Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Ulasan
Leptospirosis: penyakit zoonosis yang penting
secara global

Ajay R Bharti, Jarlath E Nally, Jessica N Ricaldi, Michael A Matthias, Monica M Diaz, Michael A Lovett, Paul N
Levett, Robert H Gilman, Michael R Willig, Eduardo Gotuzzo, dan Joseph M Vinetz, atas nama Peru–
Konsorsium Leptospirosis Amerika Serikat

Dalam dekade terakhir, leptospirosis telah muncul sebagai

penyakit menular yang penting secara global. Ini terjadi di
lingkungan perkotaan negara-negara industri dan berkembang,
serta di daerah pedesaan di seluruh dunia. Kematian tetap
signifikan, terkait baik dengan keterlambatan diagnosis karena
kurangnya infrastruktur dan kecurigaan klinis yang memadai,
dan alasan lain yang kurang dipahami yang mungkin termasuk
Gambar 1. Mikrograf elektron pemindaian resolusi tinggi dariLeptospira
patogenisitas yang melekat pada beberapa strain leptospira atau
interrogansserovarcopenhageni. (A) Perhatikan karakteristik ujung yang
respon imunopatologis host yang ditentukan secara genetik. bengkok. (B) Pada perbesaran tinggi permukaan spirochete tampak mengacak-
Perdarahan paru semakin diakui sebagai manifestasi utama acak dan manik-manik. Leptospira ditumbuhkan secara in vitro, difiksasi dalam
leptospirosis yang sering mematikan, yang patogenesisnya masih buffer cacodylate, didehidrasi melalui etanol, diproses melalui
belum jelas. Penyelesaian urutan genom dariLeptospira hexamethyldisilazine, dikeringkan di udara, dan divisualisasikan tanpa pelapisan
logam (x3000). Atas perkenan Vsevolod Popov dan Violet Han, Departemen
interrogansserovarlai, dan proyek pengurutan genom leptospiral
Patologi, Cabang Medis Universitas Texas, Galveston, TX, AS.
lainnya yang berkelanjutan, berjanji untuk memandu pekerjaan
di masa depan pada penyakit ini. Andalan pengobatan masih genetik penentu menyediakan berguna taksonomi
tetrasiklin dan--laktam/sefalosporin. Tidak ada vaksin yang informasi, tetapi tidak tergantung pada klasifikasi
tersedia. Pencegahan sebagian besar tergantung pada tindakan serologis yang lebih dikenal oleh ahli epidemiologi
sanitasi yang mungkin sulit diterapkan, terutama di negara dan klinisi. Oleh karena itu, sebutan serovar dan
berkembang. serogrup akan terus digunakan di masa mendatang.

Lancet Menginfeksi Dis2003;3:757–71

Mikrobiologi
Leptospirosis adalah penyakit zoonosis yang penting secara 1Dalam Genom leptospira terdiri dari dua lingkaran

global. Beberapa tahun terakhir, perdarahan paru endemik kromosom 17dan seluruh urutannya baru-baru ini
dan epidemik yang parah semakin diakui sebagai manifestasi mapan.18Genomnya besar dibandingkan dengan
penting dari infeksi leptospira. Leptospirosis juga muncul 2–5 genom spirochetes lain sepertiTreponemasp 19dan

sebagai penyakit para petualang, terutama yang menyerang Borreliasp, 20yang menunjukkan kemampuanLeptospiraspp ke
peserta olahraga air. memiliki distribusi di seluruh dunia Dia hidup dalam lingkungan yang beragam: hewan inang dan bebas
6,7

tetapi lebih umum di daerah tropis di mana kondisi untuk
transmisi sangat menguntungkan. Namun, penyakit ini terus di antaraLeptospira, meskipun transfer lateral telah disarankan.21
terjadi di negara maju,6misalnya di kalangan pembuat
liburan di Hawaii8atau secara sporadis pada penduduk dalam untuk studi patogenesis, virulensi
kota.9Kemajuan penting telah dibuat dalam berbagai aspek
penyakit menular yang muncul ini. Meskipun leptospirosis
tidak memiliki potensi untuk digunakan sebagai senjata,
manifestasi klinisnya dapat menyerupai demam berdarah
virus, yang perlu mendapat perhatian di era bioterorisme.
Mikrobiologi dan taksonomi
Leptospira adalah spirochetes (gambar 1), sekelompok
bakteri yang menyimpang pada awal evolusi bakteri.10Famili
leptospiraceae mencakup dua genus,Leptospiradan
Leptonema. Biasanya, leptospira diklasifikasikan menurut
determinan antigenik.11,12Baru-baru ini, klasifikasi molekuler
telah dijelaskan yang membagiLeptospira genus menjadi
beberapa spesies berdasarkan keterkaitan DNA.13–16
Reklasifikasi leptospira menggunakan
di lingkungan. Sedikit yang diketahui tentang pertukaran genetik
Alat untuk manipulasi genetik leptospira sedang dikembangkan
ARB, MAM, dan JMV berada di Division of Infectious Diseases, Department
of Medicine, University of California San Diego School of Medicine, La Jolla,
CA, USA; JEN dan MAL berada di Divisi Penyakit Menular, Departemen
Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas California Los Angeles, Los
Angeles, CA; JNR dan EG berada di Institut Kedokteran Tropis Alexander
von Humboldt, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Peru; MMD
dan MRW berada di Ecology Program, Department of Biological Sciences,
Texas Tech University, Lubbock, TX, USA; PNL berada di Cabang Meningitis
dan Patogen Khusus, Pusat Nasional untuk Penyakit Menular, Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Atlanta, GA, AS; dan RHG berada
di Departemen Kesehatan Internasional, Sekolah Kesehatan Masyarakat
Johns Hopkins Bloomberg, Baltimore, MD, AS.
Korespondensi:Dr Joseph M Vinetz, Divisi Penyakit Menular,
Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas California
San Diego, 9500 Gilman Drive Mail Code 0640, Kedokteran Sel dan
Molekuler-East 2052, La Jolla, CA 92093-0640, AS. Telp +1 858 822
4469; faks +1 858 534 6020; email jvinetz@ucsd.edu

LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com 757

Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.
 Leptospirosis
Tinjauan

faktor, dan studi biologi sel dasar

pori-pori transmembran
D organisme. 22

Translokasi Leptospira sangat motil,

spirochetes aerobik obligat yang
Membran luar
berbagi fitur dari bakteri Gram-positif
23
dan Gram-negatif (gambar 2).
Ruang periplasma C Leptospira berukuran sekitar 0·25 - 6–
25 -m dan dapat melewati filter 0·45 -M.
detikDF SEBUAH B Transportasi dinding sel
Mikroskop medan gelap atau fase
kontras dari sediaan basah diperlukan
Lsp untuk visualisasi leptospira secara
detikY Membran sitoplasma langsung, karena pewarnaan
bakterinya buruk. Mikroskop elektron
SecA menunjukkan badan sel silindris
Sekresi Pengolahan
(silinder protoplasma) yang melingkar
secara heliks di sekitar sumbu
Gambar 2. Skema penggambaran struktur leptospira. A=prolipoprotein; B=lipoprotein bawah permukaan (berdiameter 0.01-0.002 -m), yang
dalam membran sel sitoplasma (dalam); C=lipoprotein bawah permukaan di selebaran bagian dalam dari terdiri dari dua filamen aksial (bentuk
membran luar; D=lipoprotein yang terpapar permukaan (kemungkinan penentu antigenik) di selebaran luar
spirochetal dari flagel termodifikasi)
membran luar; Lsp=prolipoprotein sinyal peptidase. Dimodifikasi dari referensi 23.
yang disisipkan secara subterminal
Tabel 1. KlasifikasiLeptospirajenis pada ekstremitas badan sel, dengan
ujung bebasnya mengarah ke tengah Sebuah
24

