deposisi IgA yang
dideteksi dengan imunofluoresensi langsung. Dengan demikian, serum IAD tipe SPD
menunjukkan pengikatan IgA eksklusif ke permukaan sel di epidermis paling atas (Gambar
21), sedangkan IAD tipe IEN menunjukkan reaktivitas IgA dengan permukaan sel di seluruh
epidermis (Gambar 22). PVegtype IAD menunjukkan pengikatan IgA ke berbagai tingkat di
epidermis. IgA PF menunjukkan reaktivitas IgA dengan permukaan sel di seluruh epidermis,
menjadi lebih kuat di epidermis atas (Gambar 23), sedangkan IAD tipe PV menunjukkan
reaktivitas IgA dengan permukaan sel di epidermis bawah (Gambar 24). IAD tipe yang tidak
ditentukan menunjukkan reaktivitas IgA dengan berbagai lapisan epidermis.

139
 Gambar 29 Hasil imunofluoresensi tidak langsung dari dermatosis IgA interseluler tipe pustular subkorneal menunjukkan
reaktivitas IgA dengan permukaan sel keratinosit di epidermis paling atas.

Gambar 30 Hasil imunofluoresensi tidak langsung dari dermatosis IgA intraepidermal neutrofilik tipe interseluler dermatosis
IgA menunjukkan reaktivitas IgA dengan permukaan sel keratinosit di seluruh epidermis.

Gambar 31 Hasil imunofluoresensi tidak langsung dari dermatosis IgA interseluler tipe pemfigus foliaceus menunjukkan
reaktivitas IgA dengan permukaan sel keratinosit di seluruh epidermis, menjadi lebih kuat di epidermis atas

140
 Gambar 32 Hasil imunofluoresensi tidak langsung dari dermatosis IgA interseluler tipe pemfigus vulgaris menunjukkan
reaktivitas IgA dengan permukaan sel keratinosit di epidermis bawah.

Meskipun imunofluoresensi langsung adalah tes nonkuantitatif, imunofluoresensi tidak

langsung dilakukan untuk serum pasien yang diencerkan secara serial dan dengan demikian
merupakan metode semikuantitatif. Dalam beberapa kasus yang dilaporkan, titer antibodi anti-
sel permukaan IgA dalam serum IAD menurun atau menghilang setelah resolusi lesi kulit.
Dengan demikian, titer dalam imunofluoresensi tidak langsung dapat menjadi parameter yang
baik untuk menentukan aktivitas penyakit pada pasien IAD, dan mungkin berguna untuk
memilih pilihan pengobatan dan menentukan dosis obat selama perjalanan penyakit. Namun,
korelasi titer antibodi IgA dengan aktivitas penyakit, secara umum, kurang jelas dibandingkan
dengan pemfigus tipe IgG klasik.

IMMUNOBLOTTING
Dalam penelitian asli untuk menentukan autoantigen untuk pemfigus tipe IgG klasik,
dilakukan imunopresipitasi menggunakan ekstrak keratinosit yang dikultur dengan radiolabel.
Namun, karena prosedur imunopresipitasi memakan waktu dan berbahaya, metode ini tidak
banyak digunakan saat ini. Setelah imunopresipitasi, imunoblotting menggunakan berbagai
substrat digunakan untuk menentukan autoantigen untuk pasien di berbagai AIBD.1,2
Immunoblotting ekstrak epidermis manusia normal saat ini paling sering dilakukan untuk
mendeteksi autoantigen pada berbagai jenis pemfigus.
Imunoblotting juga diterapkan untuk menentukan autoantigen pada berbagai jenis IAD.
Dalam studi imunoblotting sebelumnya menggunakan desmosom sapi murni atau ekstrak
epidermis manusia normal, serum dari beberapa pasien IAD menunjukkan reaktivitas IgA
dengan 2 pita protein yang sesuai dengan bentuk a dan b dari desmocollins.17 Namun, karena
sensitivitas imunoblotting untuk diagnosis IAD sangat rendah, teknik ini jarang digunakan
untuk menentukan autoantigen pada IAD saat ini.

141
METODE TRANSFEKSI KOMPLEMEN DNA
Metode transfeksi cDNA merupakan metode yang lebih sensitif untuk mendeteksi
autoantibodi IgA terhadap Dsc1, Dsc2, dan Dsc3 dalam serum dari pasien dengan berbagai
jenis IAD karena metode ini dapat mendeteksi reaktivitas IgA dengan epitop pada protein
desmocollin asli.20 Dalam metode ini, cDNA desmocollins manusia ditransfusikan ke dalam
sel COS-7, dan reaktivitas autoantibodi IgA dalam serum IAD dengan setiap molekul
desmocollin yang diekspresikan pada permukaan sel COS-7 yang ditransfeksi dideteksi oleh
imunofluoresensi tanpa fiksasi.20 Dalam metode ini, hampir semua pasien dengan IAD tipe
SPD menunjukkan reaktivitas IgA dengan Dsc1 (Gambar 25 dan 26), sedangkan tipe IEN dari
IAD tidak bereaksi dengan Dsc1, Dsc2, atau Dsc3.20 Namun, metode ini membutuhkan
fasilitas biologi molekuler khusus dan memakan waktu. Selain itu, pewarnaan latar belakang
yang tinggi dapat mengganggu deteksi reaktivitas positif.

Gambar 33 Hasil metode transfeksi DNA komplementer untuk reaktivitas positif dengan Dsc1 oleh antibodi IgA dalam
serum pasien dermatosis IgA interseluler tipe pustular subcorneal dermatosis.

Gambar 34 Hasil metode transfeksi DNA komplementer untuk reaktivitas negatif dengan Dsc1 oleh antibodi IgA dalam
serum normal yang sehat

142
ENZYM-LINKED IMMUNOSORBENT ASSAYS
Saat ini, ELISA menggunakan protein rekombinan Dsg1, Dsg3, BP180, BP230, dan
kolagen Tipe VII tersedia secara komersial, dan berguna untuk mendiagnosis berbagai jenis
pemfigus, pemfigoid bulosa, dan epidermolisis bulosa acquisita. Secara umum, ELISA lebih
sensitif daripada imunofluoresensi tidak langsung, imunoblotting, atau transfeksi cDNA.
Selain itu, ELISA adalah metode kuantitatif dan dapat memanipulasi banyak sampel secara
bersamaan; sebagai hasilnya, ELISA adalah metode diagnostik yang lebih disukai untuk
berbagai AIBD. Untuk mendeteksi autoantibodi IgA terhadap Dsg1 dan Dsg3, ELISA IgA
dari Dsg1 dan Dsg3 dikembangkan dengan modifikasi ELISA IgG menggunakan protein
rekombinan penghasil baculovirus. ELISA ini mendeteksi antibodi IgA terhadap Dsg1 dan
Dsg3 dalam serum dari subset minor IAD, yang masing-masing didiagnosis sebagai IAD tipe
PF dan IAD tipe PV.
IgA ELISA menggunakan protein rekombinan mamalia Dsc1, Dsc2, dan Dsc3 dapat
mendeteksi antibodi IgA anti-Dsc1 pada sebagian besar kasus IAD tipe SPD.8 Selain itu,
metode ini juga mendeteksi antibodi IgA terhadap Dsc1, Dsc2, dan Dsc3 dalam berbagai
kombinasi pada beberapa kasus IAD jenis lain. Dengan demikian, ELISA IgA menggunakan
protein rekombinan mamalia adalah tes yang lebih disukai untuk mendeteksi reaktivitas IgA
dengan Dsc1, Dsc2, dan Dsc3 pada berbagai jenis IAD.

DIAGNOSIS BANDING
Karena IAD tipe SPD dan SPD klasik tanpa antibodi IgA menunjukkan gambaran klinis
dan histopatologi yang sama persis, penyakit ini harus dibedakan dengan deteksi antibodi
permukaan sel IgA dengan imunofluoresensi langsung.
IAD juga perlu dibedakan dari AIBD lainnya. IAD menunjukkan lesi kulit bulosa dan
pustular secara klinis dan histopatologis, yang serupa dengan yang terlihat pada PF, PV, PVeg,
dan pemfigus paraneoplastik. Oleh karena itu, pemfigus jenis IgG ini juga harus dibedakan.
Karena IAD sering menunjukkan lesi eritematosa annular dan herpetiform, dermatitis
herpetiformis Duhring dan dermatosis bulosa IgA linier juga dianggap sebagai diagnosis
banding.
Psoriasis pustular, terutama psoriasis pustular tipe annular rekuren, juga menunjukkan
gambaran klinis dan histopatologis yang tidak dapat dibedakan dari IAD. Eritema multiforme,
sindrom Sjögren dan lupus eritematosus kutaneus subakut dapat menunjukkan lesi kulit
eritematosa annular, yang serupa dengan yang terlihat pada IAD. Penyakit ini juga harus
dibedakan.

143
Untuk mengecualikan kemungkinan pasien mengalami salah satu penyakit yang disebutkan di
atas, diperlukan tes imunofluoresensi langsung dan tidak langsung, serta pemeriksaan
imunologi dan biokimia lainnya.

PROGNOSIS DAN KASUS KLINIS

Berbeda dengan berbagai jenis pemfigus IgG klasik, IAD memiliki prognosis yang jauh
lebih baik dan jarang berakibat fatal. Meskipun pemberian sistemik kortikosteroid dosis tinggi
dan agen imunosupresif merupakan terapi yang tidak dapat dihindari pada pemfigus tipe IgG
klasik, kecuali untuk PF dan pemfigus eritematosus, terapi agresif ini tidak diperlukan pada
sebagian besar pasien IAD. Secara umum, pasien IAD dapat dikontrol dengan dapson dengan
atau tanpa kortikosteroid sistemik dosis rendah.
Perjalanan penyakit IAD biasanya refrakter, dan lesi kulit sering kambuh setelah
penghentian obat. Beberapa pasien, yang dapat diikuti untuk waktu yang lama, terus
menunjukkan kekambuhan setelah lebih dari 30 tahun. Dengan demikian, IAD dianggap bukan
penyakit fatal tetapi kondisi penyakit yang sangat sulit disembuhkan. Berbagai jenis perawatan
dicoba, tetapi menunjukkan keefektifan yang tidak konsisten di antara masing-masing pasien
IAD.

TATALAKSANA
Karena kelangkaan IAD, studi uji klinis sistematis tidak pernah dilakukan untuk perawatan apa
pun untuk IAD. Oleh karena itu, tidak ada pedoman pengobatan IAD yang memuaskan saat
ini.

a) DAPSONE DAN SULFONAMIDE LAINNYA

Dapson oral 50 sampai 200 mg/hari adalah terapi yang paling umum pada IAD. Sulfon lain,
termasuk salazosulfapyridine, sulfamethoxypyridazine, dan sulfamethoxazole-trimethoprim,
juga kadang-kadang digunakan pada pasien, yang menunjukkan kurang respon terhadap
dapson. Sejumlah besar pasien IAD dapat dikontrol cukup atau bahkan sepenuhnya dengan
pengobatan tunggal dapson atau sulfon lainnya. Namun, dalam kasus IAD dengan respons yang
tidak memadai terhadap dapson atau sulfon, berbagai jenis perawatan lain digunakan.

KORTIKOSTEROID DAN AGEN IMUNOSUPRESIF

Kortikosteroid sistemik, paling sering prednisolon, adalah pilihan kedua terapi untuk
IAD. Berbeda dengan pemfigus tipe IgG klasik, yang diobati dengan glukokortikoid dosis

144
tinggi (0,5 hingga 1,0 mg/kg/hari, setara dengan prednisolon), kortikosteroid dosis rendah (0,2
hingga 0,5 mg/kg/ hari, setara dengan prednisolon). ) diberikan dalam IAD. Kombinasi dapson
dan kortikosteroid sistemik dosis rendah juga sering digunakan. Kortikosteroid berdenyut
(pemberian metilprednisolon dosis tinggi intravena) atau berbagai jenis agen imunosupresif
jarang digunakan pada IAD. Namun, pasien IAD yang sangat refrakter telah diobati dengan
terapi imunosupresif agresif dengan kortikosteroid sistemik dosis tinggi atau berbagai agen
imunosupresif, termasuk azathioprine, mikofenolat mofetil, siklosporin, siklofosfamid, dan
metotreksat.

b) TATALAKSANA LAINNYA
Sejumlah jenis terapi lain digunakan pada pasien IAD di mana dapson sistemik dan
kortikosteroid tidak efektif. Seperti pengobatan untuk pemfigoid bulosa, antibiotik, termasuk
tetrasiklin, minosiklin, doksisiklin, dan makrolida, digunakan pada IAD, terutama untuk efek
antiinflamasinya. Untuk menekan aktivitas neutrofil, colchicine juga digunakan. Namun,
efektivitas obat ini di IAD tidak konsisten. Meskipun model penyakit eksperimental belum
ditetapkan, autoantibodi IgA pada IAD dianggap patogen. Oleh karena itu, plasmapheresis
kadang-kadang digunakan untuk pasien dengan IAD berat untuk menghilangkan autoantibodi
IgA. Terapi Ig intravena adalah cara lain terapi yang digunakan untuk mengurangi aktivitas
autoantibodi, tetapi penggunaannya pada IAD belum dilaporkan.
Karena kesamaan klinis dan histopatologis IAD dengan psoriasis pustular, pasien IAD juga
diobati dengan terapi untuk psoriasis dan psoriasis pustular; yaitu, retinoid sistemik, termasuk
etretinat, isotretinoin, dan acitretin, infus adalimumab, dan psoralen dan ultraviolet A.
Perawatan ini menunjukkan beberapa efektivitas pada pasien IAD tertentu, tetapi tidak pada
semua pasien IAD. Kombinasi dapson dan acitretin juga telah berhasil digunakan.
Karena IAD biasanya menunjukkan perjalanan penyakit yang sangat refrakter, pengobatan
dengan antibodi monoklonal anti-CD20, paling sering rituximab, dapat menjadi pilihan terapi
untuk IAD di masa depan, terutama untuk pasien dengan IAD yang sangat sulit ditangani dan
sering kambuh.

PERSPEKTIF
Karena IAD adalah penyakit yang sangat langka, sejumlah pertanyaan tentang
patofisiologinya tetap tidak terpecahkan dan harus menjadi subjek penelitian. Di antara
pertanyaan yang harus diselesaikan adalah: Aktivitas patogen autoantibodi IgA dalam serum
pasien IAD harus diperiksa dengan model penyakit tertentu di masa depan. Seperti disebutkan

145
di atas, autoantigen untuk IEN tipe IAD dianggap sebagai protein nondesmosomal (Gambar
27), dan karena itu mungkin merupakan protein unik sebagai autoantigen pada pemfigus.
Akhirnya, mekanisme produksi autoantibodi IgA pada IAD, termasuk pergantian kelas dari
IgM ke IgA, juga harus diperiksa.

Gambar 35 Mikroskop elektron imunogold dengan serum dari dermatosis IgA interseluler tipe intraepidermal neutrofilik
menunjukkan pengikatan partikel emas ke permukaan sel di wilayah interdesmosomal, tetapi tidak dalam desmosom, dalam
kultur keratinosit manusia normal.

146
 BAB 58
DERMATOSIS LINEAR IMMUNOGLOBULIN A DAN DERMATOSIS LINEAR
IMMUNOGLOBULIN A KRONIK
SEKILAS
• Penyakit lepuh langka dengan onset dekade ke-empat kehidupan.
• Pita linier imunoglobulin (Ig) A pada membran basal dermal-epidermal.
• Presentasi klinis dapat menyerupai dermatitis herpetiformis, pemfigoid bulosa, dan
pemfigoid sikatrik.
• Dapat terjadi dalam hubungan dengan banyak obat, termasuk vankomisin.
• Dapat terjadi terkait dengan penyakit radang usus, tetapi jarang terkait dengan enteropati
sensitif gluten.
• Jarang terlihat berhubungan dengan keganasan, khususnya keganasan limfoid.
• Histologi menunjukkan kumpulan neutrofil subepidermal pada membran basal, sering
terkumpul di ujung papiler dengan lepuh subepidermal.
• Pasien memiliki titer autoantibodi IgA yang relatif rendah dalam sirkulasi, paling sering
melawan bagian BPAG2 (kolagen tipe XVII), atau jarang melawan BPAG1, LAD 285,
kolagen tipe VII, dan lain-lain.
• Kebanyakan pasien merespon secara dramatis terhadap pengobatan dengan dapson;
beberapa memerlukan kortikosteroid sistemik tambahan.
• Prognosis bervariasi dengan remisi spontan dan penyakit lama.

Penyakit Bulosa Kronis pada Anak-anak

• Gangguan terik yang jarang terjadi pada masa kanak-kanak, terutama pada anak-anak di
bawah usia 5 tahun.
• IgA linier pada membran basal dermal-epidermal.
• Presentasi klinis bula tegang, sering di daerah perineum dan perioral, memberikan
penampilan "cluster-of-permata". Lesi baru terkadang muncul di sekitar tepi lesi
sebelumnya dengan sejumlah lepuh.
• Histologi menunjukkan kumpulan neutrofil subepidermal pada membran basal, mirip
dengan dermatosis bulosa IgA linier.
• Kebanyakan pasien merespon secara dramatis terhadap pengobatan dengan dapson.
• Remisi spontan, seringkali dalam 2 tahun, sering terjadi.

147
 Imunoglobulin linier (Ig) Dermatosis adalah penyakit kulit melepuh yang jarang,
diperantarai imun, yang ditandai dengan adanya endapan linier homogen IgA pada membran
basal kulit (Gambar 1). Meskipun dalam deskripsi asli pasien dengan dermatosis IgA linier
dianggap sebagai manifestasi dermatitis herpetiformis (DH), sekarang telah jelas dipisahkan
dari DH berdasarkan imunopatologi, imunogenetik, dan kurangnya hubungan yang konsisten
dengan gluten. enteropati sensitif.1-4 Pasien dengan dermatosis IgA linier dapat datang dengan
lesi sugestif epidermolisis bulosa acquisita (EBA), DH, pemfigoid bulosa (BP), lichen planus,
prurigo nodularis, atau pemfigoid sikatrik.

Gambar 36 Imunofluoresensi langsung dari kulit perilesional yang tampak normal dari pasien dengan dermatosis
imunoglobulin A linier. Sebuah pita homogen imunoglobulin A hadir di persimpangan dermal-epidermal.

IgA linier yang diinduksi obat awalnya dijelaskan dalam hubungan dengan vankomisin
dan sekarang dikaitkan dengan berbagai macam obat. IgA linier yang diinduksi obat agak
berbeda dari IgA linier klasik dalam presentasi klinis dengan variasi yang lebih luas dari
presentasi klinis, termasuk morbilliform, seperti eritema multiforme, dan seperti nekrolisis
epidermal toksik.
Penyakit bulosa kronis masa kanak-kanak (CBDC) adalah penyakit lepuh langka yang
terjadi terutama pada anak-anak di bawah usia 5 tahun dan memiliki pola yang sama dari
endapan IgA linier homogen pada membran basal epidermis. Studi menunjukkan bahwa pada
beberapa pasien CBDC dan dermatosis IgA linier menunjukkan gambaran yang berbeda dari
proses penyakit yang sama.

EPIDEMIOLOGI
Dermatosis IgA linier paling sering terjadi setelah pubertas, dengan sebagian besar
pasien datang setelah dekade keempat kehidupan. Sedikit dominasi perempuan telah dicatat
dalam beberapa penelitian, meskipun yang lain telah mencatat sebaliknya. Sebaliknya, CBDC
paling sering muncul sebelum usia 5 tahun. Seperti pada pasien dengan dermatosis IgA linier,

148
ada sedikit dominasi wanita pada pasien dengan CBDC di beberapa, tetapi tidak semua,
penelitian.
Evaluasi hubungan antigen leukosit manusia (HLA) pada pasien dengan dermatosis
IgA linier dan CBDC telah menghasilkan hasil yang bertentangan. Beberapa peneliti telah
menemukan peningkatan frekuensi antigen histokompatibilitas manusia HLA-B8 pada pasien
dengan dermatosis IgA linier, sedangkan yang lain tidak menemukan peningkatan frekuensi.
Di CBDC, peningkatan frekuensi HLA-B8 telah dicatat, hingga 76% pasien mengekspresikan
HLA-B8. Collier dkk menunjukkan peningkatan frekuensi HLA-B8, HLA-DR3, dan HLA-
DQ2 di CBDC yang tidak terlihat pada orang dewasa dengan dermatosis IgA linier. Para
penulis ini menyarankan bahwa haplotipe ini mungkin memiliki peran dalam presentasi
penyakit sebelumnya. Selain itu, alel TNF2 ditemukan dengan frekuensi yang meningkat pada
orang dewasa dan anak-anak dengan penyakit IgA linier bila dibandingkan dengan subjek yang
tidak terpengaruh.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS: IMUNOPATOLOGI

Dermatosis IgA linier dan CBDC ditentukan oleh adanya pita linier homogen IgA di
zona membran basal dermal-epidermal (Tabel 1). Sebagian kecil pasien di kedua kelompok
memiliki simpanan tambahan imunoreaktan lain, paling sering IgG dan kadang-kadang
komponen pelengkap ketiga (C3). Sebuah studi retrospektif baru-baru ini mencatat bahwa 40%
kasus penyakit IgA linier idiopatik memiliki deposit C3 pada imunofluoresensi langsung, tetapi
tidak ada kasus dermatosis IgA linier yang diinduksi obat pada orang dewasa yang memiliki
deposit C3. Karena IgA adalah Ig utama dari sistem kekebalan sekretori, banyak peneliti telah
mencoba untuk menentukan apakah IgA yang ada di kulit pasien ini berasal dari mukosa.
Karakterisasi subkelas IgA di kulit telah mengungkapkan hampir secara eksklusif IgA dan
bukan subkelas yang paling sering dikaitkan dengan mukosa, IgA. Selain itu, baik bagian
sekretori maupun rantai J, keduanya terdapat dalam IgA sekretori, telah ditemukan pada IgA
yang ada pada kulit pasien dengan deposit IgA linier.33 asal mukosa, asal sebenarnya dari
deposit IgA di kulit pasien ini tidak diketahui.

