ONIKOMIKOSIS

Pengobatan dan Pencegahan Kekambuhan

Onikomikosis adalah infeksi jamur pada kuku yang disebabkan oleh dermatofita,
nondermatofita, dan ragi, dan merupakan kelainan kuku yang paling umum
terlihat dalam praktik klinis. Penyakit ini merupakan masalah penting karena
dapat menyebabkan nyeri lokal, parestesia, kesulitan melakukan aktivitas hidup
sehari-hari, dan mengganggu interaksi sosial. Epidemiologi, faktor risiko, dan
presentasi klinis serta diagnosis onikomikosis dibahas dalam artikel pertama
dalam seri pendidikan kedokteran yang berkelanjutan ini. Dalam artikel ini, kami
meninjau prognosis dan respons terhadap pengobatan onikomikosis, obat untuk
onikomikosis yang telah disetujui oleh Administrasi Makanan dan Obat Amerika
Serikat, terapi dan perangkat off-label. Metode untuk mencegah kekambuhan
onikomikosis dan terapi yang saat ini muncul juga dijelaskan.

Kata kunci: terapi booster; ciclopirox; penyembuhan klinis; penyembuhan

sempurna; efinaconazole; flukonazol; infeksi jamur kuku; itrakonazol; laser;
penyembuhan mikologis; onikomikosis; terapi fotodinamik; terapi plasma; dosis
denyut; tavaborole; terbinafine; pengobatan.

GAMBARAN UMUM PENGOBATAN

Tujuan terapi onikomikosis adalah untuk menghilangkan organisme jamur
yang menginfeksi dan mengembalikan kuku ke keadaan normal saat tumbuh.
Pasien harus diberitahu bahwa proses ini dapat memakan waktu karena kuku jari
tangan tumbuh sekitar 2 hingga 3 mm per bulan dan kuku jari kaki tumbuh 1
hingga 2 mm per bulan. Administrasi Makanan dan Obat AS (FDA) memerlukan
titik akhir kemanjuran pengobatan yang didasarkan pada pemeriksaan klinis dan
kultur negatif untuk persetujuan obat. Titik akhir yang digunakan dalam uji klinis
meliputi penyembuhan mikologis, penyembuhan klinis, dan penyembuhan
sempurna (Tabel I). Pasien harus diberi nasihat bahwa penyembuhan klinis
mungkin tidak dapat dilakukan dalam beberapa kasus onikomikosis berat,
penyakit kuku sekunder, imunosupresi, atau trauma sebelumnya dengan
kerusakan permanen pada matriks kuku. Perawatan untuk onikomikosis harus
disesuaikan berdasarkan tingkat keterlibatan kuku pasien, organisme penginfeksi,
komorbiditas, obat yang dikonsumsi bersamaan, biaya, dan preferensi.

Tabel I. Titik akhir yang digunakan dalam percobaan klinis

Titik akhir
Kesembuhan mikologis
Kesembuhan klinis
Kesembuhan sempurna
Definisi
Temuan KOH negatif dengan mikroskop dan
kultur negatif
Kuku normal sempurna secara klinis
Temuan KOH negatif dengan mikroskop dan
kultur negatif, dan kuku normal sempurna secara
klinis (sembuh mikologis dan sembuh klinis)

Prognosis dan respons terhadap pengobatan

 Karakteristik pasien, temuan kuku, dan organisme penginfeksi
berkontribusi terhadap respons terhadap terapi antijamur
 Indeks Keparahan Onikomikosis (Onychomycosis Severity Index) dapat
digunakan untuk memprediksi respons terhadap terapi antijamur

Demografi pasien, komorbiditas, temuan kuku, dan organisme patogen

mempengaruhi respons terhadap pengobatan dan prognosis (Tabel II). Usia lanjut
dikaitkan dengan tingkat kesembuhan yang lebih rendah dan kemungkinan terkait
dengan pertumbuhan kuku yang lambat, sirkulasi yang buruk, dan frekuensi
infeksi yang lebih tinggi oleh nondermatophyte moulds (NDMs) dan infeksi
campuran dibandingkan dengan individu yang lebih muda. Pasien dengan
diabetes mellitus mungkin memiliki angka kesembuhan total yang sama dengan
nondiabetik, tetapi durasi penyembuhan lebih lama dengan angka kekambuhan
yang lebih tinggi. Temuan kuku prognostik negatif lainnya adalah hiperkeratosis
subungual > 2 mm, keterlibatan matriks kuku, luas permukaan yang meliputi >
50% unit kuku, dan sindrom two feet-one hand (gambar 1, A- C). Selain itu,
infeksi campuran (Gambar 1, D), ragi, dan NDM secara tradisional lebih sulit
diobati daripada dermatofit. Sistem penilaian yang disebut Indeks Keparahan
Onikomikosis telah diusulkan sebagai metode untuk secara objektif
menggambarkan tingkat dan keterlibatan onikomikosis subungual lateral distal
dan kemudian mengklasifikasikan kuku yang terkena menjadi ringan, sedang, atau
berat. Klasifikasi ini mungkin dapat berguna dalam memprediksi respons terhadap
terapi onikomikosis.