Jenis serovar Referensi Serogrup

regangan
sel (gambar 1). selubung luar
Patogen menyelubungi silinder aksis dan
L interogan orang australia Ballico Australia protoplasma, yang dibatasi oleh
bratislava Jez Bratislava Australia membran sitoplasma.25Filamen aksial
bataviae Van Tienen Batavia
dianggap sebagai elemen sitoskeletal
canicola Hond Utrecht IV canicola
hebdomadis Hebdomadis Hebdomadis
yang memungkinkan gerakan.25Itu
ikterohaemorrhagiae RGA Ikterohaemorrhagiae melekat pada permukaan bagian
copenhageni M 20 Ikterohaemorrhagiae dalam membran dan berkontraksi
lai lai Ikterohaemorrhagiae secara berkala, menyebabkan rotasi
pomona Pomona Pomona 25
spiral dan dengan demikian gerakan.
pirogen garam pirogen
keras Hardjoprajitno Sejroe Penampilan dan motilitas
L alexanderi manhao3 L 60 manhao leptospira bervariasi dengan sifat
L fainei jembatan hurst TAPI 6 Jembatan Hurst media di mana mereka tumbuh. Dalam
L inadai jeruk nipis 10 Lyme media cair, sel tampak bengkok atau
L kirschneri bim 1051 musim gugur
cynopteri 3522 C Cynopteri
bengkok pada salah satu atau kedua
grippotyphosa Moskow V Grippotyphosa ujungnya, meskipun mutan lurus
mozdok 5621 Pomona memang ada. Dalam beberapa kultur,
Panama CZ 214K Panama leptospira dapat muncul sebagai
L meyeri semaranga Veldrat Semarang
butiran kecil (diameter 1·5–2·0 -m) yang
Semarang 173
L borgpetersenii bola Mus 127 bola mengandung sisa-sisa sel leptospiral
castellonis Kastil 3 bola yang melingkar. Tiga jenis gerakan
javanica Veldrat bahasa jawa yang mungkin: rotasi di sekitar sumbu
Batavia 46
pusat, gerakan progresif ke arah ujung
sejroe M 84 Sejroe
tarassovi Perepilitsin Tarassovi
lurus, dan gerakan melingkar. Pada
L weilii seledoni seledoni seledoni media semipadat, gerak dilakukan
L noguchii fortbragg Benteng Bragg musim gugur dengan cara fleksi. Leptospira yang
L santarosai brasiliensis Sebuah 776 Batavia baru diisolasi tampak lebih pendek
georgia LT 117 Mini
pada subkultur awal dengan motilitas
Genospesies 1 pingchang 80-412 Ranarum 26
Genospesies 4 hualin LT 11-33 Ikterohaemorrhagiae translasi dan heliks yang lebih tinggi.
Genospesies 5 Sao Paulo Sao Paulo Semarang Leptospira dibudidayakan dalam
Saprofit media buatan yang mengandung 10%
Genospesies 3Belanda Waz Belanda Belanda serum kelinci27atau 1% albumin serum
(P438) sapi ditambah asam lemak rantai panjang
L biflexa patoc Patoc I Semarang
pada pH 6·8–7·4. Suhu pertumbuhan
L wolbachii kode CDC
optimal adalah antara 28 C dan 30 C.
Diadaptasi dari Levett PN. Leptospira dan leptonema. Dalam: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, dkk, eds.
Leptospira bersifat katalase dan oksidase
Manual mikrobiologi klinis, edisi ke-8. Washington DC: ASM Press, 2003: 929–36.
positif. Kultur harus diperiksa

758 LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.
 Leptospirosis
Tinjauan

Tabel 2. Serogrup dariLeptospira interroganssensu lato Tabel 4. Serovar leptospira terlihat pada beberapa spesies
penting secara klinis dengan beberapa serovar terkait serovar Jenis
Serogrup Serovar bataviae L interogan, L santarosai L
Australia australis, bratislava bulgarika interogan, L kischneri L
musim gugur musim gugur, fortbragg, bim grippotyphosa interogan, L kischneri
bola ballum, arborea keras L borgpetersenii, L interrogans, L meyeri L
Batavia bataviae ikterohaemorrhagiae interrogans, L inadai
canicola canicola, portlandvere kremasto L interrogans, L santarosai L
seledoni seledoni mwogolo interrogans, L kischneri L
Cynopteri cynopteri dibayarjan interrogans, L kischneri L
Djasiman Djasiman pomona interrogans, L noguchii L
Grippotyphosa grippotyphosa pirogen interrogans, L santarosai L
Jembatan Hurst jembatan hurst szwajizak interrogans, L santarosai L
Hebdomadis jules valbuzzi interrogans, L kischneri
Ikterohaemorrhagiae icterohaemorrhagiae, copenhageni, lai
Diadaptasi dari Levett PN. Leptospira dan leptonema. Dalam: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA,
bahasa jawa javanica
dkk, eds. Manual mikrobiologi klinis, edisi ke-8. Washington DC: ASM Press, 2003: 929–36.
Louisiana lanka
Lyme jeruk nipis

manhao manhao
Mini georgia dasar (divergensi). 15 Klasifikasi ini berdampingan dengan
Panama Panama
klasifikasi serologis yang lebih tua di mana antiserum digunakan
Pomona pomona
pirogen pirogen untuk menetapkan keterkaitan antigenik antara isolat. Strain 11
Sejroe sejroe, hardjo leptospira masih sering disebut dengan serovar (tabel 1 dan 2).
Tarassovi tarassovi Banyak serovar yang dipelajari hanya diwakili oleh strain
Diadaptasi dari Levett PN. Leptospira dan leptonema. Dalam: Murray PR, Baron EJ, Pfaller referensi tunggal, dan semakin banyak strain yang dipelajari,
32
MA, dkk, eds. Manual mikrobiologi klinis, edisi ke-8. Washington DC: ASM Press, 2003: 929– jumlah spesies kemungkinan akan meningkat.
36. Beberapa serovar leptospira umumnya berhubungan dengan
reservoir hewan tertentu (tabel 3). Biasanya, leptospira dibagi
untuk keberadaan bakteri kontaminan setelah 3-4 hari dan menjadi dua spesies serologis, dengan leptospira patogen yang
disubkultur setelah 7-21 hari, meskipun leptospira dapat bertahan paling dikenal atau diduga dikelompokkan dalam kompleks
28
hidup dalam kultur cair yang tidak terganggu selama berbulan-bulan, "interrogans" (kemudian,Leptospira interroganssensu lato).
kadang-kadang bertahun-tahun. Media dibuat selektif dengan Semua yang lain ditempatkan di kompleks "biflexa" (kemudian,
penambahan beberapa antibiotik, yang paling umum adalah 5- Leptospira biflexasensu lato), yang terutama mengandung strain
fluorouracil dan neomisin sulfat, meskipun polimiksin B, rifampisin, saprofit. Kedua kompleks (L interogandan L biflexa) telah dibagi
dan vankomisin telah digunakan.27Media yang umum digunakan menjadi beberapa serovar menggunakan uji adsorpsi silang
29–31yang
adalah media Ellinghausen-McCullough-Johnson-Harris (EMJH), aglutinin (CAAT).11,12Serovar yang terkait secara antigenik diatur
mengandung 1% albumin serum sapi dan Tween 80 (sumber asam untuk memudahkan ke dalam serogrup. Lebih dari 60 serovar
lemak rantai panjang); formulasi komersial tersedia. Media cair atau dariL biflexasensu lato telah dideskripsikan dan lebih dari 200
semipadat yang mengandung serum termasuk Korthof (pepton, NaCl, serovar, disusun menjadi 24 serogrup, dikenali dalamL interogan
NaHCO) 3, KCl, CaCl2, KH 2PO4, sensu lato.32Sistem klasifikasi genetik antigenik dan yang lebih
tidak2HPO4) dan Fletcher (pepton, ekstrak daging sapi, NaCl, dan baru dikembangkan dariLeptospiradigunakan karena
28
agar). karakterisasi genetik hanya mungkin dilakukan di beberapa
laboratorium penelitian dan reagen serologis referensi (antibodi
Taksonomi poliklonal dan monoklonal) yang mampu mendefinisikan serovar
Klasifikasi spesies dari genusLeptospiradidasarkan pada keterkaitan tidak tersedia. Lebih lanjut, baik serovar maupun serogrup tidak
DNA (tabel 1).13–16Genus ini dibagi menjadi 17 spesies, yang menunjukkan hubungan taksonomi di antara galur, karena satu
didefinisikan sebagai setidaknya 70% terkait DNA dan urutan DNA serovar (didefinisikan oleh antibodi yang diarahkan terhadap
terkaitnya mengandung paling banyak 5% tidak berpasangan. antigen lipopolisakaridanya) mungkin dimiliki lebih dari satu
spesies (tabel 4) dan anggota dari kelompok genetik yang sama
Tabel 3. Reservoir host tipikal serovar leptospira umum tidak selalu termasuk. ke serogrup yang sama.33Akibatnya, baru
Leptospiraisolat harus ditandai dengan pendekatan molekuler
Tuan rumah waduk Serovar dan serologis.
Babi pomona, tarassovi
Ternak hardjo, pomona
kuda bratislava
Epidemiologi
Anjing canicola
Leptospirosis memiliki distribusi di seluruh dunia. Insiden infeksi
Domba keras
rakun grippotyphosa pada manusia lebih tinggi di daerah tropis daripada di daerah
Tikus icterohaemorrhagiae, copenhageni beriklim sedang tetapi penularan terjadi baik di negara industri
tikus ballum, arborea, bim maupun negara berkembang. Tingkat kejadian diremehkan
Marsupial grippotyphosa
karena kurangnya kesadaran penyakit dan relatif tidak dapat
Kelelawar cynopteri, wolffi
diakses dan diagnostik tidak cukup cepat. Gejala-