149
 Tabel 10 Imunoreaktan dan Sirkulasi Antibodi

Tipe Komposisi Lokasi Sirkulasi IgA

Imunoreaktan Kutaneus Imunoreaktan Autoantibodi

IgA linier 40% mempunyai C3 1. Lamina lusida Dapat memiliki

(mirip BP) titer yang rendah
24% mempunyai IgG pada epidermal
2. Pada dan di basalis
Hampir seluruhnya IgA1 bawah lamina
lusida (seperti
EBA)
3. Di atas dan
bawah lamina
lusida
Drug-induced C3 tidak terdeteksi
IgA
Hampir seluruhnya IgA1
CBDC (chronic 9% mempunyai IgG Lamina lusida Kebanyakan titer
bullous disease atau sublamina rendah pada
of childhood) Dapat ada C3 densa epidermal
Hampir seluruhnya IgA1

Awalnya diperkirakan bahwa pasien dengan dermatosis IgA linier dan CBDC jarang
memiliki antibodi IgA yang bersirkulasi terhadap membran basal epidermis (lihat Tabel 58-2).
Imunofluoresensi tidak langsung, menggunakan 1 M NaCl-split kulit manusia normal sebagai
substrat, menunjukkan bahwa mayoritas pasien dengan CBDC memiliki antibodi sirkulasi titer
rendah terhadap sisi epidermis dari kulit yang terbelah. Antibodi IgA titer rendah yang
bersirkulasi yang diarahkan pada membran basal epidermis juga telah ditemukan pada orang
dewasa dengan dermatosis IgA linier. Lainnya telah melaporkan pengikatan antibodi IgA dari
beberapa pasien ke sisi dermal kulit manusia normal yang terbelah, menunjukkan bahwa lebih
dari 1 antigen mungkin menjadi target untuk antibodi membran anti-basement IgA. Studi
mikroskop imunoelektron telah dilakukan untuk menentukan lokasi pasti IgA pada kulit pasien
dengan dermatosis IgA linier dan CBDC. Mikroskop imunoelektron kulit pasien dengan
deposit IgA linier telah mengungkapkan 3 pola imunoreaktan yang berbeda. Pada beberapa
pasien dengan dermatosis IgA linier, deposit IgA ditemukan di daerah lamina lucida dari zona
membran basal, mirip dengan lokasi imunoreaktan yang ada di kulit pasien dengan BP. Pola
kedua dari deposisi IgA telah terdeteksi di mana deposit IgA hadir di dan di bawah lamina
densa dalam pola yang mirip dengan yang terlihat di EBA. Prost dkk telah menjelaskan pola

150
ketiga imunoreaktan pada beberapa pasien dengan dermatosis IgA linier di mana deposit IgA
ditemukan baik di atas maupun di bawah lamina densa. Dengan cara yang sama, studi
mikroskop imunoelektron pada kulit pasien dengan CBDC telah menunjukkan imunoreaktan
IgA berada di lokasi lamina lucida atau sublamina densa. Temuan ini lebih lanjut mendukung
kemungkinan bahwa beberapa antigen mungkin terlibat sebagai target pada orang dewasa dan
anak-anak dengan deposit IgA linier di kulit. Horiguchi et al meninjau 213 kasus IgA linier di
Jepang dan menemukan hubungan yang kuat antara onset usia yang lebih tua dan tipe IgG/IgA
dan ikatan dermal. IgG ditemukan pada sekitar 9% pasien dengan tipe infantile (CBDC)
sedangkan pada orang dewasa (lebih tua dari usia 16 tahun), IgG ditemukan pada 24% pasien.
Menariknya, ketika membandingkan kelompok yang berbeda berdasarkan pola pengikatan
antigen (misalnya, dermal vs epidermal dan IgA vs IgG/IgA) tidak ditemukan perbedaan klinis
yang signifikan.
Meskipun titer antibodi IgA yang relatif rendah terhadap membran basal yang ada
dalam serum pasien dengan dermatosis IgA linier dan CBDC telah memperumit pencarian
target antigenik spesifik untuk IgA, beberapa peneliti telah membuat pengamatan yang
signifikan mengenai target antigenik pada penyakit ini (Tabel 2). Zone dkk mempelajari serum
dari pasien yang memiliki antibodi IgA bersirkulasi yang terikat pada sisi epidermal kulit
manusia normal yang dibelah NaCl 1 M, seperti yang ditunjukkan oleh imunofluoresensi tidak
langsung.40 Mereka menemukan bahwa serum IgA dari pasien dengan CBDC atau dermatosis
IgA linier terikat menjadi protein 97-kDa. Mikroskop imunoelektron mengungkapkan bahwa
antigen 97-kDa hadir di lamina lucida, di bawah hemidesmosom kulit manusia normal, di
lokasi yang mirip dengan lokasi IgA pada pasien dengan CBDC dan dermatosis IgA linier.
Selanjutnya, Zone dkk menetapkan bahwa antigen penyakit bulosa IgA linier 97-kDa identik
dengan bagian dari domain ekstraseluler dari antigen BP 180-kDa (BPAG2 atau kolagen
XVII), yang penting dalam menambatkan keratinosit basal ke membran basal epidermis.
Antigen BP (BPAG2) terdiri dari protein transmembran 180-kDa dan porsi 120-kDa yang
sesuai dengan ektodomain kolagen. Roh et al dan Schumann et al melaporkan bahwa
autoantibodi pada pasien dengan dermatosis IgA linier mengenali ektodomain 120-kDa yang
larut dari kolagen tipe XVII. Target antigen 120-kDa tidak unik untuk dermatosis IgA linier
karena juga merupakan antigen yang ditargetkan oleh autoantibodi pada beberapa pasien
dengan pemfigoid sikatrik dan BP. Selanjutnya, antibodi IgA dan sel T dari pasien dengan
dermatosis bulosa IgA linier telah ditemukan. diarahkan terhadap wilayah NC-16A kolagen
tipe XVII, yang merupakan wilayah yang sama terhadap mana IgG dan sel T dari pasien dengan
BP diarahkan. Ini mungkin menjelaskan sebagian tumpang tindih dalam fitur klinis dan

151
histologis dari kondisi ini. Wojnarowska dkk mengidentifikasi antigen target lain yang
mungkin pada pasien dengan dermatosis IgA linier dan CBDC. Menggunakan serum dari
pasien di mana IgA terikat pada sisi epidermal kulit split NaCl 1 M pada imunofluoresensi
tidak langsung rutin, Tsuchisaka dkk menunjukkan bahwa pada 8 dari 12 pasien dengan
imunofluoresensi langsung pola sublamina densa, kolagen tipe VII tampaknya menjadi target
antibodi. Pada banyak pasien, IgA tampaknya mengikat beberapa target antigenik yang
berbeda, menunjukkan kemungkinan bahwa ada adalah epitop menyebar. Signifikansi klinis
dari temuan ini bagaimanapun, belum ditetapkan.

Tabel 11 Tatalaksana Farmakologi

Lini pertama • Dapson

• Sulfapiridine
Lini pertama-adjuvan • Prednison dosis rendah
Lini kedua • Mycophenolate mofetil
• Intravenous immunoglobulin
Lini kedua-adjuvan • Antibiotik (termasuk trimethoprimsulfamethoxazole,
dicloxacillin,
• erythromycin, ucloxacillin)
• Topical tacrolimus

MANIFESTASI KLINIS
Manifestasi klinis dermatosis IgA linier adalah heterogen dan sering tidak dapat
dibedakan dari yang terlihat pada pasien dengan DH. Pasien mungkin datang dengan kombinasi
papula annular atau berkelompok, vesikel, dan bula (Gambar 2 dan 3). Biasanya, lesi ini
didistribusikan secara simetris pada permukaan ekstensor, termasuk siku, lutut, dan bokong.
Lesi paling sering sangat gatal, menghasilkan banyak papula berkrusta (Gambar 4). Presentasi
klinis bisa sulit dibedakan dari yang terlihat pada pasien dengan DH. Namun, derajat pruritus
yang terlihat pada pasien dengan dermatosis IgA linier bervariasi dan, secara umum, lebih
ringan daripada yang terlihat pada pasien dengan DH. Beberapa pasien dengan dermatosis IgA
linier hadir dengan bula yang lebih besar, dalam pola yang lebih konsisten dengan yang terlihat
pada pasien dengan BP.

152
Gambar 37 Pasien dengan dermatosis imunoglobulin A linier dengan erosi berkrusta, papula, dan vesikel di punggung dan
leher.

Gambar 38 Pasien dengan dermatosis imunoglobulin A linier dengan plak eritematosa annular di paha.

Gambar 39 Pasien dengan dermatosis imunoglobulin A linier dengan papula urtikaria berkelompok di punggung dengan
erosi berkerak yang tersebar

153
 Pasien dengan dermatitis bulosa linier IgA yang diinduksi obat telah dilaporkan dengan
temuan seperti eritema multiforme dan presentasi seperti nekrolisis epidermal toksik, dengan
bula yang tersebar luas. Varian palmar dan morbiliform yang terlokalisasi juga telah dijelaskan.
Fenomena Koebner juga telah dilaporkan pada dermatosis IgA linier yang diinduksi obat.
Sementara vankomisin paling erat terkait dengan IgA linier yang diinduksi obat, sejumlah obat
lain juga telah terlibat, termasuk lithium, fenitoin, sulfametoksazol-trimetoprim. , furosemid,
atorvastatin, kaptopril, diklofenak, ketoprofen, dan infliximab. Selain itu, IgA linier lokal
dalam pengaturan dermatitis kontak akut telah dilaporkan. Pemulihan telah dilaporkan dengan
penghentian agen penyebab saja, tetapi pasien ini mungkin mendapat manfaat dari terapi
dapson (lihat “Pengobatan dan Prognosis” di bawah). Presentasi klinis CBDC paling sering
ditandai dengan perkembangan bula yang tegang, seringkali dengan dasar inflamasi. Lesi ini
paling sering terjadi di daerah perineum dan perioral, dan sering dapat terjadi dalam kelompok,
memberikan penampilan "kelompok permata" (Gambar 5, 6, dan 7). Lesi baru kadang-kadang
muncul di sekitar tepi lesi sebelumnya, dengan hasil "collarette" lepuh. Pasien sering
melaporkan pruritus yang signifikan dan/atau rasa terbakar pada kulit dengan perkembangan
lesi kulit. Pasien dengan CBDC sering datang dengan perkembangan akut sejumlah besar lepuh
tegang, yang dapat pecah dan menjadi infeksi sekunder.

Gambar 40 Pasien dengan penyakit bulosa kronis pada masa kanak-kanak. Bula tegang dan papula berkrusta ada di perut,
dengan pengelompokan bula dicatat di daerah perineum.

154
 Gambar 41 Penyakit bulosa kronis pada masa kanak-kanak. Lepuh tegang pada dasar eritematosa di daerah kemaluan dan
inguinal.

Gambar 42 Penyakit bulosa kronis yang luas pada masa kanak-kanak. Perhatikan lepuh yang tegang dan lembek tanpa
peradangan yang mencolok.

Jarang, pasien dengan dermatosis IgA linier dapat datang dengan penyakit demam akut
dengan artritis, artralgia, dan malaise umum. Adanya papula dan vesikel multipel pada pasien
dengan tanda dan gejala sistemik telah menyebabkan evaluasi ini pasien untuk infeksi sistemik,
termasuk infeksi virus. Imunofluoresensi langsung rutin, bagaimanapun, telah mengungkapkan
deposit linier IgA, dan pasien ini telah merespon terapi konvensional.

KETERLIBATAN MUKOSA
Keterlibatan mukosa merupakan manifestasi klinis penting yang terlihat pada pasien
dengan dermatosis IgA linier dan CBDC. Keterlibatan ini dapat berkisar dari ulserasi dan erosi
mulut yang sebagian besar asimtomatik hingga penyakit mulut yang parah saja, serta penyakit

155
konjungtiva dan mulut yang parah yang khas yang terlihat pada pemfigoid sikatrik. Lesi oral
dapat terjadi pada hingga 70% pasien dengan penyakit IgA linier. Invasi mukosa dengan
komplikasi lebih jarang terlihat pada CBDC. Meskipun sebagian besar pasien dengan
dermatosis IgA linier dan keterlibatan mukosa memiliki penyakit kulit yang signifikan, kasus
telah dilaporkan dalam literatur di mana manifestasi klinis yang dominan adalah lesi pada
membran mukosa. Pasien-pasien ini mungkin datang dengan gingivitis deskuamasi dan lesi
oral yang konsisten dengan yang terlihat pada pasien dengan pemfigoid sikatrik. Pasien juga
dapat datang dengan penyakit konjungtiva dan pembentukan parut yang khas seperti yang
terlihat pada pasien dengan pemfigoid sikatrik. Keterlibatan mukosa juga tampak kurang
menonjol pada pasien dengan IgA linier yang diinduksi obat. Pasien dengan dermatosis bulosa
IgA linier juga telah dilaporkan datang dengan keterlibatan laring dan faring yang parah
sebelum perkembangan manifestasi kulit yang lebih khas. Keterlibatan mukosa juga tampak
kurang menonjol pada pasien dengan IgA linier yang diinduksi obat. Pasien dengan dermatosis
bulosa IgA linier juga telah dilaporkan datang dengan keterlibatan laring dan faring yang parah
sebelum perkembangan manifestasi kulit yang lebih khas. Keterlibatan mukosa juga tampak
kurang menonjol pada pasien dengan IgA linier yang diinduksi obat. Pasien dengan dermatosis
bulosa IgA linier juga telah dilaporkan datang dengan keterlibatan laring dan faring yang parah
sebelum perkembangan manifestasi kulit yang lebih khas.

HUBUNGAN DENGAN PENYAKIT LAIN

Presentasi klinis yang serupa dari banyak pasien dengan penyakit IgA linier dengan
yang terlihat pada pasien dengan DH menyebabkan penyelidikan pasien dengan penyakit IgA
linier untuk enteropati sensitif gluten terkait. Meskipun beberapa peneliti telah menemukan
bukti perubahan inflamasi minimal pada usus kecil pasien dengan penyakit IgA linier, banyak
peneliti tidak dapat menunjukkan bahwa mayoritas pasien dengan penyakit IgA linier memiliki
bukti signifikan dari atrofi vili yang secara khas terlihat. pada pasien dengan DH. Selain itu,
manifestasi klinis penyakit IgA linier belum dikendalikan oleh penggunaan diet bebas
gluten.66 Autoantibodi yang bersirkulasi melawan transglutaminase jaringan, yang terjadi
dengan frekuensi tinggi pada pasien dengan enteropati sensitif gluten yang tidak diobati.
Kondisi lain telah dilaporkan berhubungan dengan penyakit IgA linier. Salah satu
contohnya adalah kolitis ulserativa dan penyakit Crohn, yang dapat mengakibatkan sindrom
klinis di mana aktivitas kedua penyakit terkait (yaitu, saat satu penyakit berkembang, begitu
pula yang lain). Paige dan rekan kerjanya meninjau 70 pasien dengan dermatosis bulosa IgA
linier dan menemukan 5 (7,1%) memiliki kolitis ulserativa terkait. Luas dan alasan asosiasi ini

156
belum ditetapkan. Mungkin, produksi IgA1 mukosa abnormal yang terlihat pada pasien dengan
kolitis ulserativa mungkin berperan. Dalam 1 kasus, seorang pasien kolitis ulserativa
mengembangkan penyakit IgA linier hanya setelah pengobatan dengan infliximab.Pada pasien
dengan CBDC, Horiguchi melaporkan penyakit sistemik terkait hanya 13 dari 213 kasus yang
ditinjau.
Onset yang relatif akut dari temuan klinis, histologis, dan imunopatologis yang
konsisten dengan penyakit IgA linier telah terlihat pada pasien yang telah menggunakan
berbagai obat, termasuk vankomisin, litium fenitoin, sulfametoksazol-trimetoprim, furosemid,
atorvastatin, kaptopril, diklofenak. , ketoprofen, dan infliximab. Vankomisin adalah obat yang
paling umum yang dikaitkan dengan perkembangan dermatosis bulosa IgA linier, dan
dermatosis bulosa IgA linier adalah reaksi hipersensitivitas non-langsung yang paling umum
terhadap vankomisin. Dermatosis IgA linier juga telah dijelaskan dengan interferon-α2a dan
sementara terkait dengan vaksin influenza. Sementara ini mungkin mencerminkan induksi dari
proses autoimun yang tidak diketahui sebelumnya, dalam kedua kasus erupsi dapat sembuh
sendiri, berbeda dengan IgA linier klasik, yang mengikuti kursus kronis, waxing-and-waning.
Mekanisme interaksi ini tidak diketahui; namun, sejumlah kecil pasien dengan penyakit IgA
linier yang diinduksi vankomisin telah dilaporkan memiliki antibodi IgA bersirkulasi yang
ditujukan terhadap antigen BP180, BP230, dan LAD 285.
Paparan fisik juga dapat memicu dermatosis bulosa IgA linier, terutama sinar
ultraviolet. Perkembangan yang berhubungan dengan varicella zoster juga telah dilaporkan,
walaupun tergolong jarang. Penyakit IgA linier juga jarang dikaitkan dengan berbagai
keganasan. Pasien dengan penyakit IgA linier telah dilaporkan dengan keganasan limfoid dan
nonlimfoid. Bentuk urtikaria yang tidak biasa dari IgA linier dengan lesi oral dilaporkan
sebagai gejala leukemia limfositik kronis. Godfrey dkk melaporkan 3 kasus keganasan limfoid
pada 70 pasien dengan penyakit IgA linier yang diikuti selama rata-rata 8,5 tahun. Ini mewakili
peningkatan dari perkiraan jumlah 0,2 kasus pada populasi yang sesuai dengan usia dan jenis
kelamin. Tidak ada peningkatan tingkat keganasan nonlimfoid yang terlihat. Temuan ini
menunjukkan risiko kecil keganasan limfoid pada pasien ini. Namun, studi berbasis populasi
yang lebih besar perlu dilakukan untuk mengkonfirmasi temuan ini.
Meskipun keterbatasan manifestasi pada kulit dan selaput lendir adalah aturan,
beberapa kasus nefropati IgA yang berhubungan dengan dermatosis IgA linier telah dilaporkan.

157
HISTOPATOLOGI
Histopatologi rutin dari lesi awal pada pasien dengan dermatosis IgA linier dan CBDC
menunjukkan bula subepidermal dengan kumpulan neutrofil di sepanjang membran basal,
sering terakumulasi di ujung papiler (Gambar 8). Infiltrat limfositik ringan mungkin ada di
sekitar pembuluh darah dermal superfisial tanpa bukti vaskulitis neutrofilik. Kadang-kadang,
infiltrat inflamasi terdiri dari eosinofil, tetapi paling sering neutrofil adalah komponen utama
dari inflamasi subepidermal. Pemeriksaan mikroskop elektron dari lepuh yang ditemukan pada
pasien dengan dermatosis IgA linier dan CBDC mengungkapkan bahwa lepuh terbentuk baik
di dalam lamina lucida atau di lokasi sublamina densa.

Gambar 43 Histopatologi lesi kulit dari pasien dengan imunoglobulin linier Dermatosis menunjukkan lepuh subepidermal
berisi neutrofil

Biasanya histopatologi yang terlihat pada penyakit IgA linier sulit dibedakan dari yang
terlihat pada pasien dengan DH. Smith dkk melaporkan bahwa pasien dengan penyakit IgA
linier cenderung memiliki lebih sedikit mikroabses papiler dan infiltrasi neutrofil yang lebih
difus pada zona membran basal. Namun, Blenkinsopp dkk tidak menemukan perbedaan yang
signifikan antara histopatologi yang ditemukan pada pasien dengan penyakit IgA linier dan
pasien dengan DH.84 Secara umum, histopatologi lepuh pada penyakit IgA linier, CBDC, dan
DH hampir tidak dapat dibedakan.

DIAGNOSIS BANDING
Dermatosis IgA linier seringkali sangat mirip dengan pola klinis yang terlihat pada
pasien dengan DH. Beberapa pasien mungkin memiliki temuan yang mirip dengan yang terlihat
pada pasien dengan BP, pemfigoid sikatrik, EBA, dan, jarang, nekrolisis epidermal toksik.
Dengan cara yang sama, pasien dengan CBDC harus dibedakan dari mereka dengan DH masa
kanak-kanak dan BP masa kanak-kanak. Temuan deposit IgA linier pada membran basal
dengan imunofluoresensi langsung, paling sering tanpa adanya IgG dan C3, dapat membedakan

158
penyakit ini dari BP, pemfigoid sikatrik, dan EBA, sedangkan deposit IgA granular ditemukan
di membran basal pada pasien dengan DH (Tabel 3).