Tabel II. Faktor risiko yang terkait dengan prognosis buruk pada pengobatan
onikomikosis
Karakteristik Organisme
Komorbiditas Karakteristik kuku
pasien patogen
Usia lanjut Imunosupresi Onikomikosis Infeksi
-HIV subungual lateral campuran
-Sindrom distal bakteri dan
hiperimunoglobulin E -Hiperkeratosis jamur
-Kanker (AML, ALL, subungual > 2mm
dan limfoma non- -Luas permukaan
Hodgkin) yang meliputi > 50%
-Transplantasi organ unit kuku
solid (hati dan ginjal) -Keterlibatan
-Defek neutrofil matriks kuku
-Terapi steroid -Penyakit kuku
lateral
Riwayat trauma Penyakit vascular Onikomikosis Infeksi
kuku perifer (PVD) subungual proksimal campuran
jamur
Riwayat Diabetes mellitus -Onikomikosis Ragi
onikomikosis tidak terkontrol distrofik total Nondermatofita
-Dermatofitoma
-Onikolisis berat
-Sindrom two feet-
one hand
-Pertumbuhan kuku
lambat
 Gambar 1. Faktor prognostik
buruk terapi onikomikosis.
A, Jempol kaki kiri dengan
hiperkeratosis > 2mm dan
mengenai > 50% permukaan
kuku. B, Jempol kaki kanan
mengenai > 50% permukaan
kuku dengan keterlibatan
matriks kuku. C, Sindrom two
foot-one hand mengenai kuku
kedua kaki dan kuku jari
tangan kanan. D, Jempol
tangan kanan dengan
hiperkeratosis subungual dan
diskolorasi hijau pelat kuku
dengan tanda infeksi
campuran Trichophyton
rubrum dan Pseudomonas
aeruginosa.

Perawatan sistemik yang disetujui oleh FDA

 Terbinafine oral dan itrakonazol disetujui oleh FDA untuk pengobatan
onikomikosis
 Karena tingkat kesembuhan yang lebih tinggi dengan terbinafine dan
interaksi obat yang lebih sedikit, terbinafine biasanya lebih disukai
daripada itrakonazol

Obat sistemik banyak digunakan untuk mengobati onikomikosis karena

aksesibilitas, biaya murah, dan kemanjurannya yang tinggi. Terbinafine dan
itrakonazol disetujui oleh FDA dan flukonazol digunakan off-label untuk terapi
onikomikosis. Griseofulvin jarang digunakan karena jangka waktu perawatan
yang panjang dan risiko efek samping yang lebih tinggi dan tingkat kesembuhan
yang lebih rendah dibandingkan dengan obat lain. Indikasi untuk terapi oral
ditunjukkan pada Tabel III.
Tabel III. Indikasi pengobatan oral dan topikal onikomikosis
Indikasi terapi oral
Indikasi terapi oral Indikasi terapi topikal
atau topikal
-Onikomikosis subungual -Onikomikosis superfisial -Kontraindikasi terhadap
proksimal -DLSO melibatkan <50% terapi oral
-DLSO melibatkan >50% permukaan pelat kuku -Kasus yang lebih berat
permukaan pelat kuku tanpa disertai matriks dengan kombinasi obat
dengan keterlibatan kuku dan tebal pelat kuku sistemik atau debridemen
matriks dan tebal pelat < 2 mm -Untuk pencegahan
kuku > 2mm -Mengenai 3 sampai 4 kekambuhan atau infeksi
- > 3 atau 4 kuku yang kuku ulang
terkena
- Kepatuhan, visibilitas,
dan fleksibilitas yang
buruk
- Faktor prognostik buruk

Terbinafine. Terbinafine, salah satu dari golongan anallylamine,

menghambat squalene epoxidase, dengan aktivitas spektrum luas terhadap
dermatofita, dengan beberapa aktivitas melawan NDM dan Candida spp. Hal ini
disetujui oleh FDA untuk mengobati onikomikosis yang disebabkan oleh
dermatofit dan diberi dosis 250 mg setiap hari selama 6 minggu secara oral untuk
kuku jari tangan dan 12 minggu untuk kuku jari kaki. Angka kesembuhan
mikologis adalah 79% dan 70% dan angka kesembuhan sempurna adalah 59%
dan 38% berurutan untuk kuku jari tangan dan kuku jari kaki (Tabel IV).
Efek samping yang paling umum adalah sakit kepala, gejala gastrointestinal,
dan ruam, yang jarang memerlukan penghentian pengobatan. Gangguan lain yang
jarang terjadi adalah kelainan enzim hati dan gangguan rasa. Bioavailabilitasnya
serupa jika dikonsumsi pada waktu perut kosong atau saat makan. Terbinafine
diklasifikasikan sebagai obat kategori B kehamilan oleh FDA, dan diekskresikan
ke dalam ASI. Karena data embriotoksisitas pada manusia tidak cukup,
pengobatan onikomikosis dengan terbinafine harus ditunda sampai setelah
melahirkan dan menyusui. Pembersihan (clearance) terbinafine berkurang pada
pasien dengan gangguan fungsi hati atau ginjal. Ada sejumlah interaksi obat-
obatan dengan terbinafine (Tabel V), dan hal itu menghambat isozim CYP450
2D6.
 Uji laboratorium dengan terapi terbinafine masih kontroversial. Dalam
sebuah tinjauan terhadap database Livertox dari National Institutes of Health,
PubMed, dan EMBASE, 69 pasien mengalami gejala gangguan hati akibat obat,
dengan rata-rata 30,2 hari terapi (kisaran 5-84 hari), tanpa ada kasus yang
terdeteksi melalui pemantauan laboratorium. Karena gangguan hati akibat obat
jarang terjadi, FDA merekomendasikan untuk mengukur serum transaminase
sebelum memulai terapi terbinafine, tetapi rekomendasi pemantauan laboratorium
selama terapi dan frekuensi semakin berkurang. Oleh karena itu, keputusan untuk
melakukan pemantauan laboratorium dengan terapi terbinafine harus disesuaikan
dengan individu berdasarkan riwayat medis pasien dan obat yang dikonsumsi
bersamaan.
Itrakonazol. Itrakonazol, salah satu dari golongan triazole, menghambat
lanosterol 14a-demethylase, dan memiliki aktivitas spektrum yang lebih luas
daripada terbinafine, dengan kemanjuran terhadap dermatofita, NDM, dan
Candida spp. Obat ini disetujui oleh FDA untuk mengobati onikomikosis pada
kuku jari tangan dan jari kaki yang disebabkan oleh dermatofita. Regimen dosis
yang disetujui adalah 200 mg sehari selama 12 minggu untuk kuku jari kaki dan 2
pengobatan denyut dimana diberikan 200 mg dua kali sehari selama 1 minggu
dipisahkan oleh 3 minggu tanpa pengobatan untuk kuku jari tangan. Angka
kesembuhan sempurna dan mikologis adalah 47% dan 61% untuk kuku jari
tangan dan 14% dan 54% untuk kuku jari kaki (Tabel IV).
Efek samping yang paling umum adalah sakit kepala, infeksi saluran
pernapasan atas, diare, sakit perut, hipertrigliseridemia, dan peningkatan
transaminase. Bioavailabilitas maksimal dengan makanan tetapi rendah dengan
peningkatan asam lambung. Efek samping yang jarang terjadi adalah gangguan
hati dan gangguan saraf perifer. Itrakonazol memiliki banyak interaksi obat yang
penting sebagai inhibitor poten CYP3A4 (Tabel V). Itrakonazol
dikontraindikasikan pada pasien dengan disfungsi ventrikel, termasuk gagal
jantung kongestif. Itrakonazol diklasifikasikan sebagai obat kategori C kehamilan
sehingga harus dihindari selama kehamilan dan selama 2 bulan sebelum
merencanakan kehamilan. Karena diekskresikan ke dalam ASI, pengobatan
dengan itrakonazol harus ditunda sampai setelah menyusui selesai.
Ulasan Cochrane baru-baru ini mengenai agen antijamur oral untuk
onikomikosis kuku jari kaki menunjukkan bahwa terbinafine lebih efektif
daripada golongan azole dalam mencapai penyembuhan klinis, tanpa perbedaan
dalam efek samping atau tingkat kekambuhan.