LANCETPenyakit menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com 759

Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.
 Leptospirosis
Tinjauan

meskipun individu dapat mengekskresikan

leptospira ke dalam urin selama berminggu-
minggu atau, lebih jarang, berbulan-bulan
atau lebih dari 1 tahun (JM Vinetz, temuan
tidak dipublikasikan).28Infeksi pada manusia
dihasilkan dari paparan urin mamalia
pembawa yang terinfeksi, baik secara
langsung atau melalui kontaminasi tanah
atau air. Prevalensi serovar leptospiral yang
Gambar 3. Reservoir mamalia perkotaan penularan leptospira. (A) Seekor tikus mati di gang Baltimore, MD, USA, di berbeda dalam populasi manusia tergantung
mana hampir semua tikus menderita leptospiruric dan merupakan sumber infeksi untuk kasus sporadis manusia, pada hewan reservoir yang ada dan serovar
seperti yang dilaporkan dalam referensi 9. (B) Saat menjebak tikus di gang Baltimore lainnya, tikus Penulis senior
yang mereka bawa, serta kondisi lingkungan
menemukan ungkapan perasaan warga setempat tentang sanitasi di lingkungan mereka—salah satu warga
menempatkan tikus yang terperangkap di atas api unggun dan membakarnya hidup-hidup. setempat, pekerjaan, agronomi, dan praktik
pertanian. Beberapa asosiasi host-serovar
tampaknya ada di mana-mana — misalnya
Rattusspesies dan serovar
ikterohaemorrhagiae, dan serovar mencit
dan serogrup Ballum (tabel 3). Penelitian
telah menunjukkan bahwa populasi mamalia
yang terisolasi mungkin penting dalam
pemeliharaan serovar yang tidak biasa,
seperti pembawa serovarbimoleh tikus
rumah (otot) di Barbados.38Selain itu, satu
spesies dapat membawa serovar yang
Gambar 4. Reservoir mamalia neotropis dari transmisi leptospira. (A) Seekor oposum neotropis (Didelphis berbeda dalam populasi yang berbeda
marsupialis) terperangkap di Amazon Peru dekat Iquitos. Kultur ginjal hewan ini menghasilkan isolat secara geografis, seperti yang dicontohkan
leptospira patogen dengan sidik jari molekuler baru sebagaimana ditentukan oleh elektroforesis gel medan
oleh luwak India kecil (Herpestes
pulsa. (B) Kumpulan hewan pengerat neotropis, marsupial, dan kelelawar, di mana leptospira patogen
biasanya terlihat. Lihat referensi 47.

lebih sedikit atau infeksi subklinis sering terjadi pada endemikauropunctatus), yang mempertahankan serovarsejroedan daerah.34,35
Kami telah melihat bahwa proporsi yang sangat tinggi (20-30%) dari ikterohaemorrhagiae
pasien yang datang dengan akut ikterohaemorrhagiae
39serovar
demam
di Hawai, yang tidak dapat
dibedakan ke pos kesehatan lokal di daerah Iquitos di Peru memiliki dan djatzi
bukti di Puerto
serologis akut. ikterohaemorrhagiaedan
Riko,40serovar
leptospirosis
julesdi Jamaika,41serovarikterohaemorrhagiaedanbrasiliensis
di Grenada,42dan serovarcanicoladi Trinidad. 43
Leptospirosis dipertahankan oleh kolonisasi persisten Leptospirosis sebelumnya dianggap sebagai penyakit akibat
dari tubulus ginjal proksimal hewan pembawa. Hewan kerja, terkait dengan kegiatan seperti pertambangan,
yang terinfeksi dapat tetap bebas gejala dan pemeliharaan saluran pembuangan, peternakan dan
mengeluarkan organisme infeksius dalam urin sepanjang pemotongan hewan, kedokteran hewan, dan manuver militer.
hidupnya.28,36,37Manusia tidak pernah terbukti sebagai Kepentingan relatif dari risiko pekerjaan tersebut telah menurun
sumber penularan epidemiologis yang penting, sejak tindakan perlindungan telah diterapkan. Di dikembangkan
negara, banyak kasus terjadi terkait
dengan kondisi kehidupan kumuh
(gambar 3)9,44atau dengan kegiatan
rekreasi yang melibatkan
perendaman dalam air.6,7,45Di
lingkungan tropis, paparan pekerjaan
seperti pertanian padi dan kegiatan
pertanian lainnya masih signifikan,
tetapi juga paparan populasi umum
selama aktivitas hidup sehari-hari,
dan terutama dikaitkan dengan curah
hujan musiman yang tinggi (gambar
4, 5, dan 6).2,46–48Yang penting
adalah potensi wabah besar,
Gambar 5. Hewan peliharaan sebagai reservoir potensial penularan leptospira. Pemandangan ini berasal dari hutan tinggi di multinasional, sumber titik
pedalaman Peru, dekat Pichanaqui, di Lembah Chanchamayo (di mana demam kuning mewabah), perairan yang mengalir ke
setelah acara rekreasi.
49
lembah Amazon. Wabah leptospirosis yang menyerang sekelompok rekrutan militer terjadi di sini.48(A) Seekor anjing domestik
Keanekaragaman hayati
biasa, yang tidak dirawat dengan baik, yang tinggal di luar. (B) Sebuah sumur dari mana air diambil untuk keperluan rumah
tangga, dan di mana anjing di (A) baru saja buang air kecil. (C) Sapi yang berdekatan dengan Sungai Pichanaqui, tempat para leptospira di lingkungan dipengaruhi
prajurit yang terkena wabah berenang, dan di dekat tumpukan sampah tempat tikus terlihat. oleh geografi, iklim, interaksi biotik

760 LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.
 Leptospirosis
Tinjauan

Gambar 6. Konteks ekologi dan epidemiologi umum penularan leptospirosis di Peru. (A) Berjalan tanpa alas kaki melalui area gundul di dekat kota
Amazon, Iquitos. (B) Sebuah lubang renang air tawar dengan perenang nyaris tidak terlihat di latar belakang, dekat desa Santa Clara di luar Iquitos. (C)
Sumur yang berfungsi sebagai sumber air minum untuk keperluan rumah tangga. (D) Wanita mencuci pakaian di desa Varillal, dekat Iquitos.