Tabel 12 Diagnosis Banding Dermatosis Bulosa Linear Ig-A

Diagnosis Diferensial Dermatosis Bulosa Imunoglobulin A Linear

• Dermatitis herpetiformis
• Pemfigoid bulosa
• Epidermolisis bulosa acquisita
• Erupsi bulosa lupus eritematosus sistemik
• Pemfigoid sikatrik
• Liken planus
• Nekrolisis epidermal toksik

PENGOBATAN DAN PROGNOSIS

Pada Tabel 4 memberikan perbandingan klinis antara IgA linier, IgA yang diinduksi
obat, dan CBDC. Orang dewasa dengan dermatosis IgA linier memiliki perjalanan penyakit
yang tidak dapat diprediksi. Banyak pasien memiliki penyakit yang berlanjut selama bertahun-
tahun dengan sedikit, jika ada, episode remisi. Kadang-kadang, pasien mungkin mengalami
remisi spontan dengan hilangnya gambaran klinis penyakit dan hilangnya deposit IgA linier di
kulit. Pasien dengan penyakit mukosa yang parah, terutama mata, mungkin memiliki masalah
persisten dengan pembentukan symblepharon dan menyebabkan masalah struktural dengan
kelopak mata dan kornea, bahkan setelah lepuh aktif telah hilang. Keterlibatan okular yang
tidak diobati dapat menyebabkan sikatriks dan kehilangan penglihatan.
Pasien dengan penyakit IgA linier paling sering merespon secara dramatis terhadap
dapson atau sulfapiridin (lihat Tabel 2). Respon ini biasanya terjadi dalam 24 sampai 48 jam,
dengan cara yang mirip dengan yang terlihat pada DH; dengan demikian, ini bukan tanda
diagnostik yang membantu untuk penyakit IgA linier.2,4,26 Meskipun sebagian besar pasien
dapat dikontrol dengan baik dengan dapson atau sulfapiridin saja, beberapa pasien memerlukan
terapi prednison dosis rendah untuk menekan pembentukan lepuh.26 Pada pasien yang tidak
responsif atau tidak toleran terhadap obat ini, mikofenolat mofetil berguna sebagai agen hemat
steroid.87 Trimetoprimsulfametoksazol dilaporkan membantu bila digunakan bersama dengan
imunosupresif lainnya.88 Mayoritas pasien dengan penyakit IgA linier tidak dapat mengontrol
kulit mereka. penyakit dengan diet bebas gluten.

159
 CBDC paling sering merupakan penyakit yang dapat sembuh sendiri, dengan sebagian
besar anak mengalami remisi dalam waktu 2 tahun setelah onset penyakit. Kadang-kadang,
penyakit ini menetap hingga pubertas, tetapi seringkali tidak terlalu parah dibandingkan dengan
penyakit awal. letusan. Pasien dengan CBDC merespon dengan cara dramatis yang serupa
dengan dapson atau sulfapyridine. Banyak anak, bagaimanapun, memerlukan penambahan
dosis prednison yang relatif kecil untuk mengendalikan penyakit. Mycophenolate mofetil
adalah digunakan sebagai agen steroid-sparing dalam kasus terisolasi. Imunoglobulin intravena
juga telah diusulkan pada pasien langka yang tidak menanggapi, atau tidak toleran terhadap,
terapi dapson. Tacrolimus topikal juga dapat menjadi alat yang berguna dalam meminimalkan
terapi sistemik. Beberapa laporan kasus menunjukkan bahwa beberapa pasien dengan CBDC
dapat merespon antibiotik, termasuk sulfonamid, dikloksasilin, dan eritromisin. Dalam satu
seri kasus, 7 anak dengan penyakit IgA linier diobati dengan flukloksasilin dan menunjukkan
perbaikan, dengan 4 anak mencapai remisi dalam 3 bulan. Namun, remisi spontan pada pasien
ini tidak dapat dikesampingkan.

160
 Tabel 4 Perbandingan Klinis antara Linea-IgA, Drug Induced IgA, dan Penyakit Kronis Bulosa pada Anak
ASOSIASI DAN
PRESENTASI KETERLIBATAN PERJALANAN
EPIDEMIOLOGI PEMICU TERAPI
KLINIS MUKOSA PENNYAKIT
PENYAKIT
Dermatosis kadang-kadang orang Mirip dengan Keterlibatan oral pada menghubungkan Kursus yang tidak Dapson,
Adalah dewasa pada dekade ke- Dermatitis hingga 70% pasien hubungan dengan dapat diprediksi; sulfapiridin;
IgA linier 4 kehidupan; sedikit herpetiformis dengan penyakit IgA kolitis ulserativa; bervariasi dari remisi respon dalam 24-
dominasi wanita (DH; lihat Bab linier sinar ultraviolet spontan hingga 48 jam; prednison
59); papula adalah pemicu fisik penyakit lama dosis rendah dapat
annular atau utama menekan
sebelah, pembentukan
vesikel, dan lepuh
bula pada
ekstensor,
termasuk siku,
lutut, dan
bokong;
pruritus kurang
parah daripada
di DH
IgA linier Dewasa Bervariasi dari Keterlibatan mukosa- Vankomisin paling Penarikan ulang obat Penghentian obat
linier yang seperti eritema sering terlibat; mungkin tidak penyebab; kadang

161
diinduksi multiforme, ment kurang menonjol interferon-α, vaksin menyebabkan inisiasi dapson
obat hingga seperti dibandingkan dengan influenza, litium, kekambuhan sangat membantu
nekrolisis dermatosis IgA linier fenitoin,
epidermal sulfametoksazol-
toksik dengan trimetoprim, furo-
bula yang semide, atorvastatin,
tersebar luas; kaptopril,
Fenomena diklofenak,
Koebner ketoprofen, dan
mungkin ada infliximab
Bulosa Terjadi sebelumnya Bula yang Keterlibatan mukosa- Hubungan dengan Batasan diri; remisi Dapson,
kronis 5 tahun; sedikit tegang dalam dicatat, tetapi lebih jarang mononukleosis dalam 2 tahun setelah sulfapiridin; dosis
penyakit dominasi wanita penampilan daripada dermatosis IgA menular dan infeksi onset kecil
masa kecil “gugusan linier paru-paru prednison
permata”; Paecilomyces dalam mungkin berguna.
kalung kalung pengaturan penyakit mikofenolat
mungkin ada granulomatosa mofetil sebagai
kronis agen hemat
steroid; tacrolimus
topikal

162
 BAB 59
DERMATITIS HERPETIFORMIS
SEKILAS

§ Sangat gatal, erupsi papulovesikular kronis terdistribusi secara simetris pada

permukaan ekstensor.
§ Ditandai secara histologis oleh kumpulan neutrofil papiler dermal.
§ Deposit imunoglobulin A granular pada kulit yang tampak normal adalah
diagnostik.
§ Transglutaminase epidermis tampaknya merupakan autoantigen dominan.
§ Sebagian besar, jika tidak semua, pasien dermatitis herpetiformis memiliki enteropati
sensitif gluten terkait.
§ Ruam berespon dengan cepat terhadap terapi dapson dan, pada banyak pasien,
terhadap kepatuhan ketat terhadap diet bebas gluten.

PERSPEKTIF SEJARAH

Pada tahun 1884, Louis Duhring pertama kali menjelaskan gambaran klinis dan riwayat
alami dari gangguan pruritus polimorf yang dia sebut dermatitis herpetiformis (DH); namun,
elemen penting dalam patogenesis DH tetap tidak diketahui sampai tahun 1960-an. Pada tahun
1888, Brocq menggambarkan pasien dengan gangguan yang sangat mirip dan
menyebutnya dermatitis polimorf prurigineuse . Selain itu, ia menganalisis laporan Duhring dan
mengeluarkan beberapa jenis pasien dari diagnosis. Sejak 1888, beberapa penemuan penting telah
dibuat. Pada tahun 1940, Costello menunjukkan kemanjuran sulfapiridin dalam pengobatan
DH. Pada awal 1960-an, Pierard dan Whimster dan MacVicar et al menemukan bahwa lesi awal
DH ditandai dengan mikroabses neutrofilik di papila dermal. Pada tahun 1967,
Cormane menemukan bahwa kulit pasien DH mengandung deposit imunoglobulin granular di
ujung papiler dermal, dan pada tahun 1969, van der Meer memperluas studi ini dan menemukan
bahwa imunoglobulin (Ig) yang paling sering terdeteksi disimpan dalam DH adalah
IgA. Hubungan antara DH dan kelainan usus pertama kali diamati oleh Marks et al 8 pada tahun

163
1966. Fry et al dan Shuster et al mengidentifikasi temuan usus sebagai enteropati sensitif
gluten. Pada tahun 1973, Fry et al menunjukkan bahwa kepatuhan ketat terhadap diet bebas gluten
akan memperbaiki penyakit kulit serta membalikkan kelainan usus, seperti yang terjadi pada
penyakit celiac. Katz et al mengidentifikasi hubungan yang kuat antara DH dan antigen
histokompatibilitas tertentu pada tahun 1972. Pada tahun 1979, Jablonska dan
Chorzelski dibedakan pasien dengan telinga lin- deposito IgA dari orang-orang dengan deposito
IgA granular dan mendefinisikan entitas yang berbeda. Pada tahun 1999, Dieterich et al
mengidentifikasi antibodi terhadap transglutaminase jaringan dalam serum dari pasien
DH. Membedakan antara berbagai jenis transglutaminase memungkinkan Sárdy dkk, pada tahun
2002, untuk menunjukkan bahwa transglutaminase epidermal (eTG) adalah autoantigen dominan
pada DH. Pada tahun 2016, Go ̈ ro ̈ g et al menunjukkan beredar transglutamin- ase 3-IgA
kompleks imun pada pasien DH.

EPIDEMIOLOGI

Prevalensi DH di berbagai populasi kulit putih bervariasi antara 10 dalam 100.000 orang
dan 75 dalam 100.000 orang. 17-19 Rasio pria dan wanita berkisar dari 1,1 hingga 1 hingga 1,5
hingga 1. Ini dapat dimulai pada usia berapa pun, termasuk pada masa kanak-kanak; namun,
dekade kedua, ketiga, dan keempat kehidupan adalah usia yang paling umum. Setelah presentasi,
DH menetap tanpa batas pada kebanyakan pasien, meskipun dengan tingkat keparahan yang
bervariasi. Pasien dengan DH memiliki enteropati sensitif gluten terkait (penyakit celiac) yang
biasanya tanpa gejala.

MANIFESTASI KLINIS PADA KULIT

Lesi primer DH adalah papula eritematosa, plak seperti urtikaria, atau, paling sering,
vesikel (Gambar 59-1, 59-2, dan 59-3). Bula besar jarang terjadi. Vesikel, terutama jika terjadi
pada telapak tangan, mungkin bersifat hemoragik. Munculnya dan menghilangnya lesi secara
terus-menerus dapat menyebabkan hiperpigmentasi dan/atau hipopigmentasi. Pasien mungkin
datang dengan hanya lesi berkrusta, dan pencarian menyeluruh mungkin tidak mengungkapkan
lesi primer. Pengelompokan lesi herpetiform (seperti herpes) sering muncul di beberapa area (Gbr.
59-1 dan 59-3), tetapi pasien juga mungkin memiliki banyak lesi individual yang tidak

164
berkelompok. Gejalanya sangat bervariasi mulai dari rasa terbakar dan gatal yang parah pada
sebagian besar pasien hingga hampir tidak adanya gejala pada pasien yang jarang. Kebanyakan
pasien biasanya dapat memprediksi erupsi lesi sebanyak 8 sampai 12 jam sebelum kemunculannya
karena rasa perih, terbakar, atau gatal yang terlokalisir. Distribusi lesi simetris yang biasa pada
siku, lutut, bokong, bahu, dan area sakral terlihat pada sebagian besar pasien pada satu waktu atau
lainnya (Gbr. 59-1 hingga 59-4). Meskipun daerah ini paling sering terkena, kebanyakan pasien
memiliki lesi kulit kepala dan/atau lesi di daerah nuchal posterior. Area lain yang sering terkena
adalah wajah, terutama di sepanjang mandibula, pada kelopak mata atas, dan garis rambut
wajah. Lesi membran mukosa jarang terjadi.

165
MANIFESTASI KLINIS PADA NON-KULIT

• TEMUAN GASTROINTESTINAL

Sebagian besar, jika tidak semua, pasien DH memiliki kelainan GI terkait yang
disebabkan oleh sensitivitas gluten. Patologi enteropati 166athogene gluten (enteropati
166athogene gluten) dijelaskan di bawah ini.

• KEGANASAN

Sebagian besar penelitian besar telah melaporkan peningkatan yang signifikan pada
limfoma non-Hodgkin pada pasien dengan DH dan limfoma GI sesekali, tetapi tidak ada
peningkatan risiko keganasan lainnya. Studi retrospektif menunjukkan peran protektif
untuk diet bebas gluten terhadap limfoma GI. Hervonen dan rekan kerja melaporkan
bahwa 11 (1%) dari 1104 pasien dengan DH berkembang menjadi limfoma dari 2 hingga
31 tahun setelah diagnosis DH. Yang menarik, hanya 2 limfoma dari tipe terkait
enteropati, sedangkan 8 adalah limfoma tipe sel B dan 1 tidak terklasifikasi. Para pasien
dengan DH yang mengembangkan limfoma telah mengikuti diet bebas gluten kurang ketat
dibandingkan pasien tanpa limfoma. Yang menarik, angka kematian untuk pasien dengan
DH sama atau lebih rendah dari pada populasi umum. Lewis et al menggunakan Database
Penelitian Praktik Umum di Inggris untuk mempelajari kohort dari 846 pasien DH dan
4225 kontrol yang cocok. Mereka melaporkan tidak ada peningkatan risiko keganasan pada
pasien DH. Mereka menyarankan bias populasi pasien rawat inap dalam studi yang lebih
kecil mengakibatkan baik perbedaan dalam tingkat peradangan usus atau penyakit yang
tidak terkait meningkatkan frekuensi keganasan pada pasien DH. Studi ini menunjukkan
bahwa pasien dengan DH mungkin tidak memiliki peningkatan risiko keganasan.

• PENYAKIT LAINNYA

Selain penyakit celiac, gastritis atrofi, dan anemia pernisiosa, pasien DH memiliki
dence sewaktu lebih tinggi dari penyakit autoimun lainnya, seperti penyakit tiroid, diabetes

166
 insulin-dependent, lupus eritematosus sistemik, Sjo ̈ sindrom gren, dan vitiligo. Predileksi
untuk penyakit autoimun terkait ini mungkin merupakan hasil dari frekuensi tinggi dari
167athogene leluhur 8.1 pada pasien DH ini. Penyakit neurologis telah dilaporkan pada
pasien dengan penyakit celiac terisolasi, termasuk 167athogen, ataksia, opsoclonus-
myoclonus, dan demensia; namun, konfirmasi temuan ini menunggu konfirmasi dengan
studi epidemiologi besar. Beberapa penulis telah mengusulkan bahwa pasien dengan DH
mungkin berisiko lebih tinggi untuk komplikasi neurologis ini sebagai konsekuensi dari
konsumsi gluten yang lama; Namun, Wills dan rekan kerja tidak menemukan bukti
penyakit neurologis yang dimediasi imun dalam evaluasi pasien dengan DH.

Pasien dengan penyakit celiac yang tidak diobati juga ditemukan memiliki
frekuensi keropos tulang yang meningkat. Pasien dengan DH sering melanjutkan diet yang
mengandung gluten dengan malabsorpsi lama, meskipun tingkat rendah. Di Stefano dkk
menunjukkan penurunan kepadatan mineral tulang secara signifikan pada pasien dengan
DH pada diet yang mengandung gluten. Penelitian lain membantah hal ini dan penelitian
lain tidak menemukan peningkatan angka patah tulang pada pasien DH.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Gluten, protein yang ditemukan dalam gandum, barley, dan rye, memainkan peran penting
dalam 167athogenesis DH. Oat, yang telah lama dianggap mengandung gluten dan berperan dalam
menginduksi lesi DH, tidak memiliki toksisitas pada pasien dengan DH. Seperti pada penyakit
celiac, ada peningkatan sity den- sel T intraepithelial usus kecil dengan γ / δ reseptor T-sel dalam
jejunum pasien dengan DH. Temuan bahwa garis sel T dari pasien dengan DH

menghasilkan signifikan lebih interleukin (IL) 4 daripada yang dari pasien dengan penyakit celiac
dan bahwa usus 167athog dari pasien dengan gejala terisolasi acara penyakit celiac peningkatan
ekspresi interferon γ menunjukkan bahwa pola sitokin yang berbeda mungkin memainkan peran
dalam manifestasi klinis bervariasi dari 2 tersebut penyakit. Bukti sistemik dari respon imun
mukosa usus juga telah ditemukan dalam serum dan kulit pasien dengan DH. Pasien dengan DH
pada diet yang mengandung gluten secara teratur mengalami peningkatan kadar reseptor IL-2

167
serum dan kadar IL-8 serum, peningkatan ekspresi E-selectin sel endotel di kulit, dan peningkatan
ekspresi CD11b pada 168athogenes yang bersirkulasi. Manifestasi sistemik dari respon imun
mukosa usus ini mungkin memainkan peran dalam menciptakan lingkungan proinflamasi pada
kulit yang diperlukan untuk perkembangan lesi kulit. Enteropati yang terlihat pada pasien DH
mungkin berhubungan dengan deposit IgA yang ditemukan pada kulit pasien ini, meskipun
hubungan langsung belum ditunjukkan. Pasien dengan gambaran klinis yang konsisten dengan DH
dan defisiensi IgA parsial telah dilaporkan.

eTG tampaknya menjadi autoantigen dominan pada DH. Deposit dermal eTG telah terbukti
berkolokasi dengan deposit kulit IgA, di ujung papiler dan karena eTG sangat diekspresikan di
epidermis atas, telah disarankan bahwa di daerah trauma mereka dapat berdifusi melalui basement.
168athogen setelah pelepasan dari keratinosit epidermis. eTG juga ditemukan pada kulit yang
tidak terlibat setidaknya 5 cm dari lesi menunjukkan 168athog tambahan yang terlibat dalam
produksi lesi DH. Juga diketahui bahwa pasien dengan enteropati 168athogene gluten dan DH
memiliki 168athogen IgA yang bersirkulasi yang ditujukan terhadap eTG. Tampaknya ada
kecenderungan untuk autoantibodi IgA yang bersirkulasi ini untuk mengikat eTG pada DH,
sedangkan kecenderungannya adalah untuk autoantibodi untuk mengikat transglutaminase
jaringan pada pasien dengan penyakit celiac. Peran yang tepat dari sirkulasi IgA anti-eTG dalam
perkembangan lesi kulit pada pasien dengan DH tidak diketahui tetapi sirkulasi IgA anti-eTG
menurun setelah pemberian diet bebas gluten. Namun, anak-anak dengan penyakit celiac
memiliki tingkat sirkulasi IgA anti-eTG yang lebih rendah bila dibandingkan dengan orang dewasa
dengan penyakit celiac, sedangkan tingkat sirkulasi 168athogen IgA terhadap transglutaminase
jaringan tidak berbeda secara signifikan antara anak-anak dan orang dewasa dengan penyakit
celiac. Pengamatan ini telah mengarah pada hipotesis bahwa penyebaran 168athoge dari waktu
ke waktu menghasilkan pengembangan IgA anti-eTG dan bahwa onset lambat 168athogen anti-
eTG IgA ini mungkin berperan dalam perkembangan khas DH pada 168athog kedua hingga ketiga.
Kehidupan. Mekanisme dimana IgA anti-eTG mengikat kulit pada pasien dengan DH tidak
sepenuhnya dipahami. Satu hipotesis lama adalah bahwa kompleks imun yang bersirkulasi yang
mengandung IgA bertanggung jawab atas deposit IgA pada kulit DH. Penemuan 168athogen anti-
eTG IgA telah mengarah pada saran bahwa kompleks imun IgA-eTG dapat disimpan di kulit

168
pasien DH. Konsep ini baru-baru ini menerima daya 169atho yang cukup besar karena kompleks
imun IgA-TG yang bersirkulasi telah diidentifikasi pada pasien DH pada tingkat yang lebih tinggi
sebelum memulai diet bebas gluten. Ada kemungkinan bahwa IgA anti-eTG awalnya berikatan
melalui kompleks imun yang bersirkulasi antigen-antibodi dan bahwa kemampuan
transglutaminase untuk mengikat protein menghasilkan ikatan silang IgA dengan protein dermal,
mungkin fibrin atau fibrinogen, menghasilkan ikatan yang stabil dan lama. Deposit IgA yang
bertahan lama terlihat pada kulit pasien dengan DH. 50 Hipotesis ini menunggu
konfirmasi. Apakah deposit kulit IgA berperan dalam patofisiologi pembentukan lepuh tidak
diketahui. Penemuan IgA dan komplemen di hampir semua tempat kulit, tidak hanya pada kulit
yang lesi, membuat satu postulat bahwa jika IgA (baik sendiri atau sebagai bagian dari kompleks
imun) berperan, 169athog tambahan masih diperlukan untuk menjelaskan inisiasi. Dari
lesi. Takeuchi dkk menunjukkan bahwa trauma ringan pada kulit menghasilkan peningkatan
ekspresi IL-8 dan E-selectin, yang keduanya dapat menjadi predisposisi 169athogenes inflamasi
neutrofilik. 51 Temuan ini, ditambah dengan penampilan khas lesi DH pada permukaan ekstensor
di lokasi trauma, menunjukkan bahwa produksi sitokin/kemokin 169atho setelah trauma mungkin
menjadi salah satu 169athog pemicu lesi kulit DH. Mungkin setelah 169athogenes neutrofilik awal
mengikat IgA kulit, 169athog-faktor seperti sitokin, kemokin, dan protease dilepaskan yang
keduanya secara langsung menghasilkan pembentukan blister dan menginduksi keratinosit basal
untuk menghasilkan kolagenase atau stromelisin-1 yang selanjutnya berkontribusi pada
pembentukan. Dari lecet. 52,53 Studi lain menunjukkan bahwa sel T mungkin memainkan peran
dalam 169athogenesis lesi kulit; namun, tidak ada respons sel T spesifik terhadap gluten yang
terdeteksi. 54,55

Telah diketahui untuk beberapa waktu bahwa 169athog, yang diberikan secara oral, dapat
memperburuk atau menimbulkan erupsi DH, dan ini, di masa lalu, telah digunakan untuk tujuan
169athogenes. Ketersediaan 169athog imunopatologis untuk mendeteksi deposit IgA di kulit telah
membuat tes provokasi tersebut menjadi 169atho.