Perawatan sistemik off-label

 Flukonazol adalah pengobatan sistemik off-label alternatif untuk
onikomikosis dengan cakupan antijamur spektrum luas
 Terbinafine dapat diberikan dalam dosis denyut dengan tingkat
kesembuhan yang sama dengan dosis kontinyu
 Pengobatan onikomikosis pada anak-anak adalah off-label, dengan
terbinafine dan itraconazole dianggap sebagai terapi lini pertama

Flukonazol. Flukonazol, golongan triazole lainnya, menghambat lanosterol

14a-demethylase dan disetujui untuk pengobatan onikomikosis di Eropa, tetapi
penggunaannya off-label di Amerika Serikat. Cakupannya termasuk dermatofita,
Candida spp., dan beberapa NDM. Salah satu keuntungan pemberian flukonazol
daripada itrakonazol adalah penyerapannya tidak bergantung pada makanan atau
pH lambung. Dalam penelitian acak tersamar ganda (n = 362), angka kesembuhan
sempurna untuk kuku jari kaki dalam 12 bulan adalah 37%, 46%, dan 48%, pada
pasien yang mendapat dosis 150, 300, dan 450 mg sekali seminggu, masing-
masing, dengan tingkat kekambuhan rendah 4% pada 6 bulan setelah pengobatan.
Dosis yang direkomendasikan untuk onikomikosis adalah 150 mg setiap minggu
sampai seluruh kuku tumbuh (6-9 bulan untuk kuku jari tangan, 12-18 bulan
untuk kuku jari kaki; Tabel IV). Pengobatan yang panjang ini diperlukan karena
konsentrasi residu flukonazol yang pendek pada kuku.
Efek samping yang paling umum adalah sakit kepala, mual, ruam, sakit perut, dan
peningkatan transaminase. Hal ini jarang dikaitkan dengan gangguan atau
kegagalan hati, namun lebih sering terjadi pada individu yang mengalami
imunosupresi. Flukonazol adalah inhibitor poten CYP2C9 dan inhibitor moderat
CYP3A4, dan oleh karena itu harus berhati-hati dengan obat yang dikonsumsi
bersamaan (Tabel V). Ketika dikonsumsi > 1 dosis, diklasifikasikan sebagai obat
kehamilan kategori D karena terdapat laporan kasus anomali janin pada manusia.
Flukonazol disekresikan ke dalam ASI, dan pengobatan dengan flukonazol untuk
onikomikosis harus ditunda sampai menyusui berhenti.
Dosis denyut terbinafine. Terapi dosis denyut dengan terbinafine tidak
disetujui oleh FDA untuk pengobatan onikomikosis tetapi telah dipelajari dalam
uji klinis dan dapat digunakan off-label untuk pengobatan. Pengobatan ini
mungkin lebih disukai oleh beberapa dokter dan pasien untuk membatasi biaya
dan efek samping. Sejumlah regimen denyut telah terbukti sama efektifnya
dengan regimen terbinafine kontinyu dalam mencapai kesembuhan sempurna.
Sebagai contoh, 1 regimen terputus – terdiri atas 2 siklus terbinafine 250 mg per
hari selama 4 minggu dan dihentikan selama 4 minggu – menghasilkan
kemanjuran terbesar dari semua regimen denyut, sebanding dengan pemberian
terbinafine 250 mg per hari 12 minggu terus-menerus.
Terapi tambahan. Booster atau terapi tambahan didefinisikan sebagai
pengobatan dengan terapi tambahan setelah pemberian dosis asli antijamur. Terapi
ini telah disarankan untuk meningkatkan penyembuhan pada pasien onikomikosis
dengan kuku yang tumbuh lambat, tebal kuku > 2 mm, keterlibatan bagian lateral,
mencakup > 75% dari luas permukaan lempeng kuku, keterlibatan matriks kuku,
atau pasien dengan imunosupresi. Dosis booster ini adalah tambahan 4 minggu
terbinafine atau itrakonazol yang diberikan 6 hingga 9 bulan setelah mulai terapi
antijamur. Kerangka waktu ini dianggap sebagai “jendela peluang” yang ideal
berdasarkan data farmakokinetik.
Pengobatan onikomikosis sistemik pada anak-anak. Tidak ada terapi
sistemik yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan onikomikosis pada anak-
anak; namun, terbinafine oral, itrakonazol, dan flukonazol sering digunakan
secara off-label dalam praktek klinis (Tabel IV). Dalam ulasan sistematis dari 26
studi (5 uji klinis), pengobatan oral onikomikosis (yaitu, terbinafine, itrakonazol,
flukonazol, dan griseofulvin) menghasilkan tingkat kesembuhan sempurna
sebesar 70,8% secara keseluruhan dengan profil keamanan yang baik. Sementara
Amerika Serikat tidak memiliki pedoman untuk pengobatan sistemik onikomiosis
pada anak-anak, British Association of Dermatologists merekomendasikan
terbinafine atau itrakonazol sebagai lini pertama pengobatan. Flukonazol
direkomendasikan sebagai lini kedua pada kasus kontraindikasi atau toleransi
yang rendah terhadap obat lini pertama. Griseofulvin juga dapat dianggap sebagai
obat lini kedua karena durasi pengobatannya yang lama dan kemanjuran yang
rendah.