tindakan, dan aktivitas antropogenik (gambar 3, 4, dan 5). Kondisi 9,47,48 (gambar 4), ditunjukkan oleh uji PCR spesifik memiliki yang tinggi
47

lingkungan sangat mempengaruhi penularan leptospirosis dengan
memodifikasi biologi populasi, perilaku, atau ekologi komunitas
spirochetes dan inangnya. Keanekaragaman leptospiral terbatas di
pulau-pulau seperti Barbados, di mana hanya empat serovar patogen
yang menular ke manusia yang telah diidentifikasi,38,50dan di
lingkungan perkotaan di mana mamalia reservoir potensial utama
terbatas pada tikus dan anjing.9,44Di daerah tropis dengan kekayaan
spesies yang tinggi, seperti lembah Amazon atau pengaturan benua
lainnya seperti pedesaan Asia Tenggara, mamalia liar mungkin akan
terinfeksi oleh leptospira, dan leptospira ini harus sangat beragam.
Memang, kami telah mengkonfirmasi hal ini. Berbagai macam
mamalia neotropis termasuk hewan pengerat, kelelawar, dan
marsupial
prevalensi pembawa ginjal leptospira. 47Dalam studi berkelanjutan
ekologi penularan leptospirosis di Amazon Peru, kami juga telah
memperoleh beberapa isolat leptospiral dari hewan liar dan
domestik, termasuk serovar leptospiral yang diketahui seperti
ikterohaemorrhagiae, serta apa yang tampaknya menjadi empat
isolat leptospira baru berdasarkan pola elektroforesis gel bidang
berdenyut. Isolat ini diperoleh dari ginjal tikus domestik (Rattus
norvegicus danRattus rattus, salah satunya memiliki tipe molekul
yang sama dengan yang diisolasi dari seseorang), tikus berduri (
Proechimyssp), seekor tupai (Didelphis marsupialis), dan dua
51,52
hewan berkantung lainnya, oposum bermata empat (Philander
andersonidantupai filander) dari tiga habitat yang berbeda
(hutan, sekunder

LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com 761

Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.

Tinjauan
Gambar 7. Pemindaian mikrograf elektron adhesi/invasi leptospira
patogen ke epitel konjungtiva kuda.
pertumbuhan, dan areal budidaya; MM Diaz, CH Estrada, dan MR
Willig, temuan yang tidak dipublikasikan).
Patogenesis
Infeksi inang oleh patogenLeptospiramenghasilkan beragam
manifestasi klinis mulai dari infeksi subklinis hingga penyakit
demam yang tidak dapat dibedakan hingga penyakit kuning,
gagal ginjal, dan perdarahan paru yang berpotensi mematikan.
Pemahaman kita tentang mekanisme patogenesis leptospirosis
terbatas. Jawaban untuk pertanyaan paling mendasar, seperti
apakah hasil infeksi (penyakit ringan atau berat) telah terbukti menunjukkan kemotaksis karena efek patogen
langsung atau pejamu yang ditentukan secara genetik hemoglobin. 54Konsisten dengan kemampuan yang diprediksi untuk
respon imun, tetap sulit dipahami. Manifestasi klinis yang
sangat bervariasi dari infeksi leptospira menunjukkan bahwa
beragam kejadian dapat berkontribusi pada proses infeksi
akut dan kronis pada manusia dan host reservoir. Anggapan
ini didukung oleh genom lengkap patogen yang baru-baru ini
dirilisL interoganserovarlai, yang terdiri dari 4768 gen yang
diprediksi, lebih dari empat kali jumlah yang diprediksi untuk
spirochetes sekuens lainnya. 18–20
Gambar 8. (A) Perdarahan paru pada kelinci percobaan yang terinfeksi strainL
interoganserovarcopenhagenidiperoleh dari pasien Brasil dengan perdarahan
paru. (B) Paru-paru dari kelinci percobaan yang normal ditunjukkan di sebelah
kanan untuk perbandingan.
762 LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com
Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.
Leptospirosis
Gambar 9. Imunohistokimia menunjukkan leptospira (berwarna coklat) di
hati dari kelinci percobaan yang terinfeksi strainL interoganserovar
copenhageni diperoleh dari pasien Brasil dengan perdarahan paru.
Mekanisme patogenik leptospirosis dapat dibagi menjadi
efek langsung oleh:Leptospiradan respon imun pejamu terhadap
infeksi. Salah satu mekanisme virulensi adalah motilitas dan
kemampuanLeptospiraberenang melalui media kental.28Motilitas
mungkin penting dalam infeksi awal dan dalam penyebaran
organisme dari tempat masuk ke tempat kerusakan organ akhir
seperti paru-paru, hati, ginjal, mata, dan otak. Dari 4768 gen
yang diprediksi diidentifikasi dalam urutan genom, setidaknya 50
terkait dengan motilitas.18Terkait dengan motilitas, 12 protein
kemotaksis penerima metil, yang cenderung memberikan
keuntungan selektif dalam beradaptasi dan bermigrasi melalui
jaringan inang, juga diidentifikasi.18,53Jahat Leptospirastrain, tetapi
bukan strain avirulen atau saprofit,
bermigrasi melalui jaringan inang,Leptospiramemiliki jangkauan
105
104
103
102
101
Suhu (°F)
100
99
98
97
0 10 20 30 40 50
Hari sakit
Gambar 10. Perjalanan penyakit leptospirosis pada pasien dengan penyakit bifasik,
ditandai dengan sindrom demam yang tidak terdiferensiasi disertai dengan piuria pada
fase pertama, di mana demam berulang dalam konteks meningitis aseptik pada fase
kedua. Pengujian aglutinasi mikroskopis menunjukkan titer 1/6400 denganL interogan
serovarbola. Pasien adalah seorang mahasiswa pascasarjana yang bertanggung jawab
untuk membersihkan kandang tikusnya sendiri di fasilitas kandang hewan yang
dibangun dengan buruk, di mana kandang tidak dilindungi dengan penutup
mikroisolator.
 Leptospirosis
Tinjauan

faktor virulensi potensial yang dapat memfasilitasi proses ini. Protein pengikat fibronektin yang diekspresikan secara spesifik
Aktivitas hemolitik, sfingomielinase, dan fosfolipase pada permukaan virulenL interoganserovar telah dijelaskan
secara in vitro55dan, selanjutnya, gen spesifik telah dicirikan termasuk hemolisin,
ikterohaemorrhagiae sfingomielinase
, tetapi C, sfingomielinase
tidak pada galur avirulen, mungkinH,
dan hemolisis terkait protein-1 (Hap1, juga dikenal sebagai LipL32). kontras
signifikan dengan
dalam adhesi sphingomyelinase
awal C, masuk kulit
dan invasi pada tempat
sphingomyelinase H tidak menunjukkan aktivitas sphingomyelinase tetapi
atau mukosa terbukti
(gambar 7).59menjadi protein
SejakLeptospira pembentuk
mengatur pori
ekspresi
56–58Oleh
sitotoksik pada beberapa sel mamalia. Beberapa hemolisin tambahan dan protein
protein sebagai mirip sfingomielinase
respons terhadap telah
rangsangan lingkungan,
diidentifikasi dalam urutan genom serovarlai. Relevansi in-vivo dari faktor-faktor
terutama dengan perbedaanvirulensi potensial
ekspresi iniantara
protein dalam konteks in-
patogenesis leptospirosis belum ditetapkan. vitro dan in-vivo,60–62pertanyaan mendasar untuk pengembangan
58
diagnostik dan vaksin yang efisien adalah untuk mengatasi gen
mana yang diekspresikan selama infeksi dibandingkan dengan
kondisi in-vitro. Leptospira immunoglobulinlike protein A (LigA)
mengandung domain yang homolog dengan protein dengan
fungsi perlekatan dan invasi, dan diekspresikan secara in vivo
tetapi tidak secara in vitro.63Empat gen yang terkait dengan

SEBUAH B
40 250
Bilirubin total AST
Bilirubin langsung ALT
35

200
30

25
Transaminase (IU/mL)
Bilirubin (mg/dL)

150
20

15 100

10
50
5

0 0
0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50
Hari sakit Hari sakit
C D
100 8 600
SANGGUL

90 kreatinin
7
500
80
6
70
400
60 5
BUN (mg/dL)

Jumlah trombosit (X 1000/-L)

50 4 300

40
3
200
30
2
20
100
10 1

0 0 0
0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50
Hari sakit Hari sakit
Gambar 11. Perjalanan kelainan biokimia dan trombosit pada pasien dengan leptospirosis berat yang bermanifestasi sebagai penyakit Weil (ikterus, gagal ginjal,
perdarahan). (A) Kadar bilirubin. (B) Tingkat transaminase. (C) Fungsi ginjal. (D) Jumlah trombosit. Kasus ini awalnya dijelaskan dalam referensi 9. AST=aspartate
aminotransferase; ALT = alanin aminotransferase; BUN = nitrogen urea darah.

LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com 763

Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.
 Leptospirosis
Tinjauan

lampiran dan invasi sel eukariotik diidentifikasi dalam
serovarlaiurutan genom termasuk homolog dari gen
entri sel mamaliamcedariMycobacterium tuberculosis
dan gen invasiinvAdariRickettsia prowazeskii.
18
mRNA sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi, dan
pengikatan nuklir yang ditingkatkan dari faktor transkripsi
kappa B dan AP1 faktor nuklir.66Lipopolisakarida dan protein
membran luar OmpL1 juga terlibat dalam nefritis interstisial.
67Lipopolisakarida leptospiral jauh lebih tidak beracun

Infeksi model hewan percobaan memberikan jangkauan daripada lipopolisakarida Gram-negatif yang khas,
manifestasi klinis tergantung pada usia dan spesies dengan model hewan biokimia, fisik, dan biologis yang berbeda,
virulensi dari strain yang menginfeksi, dan sifat-sifatnya. Sifat-sifat ini termasuk
28
aktivasi dosis yang diinokulasi
(gambar 8 dan 9). Makrofag yang terinfeksi secara kronis melalui Toll-like receptor (TLR) 2 alih-alih hewan biasanya
bebas gejala, menyembunyikanLeptospiradalam TLR4 yang lebih konvensional untuk Gram-negatif tipikal tubulus
ginjal proksimal, yang memungkinkan penyebaran ke lipopolisakarida. 68
lingkungan melalui urin. Sebuah penelitian baru-baru ini terhadap Hewan percobaan yang terinfeksi dengan infeksi akut
anjing yang tampaknya sehat di Kansas, AS, mengkonfirmasi menunjukkan penyakit Weil ikterik yang lebih serius yang
peristiwa semacam itu. Dari 500 anjing yang dinilai tanpa dilaporkan pada pasien manusia dan, khususnya, sindrom
memperhatikan status kesehatan, 41 terbukti memiliki leptospiruria hemoragik yang lebih serius yang terkait dengan leptospirosis
dengan PCR,64dan hanya empat yang memiliki temuan klinis yang (gambar 8).69Pada model hewan yang terinfeksi akut, patologi
konsisten dengan leptospirosis. Kami baru-baru ini melihat bahwa hati dan ginjal tampaknya terkait dengan sejumlah besar
dari sekitar 1200 spesimen serum sapi dari rumah jagal Texas, 262 leptospira dan faktor sitotoksik terkait dalam jaringan (gambar
(22%) memiliki antibodi leptospira sebagaimana ditetapkan oleh 7).70,71L interoganglycolipoprotein menghambat aktivitas pompa
pengujian mikroaglutinasi, dengan antibodi titer tinggi (1/800 atau sodiumpotassium ATPase dengan cara yang bergantung pada
lebih besar) di beberapa kelompok tempat pakan yang mengirim sapi dosis dalam sel tubulus ginjal kelinci dan mengaktifkan sel
ke rumah jagal ini. Subset dari 300 sampel urin yang diperoleh dari mononuklear darah perifer.72,73Berbeda dengan hati dan ginjal,
kohort sapi ini diuji DNA leptospira dengan uji reaksi berantai hanya sedikitLeptospiraterlihat pada jaringan paru-paru
polimerase; dari jumlah tersebut, 106 (35%) positif, menunjukkan guineapig dan hamster yang terinfeksi secara eksperimental
ekskresi leptospira.65Data anjing dan sapi dari AS ini mungkin tipikal dengan perdarahan paru yang parah.74,75Patologi paru-paru, di
dari banyak negara industri dan berkembang, dan menunjukkan mana jumlah leptospira yang jauh lebih rendah per g jaringan
ancaman berkelanjutan dari penularan leptospirosis ke orang-orang paru-paru dibandingkan dengan jumlah hati dan darah telah
di berbagai rangkaian. dilaporkan, mungkin karena paparan racun yang beredar yang
Pemeriksaan histologis ginjal dari pembawa yang terinfeksi diproduksi di tempat yang jauh seperti hati.76Namun, jumlah
dapat menunjukkan nefritis interstisial diyakini sebagai akibat leptospira yang lebih rendah di jaringan paru-paru hemoragik
langsung dari adanya:Leptospiradalam jaringan, tetapi pembawa juga mendukung mekanisme patogen tidak langsung yang
kronis biasanya tidak memiliki patologi ginjal. Penambahan dimediasi oleh respon imun pejamu terhadap infeksi. Pasien
preparasi protein membran luar dari serovarshermani regangan dengan titer IgG 400 (n=13) atau lebih mengalami perdarahan
pada sel tubulus ginjal proksimal tikus secara in vitro paru dan kerusakan fungsi ginjal yang lebih parah dibandingkan
menyebabkan produksi kemokin yang bergantung pada dosis dengan pasien dengan titer IgG kurang dari 400 (n=22).77Berbeda
(monosit chemoattractant protein 1 [MCP]1, RANTES, nitrit, dan dengan studi pada pasien manusia,78–80perdarahan parah pada
faktor nekrosis tumor [TNF] ) yang mungkin akan berkontribusi kelinci percobaan diperkirakan dimediasi oleh koagulasi
pada peradangan.66Lebih khusus lagi, ekspresi MCP1 dan MCP1 intravaskular diseminata.81,82Menariknya, serovarlaiurutan genom
yang dirangsang oleh LipL32 rekombinan menunjukkan mekanisme patogen alternatif

Tabel 5. Frekuensi relatif (persentase orang yang terkena) dari berbagai manifestasi klinis yang dilaporkan dalam studi kasus
demam berdarah yang dikonfirmasi (tipe 1), penyakit virus Mayaro, demam Oropouche, ensefalitis kuda Venezuela, psittacosis,
leptospirosis, parvovirus B19, dan demam berdarah Venezuela

Tanda dan gejala Leptospirosis virus Mayaro Demam Oropouche VE Psittacosis Demam berdarah primer Parvovirus B19 VHF
Demam 97 100 97 100 100 98 27 93
Sakit kepala 98 100 88 89 87 96 28 58
mialgia 79 74 82 66 75 93 NR 40
Sakit mata NR 63 NR 15 NR 91 14 NR
Artralgia 23 47 67 11 NR 88 7 53
Panas dingin 78 58 85 33 61 88 NR NR
Ruam 7 21 NR 1 NR 71 85 NR
Mual/muntah 41 21 26 39 49 62 7 35
Batuk 20 16 3 NR 78 55 19 20
Diare 29 11 13 22 20 28 7 27
Sakit tenggorokan 14 16 NR 20 17 NR 51 36
Jumlah kasus yang dilaporkan dalam penelitian 771 19 68 79 135 150 162 55
NR=tidak direkam; VEE=Ensefalitis kuda Venezuela; VHF = Demam berdarah Venezuela. Diadaptasi dari Vinetz JM. 10 pertanyaan umum tentang leptospirosis.Penyakit
Menular dalam Praktek Klinis2000;9:19–25.