Ada peningkatan yang nyata dalam insiden antigen kompleks histokompatibilitas utama
tertentu pada pasien dengan DH. Studi di seluruh dunia telah menemukan bahwa 77% sampai 87%
pasien DH memiliki antigen leukosit manusia (HLA)-B8 (dibandingkan dengan 20% sampai 30%
dari individu yang tidak terpengaruh). 12,55,56,57 Selain itu, antigen kompleks
histokompatibilitas utama kelas II HLA-DR dan HLA-DQ dikaitkan dengan DH bahkan lebih
sering daripada HLA-B8. 58,59 Park et al 60 melaporkan bahwa lebih dari 90% pasien

169
mengekspresikan Te24, yang kemudian terbukti mirip dengan HLA-DQw2; temuan ini telah
dikonfirmasi oleh orang lain. Studi molekuler menunjukkan bahwa kerentanan terhadap DH tidak
terkait dengan molekul HLA-DQw2 yang unik. 61,62 Hampir semua pasien dengan DH memiliki
gen yang menyandikan HLA-DQ ( α 1 * 0501, ß 1 * 02) atau HLA DQ ( α 1 * 03, β 1 * 0302)
heterodimers, pola 170athoge dengan terlihat pada penyakit celiac. 61,63 Hubungan yang kuat
antara gen kerentanan dan DH dan penyakit celiac ini penting secara klinis dan patofisiologis
karena ada kesesuaian yang kuat dari 2 penyakit ini pada kembar monozigot. 62 Selanjutnya,
kerabat tingkat pertama dari kedua DH dan pasien penyakit celiac sering (4% sampai 5%)
terpengaruh dengan satu atau yang lain dari penyakit ini. 64 Gen kerentanan kompleks
histokompatibilitas non-mayor juga terkait dengan DH.

Daerah hipersensitivitas Dnase 1 dan 2, yang berfungsi sebagai penambah untuk daerah
regulasi rantai berat Ig, ditemukan dengan frekuensi yang lebih tinggi pada pasien DH. 65 Marietta
et al telah melaporkan tikus diabetes nonobese 170athogenes HLA-DQ8 yang 170athog
diimunisasi dengan gluten mengembangkan lesi kulit neutrofilik 170athoge dengan deposit kulit
IgA; penarikan gluten diet mengakibatkan resolusi lesi kulit. 66 Meskipun ada perbedaan antara
model hewan dan DH pada pasien, penyelidikan lebih lanjut dari model tikus ini dapat memberikan
informasi penting mengenai 170athogenesis DH.

DIAGNOSA

PENGUJIAN LABORATORIUM

• IMUNOFLUORESENSI LANGSUNG
Setelah Cormane mendemonstrasikan bahwa baik kulit perilesional dan tidak
terlibat pasien dengan DH mengandung deposit Ig granular yang terletak di ujung papiler
dermal, van der Meer menemukan bahwa kelas Ig yang paling sering terdeteksi pada kulit
DH adalah IgA ( Gbr. 59-5 ). 6,7 Meskipun sebagian besar pasien memiliki deposit IgA
granular di kulit mereka, beberapa deposit memiliki pola fibrilar dari deposit IgA yang
lebih jelas. 67 Untuk sebagian besar, deposit IgA belum terlihat pada kulit pasien dengan
penyakit celiac kecuali untuk penelitian Cannistraci et al. 68,69 Signifikansi temuan
terakhir dalam patogenesis DH tidak diketahui. 69

170
 Menemukan deposit IgA granular pada
kulit yang tampak normal adalah kriteria yang
paling dapat diandalkan untuk diagnosis
DH. 70,71 Deposit IgA ini tidak terpengaruh oleh
pengobatan dengan obat-obatan, tetapi dapat
menurun intensitasnya atau menghilang setelah
kepatuhan jangka panjang terhadap diet bebas
gluten. 72,73 Deposit IgA tidak seragam intens di
seluruh kulit dan dapat dideteksi lebih mudah pada
kulit yang tampak normal di dekat lesi
aktif. 74 Pada DH, imunoglobulin lain kadang-
kadang terikat pada kulit di area yang sama dengan
IgA. 71 deposito IgA juga dapat dilihat di kulit
pasien dengan pemfigoid bulosa, jaringan parut
pemfigoid, Henoch-Scho ̈ nlein purpura, dan
penyakit hati alkoholik, meskipun dalam pola yang
berbeda dari distribusi daripada yang terlihat pada
DH.

Karena deposit kulit IgA dan hubungan antara DH dan penyakit celiac, beberapa
kelompok telah mempelajari subkelas IgA pada DH. IgA1 adalah subkelas dominan (atau
eksklusif) yang telah diidentifikasi pada kulit pasien DH. 75,76 Sebagian besar IgA1
diproduksi di sumsum tulang, sedangkan sebagian besar IgA2 diproduksi di situs
mukosa. Ini tidak meniadakan kemungkinan bahwa IgA1 di kulit mungkin masih berasal
dari mukosa karena IgA1 adalah subkelas IgA yang dominan dari antibodi IgA yang
ditujukan terhadap protein makanan yang diproduksi dalam sekresi usus pada pasien
dengan DH. 77,78
Kantele et al melaporkan hubungan DH dengan peningkatan sirkulasi IgA1-
plasmoblas dengan reseptor skinhoming (CLA) dibandingkan dengan IgA2. 78 Komponen
ketiga komplemen (C3) sering ditemukan di lokasi yang sama dengan IgA. Kehadiran C3
di kedua perilesional dan kulit yang tampak normal tidak terpengaruh oleh pengobatan
dengan dapson (diaminodifenil sulfon), tetapi C3 mungkin tidak terdeteksi setelah
pengobatan dengan diet bebas gluten. 73,80 C5 dan komponen jalur komplemen alternatif
juga dapat dilihat di area yang sesuai dengan deposit IgA. Kompleks serangan membran
C5-C9, yang dibentuk sebagai peristiwa terminal dalam aktivasi komplemen, juga terlihat
pada kulit pasien yang tampak normal dan perilesional. 81 Lokasi yang tepat dari deposit
IgA pada kulit DH telah dipelajari dengan mikroskop imunoelektron. Studi awal
menunjukkan bahwa IgA secara istimewa terkait dengan bundel mikrofibril dan dengan
penahan fibril dermis papiler tepat di bawah lamina basal. 82,83 Studi lain, bagaimanapun,
menunjukkan bahwa beberapa atau hampir semua deposit IgA terkait dengan komponen
nonfibrillar kulit dan jaringan ikat lainnya. 83-85 Juga tidak ada kesepakatan apakah
deposit IgA di DH berkolokasi ke fibrillin, komponen utama dari bundel mikrofibrillar
elastis. 85,86

171
• STUDI SERUM
Chorzelski et al menggambarkan antibodi IgA yang mengikat zat intermiofibril
(endomysium) otot polos. 87 Sárdy et al menunjukkan bahwa autoantibodi IgA ini
memiliki spesifisitas untuk transglutaminase, khususnya untuk eTG. 15 Meskipun
mayoritas pasien DH dengan diet yang mengandung gluten memiliki antibodi anti eTG
yang bersirkulasi, dan uji serum ini dianggap cukup sensitif, sejumlah besar pasien tidak
memiliki antibodi anti-eTG yang bersirkulasi. 49,88,89

• PATOLOGI
Histologi lesi kulit awal (secara klinis nonvesikular) ditandai dengan kumpulan
neutrofil (mikroabses) papiler dermal, fragmen neutrofilik, berbagai jumlah eosinofil,
fibrin, dan, kadang-kadang, pemisahan ujung papiler dari bagian atasnya. epidermis ( Gbr.
59-6 ). Selain itu, pada lesi awal seperti itu, pembuluh darah dermal atas dan tengah
dikelilingi oleh infiltrat limfohistiositik, serta beberapa neutrofil dan kadang-kadang
eosinofil. 4,5 Kadang-kadang, lesi awal mungkin sulit atau tidak mungkin dibedakan dari
penyakit IgA linier (lihat Bab 58), erupsi bulosa lupus eritematosus (lihat Bab 61),
pemfigoid bulosa (lihat Bab 54), atau bentuk epidermolisis bulosa acquisita yang kaya
neutrofil (lihat Bab 56). Histologi lesi yang lebih tua menunjukkan vesikel subepidermal
yang mungkin tidak mungkin dibedakan dari erupsi bulosa subepidermal lainnya, seperti
pemfigoid bulosa, eritema multiforme, erupsi obat bulosa, dan pemfigoid
gestasi. Lokalisasi imunofluoresen dan studi ultrastruktural dari tempat pembentukan
lepuh pada DH menunjukkan bahwa lepuh terbentuk di atas lamina densa, di dalam lamina
lucida. Hal ini diduga terjadi karena lamina lucida merupakan komponen yang paling
rentan dari dermal-epidermal junction. 90

Patologi enteropati terkait DH pada dasarnya sama seperti yang terlihat pada
penyakit celiac yang tidak terkait dengan DH, meskipun lesi pada yang terakhir biasanya
jauh lebih parah; ini berlaku untuk kekacauan sel epitel serta karakter infiltrat
limfoplasmacytic. Selama 45 tahun terakhir prevalensi atrofi vili parah pada pasien DH
telah menurun di Finlandia. 91 Distribusi lesi GI di usus kecil, sebagai aturan umum, lebih
luas pada penyakit celiac. Perubahan fungsional dalam usus dan gejala sisa klinis yang
ditemui pada enteropati yang terkait dengan DH dan yang terlihat pada penyakit celiac
serupa tetapi sekali lagi berbeda dalam derajat, yang terakhir lebih parah. Jadi, pada DH
kita dapat mengamati steatorrhea (20% sampai 30% pasien), absorbsi D-xylose yang
abnormal (10% sampai 33% dari pasien), dan kadang-kadang anemia sekunder akibat
defisiensi besi atau folat. Pada pasien yang tidak menggunakan dapson atau obat terkait,
anemia biasanya disebabkan oleh malabsorpsi. Selain lesi usus kecil, pasien dengan DH
memiliki peningkatan insiden aklorhidria dan gastritis atrofi. 92,93 Laporan anemia
pernisiosa dan antibodi terhadap sel parietal lambung kemungkinan besar lebih dari hasil
kebetulan.

172
DIAGNOSIS BANDING

DH mungkin dibingungkan dengan

banyak kondisi lain karena manifestasi
pleomorfiknya dan terkadang kurangnya lesi
diagnostik ( Tabel 59-1 ). Ekskoriasi
neurotik, eksim, urtikaria papular, dermatosis
akantolitik transien, pemfigoid, pemfigoid
gestasi, eritema multiforme, dan berbagai
penyakit kulit lainnya dapat dibedakan
dengan mudah berdasarkan kriteria histologis
dan imunologis. Penyakit IgA linier mungkin
lebih sulit dibedakan secara klinis dan
histologis, tetapi secara imunologis
khas. Indeks kecurigaan yang tinggi sangat
membantu bahkan tanpa adanya lesi primer,
DH dapat didiagnosis berdasarkan deposit IgA granular terikat in vivo yang khas pada kulit yang
tampak normal.

KURSUS DAN PROGNOSIS KLINIK

Setelah presentasi, DH menetap tanpa batas pada kebanyakan pasien, meskipun dengan
tingkat keparahan yang bervariasi. Seorang pasien yang jarang akan mengalami waxing ekstrim
dan memudarnya penyakit dimana mereka mungkin bebas dari penyakit sampai satu tahun pada
suatu waktu bahkan tanpa pengobatan. Dua penelitian jangka panjang pada pasien yang
diverifikasi secara imunologis telah menyarankan bahwa penyakit pada sekitar 10% hingga 12%
pasien DH akhirnya mereda. 94,95 Obat antiinflamasi nonsteroid dapat menyebabkan eksaserbasi
DH bahkan pada mereka yang penyakitnya terkontrol baik dengan diet dapson atau bebas
gluten. 96

173
PENGELOLAAN

SULFON

Diaminodiphenyl
(diazone—tidak tersedia di Amerika Serikat), dan sulfapyridine (umumnya tidak tersedia di
Amerika Serikat) memberikan perbaikan segera pada gejala dan tanda penyakit. Gejala dapat
mereda hanya dalam waktu 3 jam atau selama beberapa hari setelah pil pertama diminum, dan lesi
baru tidak lagi muncul setelah 1 hingga 2 hari pengobatan. Eksaserbasi terjadi dari jam ke hari
setelah penghentian pengobatan. Respon terhadap terapi ini, untuk waktu yang lama, merupakan
elemen terpenting dalam membuat diagnosis. Pengobatan yang lebih disukai untuk orang dewasa
adalah dapson dengan dosis awal 100 hingga 150 mg/hari (biasanya dapat diminum sekali
sehari). Pasien yang jarang mungkin memerlukan 300 hingga 400 mg dapson untuk perbaikan
awal. Pasien harus diinstruksikan untuk mengambil dosis minimal yang diperlukan untuk menekan
tanda dan gejala. Tidak semua pasien memerlukan perawatan harian; dalam kasus yang jarang
terjadi, 25 mg setiap minggu sudah cukup. Sulfapyridine, dalam dosis 1,0 hingga 1,5 g setiap hari,
sangat berguna pada pasien yang tidak toleran terhadap dapson, pada pasien usia lanjut, dan pada
mereka dengan masalah kardiopulmoner. Farmakologi, mekanisme aksi, efek samping, dan
pemantauan dapson dibahas dalam Bab. 187.

DIET BEBAS GLUTEN

• EFEK PADA USUS KECIL

Lesi usus pada DH berespons terhadap penarikan gluten dari makanan. Perjalanan
waktu respons pada orang dewasa dengan DH sama dengan pada orang dewasa dengan
penyakit celiac.

• EFEK TERHADAP PENYAKIT KULIT

Kepatuhan yang ketat terhadap diet bebas gluten akan, setelah periode waktu yang
bervariasi (dari 4 bulan hingga 1 tahun), mengurangi atau sepenuhnya menghilangkan
kebutuhan untuk pengobatan di sebagian besar, tetapi tidak semua, pasien. Studi awal yang
paling ekstensif oleh Fry et al telah dikonfirmasi oleh beberapa kelompok. 97 Namun,
hanya pasien yang sangat termotivasi yang dapat mematuhi diet, yang memerlukan
konseling oleh ahli diet yang sangat akrab dengan penggunaannya. Ketersediaan umum
makanan bebas gluten (dan pelabelan standar di Amerika Serikat) di sebagian besar pasar
makanan telah membuat kepatuhan terhadap diet ini jauh lebih mudah daripada
sebelumnya. Meskipun demikian, masih ada pasien yang tetap refrakter terhadap
pengobatan diet bebas gluten. 97

Studi pada sejumlah kecil pasien DH telah menunjukkan bahwa diet unsur (terdiri
dari asam amino bebas, polisakarida rantai pendek, dan sejumlah kecil trigliserida) dapat
sangat bermanfaat dalam mengurangi penyakit kulit dalam beberapa minggu. 98,99 Efek
menguntungkan pada penyakit kulit dapat dicapai bahkan jika pasien menelan gluten dalam

174
jumlah besar. 100 Sayangnya, diet unsur sulit ditoleransi untuk waktu yang
lama. Menariknya, resolusi lengkap dari lesi kulit DH juga telah dilaporkan oleh kepatuhan
terhadap diet tinggi protein, lemak tak terbatas, rendah karbohidrat yang dipopulerkan
sebagai "Diet Atkins." 100 Studi lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi laporan ini.

175
 BAB 60
EPIDERMOLISIS YANG DITURUNKAN

SEKILAS
§ Epidermolisis bulosa merupakan sejumlah genodermatosis yang diturunkan yang ditandai
dengan lepuh sebagai respons terhadap trauma ringan.
§ Kategori tingkat lepuh adalah subtipe simpleks, hemidesmosomal, junctional, dan distrofi.
§ Keterlibatan kutan bervariasi dari lokal hingga sangat meluas tergantung pada subtipe.
§ Keterlibatan ekstrakutan bervariasi dari tidak ada sampai sangat melemahkan atau mematikan.
§ Orofaring, trakea, esofagus, mata, gigi, kuku, rambut dapat terlibat tergantung pada subtipe.
§ Diagnosis dibuat dengan mikroskop imunofluoresen atau elektron diikuti dengan analisis
DNA.

PENDAHULUAN
Epidermolisis bulosa (EB) yang diturunkan merupakan sejumlah penyakit genodermatosis
dengan ciri umum lepuh sebagai respons terhadap trauma ringan. Pasien dengan EB dapat
menunjukkan lepuh dalam bentuk vesikel kecil atau bula yang lebih besar, terjadi pada permukaan
kulit serta membran mukosa pada keadaan yang lebih berat. Meskipun kerapuhan kulit dan mukosa
serta lepuh yang menyakitkan akibat trauma adalah ciri khas seluruh spektrum EB, distribusi
keterlibatan, kedalaman pembentukan lepuh, keterlibatan ekstrakutan yang terkait, dan tingkat
keparahan proses lepuh bervariasi dengan subtipe EB yang berbeda dan tergantung pada defek
molekuler yang diturunkan. Penyakit EB juga bervariasi dalam cara penyembuhan area yang
melepuh. Respons perbaikan luka seringkali tidak normal dan dapat menyebabkan erosi kronis,
jaringan granulasi hipertrofik, jaringan parut, atau bahkan karsinoma invasif. Meskipun subtipe
EB yang lebih ringan berhubungan dengan umur normal dan sedikit atau tidak adanya keterlibatan
internal, bentuk paling berat yang diturunkan secara resesif adalah gangguan multiorgan yang
mengancam kualitas dan panjang hidup.
Sejumlah studi awal mengidentifikasi subtipe utama EB. Studi von Hebra adalah orang
pertama yang membedakan pemfigus dari lepuh yang diturunkan, dan istilah epidermolisis bulosa
hereditaria pertama kali dikemukakan oleh Koebner. Hallopeau adalah orang pertama yang
membedakan antara bentuk penyakit simpleks (tanpa jaringan parut) dan distrofik (jaringan parut)

176
dan Weber, Cockayne, Dowling dan Meara, serta Koebner masing-masing menggambarkan
bentuk unik dari epidermolisis bulosa simpleks. Hoffman, Cockayne, Turaine, Pasini, dan Bart
memberikan banyak informasi tentang subtipe DEB. Herlitz menggambarkan epidermolisis
bullosas letalis, yang kemudian ditemukan menjadi bagian dari kategori utama ketiga EB: bentuk
junctional. Penggunaan mikroskop elektron dalam diagnosis EB menyebabkan studi Pearson dan
kolaborator mengklasifikasikan pasien tidak hanya berdasarkan temuan klinis tetapi juga pada
adanya perubahan ultrastruktural. Klasifikasi komprehensif EB berdasarkan kombinasi
ultrastruktural dan temuan klinis diselesaikan dalam early landmark treatise oleh Gedde-Dahl.
Kemajuan besar baru-baru ini telah mengarah pada identifikasi protein dan kelainan genetik pada
sebagian besar jenis pasien EB. Studi-studi ini telah menghasilkan pemahaman yang lebih baik
tentang dasar biologis EB dan berpuncak pada klasifikasi EB saat ini berdasarkan cacat genetik
dan protein, yang memberikan pendekatan rasional untuk terapi molekuler tertentu.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Gambaran
EB timbul akibat defek perlekatan keratinosit basal ke dermis di bawahnya. Defek ini dapat
timbul dari dalam membran plasma keratinosit atau ekstraseluler pada zona membran basal
dermal-epidermal (BMZ). Banyak jaringan seperti kulit dan kornea, yang terpengaruhi gangguan
eksternal, mengandung BMZ kompleks yang terdiri dari sekelompok komponen khusus yang
berkumpul menjadi kompleks penahan (Gambar 60-1). Pada aspek paling superior dari BMZ,
filamen intermediate yang mengandung keratin dari sitoskeleton sel basal disisipkan pada
kondensasi elektron pada membran plasma sel basal yang disebut hemidesmosom. Filamen
penahan menjangkau lamina lucida, menghubungkan hemidesmosom dengan lamina densa dan
filamen penahan. Pada aspek paling inferior dari BMZ, fibril penahan yang mengandung kolagen
VII memanjang dari lamina densa ke dermis papiler dan bergabung dengan lamina densa dan plak
penahan, menjebak fibril kolagen interstisial. Dengan demikian, BMZ kulit menghubungkan
jaringan sitoskeletal sel basal yang luas dengan jaringan fibril kolagen interstisial yang melimpah
di dermis.