Tabel IV. Obat oral yang digunakan untuk pengobatan onikomikosis

Mekanisme
Obat Indikasi Dosis dewasa Dosis anak
kerja
Terbinafine Menghambat Onikomikosis 250 mg sehari < 20kg: 62.5
squalene tangan dan kaki selama 6 mg/hari
epoxidase pada disebabkan oleh minggu untuk 20-40 kg: 125
jaras dermatofita kuku tangan mg/hari
pembentukan dan 12 > 40kg: 250
ergosterol minggu untuk mg/hari
kuku kaki selama 6
minggu untuk
jari tangan
dan 12
minggu untuk
jari kaki
Itrakonazol Menghambat Onikomikosis 200 mg dua 5 mg/kg/hari
lanosterol 14a- tangan dan kaki kali sehari selama 1
demethylase disebabkan oleh selama 1 minggu per
pada jaras dermatofita minggu per bulan, selama
pembentukan bulan selama 2 bulan untuk
ergosterol 2 bulan untuk jari tangan, 3
jari tangan bulan untuk
dan 200 mg jari kaki
sehari selama
12 minggu
untuk jari kaki
Flukonazol Menghambat Tidak disetujui 150 mg sekali 3-6 mg/kg
(off-label) lanosterol 14a- oleh FDA untuk seminggu sekali
demethylase pengobatan selama 6-9 seminggu
pada jaras onikomikosis; bulan untuk selama 12
pembentukan off-label untuk jari tangan minggu untuk
ergosterol pengobatan dan 12-18 jari tangan
 onikomikosis bulan untuk dan 26
tangan dan kaki jari kaki minggu untuk
jari kaki

Angka Angka
Efek samping Efek samping
Obat kesembuhan kesembuhan
umum jarang
mikologis sempurna
Terbinafine Tangan: 79% Tangan: 59% Pusing, gejala GI, Gagal hati,
Kaki: 70% Kaki: 38% ruam, abnormalitas gejala depresi,
enzim hati, neutropenia
gangguan perasa, berat,
dan gangguan trombositopenia,
visual agranulositosis,
pansitopenia,
anemia, hilang
pendengaran,
angioedema,
reaksi alergi,
SJS, NET, SLE

Itrakonazol Tangan: 61% Tangan: 47% Pusing, rhinitis, Gagal hati,

Kaki: 54% Kaki: 14% ISPA, diare, nyeri leukopenia,
perut, neutropenia,
hipertrigliseridemia, trombositopenia,
peningkatan enzim neuropati
fungsi hati perifer, CHF,
pankreatitis,
reaksi alergi,
SJS, NET,
gangguan
menstruasi,
disfungsi ereksi
Flukonazol - - Pusing, mual, Gagal hati,
(off-label) muntah, ruam, nyeri anafilaksis, QT
perut, diare, memanjang,
peningkatan enzim torsade de
transaminase pointes, kejang,
leukopenia,
neutropenia,
agranulositosis,
trombositopenia,
kolestatis, SJS,
NET, gangguan
rasa
Tabel V. Interaksi obat dengan obat sistemik yang digunakan untuk pengobatan
onikomikosis
Obat Kontraindikasi dengan
Terbinafine
Itrakonazol Cisapride, midazolam,
nisoldipine, terfenadine,
felodipine, pimozide,
quinidine, dofetilide,
triazolam,
levacetylmethadol,
lovastatin, simvastatin,
eletriptan, alkaloid ergot,
ergometrine, ergotamine,
methylergometrine, dan
methadone
Flukonazol Terfenadine (≥400
mg/hari), cisapride, dan
pimozide
Dapat mengubah
konsentrasi plasma dari
Antidpresan trisiklik,
selective serotonin reuptake
inhibitors, beta-blockers,
anti aritmia kelas IC
(flecainide dan
propafenone), monoamine
oxidase inhibitors tipe B,
desipramine,
dextromethorphan,
cyclosporine, dan kafein
Tolbutamide, glyburide,
glipizide, digoxin,
disopyramide,
carbamazepine, rifabutin,
busulfan, docetaxel, vinca
alkaloids, alprazolam,
diazepam, verapamil,
atorvastatin, cerivastatin,
cyclosporine, tacrolimus,
sirolimus, indinavir,
ritonavir, saquinavir,
halofantrine, alfentanil,
buspirone,
methylprednisolone,
budesonide,
dexamethasone, fluticasone,
trimetrexate, warfarin,
cilostazol, eletriptan, dan
fentanyl
Tolbutamide, glyburide,
glipizide, phenytoin,
cyclosporine, rifampin,
theophylline, terfenadine
(<400 mg/hari), astemizole,
rifabutin, voriconazole,
tacrolimus, midazolam,
triazolam, alfentanil,
amitriptyline, nortriptyline,
carbamazepine, nifedipine,
 isradipine, amlodipine,
felodipine,
cyclophosphamide,
fentanyl, halofantrine,
atorvastatin, simvastatin,
fluvastatin, losartan,
methadone, NSAID,
prednisone, saquinavir,
zidovudine, sirolimus,
vinca alkaloids, vitamin A,
dan warfarin