764 LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.
 Leptospirosis
Tinjauan

Tabel 6. Tanda dan gejala leptospirosis pada pasien rawat inap dalam rangkaian kasus besar

% pasien
Gejala Cina, 1995 Puerto Riko, 1963 Cina, 1965 Vietnam, 1973 Korea, 1987 Barbados, 1990 Seychelles, (18) Brasil, 1999
(115) n=75 n=208 (615) n=168 (61) n=150 (442) n=93 (177) n=88 1998 (660) n=75 (332) n=193
Penyakit kuning 72 49 0 1·5 16 95 27 93
Anoreksia 92 NR 46 NR 80 85 NR NR
Sakit kepala 88·5 91 90 98 70 76 80 75
Sufusi konjungtiva 97 99 57 42 58 54 NR 28·5
muntah 51 69 18 33 32 50 40 NR
mialgia 100 97 64 79 40 49 63 94
Artralgia 51 NR 36 NR NR NR 31 NR
Sakit perut 31 NR 26 28 40 43 41 NR
Mual 56 75 29 41 46 37 NR NR
Dehidrasi NR NR NR NR NR 37 NR NR
Batuk 55 24 57 20 45 32 39 NR
Hemoptisis 37 9 51 NR 40 NR 13 20
Hepatomegali 83 69 28 15 17 27 NR NR
Limfadenopati 19 24 49 21 NR 21 NR NR
Diare 30 27 20 29 36 14 11 NR
Ruam 0 6 NR 7 NR 2 NR NR
Diadaptasi dari referensi 32. NR=tidak direkam.

karena beberapa protein dengan homologi protein hewani
yang penting dalam hemostasis telah diidentifikasi, termasuk
faktor pengaktif platelet asetilhidrolase dan domain faktor
tipe A von Willebrand.18Faktor virulensi ini dapat secara
langsung mengaktifkan jalur hemostasis atau, sebagai
alternatif, menginduksi respon autoimun. Autoimunitas
diyakini sebagai mekanisme patogen yang mendasari
leptospirosis okular, suatu kondisi kronis yang dicatat pada
manusia dan kuda.83,84Leptospira telah dideteksi dengan
teknik molekuler di vitreous dan aqueous humor dari kasus
uveitis rekuren kuda yang terjadi secara alami.84,85Selanjutnya,
respons antibodi yang diproduksi secara lokal memediasi
fiksasi komponen kaskade komplemen C3 ke kornea kuda,
L interogan.
yang berbagi epitop antigenik dengan86,87
Kami masih belum memiliki pengetahuan rinci tentang
mekanisme kekebalan inang terhadapLeptospiraatau peran
imunitas pejamu dalam patogenesis leptospirosis. Kekebalan
yang didapat secara alami yang melindungi terhadap infeksi
ulang denganLeptospiramemang terjadi dan telah diasumsikan
dimediasi secara humor.88–90Imunitas protektif dapat ditimbulkan
oleh antibodi yang ditujukan terhadap lipopolisakarida leptospira
spesifik serovar. Lipopolisakarida leptospiral menstimulasi sistem
imun bawaan melalui mekanisme yang bergantung pada TLR2,
68
mekanisme potensial lain dari imunitas protektif atau
imunopatogenesis. Beberapa bukti menunjukkan bahwa antibodi
terhadapLeptospira protein terkait membran mungkin memiliki
peran dalam pertahanan inang, tetapi bukti tersebut tidak
definitif.89,91Bakteremia bermutu tinggi (101–106/mL) pada
leptospirosis akut dapat terjadi meskipun antibodi aglutinasi
leptospiral sedang atau tinggi,92menunjukkan bahwa mekanisme
alternatif selain antibodi antilipopolisakarida dapat berperan
dalam kekebalan protektif yang didapat secara alami.
Peran imunitas yang diperantarai sel dalam leptospirosis sedang
dieksplorasi. Studi tentang ternak yang dibunuh L borgpetersenii
vaksin telah menunjukkan bahwa ternak yang diimunisasi
memiliki sel T CD4+ dan Sel T yang memberikan in vitro
respons proliferatif dan menghasilkan stimulasi interfon setelah
dengan aLeptospirapersiapan antigen. dan interleukin 93TNF
10
tampaknya diregulasi oleh glikolipoprotein leptospira, yang
dilaporkan merangsang ekspresi CD69 dan HLA-DR pada sel
mononuklear darah perifer (PBMC).72Pengobatan mencit
C3H/HeJ yang disapih dengan antibodi monoklonal CD4
memperburuk patologi selama infeksi dengan galur virulenL
interoganserovar ikterohaemorrhagiae.94Model hewan dan
studi klinis manusia memberikan bukti tidak langsung bahwa
sel TCR + T dapat memainkan peran penting dalam
pertahanan host terhadap infeksi bakteri, virus, dan parasit
secara umum. Kami telah melaporkan bahwa PBMC manusia
dari individu yang naif leptospirosis dirangsang untuk
memproduksi sejumlah besar sel TCR + T yang memproduksi
interferon selama stimulasi in-vitro oleh leptospira patogen,95
dan bahwa sel dendritik yang diturunkan dari PBMC, ketika
dirangsang oleh leptospira, mengeluarkan interleukin 12 (GR
Klimpel, MA Matthias, JM Vinetz, temuan yang tidak
dipublikasikan). Lebih lanjut, kami telah melaporkan pada
sejumlah kecil pasien yang datang dengan penyakit demam
akut yang tidak terdiferensiasi yang dipstik positif untuk
antibodi leptospirosis, bahwa konsentrasi sel T TCR +
meningkat dalam darah perifer.95Peran sel TCR + T in-vivo
dalam kaitannya dengan patogenesis, perlindungan (atau
tidak keduanya), atau imunitas yang diperantarai sel secara
umum, masih harus dijelaskan.
Singkatnya, masih banyak yang harus ditetapkan dalam
mekanisme seluler dan molekuler yang mendasari ekspresi klinis
leptospirosis. Leptospira adalah patogen yang sangat efektif,
seperti yang ditunjukkan oleh distribusi di mana-mana dan
keragaman mekanisme patogen. Penjelasan lanjutan mekanisme
patogen pada model hewan yang relevan harus mengarah pada
perawatan pasien yang lebih baik, tes diagnostik yang efisien,
dan vaksin yang efektif.

LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com 765

Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.