Filamen Keratin

177
 Keratin adalah heteropolimer obligat yang terdiri dari pasangan monomer asam dan basa.
Pasangan keratin 5 dan 14 berkumpul untuk membentuk jaringan filamen menengah yang luas dari
sitoskeleton sel basal. Keratin mengandung pusat α-heliks batang dengan beberapa interupsi
nonheliks serta karboksi nonheliks dan daerah terminal amino. Daerah konservasi tertinggi antara
keratin terletak di ujung batang keratin pada motif batas heliks. Sementara studi mutagenesis
ekstensif menunjukkan bahwa daerah heliks dekat ujung batang pusat penting dalam pemanjangan
filamen keratin, domain nonheliks mungkin penting dalam membentuk asosiasi lateral. Filamen
intermediate keratin menyisip pada struktur padat elektron yang dikenal sebagai hemidesmosom.

Gambar 60-1 Skema komponen membran basal dermal-epidermal di sebelah kiri dibandingkan dengan tampilan
ultrastruktur entitas morfologi membran basal di sebelah kanan.

Hemidesmosom
Hemidesmosom mengandung protein intraseluler termasuk plektin dan BP230. Plektin
adalah protein 500-kD yang bertindak sebagai protein pengikat filamen perantara. Ada
kemungkinan bahwa plektin juga berinteraksi dengan mikrofilamen karena plektin mengandung
domain yang mirip dengan domain pengikat aktin dari spektrin. BP230, juga dikenal sebagai
BPAG1, adalah protein 230-kD yang memiliki homologi baik dengan desmoplakin dan menjadi

178
plektin. Beberapa varian splicing BP230 sangat penting dalam sistem saraf BP230 melokalisasi ke
wilayah yang disebut sebagai pelat bagian dalam pada permukaan sitoplasma hemidesmosom dan
seperti plektin berfungsi dalam hubungan antara hemidesmosom dan filamen perantara. Tikus
transgenik negatif BP230 tidak memiliki pelat bagian dalam hemidesmosom dan hubungan antara
hemidesmosom dan filamen perantara terputus, menciptakan zona kerapuhan mekanis sitoplasma
tepat diatas hemidesmosom.

Filamen Penahan
Hemidesmosom juga mengandung protein transmembran kolagen XVII (juga disebut
BPAG2 dan BP180) dan α6β4 integrin. Bagian sitoplasma dari molekul-molekul ini membentuk
bagian dari plak padat hemidesmosom, dan bagian ekstraseluler dari molekul-molekul ini
membentuk bagian dari filamen penahan dan mungkin berkontribusi pada struktur yang dikenal
sebagai pelat padat subbasal yang mendasari hemidesmosom di lamina. wilayah lucida. β4 Integrin
hanya berpasangan dengan α6 subunit, tetapi α6 subunit dapat bergabung dengan β4 integrin atau
dengan β1 integrin. Keduanyaα6β1 atau α6β4 kombinasi integrin telah terbukti bertindak sebagai
reseptor untuk laminin, dan α6β4 integrin bertindak sebagai reseptor spesifik untuk laminin-332.
α6β4 Integrin memainkan peran sentral dalam organisasi hemidesmosom. NSβ4 integrin
mengandung domain sitoplasma yang sangat besar, yang berfungsi dalam interaksi dengan protein
lain dari plak hemidesmosom termasuk kolagen XVII dan plektin. Kulit dari tikus transgenik
kurang β4 integrin tidak memiliki hemidesmosom dan menunjukkan defisit parah dalam adhesi
sel. Interaksi antara plektin dan α6β4 integrin tampaknya penting baik dalam perakitan maupun
pembongkaran hemidesmosom.
Kolagen XVII (BPAG2, BP180) adalah protein kolagen dengan orientasi transmembran
tipe II. Berdasarkan mikroskop elektron dan studi crosslinking, kolagen XVII berkumpul menjadi
homotrimer triple-heliks dan berisi tiga wilayah utama: kepala globular terminal amino
intraseluler, batang pusat, dan ekor fleksibel ekstraseluler. Kolagen XVII berasosiasi dengan
laminin-332 dan α6β4 integrin dalam struktur adhesi disebut kontak penahan stabil yang dibentuk
oleh keratinosit in vivo, yang dianggap mewakili prehemidesmosom. Autoantigen dalam
imunoglobulin linier (Ig) A dermatosis bulosa, LAD-1, adalah protein 120-kD yang telah
ditunjukkan oleh sekuensing peptida sebagai eksodomain kolagen XVII yang dibelah. Kolagen

179
XVII mengalami pemrosesan dalam kultur keratinosit dan di kulit melalui aksi sheddas, protease
terkait membran yang melarutkan reseptor permukaan sel.
Sebagai tambahan α6β4 integrin dan kolagen XVII, filamen penahan mengandung molekul
laminin-332 dan laminin-311. Seperti semua anggota keluarga protein laminin, laminin-332 adalah
molekul heterotrimerik besar dan mengandung α3, β3, dan γ2 rantai. Laminin pertama yang
dideskripsikan mengandung 3 lengan pendek dan 1 lengan panjang, membentuk bentuk silang
seperti yang ditunjukkan oleh analisis bayangan putar. Sebaliknya, laminin-332 mengandung
pemotongan setiap lengan pendek. Karena pemotongan lengan pendek ini, laminin-332 tidak dapat
berpolimerisasi sendiri dengan laminin lain atau berikatan dengan nidogen. Sebaliknya, laminin-
332 membentuk ikatan ikatan disulfida ke laminin-311, laminin filamen penahan lainnya yang
diketahui yang berisi α3, β1, dan γ1 rantai. Laminin-332 juga mengalami pemrosesan γ2 dan α3
rantai. Meskipun tikus laminin γ2 rantai sebelumnya telah terbukti diproses oleh
metalloproteinase-2 dan metaloproteinase tipe membran tipe 1, situs utama pembelahan oleh
enzim ini tidak dilestarikan dalam laminin-332 manusia. Studi lain menunjukkan bahwa
pemrosesan laminin rantai γ2 terjadi melalui kelas khusus protein yang disebut C-proteinase, yang
juga memproses domain terminal-C dari molekul prokolagen. Meskipun salah satu anggota kelas
protein ini, protein morfogenik tulang 1, mampu melakukan tindakan ini, varian sambatan dari
protein ini disebut tolloid mamalia adalah enzim yang sebagian besar diekspresikan dalam
keratinosit dan fibroblas, dan tolloid mamalia adalah enzim yang kemungkinan melakukan fungsi
ini di kulit. Tolloid mamalia juga memproses laminin α3 rantai, Meskipun enzim lain seperti
plasmin, matriks metaloproteinase (MMP)-250 dan tipe membran MMP-1 juga mampu melakukan
fungsi ini. NSγ2 rantai lengan pendek tampak penting dalam perakitan laminin-332 menjadi
membran basal. Antigen yang dikenali oleh antibodi monoklonal (mAb) 19-DEJ-1 juga
melokalisasi filamen penahan, tetapi identitas molekulernya tetap tidak diketahui.

Fibril Penahan
Kolagen VII adalah konstituen utama dari fibril penahan. Analisis urutan asam amino yang
disimpulkan dari kolagen VII mengungkapkan adanya daerah kolagen pusat panjang yang ditandai
dengan pengulangan urutan Gly-XY yang berisi sejumlah interupsi nonkolagen, termasuk segmen
nonkolagen 39-asam amino di tengah heliks yang sesuai dengan "daerah engsel" yang diprediksi
oleh studi biokimia. Interupsi ini menjelaskan fleksibilitas molekul kolagen VII dan menjelaskan

180
kemampuannya untuk melingkari dan menjebak molekul matriks dermal untuk menyediakan
fungsinya menstabilkan membran basal ke dermis papiler yang mendasarinya. Komponen 50-kD
dari fibril penahan juga telah diidentifikasi yang tampaknya terlokalisasi ke tempat penyisipan
fibril penahan ke lamina densa.
Ujung N-terminal 145-kD dari kolagen VII berisi domain nonkolagen terbesar yang
berinsersi ke lamina densa dan plak penahan. Kolagen IV, komponen yang paling melimpah dari
struktur ini, berikatan dengan domain kolagen VII NC1. Interaksi langsung antara filamen penahan
dan fibril penahan ada dari interaksi spesifik antara komponen filamen penahan laminin-332 dan
domain kolagen VII NC1. Kolagen VII mengikat β3 rantai pada laminin-332. Ini tampaknya
menjadi faktor penting dalam pemeliharaan kohesi dermal-epidermal. Seperti semua kolagen,
kolagen VII berkumpul menjadi triple helix. Hanya satu rantai kolagen VII, yaituα1 rantai, telah
diidentifikasi; satu gen mengkode seluruh molekul, dan dengan demikian kolagen VII adalah
homotrimer. Tiga heliks kolagen VII bergabung bersama pada domain globular NC-2 yang
diproses untuk membentuk dimer antiparalel. Pemrosesan domain NC-2 terjadi melalui famili C-
proteinase yang sama (protein morfogenik tulang 1 dan/atau tolloid mamalia) yang diketahui
memproses laminin-332, molekul yang terkait erat. Fibril penahan mungkin berasal dari asosiasi
lateral dimer antiparalel kolagen VII.

TEMUAN KLINIS
Klasifikasi EB dibuat berdasarkan tingkat ultrastruktural dimana bidang pembelahan lepuh
terjadi. EB secara tradisional diklasifikasikan menurut tingkat pemisahan BMZ pada mikroskop
elektron transmisi menjadi subtipe simpleks, junctional, dan distrofi (Gambar 60-2). Meskipun
secara tradisional "standar emas" diagnostik untuk pengelompokan EB telah mikroskop elektron,
imunomapping antigen membran dasar seperti yang dilihat oleh imunofluoresensi tidak langsung
juga dapat sangat berguna dalam membedakan subtipe EB. Dalam masing-masing kelompok ini,
ada beberapa jenis EB yang berbeda berdasarkan evaluasi klinis, genetik, histologis, dan biokimia.
Bila memungkinkan, karakterisasi molekuler pada tingkat protein atau DNA harus ditambahkan
ke subtipe klinis (disebut "pendekatan kulit bawang") untuk lebih menggambarkan diagnosis dan
untuk membantu dalam pengiriman terapi molekuler yang muncul. Subtipe klinis ini dirangkum
dalam Tabel 60-1.

181
Gambar 60-2 Perbandingan tingkat pemisahan kulit pada epidermolisis bulosa (EB) dengan temuan klinis. A,
Mikrograf elektron transmisi menunjukkan pemisahan intraepidermal yang khas pada epidermolisis bulosa simpleks
(EBS). B, Palmar hiperkeratosis dan erosi di EB herpetiformis. C, Radiografi menunjukkan atresia pilorus yang
berhubungan dengan EB. D, Lepuh lokal pada tumit di EBS Weber-Cockayne. E, Mikrograf elektron transmisi
menunjukkan pemisahan khas pada tingkat hemidesmosom di EB dengan atresia pilorus, atau diklasifikasikan sebagai
EBS atau junctional epidermolysis bullosa (JEB). F, Alopecia difus tanpa jaringan parut dan erosi kulit kepala pada
bulosa epidermolisis jinak atrofi umum. G, Perubahan distrofi lokal dengan milia di dominan distrofi epidermolisis
bulosa (DEB). H, Mikroskop elektron transmisi menunjukkan pemisahan intralamina lucida khas di JEB. I, Mikroskop
elektron transmisi menunjukkan pemisahan sublamina densa khas di DEB. J, Pseudosindactly dalam DEB resesif. K,
Lepuh umum di Herlitz JEB.

182
TABEL 60-1

EPIDERMOLISIS BULOSA SIMPLEKS

Epidermolisis bulosa simpleks (EBS) adalah kelompok penyakit yang ditandai dengan
lepuh intraepidermal dan paling sering dikaitkan dengan mutasi gen keratin. Kisaran fenotipe
penyakit berkisar dari ringan hingga berat di antara subkelompok yang berbeda. Jenis EBS yang

183
umum diturunkan secara dominan dan termasuk parah umum (Dowling-Meara), menengah umum
(Koebner), dan lokal (Weber-Cockayne). Ada beberapa varietas yang tidak umum, yang meliputi
EBS Ogna, EBS dengan distrofi otot, EBS dengan pigmentasi berbintik-bintik, dan sekelompok
subtipe EBS suprabasal.

Epidermolisis Bulosa Simpleks Generalisata Berat

Subtipe ini juga dikenal sebagai Dowling Meara, varian herpetiformis dari EBS. Ini muncul
saat lahir, memiliki distribusi umum, dan dianggap sebagai subtipe EBS yang paling parah
(Gambar 60-3). Hal ini berbeda dari varian intermediate generalisata di mukosa mulut lebih sering
terlibat, kadang-kadang menunjukkan erosi yang luas. Pembentukan milium terkadang dapat
terjadi pada masa bayi pada pasien dengan subtipe ini; namun, fenomena pasca-luka ini biasanya
hilang di kemudian hari di masa kanak-kanak. Penyakit ini sering dikaitkan dengan munculnya
lepuh berkelompok atau "herpetiform" secara spontan. Ini terjadi pada batang tubuh dan
ekstremitas proksimal dan sembuh tanpa jaringan parut. Perlu dicatat bahwa seringkali ketika
pasien menunjukkan lepuh umum, pola herpetiform ini tidak terlihat; oleh karena itu,
ketidakhadirannya tidak boleh digunakan sebagai dasar untuk mengecualikan subtipe EB ini. EBS
berat umum sering menunjukkan keterlibatan kuku. Pada penyakit ini, kuku dapat terlepas dan
dapat tumbuh kembali dengan distrofi. Menariknya, meskipun panas memperparah lepuh di
subtipe EBS lainnya, tampaknya tidak memiliki dampak besar pada EBS parah umum.
Hiperkeratosis telapak tangan dan telapak kaki sering berkembang mulai pada anak usia dini dan
dapat berkembang menjadi keratoderma konfluen pada telapak tangan dan telapak kaki. Ini bisa
sangat menyakitkan, dan kadang-kadang gangguan pada ambulasi menyebabkan kontraktur
fleksural. Kadang-kadang, keterlibatan esofagus pada EBS berat yang menyeluruh mulai dari erosi
hingga atresia pilorus telah dilaporkan. Saluran pernapasan bagian atas juga dapat terpengaruh,
termasuk mukosa laring.

184
Gambar 60-3 Karakteristik pembentukan lepuh pada badan dan lengan pada pasien dengan epidermolisis bulosa
simpleks Dowling-Meara.

Epidermolisis Bulosa Simpleks Generalisata Intermediate

Bentuk umum lainnya dari EBS umum adalah bentuk antara, juga dikenal sebagai EBS
Koebner. Subtipe ini menunjukkan timbulnya lepuh umum saat lahir atau paling lambat selama
masa bayi. Tangan, kaki, dan ekstremitas biasanya menunjukkan keterlibatan paling banyak. Lesi
sering sembuh dengan hiper atau hipopigmentasi pasca inflamasi, dan meskipun kadang-kadang
atrofi dan milia dapat terjadi, mereka jarang terjadi dan jauh lebih jarang daripada pada EBS parah
umum. Hiperkeratosis dan erosi palmar-plantar mungkin ada (Gambar 60-4). Penebalan telapak
kaki sering terjadi tetapi seringkali tidak muncul sampai masa kanak-kanak nanti. Mukosa mulut
terkadang menunjukkan aktivitas erosif ringan, tetapi biasanya membaik dengan bertambahnya
usia. Biasanya tidak ada retardasi pertumbuhan yang parah pada subtipe EB ini.

Gambar 60-4 Lepuh luas pada bayi dengan generalized epidermolysis bullosa simplex.

185
Epidermolisis Bulosa Simpleks Lokalisata
Bentuk Ini merupakan bentuk ringan dari EB yang sebelumnya disebut sebagai subtipe
Weber-Cockayne dari EBS (Gambar 60-5). Penyakit ini merupakan bentuk EB yang paling umum
dan sering muncul selama masa bayi atau kanak-kanak. Kadang-kadang, itu muncul di awal masa
dewasa, seperti ketika lecet terlihat setelah berbaris selama dinas militer. Diperkirakan bahwa ada
sejumlah kasus yang tidak terdiagnosis dari bentuk EB ini karena dapat cukup ringan untuk luput
dari pelaporan atau deteksi selama kunjungan klinis. Hiperhidrosis pada telapak tangan dan telapak
kaki adalah hubungan yang umum. Lepuh kadang-kadang bisa menjadi terinfeksi sekunder.
Abnormalitas pigmentasi pasca inflamasi terjadi pada varian ini, tetapi milia dan jaringan parut
biasanya tidak ada. Aktivitas melepuh biasanya mengikuti area trauma, dengan tangan dan kaki
yang paling umum dan kulit kepala yang paling jarang. Erosi oral ringan jarang terjadi dan
biasanya hilang dengan bertambahnya usia. Keterlibatan kuku jarang dijumpai pada subtipe EB
ini.

Gambar 60-5 Lepuh akibat trauma dari pakaian pada pasien dengan epidermolisis bulosa simpleks
terlokalisasi.

Varian Tambahan Epidermolisis Bulosa Simpleks

Epidermolisis Bulosa Simpleks Ogna:
Onset pada masa bayi adalah umum dengan lepuh musiman (musim panas) di daerah akral. Lepuh
hemoragik dan serosa kecil terjadi terutama pada ekstremitas. Penyembuhan terjadi tanpa jaringan

186
parut. Penyakit ini awalnya dilaporkan pada pasien dari Norwegia. Pasien-pasien ini juga
menunjukkan onikogryphosis khas dari kuku kaki besar.
Epidermolisis Bulosa Simpleks dengan Distrofi Otot:
Entitas klinis yang langka ini adalah gangguan resesif autosomal yang terdiri dari lepuh umum
pada kulit saat lahir atau segera setelahnya. Ini disertai dengan distrofi otot progresif. Ini muncul
dengan lepuh umum mirip dengan EBS menengah umum. Pasien-pasien ini telah terbukti memiliki
mutasi pada pengkodean gen untuk HD1/plektin.
Epidermolisis Bulosa Simpleks dengan Pigmentasi Berbintik:
Bentuk EB ini, seperti namanya, ditandai dengan hiperpigmentasi berbintik-bintik pada batang
tubuh dan ekstremitas proksimal. Ada lepuh dalam distribusi umum yang dimulai saat lahir atau
awal masa bayi. Perubahan pigmen dan lepuh dapat membaik seiring bertambahnya usia.
Keterlibatan mukosa mulut ringan mungkin ada pada masa bayi. Kondisi ini berbeda dari nevus
melanositik besar, yang dapat dilihat pada ketiga tipe EB.
Epidermolisis Bulosa Simpleks Superfisialis:
Ini adalah bentuk EBS yang tidak biasa dinamai pemisahan subkornea yang menghasilkan lepuh
pada penyakit ini. Erosi dan krusta, bukan bula utuh, biasanya terlihat pada pasien ini, dan sembuh
dengan perubahan pigmen pasca inflamasi. Meskipun bidang pembelahan superfisial, keterlibatan
kuku, jaringan parut atrofi, dan milia telah diamati pada penyakit ini.
Akantolitik Epidermolisis Bulosa Simpleks:
Subtipe ini adalah kelainan resesif yang langka dan mematikan yang ditandai dengan erosi umum
saat lahir. Seperti pada subtipe superfisialis, lepuh biasanya tidak terlihat karena tingkat pemisahan
epidermis yang sangat superfisial, yang digambarkan sebagai seperti lembaran. Kuku bersifat
distrofik. Alopecia, gigi neonatal, erosi mulut, dan gangguan pernapasan membedakan gangguan
ini dari subtipe EBS superfisial lainnya.
Defisiensi Plakofilin:
Subtipe ini, juga dikenal sebagai sindrom kerapuhan kulit displasia ektodermal, adalah kelainan
lain yang diturunkan dari pemisahan epidermal suprabasilar yang ditandai dengan erosi umum dan
terkadang lepuh superfisial saat lahir. Alopecia juga sangat umum, seperti keratoderma
palmoplantar, celah yang menyakitkan, dan distrofi kuku. Pasien terkadang menunjukkan gagal
tumbuh, cheilitis, hipohidrosis, dan pruitis. Seperti subtipe EBS superfisial lainnya, gangguan ini
dikaitkan dengan kuku distrofik.