Perawatan topikal yang disetujui oleh FDA

 Ciclopirox 8% pernis kuku disetujui oleh FDA untuk perawatan kuku jari
tangan dan jari kaki yang terkena onikomikosis dengan beberapa data
tentang penggunaan off-label pada anak-anak
 Efinaconazole 10% solusi dan tavaborole 5% solusi adalah terapi baru
yang disetujui oleh FDA untuk onikomikosis kuku jari kaki dengan
kemanjuran yang baik

Terapi topikal lebih diinginkan karena risiko rendah dari efek samping
sistemik dan interaksi obat-obatan dan menghindari pemantauan laboratorium.
Merancang obat topikal kuku yang efektif telah menjadi tantangan karena
penetrasi permukaan kuku yang tidak memadai, hiperkeratosis yang menyertai,
dan faktor imun. Tidak ada pedoman ketat untuk penggunaan monoterapi topikal,
dan penggunaan yang diterima dengan baik ditunjukkan pada Tabel III.
Kemanjuran pengobatan ditingkatkan dengan mengobati lebih awal dan
mengobati tinea pedis secara bersamaan. Salah satu batasan penting dalam
menggunakan obat topikal yang lebih baru adalah biaya yang mahal (misalnya,
efinaconazole 4 mL, $ 577,36; tavaborole 4 mL, $ 608,66).
Ciclopirox. Ciclopirox, salah satu dari golongan hidroksipiridon,
membentuk kelat kation trivalen, sehingga menghambat enzim yang bergantung
pada logam. Obat ini memiliki cakupan spektrum luas terhadap dermatofita,
Candida spp., beberapa NDM, dan bakteri gram positif dan negatif. Ciclopirox
8% pernis kuku disetujui oleh FDA untuk pengobatan onikomikosis ringan hingga
sedang pada kuku jari tangan dan jari kaki tanpa keterlibatan lunula pada pasien
imunokompeten yang disebabkan oleh Trichophyton rubrum pada tahun 1999.
Untuk kuku jari kaki, angka kesembuhan mikologis adalah 29% hingga 36% dan
angka kesembuhan sempurna adalah 5,5% hingga 8,5% (Tabel VI). Sementara itu,
ciclopirox diklasifikasikan sebagai obat kehamilan kategori B oleh FDA, karena
kurangnya data embriotoksisitas pada manusia dan karena tidak diketahui apakah
diekskresikan ke dalam ASI, pengobatan harus ditunda pada wanita hamil dan
menyusui. Efek sampingnya terlokalisir dan termasuk juga perasaan seperti
terbakar, eritema periungual, dan reaksi pada lokasi pemberian.
Efinaconazole. Efinaconazole, salah satu golongan dari triazole,
menghambat lanosterol 14a-demethylase dan aktif melawan dermatofita, NDM,
dan Candida spp. baik secara in vitro maupun in vivo. Larutan Efinaconazole
10% disetujui oleh FDA pada bulan Juni 2014 untuk pengobatan jamur jari kuku
kaki yang disebabkan oleh T. rubrum dan Trichophyton mentagrophytes, dengan
angka kesembuhan mikologis dari 53,4% menjadi 55,2% dan angka kesembuhan
sempurna 15,2% hingga 17,8% (Tabel VI). Efinaconazole terbukti dapat
menembus kuku mayat manusia yang dilapisi cat kuku; namun, belum ada
penelitian yang mengevaluasi kemanjurannya pada pasien onikomikosis, dan
formulasi saat ini menurunkan cat kuku. Efinaconazole diklasifikasikan sebagai
obat kehamilan kategori C karena embriotoksisitas pada tikus dan harus dihindari
pada wanita hamil. Meskipun tidak diketahui apakah diekskresikan ke dalam ASI,
efinaconazole ditemukan dalam susu tikus menyusui yang diberi dosis subkutan
berulang, dan karenanya harus dihindari pada wanita menyusui. Efek samping
obat terbatas pada reaksi pada lokasi pemberian dan kuku jari kaki tumbuh ke
dalam.
Tavaborole. Tavaborole salah satu kelas benzoxaborole, menghambat
sintesis protein melalui enzim aminoacyl-tRNA synthetase. Tavaborole memiliki
aktivitas antijamur spektrum luas terhadap dermatofita, NDM, dan ragi. Larutan
tavaborole 5% telah disetujui oleh FDA pada bulan Juli 2014 untuk pengobatan
onikomikosis kuku jari kaki yang disebabkan oleh T. rubrum dan T.
mentagrophytes. Angka kesembuhan mikologis adalah 31,1% dan 35,9%, dan
angka kesembuhan sempurna adalah 6,5% dan 9,1% (Tabel VI). Tavaborole tidak
merusak cat kuku, dan menghambat pertumbuhan T rubrum tetapi data
kemanjuran pada pasien onikomikosis masih kurang. Tavaborole dikategorikan
sebagai kategori kehamilan C. Karena tidak ada data embriotoksisitas pada
manusia dan tidak diketahui apakah diekskresikan ke dalam ASI, penggunaan
pada wanita hamil dan menyusui harus hati-hati. Efek samping bersifat lokal
dimana efek yang paling umum adalah pengelupasan kulit, eritema, dan
dermatitis.
Pengobatan topikal onikomikosis pada anak-anak. Berdasarkan teori,
obat topikal akan berhasil pada anak-anak karena mudahnya penetrasi pada kuku
yang tipis dan cepat tumbuh. Namun, terapi onikomikosis yang disetujui oleh
FDA hanya disetujui untuk digunakan pada orang dewasa, dan data yang
mendokumentasikan penggunaan obat topikal ini pada anak-anak masih terbatas.
Namun demikian, obat topikal sering digunakan secara off-label pada anak-anak
yang memiliki keterlibatan kuku yang sedikit, < 50% dari luas permukaan
lempeng kuku tanpa keterlibatan matriks, atau kontraindikasi terhadap terapi oral.
Dalam penelitian acak tersamar ganda yang mengevaluasi pernis ciclopirox
dibandingkan dengan kelompok kontrol pada anak usia 2 hingga 16 tahun (n =
40), didapatkan 77% pasien dalam kelompok ciclopirox mencapai penyembuhan
mikologis dalam 32 minggu. Mungkin juga bermanfaat untuk menggabungkan
terapi topikal dengan terapi sistemik untuk meningkatkan kemanjuran. Dalam
tinjauan sistematis dari 26 studi, tingkat kesembuhan sempurna lebih tinggi
didapatkan dengan gabungan terapi sistemik dan topikal (80,8% [16/20])
dibandingkan dengan pengobatan sistemik saja (70,8% [107/151]). Sementara
angka kesembuhan efinaconazole atau tavaborole diharapkan akan lebih tinggi
dibandingkan dengan ciclopirox berdasarkan data pada populasi orang dewasa,
sampai saat ini tidak ada laporan yang mendokumentasikan penggunaan obat
topikal yang lebih baru pada anak-anak. Satu pertimbangan penting adalah bahwa
terapi topikal membutuhkan kepatuhan untuk jangka waktu yang lama (48
minggu untuk kuku kaki), yang harus ditimbang dengan usia dan kedewasaan
pasien.