Tinjauan
Fitur klinis
Leptospirosis memiliki manifestasi protean, dan meniru
presentasi klinis banyak penyakit lainnya. Akibatnya, mekanisme
manifestasi klinis leptospirosis masih belum jelas. Deskripsi khas
97termasuk penyakit bifasik (bentuk anikterik, gambar 10) dan
penyakit fulminan (bentuk ikterohaemoragik, gambar 11).9Pada
penyakit bifasik, fase akut atau septikemia awal ditandai dengan
bakteremia yang biasanya berlangsung sekitar 1 minggu.
Sebagian besar kasus yang dikenali hadir dengan penyakit
demam yang tiba-tiba. Beberapa laporan klinis telah
menunjukkan bahwa demam hadir di sebagian besar atau semua
kasus.98Sebagian besar orang yang terinfeksi olehLeptospira
mungkin memiliki penyakit subklinis atau gejala yang sangat
ringan, dan tidak mencari perhatian medis. Infeksi tanpa gejala
adalah umum dan telah dilaporkan dalam beberapa penelitian.
34,35Penyelidikan wabah leptospirosis tahun 1995 di Nikaragua
melaporkan bahwa hanya 25 (29,4%) dari 85 penduduk
seropositif yang melaporkan penyakit demam dalam 2 bulan
sebelum survei.35Dalam sebuah penelitian di Seychelles, 9% pria
memiliki bukti laboratorium tentang infeksi baru-baru ini, dan
37% memiliki bukti infeksi masa lalu, dengan tidak ada yang
melaporkan gejala leptospirosis saat34ini atau sebelumnya.
Dalam pengalaman kami dengan studi epidemiologi kohort
prospektif di kota Iquitos, Amazon, Peru, kami melihat perkiraan
tingkat kejadian serokonversi leptospira 288/1000 di daerah
kumuh perkotaan Belen. Serokonversi dalam pengaturan ini
dikaitkan dengan riwayat demam pada beberapa tetapi tidak
semua pasien (MAS Johnson, RH Gilman, JM Vinetz, et al, temuan
yang tidak dipublikasikan). Secara kolektif, temuan ini
menunjukkan bahwa infeksi tanpa gejala denganLeptospira
sering terjadi di daerah endemik. Belum terbukti pada manusia
apakah antibodi leptospira yang sudah ada sebelumnya pada
individu tanpa gejala dapat melindungi terhadap leptospirosis
parah di daerah endemik tetapi pasien ini tidak mungkin
berperan dalam penularan karena penyebaran penyakit ini dari
orang ke orang jarang terjadi.99Demam, menggigil, sakit kepala,
mialgia parah, konjungtiva sufffusion, anoreksia, mual, muntah,
dan sujud biasanya menjadi ciri leptospirosis akut (tabel 6).
Temuan ini dikonfirmasi oleh studi berbasis populasi
leptospirosis di Hawaii, di mana demam, mialgia, dan sakit kepala
adalah gejala yang paling sering dilaporkan.100Mual dan muntah
juga umum dan penyakit kuning terlihat pada 39% kasus. Tidak
ada hubungan signifikan yang terlihat antara serovar leptospira
tertentu dan hasil klinis infeksi. Sufusi konjungtiva dan nyeri otot,
terutama di daerah betis dan lumbal, telah disebutkan sebagai
temuan fisik yang membedakan.
32,97
Penyelesaian gejala mungkin bertepatan dengan fase
kekebalan ketika antibodi mulai diproduksi, disertai dengan
ekskresi spirochetes dalam urin. Namun, demam dapat
kambuh setelah remisi 3-4 hari, menghasilkan penyakit
bifasik (gambar 10). Dalam kebanyakan kasus, penyakit
bifasik tidak dapat dibedakan secara klinis dari sindrom
penyakit demam lain yang tidak terdiferensiasi (tabel 5). Sakit
kepala sering parah, menyerupai demam berdarah, dengan
nyeri retro-orbital dan fotofobia, dan mungkin berhubungan
dengan pleositosis cairan serebrospinal (CSF) mulai dari
10-1000 sel darah putih/-L dengan dominasi
polimorfonuklear. CSF mungkin kultur atau PCR positif.
766 LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com
Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.
Leptospirosis
Meningitis aseptik dapat ditemukan pada seperempat
dari semua kasus leptospirosis. Manifestasi neurologis
32,96
leptospirosis pada fase pertama didominasi oleh clouded
sensorium dan meningism diikuti oleh fase kedua, yang
ditandai dengan ciri neurologis khas yang meliputi sakit
kepala, muntah, dan tanda-tanda iritasi meningeal.
Pemeriksaan CSF menunjukkan peningkatan tekanan
pembukaan, peningkatan protein, glukosa normal, dan
pleositosis limfositik. Meskipun antibodi dapat dideteksi
selama fase ini, Leptospiratidak dapat diisolasi. Leptospirosis
101
jarang muncul sebagai penyakit neurologis primer.
Penyakit Weil hanya mewakili bentuk penyakit yang paling parah.
Sindrom ini dapat berkembang setelah fase akut sebagai fase kedua
dari penyakit bifasik, atau hanya muncul sebagai penyakit tunggal
yang progresif. Hal ini ditandai dengan penyakit kuning, gagal ginjal,
9
dan perdarahan dengan perjalanan klinis yang bervariasi (gambar
11). Angka kematian kasus mungkin tinggi, berkisar antara 5-15%.
Bentuk ikterik penyakit ini terlihat pada 5-10% dari semua pasien
dengan leptospirosis.102Konsentrasi bilirubin serum mungkin tinggi
(sampai 30-40 mg/dL) dan membutuhkan waktu berhari-hari hingga
berminggu-minggu untuk menjadi normal (gambar 11).9Konsentrasi
transaminase biasanya moderat (dalam 100-an) dengan sedikit
peningkatan konsentrasi alkaline phosphatase (gambar 11).9Ikterus
pada leptospirosis tampaknya tidak disebabkan oleh kerusakan
hepatoseluler, tetapi tampaknya lebih terkait dengan kolestasis
sepsis,103dengan gangguan sekresi bilirubin terkonjugasi yang
bergantung pada ATP ke dalam kanalikuli empedu. Jumlah trombosit
mungkin sangat rendah dan berkontribusi sebagian pada diatesis
hemoragik (gambar 11D). Fungsi hati kembali normal dengan
pemulihan dari penyakit tanpa gejala sisa.
104dan
Gagal ginjal akut dilaporkan pada 16-40% kasus, biasanya
non-oliguri. Oliguria adalah prediktor kematian yang signifikan
(OR 9.0).105Tingkat amilase serum sering meningkat pada pasien
dengan gagal ginjal akut tetapi gejala klinis pankreatitis tidak
umum.106Memang, leptospirosis dapat menyerupai pankreatitis
atau kolesistitis (demam, nyeri kuadran kanan atas, tanda
Murphy); leptospira terlihat pada dinding kandung empedu yang
diekstirpasi melalui pembedahan. Trombositopenia khas
(gambar 11D), berkembang pada hingga 50% pasien dengan
leptospirosis, berkorelasi dengan terjadinya gagal ginjal, dan
dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk.107Trombositopenia
pada manusia tampaknya bukan merupakan hasil dari proses
patofisiologi koagulasi intravaskular diseminata.
78
Insiden sebenarnya dari keterlibatan paru tidak jelas
tetapi dapat berkisar antara 20-70%.3Pasien mungkin datang
dengan gejala mulai dari batuk, sesak, dan hemoptisis,
hingga sindrom gangguan pernapasan dewasa (tabel 6).
Tingkat keparahan penyakit pernapasan tidak berhubungan
dengan adanya penyakit kuning.108Radiografi umumnya
menunjukkan infiltrat alveolar yang tidak merata yang dapat
bergabung membentuk area konsolidasi yang lebih besar,109
yang menunjukkan area perdarahan intra-alveolar dan
interstisial. Efusi pleura dapat terjadi. Infiltrat alveolar dan
dispnea merupakan indikator prognostik yang buruk pada
leptospirosis berat.110Pada pasien dengan keterlibatan paru,
gangguan hemodinamik (OR 6,0), konsentrasi kreatin serum
di atas 265 -mol/L (OR 10,6), dan konsentrasi kalium serum di
atas 4,0 mmol/L (OR 19,9) dikaitkan dengan kematian. 111
 Leptospirosis
Tinjauan

Keterlibatan jantung mungkin lebih umum daripada yang alkali fosfatase, dan bilirubin; urinanalisis abnormal
dilaporkan. Pada penyakit ringan, kelainan elektrokardiogram menunjukkan proteinuria, piuria, dan hematuria mikroskopis.
mungkin tidak spesifik.112Dalam serangkaian pasien dari Filipina Protein CSF mungkin normal atau sedikit meningkat, dan glukosa
dengan leptospirosis berat, kelainan elektrokardiogram terlihat CSF biasanya normal. Pada pasien dengan penyakit kuning yang
pada 13 (48%) dari 27 pasien. Blok atrioventrikular derajat parah, xanthochromia dapat terjadi. Pemeriksaan CSF awal
pertama dan perubahan sugestif akut mungkin menunjukkan dominasi polimorf atau limfosit yang
perikarditis adalah temuan abnormal yang paling sering. Diikuti oleh jumlah limfosit yang lebih banyak. Dalam interval PR parah
dinormalisasi pada semua pasien pada tindak lanjut. Lainnya leptospirosis, terdapat leukositosis perifer dengan pergeseran ke
kelainan termasuk inversi gelombang T, peningkatan kiri. Trombosit berkurang107dan fungsi ginjal terganggu, seperti
segmen ST, dan disritmia. Tidak ada hubungan antara yang ditunjukkan oleh peningkatan konsentrasi kreatinin plasma.
keterlibatan jantung dan cedera otot rangka. Pada pasien ikterik, peningkatan bilirubin umumnya tidak
Hampir semua pasien dengan leptospirosis akut mengalami sebanding dengan nilai tes fungsi hati lainnya.107Kreatin
mialgia berat, dan sebagian besar menunjukkan bukti rhabdomyolysis fosfokinase serum dan amilase serum juga dapat meningkat.
ringan.113Rhabdomyolysis parah telah dilaporkan tetapi jarang terjadi. Temuan seperti itu dengan tes laboratorium rutin hanya
114Peningkatan kreatin kinase pada pasien ikterus dengan menunjukkan diagnosis leptospirosis; tes mikrobiologi spesifik
peningkatan serum transaminase ringan sampai sedang harus diperlukan untuk konfirmasi. Mikroskop lapangan gelap untuk
meningkatkan pertimbangan leptospirosis, sebagai lawan dari melihat organisme dalam darah atau urin penuh dengan hasil
1
hepatitis virus. Mekanisme yang menginduksi rhabdomyolysis masih positif palsu dan negatif palsu, dan tidak dianjurkan.
harus dijelaskan. Spekulasi telah memasukkan pertimbangan
pelepasan spirochetal dari racun yang merusak otot secara langsung Budaya
dan kemungkinan leptospira menyerang otot yang menyebabkan Tes diagnostik definitif adalah pemulihan leptospira dari
115
peradangan dan kehancuran. spesimen klinis, baik dengan kultur yang tidak sensitif dan
Manifestasi okular telah lama dikenal pada leptospirosis dan, lambat, dengan pewarnaan imunohistokimia, atau dengan
seperti yang ditunjukkan dalam serangkaian kasus leptospirosis menunjukkan adanya DNA leptospira dengan PCR. Prosedur
okular yang terjadi setelah banjir di India,83memiliki beberapa untuk kultur patogenLeptospiratelah berubah
116
manifestasi. Sufusi konjungtiva dan otot sedikit dalam beberapa tahun terakhir. Leptospira dapat diisolasi dari nyeri tekan
6,97
darah yang penting membedakan temuan fisik. dan sampel CSF selama 7-10 hari pertama sakit, dan dari urin
Sekelompok besar kasus uveitis yang mengancam penglihatan selama minggu ke-2 dan ke-3 sakit. Kultur sulit, memerlukan122–124