187
Kekurangan BP230:
Ini adalah varian EB yang sangat langka yang disebabkan oleh mutasi gen DST-e, yang telah
dijelaskan dalam kumpulan kecil keluarga Kuwait dan Iran. Onset melepuh biasanya saat lahir,
dan fenotipe terlokalisasi, sering mengenai kaki, tanpa keterlibatan mukosa atau ekstrakutan
lainnya yang signifikan. Seperti bentuk EBS lainnya, lepuh dapat sembuh dengan perubahan
pigmen pascainflamasi tetapi tidak ada jaringan parut. Pewarisan tampak resesif autosomal, tetapi
beberapa pembawa heterozigot juga melaporkan lepuh ringan yang dapat sembuh sendiri pada
dekade pertama dan kedua kehidupan.
Defisiensi Exophilin-5:
Ini adalah varian EBS resesif autosomal yang sangat langka yang disebabkan oleh mutasi gen
EXPH5. Lepuh tinggi di epidermis, mengakibatkan pengerasan kulit yang disebabkan oleh trauma
atau rapuh lepuh dan vesikel. Penyakit ini secara keseluruhan ringan dan tidak memiliki
keterlibatan ekstrakutan, dan remisi atau perbaikan selama masa kanak-kanak adalah karakteristik
dari penyakit ini.
Sindrom Kulit Terkelupas Akral:
Varian EB ini ditandai dengan pengelupasan kulit superfisial dan tidak nyeri yang paling sering
terjadi pada tangan dan kaki. Kelembaban, panas, dan paparan air dapat memperburuk kondisi ini.
Tingkat pemisahan secara histologis adalah antara stratum granulosum dan stratum korneum.

Patologi Molekular Epidermolisis Bulosa Simpleks

Sebagian besar pasien dengan EB simpleks yang dianalisis pada tingkat genetik ditemukan
terkait dengan mutasi gen yang mengkode keratin 5 dan 14. Tingkat pemisahan kulit pada pasien
ini adalah pada sel midbasal, ditunjukkan pada: Gambar 60-4, terkait dengan penggumpalan
filamen menengah variabel. Hemidesmosom dan struktur BMZ lainnya normal dengan mikroskop
elektron. Mayoritas mutasi gen keratin yang terkait dengan EBS secara dominan diwariskan karena
kelainan pada perakitan multimer filamen keratin. Ada sebagian kecil pasien dengan penyakit yang
diturunkan secara resesif dengan berbagai tingkat keparahan.
Pengkodean mutasi untuk daerah keratin 5 dan 14 yang paling terkonservasi, domain batas
heliks. berkorelasi dengan bentuk EBS yang paling parah, seperti subtipe Dowling-Meara, yang
menunjukkan penggumpalan filamen menengah yang terlihat dengan mikroskop elektron
transmisi. Di sisi lain, jenis penyakit yang lebih ringan, seperti subtipe Weber-Cockayne, terkait

188
dengan mutasi yang mengkode daerah keratin 5 dan 14, yang kurang terkonservasi. Mutasi yang
mengkode wilayah tertentu dari ujung amino keratin 5 hadir pada pasien yang memiliki EBS
dengan pigmentasi berbintik-bintik. Meskipun signifikansi jenis mutasi ini dan hubungannya
dengan kelainan pigmentasi masih belum jelas, telah disarankan bahwa domain kepala globular
keratin 5 bertanggung jawab untuk penyisipan filamen keratin ke melanosom. Studi terbaru
menunjukkan bahwa beberapa mutasi gen keratin 5 dapat menghasilkan protein yang tidak stabil
pada suhu yang meningkat. Hal ini dapat membantu menjelaskan eksaserbasi yang diamati dengan
baik dari beberapa subtipe EBS pada suhu hangat.
Mutasi yang terkait dengan EBS dengan distrofi otot menghasilkan kodon terminasi
prematur, situs splice, atau mutasi lain yang mengakibatkan kurangnya ekspresi atau ekspresi
plektin yang rusak. Meskipun bentuk EB yang terkait dengan kelainan plektin diklasifikasikan
sebagai simpleks, ia memiliki tingkat pemisahan kulit yang identik dengan yang terlihat pada
junctional epidermolysis bullosa (JEB) dengan atresia pilorus. Secara khusus, pemisahan hadir
tepat di atas tingkat hemidesmosom di bagian intraseluler BMZ. Pemisahan EBS dengan distrofi
otot dan JEB dengan atresia pilorus, penyakit dengan tingkat pemisahan yang identik, menjadi dua
kategori EB yang berbeda menggambarkan keterbatasan sistem klasifikasi EB saat ini. Cacat
plektin, sepertiα6β4 defek integrin, juga dapat dikaitkan dengan atresia pilorus.
Plektin biasanya diekspresikan dalam berbagai jaringan, termasuk otot. Meskipun
mekanisme distrofi otot pada pasien dengan defisiensi plektin tidak diketahui, telah diamati bahwa
disorganisasi sarkomer otot terjadi tanpa adanya plektin. Ada kemungkinan bahwa tidak adanya
domain seperti spektrin plektin, yang biasanya berinteraksi dengan filamen aktin di otot, dapat
menjadi faktor kunci dalam patologi otot.
Defek molekuler yang mendasari sindrom kerapuhan kulit displasia ektodermal telah
terbukti menjadi hilangnya fungsi plakofilin protein desmosomal 1. Plakofilin diekspresikan
terutama dalam keratinosit suprabasilar dan sel selubung akar luar. Temuan mikroskopis pada
penyakit ini biasanya menunjukkan akantolisis intraepidermal yang terletak di daerah di mana
plakofilin 1 biasanya diekspresikan. Cacat molekuler melibatkan mutasi hilangnya fungsi pada gen
PKP1 yang mengkode plakophilin 1.
Defisiensi BP230 (varian distrofik alternatif disambung kadang-kadang disebut DST-e)
ditandai dengan penurunan atau tidak adanya ekspresi BP230 oleh mikroskop imunofluoresensi
dan hilangnya pelat hemidesmosom bagian dalam seperti yang terlihat oleh mikroskop elektron

189
transmisi. Mutasi kodon terminasi prematur homozigot serta mutasi titik gen DST-e di area yang
mengkode domain koil melingkar BP230 telah dikaitkan dengan gangguan ini. Kekurangan
exophilin-5 dikaitkan dengan hilangnya fungsi mutasi gen EXPH5. Penyakit ini dapat
menunjukkan tidak adanya ekspresi protein ini di kulit dengan mikroskop imunofluoresensi, dan
mikroskop elektron dapat menunjukkan kumpulan abnormal vesikel perinuklear keratinosit basal.
Mutasi TGM5, yang mengkodekan anggota keluarga transglutaminase multigen, menghasilkan
perubahan ekspresi transglutaminase yang terkait dengan penyebab yang mendasari sindrom kulit
mengelupas akral.
Semua pasien dengan JEB memiliki gambaran histopatologis umum dari pembentukan
lepuh di dalam lamina lucida dari BMZ yang disebabkan oleh cacat filamen penahan yang terletak
di lamina lucida dan lamina densa superior. Kelompok penyakit ini diturunkan secara resesif
autosomal, dan terdapat banyak variasi fenotipe klinis individu tergantung pada defek molekuler.
Tiga bentuk utama JEB adalah yang paling umum. Pasien dengan JEB umum yang parah
(sebelumnya disebut penyakit Herlitz, JEB gravis, atau JEB yang mematikan) datang dengan
fenotipe penyakit yang paling parah. Sangat disayangkan bahwa subtipe JEB yang paling parah
ini juga yang paling umum.

Gambar 60-6 Lepuh luas saat lahir pada bayi dengan Herlitz junctional epidermolysis bullosa.

Epidermolisis Bulosa Junctional Generalisata Berat

JEB berat umum adalah salah satu subtipe EB yang paling parah, mengakibatkan kematian
selama masa bayi atau anak usia dini. Penyakit ini ditandai dengan lepuh umum dan sering luas

190
saat lahir (Gambar 60-6). Kemudian selama masa bayi, jaringan granulasi periorificial khas
bermanifestasi. Hal ini dapat terjadi di sekitar mulut, mata, dan hidung paling sering tetapi juga
dapat terjadi di kulit kepala; di sekitar telinga; dan lebih jarang, di lokasi lain selain kepala dan
leher. Jaringan granulasi hipertrofik ini juga dapat terjadi pada subtipe yang tidak mematikan.
Kuku biasanya sangat terpengaruh dan sering hilang selama masa bayi. Ketika kuku masih ada,
biasanya distrofi dan sering dikaitkan dengan jaringan granulasi hipertrofik. Cacat gigi yang hadir
pada penyakit ini ditandai dengan pitting dari email gigi. Erosi mukosa orofaringeal biasanya ada
dan dapat meluas. Erosi dari semua jaringan epitel skuamosa berlapis, termasuk hidung,
konjungtiva, esofagus, trakea, laring, rektal, dan mukosa uretra dapat terpengaruh. Temuan
sistemik terkait dalam kasus yang parah merupakan faktor penting dalam mematikan penyakit ini.
Keterlibatan saluran udara besar termasuk stenosis atau obstruksi trakeolaring biasanya dikaitkan
dengan penyakit Herlitz JEB dan suara serak pada awal masa bayi merupakan tanda yang tidak
menyenangkan. Ada karakteristik gagal tumbuh dan retardasi pertumbuhan pada penyakit ini,
seringkali dengan anemia campuran. Sepsis adalah komplikasi yang umum dan sering mematikan.
Ada karakteristik gagal tumbuh dan retardasi pertumbuhan pada penyakit ini, seringkali dengan
anemia campuran. Sepsis adalah komplikasi yang umum dan sering mematikan. Ada karakteristik
gagal tumbuh dan retardasi pertumbuhan pada penyakit ini, seringkali dengan anemia campuran.
Sepsis adalah komplikasi yang umum dan sering mematikan.

Epidermolisis Bulosa Junctional Generalisata Intermediate

Kadang-kadang pasien awalnya datang dengan fenotipe berat yang digeneralisasikan dapat
bertahan hidup pada masa bayi. Pasien ini akhirnya terbukti memiliki tingkat keparahan lepuh dan
erosi oral yang tidak mencapai bentuk yang mematikan. Secara khusus, kurangnya suara serak
yang signifikan dianggap sebagai tanda prognostik yang menguntungkan, menunjukkan
manifestasi penyakit internal yang kurang parah. Lesi kulit kepala dan kuku dan erosi periorificial
non-penyembuhan adalah di antara temuan yang paling umum pada pasien ini selama masa kanak-
kanak. Meskipun kurangnya kematian pada masa bayi, pasien ini tetap dapat memiliki kelainan
adhesi epitel yang parah, dan trakeostomi atau tabung gastrostomi dapat membantu kelangsungan
hidup pasien.Gambar 60-7). Status nonletal pasien ini membedakan mereka dari kelompok Herlitz
dan istilah nonlethal JEB atau JEB mitis telah digunakan di masa lalu untuk menggambarkan
pasien ini. Mereka jauh lebih jarang daripada pasien JEB umum yang parah. Ada varian lain yang

191
jarang dari JEB nonletal yang muncul dengan lepuh junctional lokal pada ekstremitas atau dengan
lepuh dalam distribusi terbalik pada batang tubuh dan daerah intertriginosa.
Sebuah subset yang berbeda dari JEB menengah umum (sebelumnya disebut EB jinak atrofi
umum) muncul saat lahir dengan keterlibatan kulit umum. Namun, terlepas dari lepuh kulit yang
meluas, erosi oral atau penyakit mukosa lainnya relatif sedikit. Meskipun terdapat lubang email,
mengakibatkan karies gigi yang luas, dan distrofi kuku sering kali parah, ada sedikit keterlibatan
ekstrakutaneus lain yang dicatat pada pasien ini. Lepuh pada pasien ini, yang sembuh dengan
jaringan parut atrofi yang khas, melemahkan dan dapat meluas, tetapi pasien ini umumnya
memiliki umur yang normal. Lepuh membaik seiring bertambahnya usia, pertumbuhan normal,
dan anemia jarang terlihat. Beberapa pasien dengan subtipe penyakit ini telah menjalani kehamilan
dan persalinan normal tanpa komplikasi. Salah satu ciri khas pasien ini adalah alopecia progresif
pada kulit kepala dan rambut terminal di tempat lain di tubuh. Rontoknya rambut mulai menjadi
berat setelah onset pubertas, walaupun rontoknya rambut berhubungan dengan atrophic scarring
yang telah dijelaskan, seringkali alopecia cukup menyebar, dan jaringan parut halus atau tidak ada.

Gambar 60-7 Erosi periorificial dan jaringan granulasi hipertrofik pada pasien dengan epidermolisis bulosa non-
Herlitz junctional.

Epidermolisis Bulosa Junctional Terlokalisata

Sebuah subtipe langka dari JEB pada varian lokal, sebelumnya dikenal sebagai minimus
JEB. Pasien-pasien ini umumnya menunjukkan penyakit ringan, yang dapat ditekankan di daerah
lokal, paling sering tangan, kaki, dan daerah pretibial. Kuku kadang-kadang dapat terlepas atau

192
menjadi distrofi, dan lubang email dapat terjadi. Erosi mulut atau hidung juga dapat terjadi, tetapi
tidak ada keterlibatan internal. Pasien-pasien ini umumnya memiliki prognosis yang baik.

Epidermolisis Bulosa Junctional dengan Atresia Pilorus

Pasien-pasien ini menunjukkan kerapuhan mukosa dan kulit yang ekstrim dan mungkin
juga memiliki berbagai kelainan urologis, termasuk hidronefrosis dan nefritis. Mutasi gen yang
mengkodeβ4 dan α6 integrin telah dikaitkan dengan EB, dan pada kelompok penyakit ini, terdapat
atresia pilorus. Meskipun stenosis pilorus relatif lebih umum, hubungan yang jelas antara atresia
pilorus, suatu kondisi yang jarang, dengan EB membuat penyakit ini sangat unik. Pada pasien ini,
hemidesmosom biasanya tidak ada atau belum sempurna, dan tingkat pemisahan adalah epidermal
intrabasal rendah pada tingkat hemidesmosom seperti yang terlihat pada EBS dengan distrofi otot
yang dijelaskan sebelumnya. Sebagian besar kasus penyakit ini cukup parah dan mematikan pada
masa bayi yang disebabkan oleh pengelupasan epitel ekstrakutan yang luas di samping lepuh luas
pada kulit dan mukosa. Kasus tidak mematikan yang jarang dari penyakit ini telah ditandai yang
muncul sebagai akibat dari hilangnya sebagian fungsiβ4 integrin. Menariknya, JEB yang tidak
mematikan terkadang dapat memperbaiki dirinya sendiri melalui perubahan dalam mRNA
splicing.

Epidermolisis Bulosa Junctional dengan Keterlibatan Respiratori dan Renal

Lepuh pada kulit dimulai sejak awal kehidupan, umumnya ringan atau bahkan tidak ada,
dan mungkin berhubungan dengan alopecia difus dan distrofi kuku. Keterlibatan ekstrakutaneus,
bagaimanapun, muncul saat lahir dan cukup parah, terdiri dari penyakit paru interstisial,
mengakibatkan gangguan pernapasan dan infeksi paru-paru. Manifestasi ginjal dari penyakit ini
termasuk gagal ginjal, sindrom nefrotik, hipoplasia ginjal, dan hidronefrosis. Meskipun perawatan
suportif neonatal agresif, pasien meninggal pada masa bayi karena komplikasi pernapasan atau
ginjal yang berat.

Sindrom Laryngo-Onycho-Kutan
Kondisi resesif autosomal yang langka ini ditandai dengan distrofi kuku, erosi kulit, dan
jaringan granulasi yang luas, terutama yang terlokalisasi pada konjungtiva dan laring. Situs

193
keterlibatan kulit termasuk area trauma berulang atau tekanan seperti siku, lutut, jari tangan, dan
jari kaki.

Patologi Molekuler Epidermolysis Bulosa Junctional

JEB dapat dikaitkan dengan mutasi gen yang mengkode α3, β3, atau γ2 subunit laminin-
332. Tidak adanya salah satu dari tiga rantai mengakibatkan kurangnya perakitan dan sekresi
laminin-332 trimerik, yang menghasilkan fenotipe lepuh yang serupa. Pasien dengan mutasi gen
yang mengkodeα3 atau γ2 subunit laminin masih menunjukkan ekspresi normal laminin-311, yang
mengandung α3, β1, dan γ1 rantai. Oleh karena itu, pewarnaan BMZ linier positif pada kulit JEB
untuk α3 rantai pada mikroskop imunofluoresensi tidak langsung (IDIF) dengan tidak adanya
ekspresi rantai lain merupakan indikasi dari salah satu α3 atau γ2 cacat rantai. Sebaliknya, tidak
adanyaαPewarnaan 3 pada IDIF dapat menjadi indikasi mutasi α3 gen. Sekitar 80% dari mutasi
laminin-332 dapat ditelusuri ke salah satu dari dua mutasi omong kosong berulang pada gen
LAMB3, membuat pengujian prenatal untuk lesi laminin-332 lebih mudah daripada gen kandidat
EB lainnya. Pada pasien dengan penyakit Herlitz, semua mutasi yang sejauh ini terdeteksi adalah
mutasi yang menghasilkan kodon terminasi prematur, yang mengakibatkan tidak adanya ekspresi
laminin-332. Meskipun pasien dengan penyakit Herlitz umumnya menunjukkan kurangnya
ekspresi laminin-332, pasien tanpa penyakit Herlitz yang memiliki jaringan granulasi abnormal
dan keterlibatan mukosa yang signifikan sering menunjukkan penurunan ekspresi laminin-332.
Hal ini disebabkan ekspresi molekul dengan delesi atau mutasi missense yang mengakibatkan
hilangnya sebagian fungsi laminin-332. Hal ini dapat menyebabkan kasus yang secara klinis
diklasifikasikan sebagai JEB non-Herlitz, terutama kasus dengan keterlibatan mukosa yang
signifikan. Dalam beberapa kasus, perbaikan spontan lepuh pada kasus JEB yang parah telah
terjadi, yang telah dikaitkan dengan mekanisme genetik yang menghasilkan reekspresi laminin-
332.
Pada varian JEB non-Herlitz, generalized atrophic benign junctional EB (GABEB), lepuh
terjadi di daerah lamina lucida dan kelainan hemidesmosom atau filamen penahan biasanya ada
(Gambar 60-8). Meskipun mutasi laminin-332 mendasari subset pasien GABEB, sebagian besar
pasien ini memiliki kelainan protein kolagen hemidesmosom XVII (juga dikenal sebagai BP180
atau BPAG2). Sejumlah mutasi pengkodean gen untuk kolagen XVII telah dijelaskan pada pasien

194
dengan GABEB, termasuk mutasi kodon terminasi prematur, mutasi missense, mutasi tempat
sambungan, pemotongan, dan mutasi substitusi glisin.

Gambar 60-8 Kehilangan kuku dan atrofi kulit pasien dengan non-Herlitz epidermolysis bullosa junctional atau
generalized atrophic benign epidermolysis bullosa.
Meskipun intralamina lucida atau pemisahan kulit junctional telah ditunjukkan pada semua
pasien dengan penyakit ini, satu pasien digambarkan dengan delesi sitoplasma kolagen XVII yang
menunjukkan pemisahan kulit epidermal intrabasal. JEB lokal telah terbukti terkait dengan mutasi
COL17A1. Sindrom laringo-onycho-kutan dicirikan oleh mutasi N-terminal dari gen LAMA3
yang menyebabkan penghapusan laminin. α3 domain LE.
Yang menarik, pasien mosaik GABEB telah diidentifikasi yang menunjukkan area lepuh
yang jelas terkait dengan tidak adanya ekspresi kolagen XVII serta area kulit nonblistering yang
terkait dengan ekspresi kolagen XVII normal. Analisis yang cermat dari keratinosit pasien ini
mengungkapkan pembalikan salah satu dari dua alel mutasi, kemungkinan besar disebabkan oleh
konversi gen mitosis yang melibatkan pertukaran nonreciprocal DNA alel induk. Memahami
bagaimana EB dapat menjalani koreksi molekuler spontan dalam kasus ini dapat membantu dalam
desain strategi terapi molekuler masa depan.
JEB dengan keterlibatan pernapasan dan ginjal disebabkan oleh mutasi gen ITGA3. Pasien-
pasien ini dapat menunjukkan tidak adanya ekspresi integrin α3 dalam biopsi kulit dengan

195
mikroskop imunofluoresensi. Mikroskop elektron menunjukkan pemisahan intralamina lucida,
seperti subtipe JEB lainnya.

Epidermolisis Bulosa Distrofi

Dystrophic EB (DEB) ditandai dengan lepuh yang sembuh dengan jaringan parut dan
pembentukan milium. DEB dapat diwariskan baik secara autosomal resesif (RDEB) atau mode
dominan (DDEB). Salah satu alasan yang paling penting untuk membedakan antara kedua subtipe
ini adalah peningkatan prevalensi karsinoma sel skuamosa invasif (SCC) yang terkait dengan
bentuk resesif tetapi bukan yang dominan. Terlepas dari mode pewarisan, DEB berasal dari cacat
entitas ultrastruktural yang dikenal sebagai fibril penahan, yang menghasilkan pemisahan
sublamina densa.

Epidermolisis Bulosa Distrofi Autosomal Dominan Terlokalisata

Subtipe lokal dari DDEB dominan (kadang-kadang disebut Cockayne-Touraine dari DDEB) dapat
muncul saat lahir, tetapi kadang-kadang tidak diketahui sampai masa kanak-kanak. Meskipun
lepuh umum kadang-kadang dapat terjadi, terutama pada awal kehidupan, lepuh biasanya menjadi
terlokalisasi pada daerah yang berulang kali mengalami trauma seperti lutut, sakrum, dan
permukaan akral.Gambar. 60-9dan 6-10). Area ini menunjukkan bekas luka yang khas,
penampilan distrofik. Seringkali jaringan parut bersifat hipertrofik. Milia adalah gambaran umum
yang menyertai proses penyembuhan pada pasien ini (Gambar 60-11). Distrofi kuku dan
kehilangan kuku dengan jaringan parut atrofi pada jari distal sering terjadi. Kadang-kadang,
kelainan kuku bisa menjadi satu-satunya kelainan yang muncul pada DDEB. Lesi oral tidak umum,
dan gigi biasanya tidak terpengaruh. Pasien-pasien ini memiliki prognosis yang baik.