Tabel VI. Obat topikal yang disetujui FDA untuk pengobatan onikomikosis
Terapi Mekanisme kerja Cara pengobatan
Ciclopirox 8% pernis Menghambat sitokrom, Tangan: setiap hari
kuku merusak oksidatif, selama 24 minggu
mempengaruhi Kaki: setiap hari selama
pengambilan nutrisi, 48 minggu
sintesis protein dan asam
nukleat
Efinaconazole 10% Menghambat lanosterol Tangan: tidak ada
larutan 14a-demethylase pada indikasi
jaras pembentukan Kaki: setiap hari selama
ergosterol 48 minggu
Tavaborole 5% larutan Menghambat enzim Tangan: tidak ada
aminoacyl-tRNA indikasi
synthetase jamur Kaki: setiap hari selama
48 minggu

Kesembuhan Kesembuhan
Terapi Pemakaian
sempurna mikologis
Ciclopirox 8% Aplikator sikat 5.5% dan 8.5% 29% dan 36%
pernis kuku dipakai setiap hari ke (48 minggu) (48 minggu)
lempeng kuku dan
permukaan bawahnya,
hiponikium, dan 5 mm
dari kulit sekitarnya
selama 1 minggu.
Pernis dihilangkan
dengan alkohol setiap
minggu. Kuku
dipotong dan dikikir.
Gunting/debridemen
bulanan oleh dokter
direkomendasikan.
Efinaconazole Aplikator sikat 17.8% dan 15.2% 55.2% dan 53.4%
10% larutan dipakai pada lempeng (48 minggu) (48 minggu)
kuku dan permukaan
bawahnya, lipatan
kuku dan hiponikium.
Tavaborole 5% Pipet ujung runcing 6.5% dan 9.1% 31.5% dan 35.9%
larutan diaplikasikan pada (48 minggu) (48 minggu)
 pelat kuku dan di
bawah ujung kuku.

Terapi laser
 Laser disetujui oleh FDA untuk "peningkatan sementara kuku yang jernih
pada pasien dengan onikomikosis," bukan untuk menyembuhkan
 Karena tingkat kesembuhan terapi laser lebih rendah daripada pengobatan
oral dan topikal, laser tidak direkomendasikan sebagai terapi lini pertama
untuk onikomikosis