196
Gambar 60-9 Lepuh akibat trauma lokal dengan milia sekunder pada pasien dengan epidermolisis bulosa
distrofik dominan.

Gambar 6-10 Lesi kulit pada saudara kandung dengan epidermolisis bulosa distrofik dominan.

Gambar 60-11 Milia pada pasien dengan epidermolisis bulosa distrofik dominan.

197
Epidermolisis Bulosa Distrofi Autosomal Dominan Generalisata
Bentuk umum DDEB (kadang-kadang disebut sebagai subtipe Pasini dari DDEB) muncul
saat lahir dengan fenotipe lepuh yang umumnya lebih parah dan tersebar luas dibandingkan dengan
subtipe lokal. Lepuh pada DDEB umum sembuh dengan plak jaringan parut dan milia dengan cara
yang mirip dengan subtipe DEB lainnya. Selain itu, penyakit ini kadang-kadang dibedakan dengan
munculnya papula yang khas, seperti bekas luka, berwarna daging pada truk. Lesi albopapuloid
ini tidak patognomonik karena lesi ini juga dapat dilihat pada subtipe EB lainnya. Seiring
bertambahnya usia pasien, lepuh menyeluruh pada akhirnya dapat terlokalisasi pada ekstremitas.
Pasien sering menunjukkan kuku distrofik atau tidak ada. Erosi mulut sering dapat terjadi tetapi
biasanya tidak luas, dan defek email dapat terlihat pada beberapa pasien. Biopsi kulit dari pasien
ini sering menunjukkan akumulasi intracytoplasmic basal epidermal kolagen VII ketika diperiksa
dengan mikroskop imunofluoresensi.

Epidermolisis Bulosa Distrofi Resesif

DEB resesif (RDEB) bisa sangat bervariasi dalam tingkat keparahannya. Meskipun subtipe
yang parah adalah yang paling umum, bentuk lokal kadang-kadang dapat terlihat yang sebelumnya
disebut RDEB mitis. Mirip dengan DDEB lokal, RDEB lokal biasanya terbatas pada permukaan
kulit yang mengalami trauma berulang, paling sering pada distribusi akral. Jaringan parut dan
pembentukan milium menyertai penyembuhan lepuh. Keterlibatan mukosa pada RDEB lokal, jika
ada, ringan.
RDEB berat, sebelumnya dikenal dengan eponim Hallopeau-Siemens, adalah penyakit
yang menghancurkan (Gambar 60-12). Penyakit ini muncul dengan lepuh umum saat lahir.
Kadang-kadang, ada ekstensif denudasi seluruh wilayah kulit saat lahir, sering melibatkan salah
satu anggota badan. Tidak adanya kulit bawaan ini kadang-kadang disebut sindrom Bart. Siklus
penyembuhan dan lepuh yang terjadi selama masa bayi dapat menyebabkan jaringan parut
progresif, yang bisa menjadi sangat luas. Pseudosyndactyly yang dihasilkan dari penutupan jari di
"sarung tangan" kulit adalah fitur yang sangat umum dari penyakit ini (Gambar 60-13). Jaringan
parut dapat menyebabkan kontraktur fleksi tangan (Gambar 60-14), serta anggota badan. Berbeda
dengan pasien dengan JEB berat, pasien ini tidak menunjukkan keterlibatan periorificial yang

198
signifikan. Sebaliknya, kulit kepala adalah area yang paling sering terkena di kepala dan leher
pasien ini.

Gambar 60-12 Lepuh luas dengan tidak adanya kulit saat lahir pada pasien dengan resesif epidermolisis bulosa distrofi.

Gambar 60-13 Pendekatan pada pasien dengan epidermolisis bulosa (EB). Riwayat lengkap, termasuk riwayat
keluarga dan tinjauan sistem, sangat penting. Pemeriksaan fisik dapat memberikan petunjuk penting, dan nilai
laboratorium dapat membantu mengidentifikasi anemia dan malnutrisi terkait. Mikroskop elektron atau mikroskop
imunofluoresen tidak langsung diperlukan untuk diagnosis. Analisis DNA sangat membantu untuk menentukan
prognosis dan keluarga berencana. Terapi terutama mendukung. Mengajar dan bekerja dengan staf perawat dan
terutama keluarga sangat penting, seperti interaksi interdisipliner dengan spesialis lain dalam pengobatan komplikasi
ekstrakutan. CBC, hitung darah lengkap; Dx, diagnosa; RDEB, autosomal resesif epidermolisis bulosa; SCC,
karsinoma sel skuamosa.

199
Gambar 60-14 Jaringan parut tangan pada pasien dengan resesif epidermolisis bulosa distrofik.

Orofaring dapat terlibat secara ekstensif dalam DEB dominan dan resesif (Gambar 60-15)
dengan erosi umum yang berkembang menjadi jaringan parut yang membatasi pergerakan lidah
dan mempersempit pembukaan rongga mulut. Gigi dapat menunjukkan lubang email yang
signifikan, dan karies dapat meluas, menyebabkan hilangnya gigi. Keterlibatan trakea atau laring
dapat menyebabkan penyempitan jalan napas, yang memerlukan intervensi dengan trakeostomi.
Erosi mukosa esofagus dapat menyebabkan pembentukan striktur dan anyaman. Kombinasi lesi
oral, karies gigi, striktur esofagus, dan peningkatan kebutuhan kalori dari penyembuhan luka yang
ekstensif dapat menyebabkan pasien ini mengalami malnutrisi dan retardasi pertumbuhan. Pasien-
pasien ini biasanya memiliki masalah dengan anemia dan mungkin menunjukkan kekurangan
penyerapan zat besi.
Di masa lalu, sebagian besar pasien RDEB yang parah meninggal pada masa bayi karena
sepsis dan komplikasi lain dari lepuh yang luas. Baru-baru ini, dengan perbaikan nutrisi, infeksi,
dan dukungan luka, pasien ini biasanya dapat bertahan hidup hingga remaja atau dewasa. Namun,
setelah pubertas, komplikasi lain yang menghancurkan, SCC, dapat dan sering muncul (Gambar
60-16).

200
Gambar 60-15 Erosi oral pada pasien dengan dominan distrofi epidermolisis bulosa.

Gambar 60-16 Karsinoma sel skuamosa pada pasien dengan resesif distrofik epidermolisis bulosa.

Diperkirakan bahwa 50% sampai 80% pasien dengan RDEB parah akhirnya
mengembangkan karsinoma ini, dan banyak di antaranya meninggal karena penyakit metastasis.
Karsinoma terkait RDEB berbeda dari kebanyakan SCC kulit lainnya karena sangat agresif dengan
kecenderungan kuat untuk invasi dan metastasis.

Patologi Molekuler Epidermolisis Distrofi Bulosa

Abnormalitas fibril penahan terdapat pada pasien DEB, yang berkisar dari perubahan halus
pada beberapa pasien dengan penyakit dominan hingga tidak adanya fibril penahan pada pasien
dengan bentuk resesif parah dari penyakit ini, dan terdapat sublamina densa plane of blister
cleavage (lihat Gambar 60-4). Pengamatan ini berkorelasi dengan analisis mikroskopis

201
imunofluoresen tidak langsung dari pasien dengan DEB, yang menunjukkan berbagai derajat
pewarnaan kolagen VII linier pada sambungan dermal-epidermal pada pasien dominan dan sama
sekali tidak ada pewarnaan pada pasien resesif parah. Pada beberapa pasien, ada retensi sitoplasma
kolagen VII, yang dapat ditunjukkan pada bagian biopsi pasien dan analisis keratinosit pasien.
DEB telah terbukti terkait dalam semua kasus sejauh ini dengan mutasi pengkodean gen
untuk kolagen VII (COL7A1). Dalam bentuk resesif, mutasi biasanya menyebabkan kodon
terminasi prematur, yang mengakibatkan kurangnya kolagen VII dalam jaringan. Diketahui bahwa
mRNA yang mengandung kodon stop prematur menunjukkan pergantian yang dipercepat. Selain
itu, protein terpotong yang tidak disekresikan atau tidak dirakit menjadi fibril penahan juga dapat
menunjukkan pergantian yang dipercepat. Salah satu atau kedua mekanisme ini dapat menjelaskan
kurangnya kolagen VII yang dapat dideteksi dalam jaringan individu dengan RDEB parah yang
terkait dengan mutasi yang menghasilkan kodon terminasi prematur. Namun, bahkan pada
individu yang menunjukkan tidak adanya pewarnaan jaringan kolagen VII dengan mikroskop
imunofluoresensi, analisis keratinosit pasien dalam banyak kasus masih dapat menunjukkan
tingkat ekspresi kolagen VII mutan yang rendah. Baru-baru ini, selain kasus yang dilaporkan pada
pasien JEB, fenotipe mosaik revertan juga telah dilaporkan pada RDEB.
Umumnya, mutasi COL7A1 yang tidak menyebabkan kodon terminasi prematur
menghasilkan penyakit yang kurang parah. Sebagai contoh, mutasi yang menghasilkan substitusi
glisin dari daerah triple heliks mengganggu perakitan triple heliks dari molekul kolagen VII. Jenis
mutasi ini terdapat pada banyak pasien dengan bentuk dominan yang lebih ringan dari penyakit
ini. Pada pasien ini, molekul kolagen VII mungkin tidak dapat mengasumsikan konformasi yang
tepat yang diperlukan untuk berpolimerisasi menjadi fibril penahan. Satu subtipe DEB yang terkait
dengan peningkatan pruritis, EB pruriginosa, juga telah dijelaskan terkait dengan mutasi glisin.
Mutasi COL7A1 lainnya telah terbukti berhubungan dengan gangguan sekresi kolagen VII,
menghasilkan akumulasi intraseluler dari molekul ini. Dalam satu penelitian, mutasi pasien DEB
yang melibatkan area pengkodean gen untuk domain NC2 kolagen VII terbukti mengganggu
pemrosesan NC2 dan perakitan fibril penahan.

Sindrom Kindler
Kemajuan baru dalam pemahaman kita tentang patologi molekuler kulit telah mengungkap
patofisiologi yang mendasari penyakit yang berhubungan dengan EB, sindrom Kindler. Sindrom

202
Kindler pertama kali dijelaskan oleh Theresa Kindler pada tahun 1954. Hal ini ditandai dengan
lepuh akibat trauma seperti EB saat lahir dan selama masa bayi, dengan perubahan atrofi selama
penyembuhan yang mengingatkan pada JEB atau DEB. Namun, pada akhir masa kanak-kanak,
lepuh biasanya mereda dan berubah menjadi poikiloderma progresif, yang menyebar ke area yang
terpapar sinar matahari. Poikiloderma dapat menunjukkan area atrofi dan hiperkeratosis, serta
hipopigmentasi, hiperpigmentasi, dan telangiektasis. Pasien-pasien ini sering menunjukkan
fotosensitifitas. Perubahan kuku dan anyaman pada jari kaki dan jari tangan juga terkadang ada.
Komplikasi internal termasuk peradangan mulut, striktur esofagus atau ureter, dan ektropion.
Secara ultrastruktural, pasien ini menunjukkan reduplikasi membran basal, yang merupakan
gambaran paling konsisten yang terlihat. Meskipun sering ada pemisahan sublamina densa dengan
kelainan fibril penahan, kadang-kadang lamina lusida atau pemisahan intraepidermal dapat terlihat
terkait dengan fenotipe yang melepuh. Penyelidikan molekuler penyakit ini mengarah pada
penemuan protein epidermal baru, kindlin-1, yang menunjukkan penurunan ekspresi dengan
mikroskop imunofluoresen pada penyakit ini. Kindlin-1 tampaknya memiliki beberapa homologi
dengan protein pensinyalan seperti talin, yang menunjukkan fungsi pensinyalan, tetapi perannya
dalam sindrom Kindler masih belum jelas. Sejumlah mutasi dari pengkodean gen untuk kindlin-1,
KIND1, telah dijelaskan. Ini termasuk mutasi nonsense, frame-shift, dan splice-site yang
mendasari penurunan ekspresi kindlin-1 yang diamati pada kulit yang terkena. Mengapa penyakit
ini berkembang dari lepuh menjadi fenotipe poikilodermatous dan fungsi yang tepat kindlin-1
dalam homeostasis epidermal masih harus dijelaskan sepenuhnya.

DIAGNOSIS
Langkah pertama untuk membuat diagnosis EB dimulai dengan riwayat menyeluruh dan
pemeriksaan fisik (lihat Gambar 60-13). Informasi sejarah yang berguna termasuk usia timbulnya
lepuh dan adanya lepuh pada anggota keluarga lainnya. Tinjauan sistem gastrointestinal (GI),
pernapasan, mata, gigi, dan genitourinari adalah penting seperti evaluasi pertumbuhan dan
perkembangan umum. Pemeriksaan fisik tidak hanya memerlukan pemeriksaan kulit yang lengkap
tetapi juga evaluasi menyeluruh terhadap jaringan mukosa, rambut, kuku, dan gigi. Pengukuran
laboratorium yang penting pada kunjungan awal meliputi evaluasi anemia dan pengukuran nutrisi,
seperti albumin serum.

203
 Biopsi kulit adalah langkah diagnostik penting lainnya. Analisis histologis rutin tidak dapat
digunakan untuk mendiagnosis EB tetapi dapat berguna untuk menyingkirkan penyebab lain dari
lepuh. BMZ dermal-epidermal terlalu kecil untuk divisualisasikan dengan mikroskop cahaya.
Untuk membedakan tingkat pemisahan BMZ dalam biopsi kulit, mikroskop elektron transmisi
(TEM) atau mikroskop imunofluoresen tidak langsung (IDDF) harus digunakan. Bagian dalam
lepuh dengan cepat mengalami reepitelisasi, yang dapat mengaburkan penentuan tingkat lepuh
yang benar. Untuk alasan ini, sangat penting untuk melakukan biopsi pada lepuh yang sesegar
mungkin. Salah satu cara untuk memastikan lepuh baru adalah dengan mendorongnya ke dokter
di kantor. Hal ini dapat dicapai dengan memutar penghapus pensil secara perlahan di atas area
kulit pasien yang utuh sampai pemisahan epidermis dari dermis dapat diamati. Ini lebih mudah
dilakukan dengan pasien yang memiliki varian penyakit yang lebih parah dibandingkan dengan
pasien dengan penyakit yang lebih ringan. Saat benar-benar melakukan biopsi, yang terbaik adalah
menempatkan pukulan biopsi melingkar sehingga hanya 10% dari pukulan yang menutupi lepuh
yang terlihat dengan 90% menutupi kulit yang utuh. Hal ini karena sangat membantu untuk
memiliki kulit yang utuh dan melepuh pada spesimen biopsi yang sama, dan perluasan lepuh
mungkin terjadi selama proses biopsi atau selama pengiriman.
TEM telah dianggap selama bertahun-tahun sebagai standar emas untuk menentukan
tingkat lepuh pada subtipe EB. Selain menentukan tingkat blistering, entitas ultrastruktural juga
dapat dianalisis dengan TEM untuk perubahan karakteristik. Misalnya, penggumpalan filamen
intermediet keratin dalam sitoplasma keratinosit basal merupakan temuan patognomonik untuk
EBS umum yang parah (Dowling-Meara). Hemidesmosom rudimenter dapat menjadi petunjuk
penting untuk diagnosis JEB. Fibril penahan yang tidak ada atau berubah sering terjadi pada
subtipe DEB, terutama bentuk resesif.
Mikroskop IDDF dapat memberikan informasi tambahan tentang tingkat lepuh, serta
petunjuk penting untuk cacat molekuler yang mendasarinya. Dalam teknik ini, panel antibodi
terhadap antigen BMZ yang diketahui diterapkan pada potongan beku dari kulit pasien yang
melepuh. Lokalisasi antigen ke bagian epidermis atau dermal dari lepuh menunjukkan tingkat
pemisahan kulit di BMZ. Dalam sampel EBS, misalnya, komponen hemidesmosom intraseluler
seperti BP230 dan protein lamina densa seperti kolagen tipe IV masing-masing akan terlokalisasi
ke dasar lepuh. Dalam kasus JEB, BP230 akan terlokalisasi di atap lepuh, dan kolagen tipe IV akan
terlokalisasi di lantai. Pada DEB, kolagen VII dan BP230 akan terlokalisasi pada atap lepuh. Tidak

204
adanya spesifik atau adanya pewarnaan dengan antibodi tertentu di bagian beku dari bagian utuh
kulit pasien memberikan petunjuk penting untuk cacat molekuler tertentu. Sedangkan sampel yang
tidak diwarnai dengan antibodi spesifik untuk laminin-332 akan lebih mendukung diagnosis JEB,
kurangnya pewarnaan untuk kolagen VII akan mendukung diagnosis DEB. Tidak adanya
pewarnaan untuk kolagen XVII akan mendukung diagnosis JEB menengah umum.
Sebuah panel lengkap antibodi untuk mendukung diagnosis EB berbasis IDDF akan
mencakup antibodi terhadap laminin-332 (Herlitz dan non-Herlitz JEB), serta antibodi terhadap
BP180/kolagen XVII (non-Herlitz JEB atau generalized atrophic benign EB), kolagen VII
(RDEB), α6 dan β4 integrin (JEB dengan atresia pilorus), plektin (EBS dengan distrofi otot), dan
keratin 5 dan 14 (EBS resesif). Antibodi terhadap rantai individuα3, γ2, dan β3 rantai laminin-332
sangat membantu.
Diketahui bahwa laminin-311 (yang memiliki laminin yang sama) α3 rantai sebagai
laminin-332) diekspresikan dalam Herlitz JEB yang terkait dengan mutasi nol gen yang mengkode
β3 rantai (LAMB3) dan γ2 rantai (LAMC2) tetapi tidak di Herlitz JEB yang terkait dengan mutasi
nol dari α3 gen rantai (LAMA3).44 Oleh karena itu, jika laminin β3 dan γ2 antibodi negatif dan
α3 antibodi positif, ini bisa menunjukkan analisis genetik untuk memeriksa LAMB3 dan LAMC2.
Sebaliknya, jika ketiga rantai laminin-332 tidak ada oleh IDIF, ini dapat mengarahkan
penyelidikan genetik ke LAMΑ3, menghemat waktu dan tenaga dalam mencapai diagnosis
molekuler akhir.
Analisis mutasi gen telah merevolusi pemahaman kita tentang keluarga penyakit EB dan
dianggap sebagai langkah terakhir dalam mencapai diagnosis molekuler di EB. Kemajuan
bersamaan dalam pengetahuan kita tentang struktur biokimia dan perakitan supramolekul protein
BMZ telah memfasilitasi dan melengkapi studi biologi molekuler. Dengan demikian, diagnosis
pasien EB memerlukan informasi klinis dan molekuler. Sampel darah atau usap bukal diambil dari
pasien serta orang tua dan saudara kandung untuk analisis genetik. Sekuensing seluruh exome
kemungkinan akan membuat deteksi mutasi EB lebih mudah, lebih cepat dan lebih murah karena
praktik ini menjadi lebih luas.

205
DIAGNOSIS BANDING
Lihat Tabel 60-2.
Tabel 60-2
Diagnosis Banding Epidermolisis Bulosa
Yang paling Umum
§ Pompholyx
§ Gigitan serangga
§ Gesekan lecet
§ Luka bakar termal
§ Impetigo bulosa
Pertimbangkan
§ Dermatosis bulosa kronis pada masa kanak-kanak (penyakit imunoglobulin A linier)
§ Pemfigoid bulosa
§ Epidermolisis bulosa acquisita
§ Lupus eritematosus sistemik bulosa
§ Pemfigoik sikatrisial
§ Pemfigus vulgaris
Selalu Singkirkan
§ Sindrom Stevens-Johnson
§ Toxic-epidermal necrolysis

KONSELING GENETIK
Analisis mutasi DNA dapat sangat membantu pasien EB. Manfaat prognostik bagi pasien
seringkali bisa sangat signifikan. Misalnya, kasus DEB resesif mungkin memiliki aktivitas lepuh
yang setara dibandingkan dengan kasus dominan yang lebih parah, tetapi risiko SCC invasif jauh
lebih besar. Melalui diagnosis DNA, kedua kelompok ini dapat dibedakan, sehingga
mengidentifikasi pasien yang berpotensi berisiko mengalami SCC invasif.
Diagnosis prenatal EB pada keluarga yang terkena dapat menjadi teknik yang sangat
akurat, terutama jika proband asli sebelumnya telah memiliki analisis mutasi atau identifikasi gen
yang rusak. Biopsi kulit janin dan fetoskopi dengan peningkatan risiko keguguran sekarang dapat
dihindari dengan analisis pengambilan sampel vilus korionik sedini 8 hingga 10 minggu. atau

206
kehamilan atau amniosentesis pada trimester kedua. Pengembangan penanda DNA polimorfik
intragenik dan mengapit yang sangat informatif dalam gen kandidat EB bersama dengan skrining
cepat "hotspot" genetik membuat skrining genetik kehamilan berisiko menjadi pilihan yang layak.
Menggabungkan teknik fertilisasi in vitro dengan diagnosis prenatal EB, diagnosis preimplantasi
kini telah berhasil dilakukan untuk kasus EB. Area diagnosis prenatal lain yang menjanjikan
dengan aplikasi potensial di masa depan untuk EB adalah deteksi dan analisis sel janin dalam
sirkulasi ibu.

TATALAKSANA
Kebanyakan terapi untuk EB bersifat suportif. Regimen disesuaikan dengan tingkat keparahan
dan luasnya kulit dan keterlibatan sistemik dan biasanya memerlukan kombinasi manajemen luka,
pengendalian infeksi, manajemen bedah sesuai kebutuhan, dan dukungan nutrisi. Perawatan kulit
dan perawatan suportif untuk sistem organ lain pada subtipe EB tertentu paling optimal
dikoordinasikan melalui pendekatan multidisiplin. Terapi topikal yang komprehensif adalah
andalan pengobatan di EB, dengan menghindari trauma sebagai tujuan utama. Penyembuhan luka
terganggu oleh faktor endogen, termasuk benda asing, bakteri, defisiensi nutrisi, anemia, dan
trauma berulang. Oleh karena itu, mengoptimalkan penyembuhan luka pada pasien dengan EB
melibatkan kontrol dari semua faktor ini.

Perawatan Suportif
Area yang luas dari kulit yang gundul dapat mengakibatkan hilangnya penghalang yang
disediakan oleh stratum korneum. Penetrasi mikroba selanjutnya dapat menghasilkan akumulasi
serum dan kelembapan yang selanjutnya meningkatkan perkembangbiakan bakteri. Faktor-faktor
di atas dikombinasikan dengan terapi imunosupresif memfasilitasi perkembangan infeksi.
Pencegahan infeksi jelas merupakan strategi yang disukai.
Larutan Dakin yang dimodifikasi (0,025% b/v natrium hipoklorit) dapat membantu
mengurangi jumlah bakteri pada kulit pasien. Merendam luka dalam larutan ini selama 20 menit
sebelum mengganti balutan juga membantu membebaskan perban yang telah mengering pada
dasar luka. Setelah direndam, luka dapat dibalut dengan mupirocin atau antibiotik topikal lainnya
dan ditutup dengan pembalut non-perekat semioklusif. Pita menyebabkan kulit melepuh dan
terkelupas lebih lanjut, jadi penting untuk menggunakan kain kasa yang menempel sendiri

207
(menempel) atau kertas yang menempel sendiri untuk menahan pembalut yang tidak menempel
pada tempatnya.
Pasien dengan subtipe umum atau lokal dari EBS, mengendalikan paparan panas mungkin
terbukti membantu dalam mengendalikan pembentukan lepuh. Menyarankan pasien untuk
menggunakan sepatu yang lembut dan berventilasi baik juga dianjurkan. Pasien dengan Herlitz
JEB, kekurangan laminin-332 fungsional, protein matriks ekstraseluler yang terbukti terlibat
dalam adhesi dan migrasi keratinosit, mungkin memiliki masalah yang sangat sulit dengan
penyembuhan luka. Untuk pasien DEB, penggunaan belat jari atau pembungkus tangan yang rajin
dan perlindungan tangan yang tepat terhadap trauma sangat membantu, terutama setelah operasi
tangan (lihat nanti).

Infeksi
Manajemen infeksi kulit adalah bagian penting dari perawatan pasien EB. Area yang luas dari
kulit yang gundul, temuan umum pada pasien dengan EB, memberikan penghalang yang tidak
memadai untuk penetrasi mikroba dan dapat menyebabkan infeksi kulit serta komplikasi sepsis
yang lebih parah. Staphylococcus aureus dan Streptococcus pyogenes adalah agen infeksi yang
umum. Infeksi gram negatif dengan Pseudomonas aeruginosa juga dapat terjadi. Kultur kulit dan
penggunaan antibiotik sistemik yang sesuai diindikasikan untuk infeksi luka. Terapi pusaran air
yang lembut, sering (setiap hari) penggantian balutan, mandi klorin encer, rotasi antibiotik topikal,
dan penggunaan disinfektan topikal seperti yodium-povidone adalah semua cara yang membantu
untuk mengurangi bakteri resisten.

Terapi Pembedahan
Di antara populasi pasien EB, mereka dengan varian DEB (Hallopeau-Siemens) resesif parah
umumnya paling membutuhkan intervensi bedah. Pseudosyndactyly sarung tangan pada pasien ini
dapat dilepaskan melalui pembedahan; namun, prosedur ini mungkin harus diulang secara berkala
karena kecenderungan kuat dari kondisi ini untuk berulang. Belat setelah operasi sangat penting
untuk mengurangi kekambuhan deformitas tangan. Pembedahan juga dapat digunakan untuk
memperbaiki deformitas kontraktur ekstremitas, perioral, dan perineum, tetapi sayangnya, tingkat
kekambuhan yang tinggi sering terjadi. Perhatian ekstra harus diberikan untuk meminimalkan
trauma pada mukosa mulut pada pasien EB selama intubasi.

208
Tumor
SCC sering muncul setelah pubertas pada pasien dengan DEB resesif. SCC mungkin timbul
di beberapa situs utama, terutama di daerah non-penyembuhan. Pengawasan yang cermat terhadap
area yang tidak sembuh sangat penting karena pasien sering meninggal karena penyakit metastasis.
Eksisi bedah menggunakan pendekatan Mohs atau non-Mohs merupakan modalitas lini pertama
yang penting dengan terapi radiasi sebagai tambahan yang berguna dalam beberapa kasus.
Isotretinoin telah digunakan untuk pasien dengan RDEB untuk kemoprevensi SCC. Meskipun
tampaknya ditoleransi dengan baik, tidak jelas apakah dapat meningkatkan tingkat kelangsungan
hidup secara keseluruhan dari pasien ini. Terapi Cetuximab telah terbukti menawarkan beberapa
manfaat, tetapi efek samping kulit kadang-kadang dapat menjadi masalah.

Tatalaksana Keterlibatan Ekstrakutan

Manajemen Gastrointestinal
Lesi esofagus sering merupakan komplikasi yang paling melumpuhkan yang ditemukan pada
DEB resesif dan JEB dari varian umum parah dan menengah. Striktur esofagus biasanya
merespons pelebaran; namun, kekambuhan striktur setelah pelebaran sering terjadi. Interposisi
kolon telah terbukti efektif pada kasus lanjut tetapi jarang digunakan. Penyisipan tabung
gastrostomi efektif dalam memberikan nutrisi pada individu dengan striktur esofagus. Peningkatan
asupan cairan dan serat juga bermanfaat pada pasien EB dengan konstipasi dan colitis.

Lesi Pada Mata

Pasien dengan EBS, terutama mereka dengan subtipe Dowling-Meara, dapat mengalami
peradangan kelopak mata berulang, dengan lesi bulosa di konjungtiva. Pasien dengan JEB dan
pasien dengan DEB resesif dapat mengalami ulserasi kornea dengan jaringan parut, obliterasi
saluran air mata, dan lesi kelopak mata. Konjungtivitis sikatriks juga dapat terjadi pada pasien
dengan DEB resesif. Erosi kornea diobati secara suportif dengan aplikasi salep antibiotik dan
penggunaan agen sikloplegik untuk mengurangi spasme silia dan memberikan kenyamanan.
Ruang kelembaban dan pelumas mata juga biasa digunakan. Kelopak mata atas yang terkena
dampak parah dapat ditangani dengan pembedahan dengan pencangkokan kulit ketebalan penuh.
Koreksi lengkap dari setiap gangguan mata pada pasien EB sulit dicapai. Penatalaksanaan lesi

209
mata yang tepat pada pasien EB harus mencakup bantuan dokter mata untuk mencegah gangguan
penglihatan yang serius. Bedah dan rekonstruksi permukaan mata dapat membantu mengurangi
jaringan granulasi pada sindrom laringo-onikokutan.

Lesi Pada Orofaring

Kebersihan gigi yang baik sangat penting untuk pasien EB, dan kunjungan rutin ke dokter gigi
sangat penting. Cacat email pada pasien JEB dan nyeri saat menyikat gigi dan flossing pada pasien
dengan JEB dan DEB yang parah sering menyebabkan karies gigi. Sikat paling lembut yang
tersedia harus digunakan untuk pembersihan rutin. Lepuhan mukosa mulut juga dapat menyertai
bentuk JEB dan DEB, terutama pada subtipe DEB yang parah seperti bentuk resesif umum yang
parah, penyempitan pembukaan mulut (mikrostomia), dan jaringan parut yang menyebabkan
keterbatasan gerak lidah (ankyloglossia) dan menjadi terutama melemahkan. Pembilasan normal
saline efektif untuk membersihkan permukaan mukosa dengan lembut. Obat kumur yang
mengandung alkohol atau bahan keras lainnya harus dihindari. Erosi dan jaringan parut yang
melibatkan trakea dan laring dengan akibat penyempitan jalan napas. Pada pasien dengan
keterlibatan jalan napas, ada bahaya aspirasi paru, Intubasi bedah harus dilakukan dengan hati-hati
dengan saluran udara lubang kecil oleh ahli anestesi yang berpengalaman dalam perawatan pasien
EB.

Gizi, Anemia, dan Penyakit Kardiovaskular

Penilaian dan dukungan nutrisi dapat menjadi penting pada pasien dengan EB untuk beberapa
alasan. Cedera kulit yang luas dikaitkan dengan perubahan yang nyata pada respons hemodinamik
dan metabolik, dengan peningkatan kebutuhan kalori dan protein. Orofaringeal dan lesi GI
memberikan ancaman keseluruhan terbesar untuk kesejahteraan gizi. Ini termasuk oral blister,
motilitas esofagus abnormal, striktur, disfagia, diare, malabsorpsi, dan masalah gigi. Penilaian gizi
harus memperhitungkan faktor-faktor ini untuk mengembangkan rejimen tambahan untuk mengisi
kekurangan gizi. Pasien sering tidak dapat meningkatkan asupan makanannya untuk
menyeimbangkan kebutuhan kalori yang meningkat ini. Misalnya, pembentukan email hipoplastik
di JEB dapat menyebabkan kerusakan gigi, mukosa lepuh, dan kandidiasis oral. Semua komplikasi
potensial ini dapat mengganggu kemampuan pasien untuk makan. Disadhesi mukosa internal yang
luas pada saluran GI dapat menyebabkan motilitas GI yang abnormal, striktur, dan diare

210
merupakan komplikasi yang dapat menyebabkan malabsorpsi zat besi dan nutrisi lainnya. Anemia
penyakit kronis tentu dapat mempengaruhi semua subtipe EB yang parah. Pasien DEB resesif
sering menunjukkan defisiensi besi yang sangat parah yang mungkin tidak responsif terhadap
suplementasi besi oral. Untuk pasien ini, besi parenteral dapat membantu. Selanjutnya, jika
kurangnya respon retikulosit terhadap suplementasi besi terlihat pada pasien defisiensi besi,
Transfusi juga berguna dalam pengobatan anemia pada EB, terutama bila gejalanya memerlukan
koreksi yang cepat. Kardiomiopati dilatasi adalah komplikasi yang menghancurkan dan berpotensi
fatal pada pasien DEB dan JEB berat yang sangat terkait dengan anemia kronis.

Aspek Psikologi Epidermolisis Bulosa

Pasien dengan EB, terutama subtipe yang parah, dapat mengalami nyeri kronis. Meskipun
banyak, meskipun dalam kondisi yang sangat buruk, tampaknya menemukan cara untuk
mempertahankan pandangan hidup yang sangat positif, yang lain terjerumus ke dalam depresi.
Pasien dengan EB parah juga dapat membuat stres bagi keluarga dan orang yang mereka cintai.
Dengan demikian, penting untuk mengidentifikasi tanda-tanda peringatan depresi ketika muncul
dan bekerja dalam pendekatan multidisiplin dengan psikiater dan psikolog klinis sesuai kebutuhan.
Psikoterapi suportif dan pertemuan kelompok pendukung pasien dapat membantu pasien dan
keluarganya dalam hal ini. Sumber dukungan tambahan untuk pasien dan keluarga termasuk
beberapa organisasi penting berbasis pasien yang membantu pendidikan dan dukungan, termasuk
Asosiasi Penelitian Distrofi Epidermolisis Bulosa dan Yayasan Penelitian Medis Epidermolisis
Bulosa.

Terapi Antiinflamasi
Sejumlah terapi baru muncul untuk EB, yang tercantum dalam Gambar 60-17 dan dijelaskan
kemudian.

211
 Gambar 60-17 Terapi yang dipelajari atau diusulkan saat ini untuk epidermolisis bulosa. DEB,
epidermolisis bulosa distrofik; EBS, epidermolisis bulosa simpleks; JBS, junctional epidermolisis bulosa.
Trauma akibat garukan yang berulang dan luka inflamasi yang berlebihan masing-masing
berkontribusi terhadap kronisitas luka, terutama pada pasien dengan subtipe inflamasi EBS atau
EB pruriginosa. Meskipun kortikosteroid topikal dapat mengurangi rasa gatal dan peradangan
dalam jangka pendek, dalam jangka panjang, obat-obatan ini menyebabkan atrofi kulit, yang
memperburuk kerapuhan intrinsik kulit EB dan memperburuk lepuh/penyembuhan. Tetrasiklin
dan fenitoin telah digunakan di masa lalu untuk EB tetapi saat ini tidak diindikasikan untuk
pengobatan. Komponen alami dari akar rhubarb, dan interleukin-β blocker diacerein ditemukan
dapat ditoleransi dengan baik dan untuk mengurangi pembentukan lepuh pada pasien dengan EBS

212
parah dengan fenotipe kulit inflamasi. Losartan, antagonis reseptor angiotensin II tipe I molekul
kecil yang digunakan untuk mengobati hipertensi, telah menunjukkan harapan dalam studi
praklinis dalam mengurangi fibrosis yang menyertai luka DEB. Losartan mencapai efek ini dengan
mengurangi transforming growth factor-β ekspresi di kulit.
Terapi sel alogenik termasuk, ekuivalen kulit keratinosit alogenik, injeksi fibroblas alogenik,
dan infus sel punca mesenkim, telah menunjukkan efek jangka pendek yang positif pada
penyembuhan luka EB. Namun, mereka gagal menunjukkan manfaat jangka panjang.
Transplantasi sumsum tulang alogenik dilakukan pada sekelompok tujuh anak dengan DEB
resesif. Beberapa pasien menunjukkan manfaat klinis yang nyata, serta pewarnaan kolagen VII
pada sambungan dermal-epidermal selama 1 tahun atau lebih; namun, pemulihan fibril penahan
tidak lengkap. Sebagai catatan, prosedur ini menunjukkan tingkat kematian sekitar 30%.
Berkontribusi pada tingkat kematian yang diamati mungkin adalah kombinasi dari erosi kulit yang
meluas dan imunosupresi yang diinduksi oleh imunomieloablatif yang diperlukan untuk
keberhasilan transplantasi sumsum tulang.
Kolagen Vll
Kolagen I / Penyakit Kolagen
Jaringan parut DEB terapi antifibrotik Losartan
TABEL 60-3
Ringkasan Jenis Epidermolisis Bulosa dan Manifestasi Klinisnya
ONSET DISTRIBUSI MANIFESTASI KLINIS SEKUEL DAN
KOMPLIKASI
Epidermolisis Bullosa Simpleks (EBS)
Generalisata Lahir Generalisata; Onset tiba-tiba dari lepuh Pembentukan
berat (Dowling- keterlibatan berkelompok atau milia, kontraktur,
Meara) mukosa mulut; herpetiformis, erosi yang erosi esofagus,
kuku luas; penumpahan kuku atresia pilorus
dan hiperkeratosis
palmoplantar distrofi
pada anak yang lebih
besar

213
Generalisata Lahir Generalisata Erosi, palmoplantar Hiperpigmentasi
sedang tetapi paling hiperkeratosis pasca inflamasi
(Koebner) menonjol di atau
tangan, kaki, hipopigmentasi,
dan ekstremitas; pembentukan milia
keterlibatan
mukosa mulut
ringan
Area gesekan
atau trauma,
paling sering
pada tangan dan
kaki;
keterlibatan oral
ringan

Lokalisata Infant, Area gesekan Lepuh setelah trauma; Tidak ada formasi
(Weber- anak- atau trauma, hiperhidrosis palmo- milia; tidak ada
Cockayne) anak, paling sering plantar gejala sisa jaringan
pada tangan dan parut
kaki;
keterlibatan oral
ringan
Distrofi Epidermolisis Bullosa (DEB)
JEB Lahir Generalisata; Lepuh yang luas; jaringan Stenosis atau
Generalisata keterlibatan granulasi periorificial obstruksi
berat (Herlitz) mukosa (mulut, mata, nares); trakeolaring, gagal
(hidung, kehilangan kuku atau tumbuh, sepsis
konjungtiva, kuku distrofik dengan
esofagus, jaringan granulasi;
trakea, laring, enamel gigi berlubang

214
 rektal, uretra);
keterlibatan
kuku;
keterlibatan gigi
JEB Lahir Generalisata; Lepuh yang meluas; Bekas luka atrofi,
Generalisata keterlibatan oral karies gigi yang luas; pertumbuhan
sedang atau mukosa distrofi kuku; mungkin normal
lainnya yang memiliki alopecia
minimal; progresif pada kulit
keterlibatan gigi kepala

JEB Lokalisata Terlokalisasi Erosi lokal; penumpahan

(paling sering kuku dan distrofi; lubang
tangan, kaki, email; erosi mulut dan
daerah hidung
pretibial);
keterlibatan
mukosa mulut
(minimal);
keterlibatan
kuku;
keterlibatan gigi
JEB dengan Lahir Umum; Pengelupasan kulit yang Stenosis pilorus,
astresia pilori keterlibatan luas, dengan lepuh yang hidronefrosis,
mukosa; meluas nefritis
keterlibatan
sistemik
Distrofi Epidermolisis Bulosa (DEB)
DDEB Lahir / Umum di awal Lepuh; distrofi kuku atau Milia, jaringan
lokalisata anal- kehidupan kehilangan kuku parut hipertrofik
anak tetapi

215
(Cockayne- terlokalisasi ke mungkin menunjukkan
Touraine) tempat trauma gejala
(lutut, sakrum,
daerah akral);
keterlibatan
kuku

DDEB Lahir Umum pada Lepuh berat yang Milia, plak bekas
Generalisata awal kehidupan menyebar luas; lesi luka
(Pasini) tetapi dapat albopauloid; erosi mulut;
terlokalisasi kuku distrofik atau tidak
pada ada; cacat email
ekstremitas;
keterlibatan
kuku
RDEB Lahir Distribusi Acral Lepuh; erosi mukosa Milia, bekas luka
Lokalisata mulut ringan
RDEB berat Lahir Generalisata; secara luas gundul kulit; Pseudosindactyly,
(Hallopeau- keterlibatan email mengadu dengan flflexion menipu-
Siemens) mukosa; karies dan kehilangan traktur dari tangan
keterlibatan gigi dari gigi dan tungkai, trakea
dan laring
keterlibatan,
kerongkongan
struktur, malnutrisi,
pertumbuhan
keterbelakangan,
anemia, besi
menantangficiency,
SCC

216
DDEB: dominant dystrophic epidermolysis bullosa; RDEB: recessive dystrophic epidermolysis bullosa;
SSC: squamous cell carcinoma.

Terapi Autolog Genetik

Terapi gen ex vivo retroviral menggunakan keratinosit autologus dilakukan untuk satu pasien
dengan JEB.189 Dalam penelitian ini, seorang pasien dengan mutasi missense laminin-332
dicangkokkan dengan monolayer keratinosit yang dikoreksi secara genetik yang mengekspresikan
laminin-332 tipe liar. Setelah 6,5 tahun tindak lanjut pasca pencangkokan, cangkokan masih
menunjukkan ekspresi positif laminin-332 dan tahan terhadap lepuh. Baru-baru ini, terapi ini
diperluas secara luas dan luar biasa ke pasien JEB lain dengan cangkok epidermal yang dikoreksi
secara genetik yang mencakup lebih dari 80% permukaan kulit. Pendekatan serupa baru-baru ini
dilakukan pada uji klinis empat pasien dengan DEB resesif. Dalam penelitian ini, gen COL7A1
full-length, pengkodean untuk kolagen VII ditransfer ex vivo ke keratinosit pasien DEB resesif
primer. Sel-sel pasien rekayasa kolagen VII diperluas kemudian dicangkokkan sebagai lapisan
tunggal pada luka pasien (enam cangkokan per pasien). Hasil penelitian menunjukkan perbaikan
klinis serta pemulihan ekspresi kolagen VII dan pembentukan anchoring fibril selama 1 tahun.
Pengeditan gen melalui CRISPER/Cas9 dikombinasikan dengan penggunaan sel induk berpotensi
majemuk yang diinduksi adalah terapi masa depan yang menjanjikan lainnya untuk melewatkan
Exon telah menunjukkan harapan sebagai terapi masa depan yang potensial di kedua JEB serta
kulit DEB. Potensi untuk memperpanjang kulit pada pasien dengan mutasi koreksi diri COL17A1
dan COL7A1 dengan pencangkokan autologus juga telah diusulkan sebagai terapi baru.

RINGKASAN
Ringkasan jenis EB dan manifestasi klinisnya ditunjukkan pada Tabel 60-3.

217