Perangkat adalah pilihan terapi alternatif yang menarik untuk pengobatan

onikomikosis karena secara teori akan mengatasi efek samping sistemik dan
masalah kepatuhan yang berkaitan dengan obat-obatan. Penting untuk dicatat
bahwa persetujuan FDA untuk perangkat medis dalam mengobati onikomikosis
berbeda dari persetujuan untuk obat-obatan. Sementara obat-obatan diperlukan
untuk memenuhi titik akhir kesembuhan mikologis dan kesembuhan sempurna,
perangkat sebaliknya harus menunjukkan titik akhir estetika perbaikan visual.
Laser kemungkinan mengerahkan efek fungisida melalui beberapa mekanisme.
Menggunakan prinsip foto-thermolisis selektif, laser memiliki efek fototermal
pada jamur, dengan kitin menambah efek panas. Karena suhu 50°C diperlukan
untuk mencapai efek fungisida ini, penggunaan durasi denyut meminimalkan rasa
sakit dan mengurangi komplikasi, termasuk nekrosis. Penyerapan energi oleh
kromofor jamur seperti xanthomegnin, kitin, dan melanin memiliki efek fungisida
lebih lanjut. Kemanjuran maksimal diperoleh dengan durasi denyut yang lebih
pendek daripada waktu relaksasi termal kromofor target. Penetrasi pelat kuku dan
penargetan jamur terjadi pada panjang gelombang 750 hingga 1300 nm. Pendek,
berdenyut panjang, dan laser Q-switched neodymium-doped yttrium aluminium
garnet, dekat inframerah dan laser diode panjang gelombang ganda, dan laser
pecahan CO2 telah digunakan untuk pengobatan infeksi jamur pada kuku dengan
hasil yang beragam. Juga sulit untuk membandingkan data uji klinis antara laser
dan terapi oral dan topikal untuk onikomikosis karena titik akhir yang digunakan
sangat berbeda. Sebuah ulasan baru-baru ini membandingkan penggunaan laser
dengan terapi onikomikosis oral dan topikal yang disetujui oleh FDA yang
menggunakan titik akhir medis (21 studi). Terapi laser (2 studi) menghasilkan
tingkat kesembuhan mikologis yang lebih rendah (11%) daripada oral dan topikal
yang disetujui oleh FDA (29-61%).
Selain kemanjuran, pertimbangan lain dalam menggunakan laser untuk
mengobati onikomikosis adalah jumlah sesi yang diperlukan dan durasi
pengobatan. Berbagai pengobatan biasanya dilakukan dengan durasi selama 19
bulan. Selain itu, terapi laser tidak tercakup dalam sebagian besar rencana
asuransi, dengan biaya rata-rata $400 hingga $1.200 per sesi pengobatan. Nyeri
yang terkait dengan terapi laser juga merupakan masalah penting, dengan banyak
pasien mengalami ketidaknyamanan yang signifikan selama prosedur.
Berdasarkan masalah di atas dan kemanjuran yang terbatas, terapi laser saat ini
tidak dapat direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama onikomikosis.

Pengobatan dalam pengembangan

 Terapi fotodinamik dan plasma telah dieksplorasi untuk pengobatan
onikomikosis, tetapi uji coba acak yang lebih luas diperlukan untuk
menentukan kemanjuran dan kepraktisannya dalam pengaturan klinis

Terapi fotodinamik. Terapi Fotodinamik (PDT) adalah perawatan non-

invasif yang menggabungkan modalitas berbasis cahaya dengan fotosensitizer.
Telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan keratosis aktinik dan telah digunakan
secara off-label untuk mengobati onikomikosis. Laser atau cahaya tampak
digunakan untuk merangsang zat fotosensitisasi yang dioleskan secara topikal,
menghasilkan spesies oksigen reaktif dan radikal bebas, yang merupakan
sitotoksik terhadap sel-sel yang berkembang biak dan memiliki sifat antimikroba.
Secara in vitro, PDT (metilen biru, sumber cahaya 625 nm) bersifat fungisida
terhadap T rubrum. Sampai saat ini, ada 2 percobaan klinis dan sejumlah laporan
kasus mengevaluasi PDT untuk pengobatan onikomikosis. Dalam sebuah studi (n
= 30), tingkat kesembuhan klinis adalah 36,6% dalam 18 bulan. Dalam penelitian
lain (n = 22), tingkat kesembuhan mikologis adalah 100%, dan tingkat
kesembuhan sempurna adalah 63,6% dan 100% masing-masing pada pasien
dengan onikomikosis berat dan ringan-sedang. Di antara 6 studi onikomikosis
PDT yang dipublikasikan, temuan mikroskopik atau kultur negatif didapatkan
pada 67% pasien (n = 58). Beberapa kelemahan PDT termasuk persyaratan
sebelum terapi dengan avulsi atau urea kuku, banyak sesi, dan rasa nyeri. Uji
klinis acak terkontrol yang baik diperlukan untuk menentukan kemanjuran yang
sebenarnya dari PDT dalam mengobati onikomikosis.
Terapi plasma. Terapi plasma juga sedang diselidiki untuk pengobatan
onikomikosis (Gambar 2, A). Plasma dibuat di udara oleh pulsasi medan listrik
yang kuat yang mengionisasi molekul udara, menghasilkan ozon, radikal
hidroksil, dan nitrat oksida, yang memiliki sifat antijamur. Plasma termal
menyebabkan pemanasan jaringan yang luas, yang dapat menyebabkan rasa nyeri
yang signifikan dan kerusakan pada unit kuku. Namun, plasma nontermal, dengan
arus dan durasinya yang kecil, tidak menghasilkan pemanasan jaringan yang
substansial. Plasma nontermal, yang dihasilkan oleh teknologi microdischarge
permukaan, menghambat pertumbuhan T. rubrum in vitro, fungisida terhadap T.
rubrum dalam model kuku simulasi in vitro (M. F. Zemel, komunikasi pribadi,
Mei 2014), dan menghambat pertumbuhan T. rubrum pada pelat kuku manusia
yang terinfeksi secara klinis (M. F. Zemel, komunikasi pribadi, Mei 2014).
Penggunaan plasma nontermal telah dipelajari dalam studi percontohan pada 19
pasien dengan onikomikosis kuku kaki, dengan tingkat kesembuhan klinis 53,8%
dan tingkat kesembuhan mikologis sebesar 15,4%. Percobaan yang lebih besar
diperlukan untuk menentukan apakah pengobatan plasma ini efektif dan praktis
dalam mengobati onikomikosis dalam praktik klinis.
Pengobatan lainnya. Banyak terapi oral dan topikal serta perangkat medis
sedang diselidiki untuk pengobatan onikomikosis. Posaconazole, salah satu dari
golongan azole spektrum luas, dipelajari dalam percobaan fase IIB dan
menunjukkan angka kesembuhan sempurna yang lebih besar (54,1%) dalam
mengobati onikomikosis kuku kaki dengan dosis 200 mg setiap hari selama 24
minggu dibandingkan dengan terbinafine (250 mg setiap hari selama 12 minggu,
37%; tidak signifikan secara statistik). VT-1161, salah satu dari golongan
tetrazole oral, memiliki aktivitas antijamur in vitro terhadap T. rubrum dan T.
mentagrophytes, dengan interaksi potensial obat yang terbatas dengan
menargetkan CYP51. Fase II penelitian acak tersamar ganda pada pasien dengan
onikomikosis kuku jari kaki telah selesai. ME1111 adalah antijamur topikal yang
menghambat dehidrogenase suksinat dalam T. rubrum dan T. mentagrophytes.
Fase II penelitian acak tersamar ganda pada pasien dengan onikomikosis kuku jari
kaki telah diselesaikan. Iontoforesis (Gambar 2, B), ultrasonografi, dan laser
sedang dipelajari untuk mengoptimalkan penghantaran obat antijamur ke lokasi
infeksi. Pengeboran kuku (Gambar 2, C), yang menciptakan terowongan kecil di
seluruh pelat kuku, juga sedang diselidiki untuk meningkatkan penghantaran dan
kemanjuran antijamur topikal ke tempat infeksi.

Gambar 2. Terapi dengan perangkat dalam pengembangan untuk onikomikosis.

A, Jempol kaki kiri diobati dengan tambalan terapi plasma. B, Iontoforesis,
tambalan yang mengandung terbinafine topikal diaplikasikan pada jempol kaki
kiri. Sumber listrik disambungkan via elektroda untuk meningkatkan
penghantaran antijamur ke tempat infeksi. C, Pengeboran kuku. Lempeng kuku
dengan beberapa lubang berukuran 0.4 mm dibuat menggunakan microcutter.
Kemudian kuku disemprot dengan terbinafine 1% setiap hari.
PENCEGAHAN KEKAMBUHAN
Setelah pengobatan onikomikosis, kekambuhan (yaitu, relaps [infeksi yang
sama setelah penyembuhan tidak tuntas] atau infeksi ulang [infeksi yang sama
setelah penyembuhan tuntas]) terjadi pada 20% hingga 25% kasus. Dalam
tinjauan grafik retrospektif pada pasien dengan penyembuhan sempurna yang
diobati dengan terbinafine oral untuk onikomikosis kuku kaki yang kemudian
menggunakan antijamur topikal untuk profilaksis (n = 320), tingkat kekambuhan
secara signifikan lebih rendah pada pasien yang menerima profilaksis. Durasi
ideal profilaksis tidak diketahui, tetapi mungkin diperlukan untuk seumur hidup.
Faktor-faktor risiko untuk kekambuhan (beberapa di antaranya dapat
dimodifikasi) dan strategi untuk mencegah kekambuhan/infeksi ulang pada Tabel
VII.

Tabel VII. Faktor risiko kekambuhan dan strategi untuk mencegah kekambuhan
Faktor risiko kekambuhan
Riwayat onikomikosis dalam
keluarga atau tinea pedis
Alas kaki yang bersifat oklusif
Sering menggunakan gym umum
dan kolam renang
Diabetes mellitus
> 50% kuku terlibat pada infeksi
awal
Trauma kuku
Organisme yang menginfeksi
(nondermatofita, infeksi campuran)
Terapi onikomikosis sebelumnya,
durasi terapi, pengobatan berhasil,
dan kepatuhan
Strategi mencegah kekambuhan
Pengobatan segera tinea pedis pada pasien
dan anggota keluarga
Jaga agar kaki tetap dingin dan kering dan
hindari penggunaan alas kaki oklusif
Menggunakan sandal jepit di gym umum
dan kolam renang
Membuang atau merawat alas kaki yang
terinfeksi (dengan antijamur topikal, sinar
ultraviolet, atau ozon)
Membuang atau merawat kaus kaki yang
terinfeksi (mencuci dengan air panas)
Menghindari trauma dengan memotong
kuku pendek
Penggunaan antijamur profilaksis pada
kaki dan sela kaki (tidak ada batas yang
jelas dan pada kuku yang memungkinkan)
Pilihan terapi onikomikosis optimal yang
cermat, edukasi pasien mengenai harapan
pengobatan, dan kepatuhan
 Kesimpulannya, onikomikosis adalah kelainan kuku yang sangat dapat
diobati dan terdapat beberapa pilihan terapi termasuk obat oral dan topikal serta
perangkat medis. Sementara obat yang digunakan untuk mengobati penyakit
jamur kuku harus memenuhi titik akhir medis, persetujuan pemakaian perangkat
kurang ketat dan memerlukan titik akhir estetika. Lanskap terapi berkembang
dengan cepat dengan obat dan perangkat baru sedang diselidiki dengan
mekanisme aksi yang baru pula. Uji klinis yang dirancang dengan baik diperlukan
untuk menentukan kemanjuran dan menetapkan pedoman pengobatan yang
optimal.