83
setelah wabah leptospirosis dilaporkan dari India. Uveitis anterior beberapa minggu inkubasi, dan memiliki sensitivitas rendah;
terjadi setelah pemulihan dari penyakit akut dalam beberapa media kultur khusus tersedia di beberapa laboratorium klinis.
kasus.117Uveitis adalah komplikasi akhir yang penting yang dapat Spesimen darah dan cairan serebrospinal dapat dikumpulkan
menyebabkan kebutaan reversibel atau ireversibel pada manusia dalam heparin atau natrium oksalat untuk transportasi pada
dan kuda.116Ini dianggap sebagai peristiwa kekebalan, tetapi suhu kamar; antikoagulasi sitrat harus dihindari karena
118
leptospira telah ditunjukkan dalam humor berair oleh PCR. bersifat penghambatan,125dan spesimen tidak boleh
Perdarahan subkonjungtiva, korioretinitis, edema papil, papilitis, dibekukan. Media harus diinokulasi dalam waktu 24 jam. Jika
neuritis optik, perdarahan retina, dan bercak kapas adalah kultur darah rutin dibuat, kultur leptospiral dapat dibuat
116
manifestasi lain dari leptospirosis pada mata. dengan subkultur kultur primer ke dalam media kultur
Diagnosis banding leptospirosis harus leptospiral.126.127Bahkan di bawah kondisi optimal, organisme
mempertimbangkan penyakit yang lazim secara lokal, dan tumbuh lambat dan kultur dapat dilaporkan negatif hanya
yang dapat muncul sebagai demam yang tidak dapat setelah minimal 6-8 minggu, lebih disukai selama 4 bulan.
dibedakan, seperti malaria, riketsia, infeksi arboviral (demam 122.124

berdarah, demam kuning, dan lain-lain), dll. Diagnosis juga

harus mencakup infeksi virus umum. seperti influenza, Metode molekuler
serokonversi HIV, dan, dengan adanya keterlibatan paru, Salah satu pengganti untuk demonstrasi langsung leptospira
infeksi hantavirus. pada sampel manusia adalah diagnosis berdasarkan PCR. Sebuah
Penyakit demam berat dengan manifestasi perdarahan dapat uji PCR kuantitatif real-time menggunakan kimia TaqMan untuk
membuat leptospirosis secara klinis tidak dapat dibedakan dari demam mendeteksi leptospira dalam sampel klinis dan lingkungan telah
berdarah virus.119.120Scrub typhus dilaporkan mirip dengan leptospirosis dilaporkan.128Uji PCR ini sensitif dan dapat membedakan antara
secara klinis dan bahkan mungkin ada koinfeksi dengan kedua organisme spesies patogen dan non-patogen, meskipun penelitian lebih
121
tersebut, seperti yang terlihat pada pekerja pertanian Thailand. lanjut perlu mengkonfirmasi hal ini, dan memiliki implikasi
penting untuk perawatan pasien karena diagnosis dapat dibuat
Diagnosa lebih awal. Selain itu, metode ini dapat digunakan pada pasien
Tes laboratorium umum yang sudah mulai menggunakan antibiotik. Kami telah menguji
Diagnosis leptospirosis tergantung pada tes diagnostik sederhana, yang beberapa sistem pengumpulan darah klinis standar untuk
sering tidak dilakukan karena indeks kecurigaan klinis yang rendah. melihat gangguan komponen kimia dengan sensitivitas PCR.
Diagnosis laboratorium leptospirosis dapat dibuat baik dengan Hanya sistem pengumpulan yang mengandung lithium heparin
menunjukkan organisme atau dengan tes serologis yang mendeteksi yang mengganggu sensitivitas PCR. Selain itu, kuantifikasi dapat
antibodi leptospiral.122Beberapa temuan non-spesifik mungkin termasuk menunjukkan beban penyakit dan mungkin berguna secara
92
peningkatan ESR, peningkatan ringan pada transaminase, prognostik.

LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com 767

Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.
 Leptospirosis
Tinjauan

Serologi mendukung penggunaan penisilin dan doksisiklin. 142Perlakuan

Serologi adalah pendekatan diagnostik yang paling sering penderita leptospirosis terus dilakukan manajemen suportif dan
digunakan untuk leptospirosis. Uji aglutinasi mikroskopis (MAT) penggunaan antibiotik yang tepat. Rejimen dan dosis yang
merupakan uji standar acuan untuk diagnosis serologis direkomendasikan saat ini didasarkan pada tingkat keparahan
129.130MAT
leptospira karena sensitivitas dan spesifisitasnya yang tinggi. penyakit. Doksisiklin direkomendasikan untuk profilaksis dan
mendeteksi antibodi aglutinasi dalam serum, tetapi membutuhkan penyakit ringan.98,143Ampisilin dan amoksisilin juga
keahlian yang signifikan dari penggunanya, dan variasi antar direkomendasikan pada penyakit ringan, sedangkan penisilin G
laboratorium dalam hasil yang tinggi. Kriteria standar untuk MAT dan ampisilin diindikasikan untuk penyakit berat.134
positif adalah peningkatan titer antibodi empat kali lipat, atau Dalam kemajuan penting baru-baru ini, Panaphut dan rekan-
konversi dari seronegativitas ke titer 1/100 atau lebih. Hasil uji ini rekannya144membandingkan kemanjuran ceftriaxone dan penisilin
telah digunakan untuk menyimpulkan identitas serovar atau serogrup untuk pengobatan leptospirosis berat akut. Pasien dengan
leptospira yang menginfeksi. Dalam rangkaian kasus besar yang kemungkinan tinggi leptospirosis berat berdasarkan presentasi klinis
meninjau kasus kultur-positif di Barbados lebih dari 18 demam dengan penyakit kuning, peningkatan serum
tahun, tidak mungkin untuk memprediksi serogrup yang menginfeksi pada kreatinin, dan/atau hipotensi dipilih. Awal lebih dari
setengah kasus.122Karena kisaran serovar dan serogrup di Barbados sempit dan
diagnosis terdefinisi didasarkan
laboratorium dengan baik, kemungkinan
pada sensitivitas
uji dipstick yang diproduksidan
spesifisitas MAT lebih tinggi dalam pengaturan ini daripada yang mungkin
secara terlihat
komersial di yang
tempat lain. Studi
mendeteksi serologis
antibodi IgMsampel serum
leptospira spesifik
pasien tampaknya tidak membantu dalam mengidentifikasi serovar yanggenus.menginfeksi
Dari 372 kasusdalam
yangkasus individu,
dicurigai secaratetapi
klinis,mungkin berguna
173 memiliki tes
dalam memprediksi serogrup yang ada dalam suatu populasi. dipstick positif dan 162 menyelesaikan uji coba. Dari 173 pasien
dipstik-positif, 110 memiliki bukti definitif infeksi leptospira seperti
yang ditunjukkan oleh MAT (100 dengan peningkatan titer empat kali
lipat dan sepuluh dengan serokonversi). Selama masa tindak lanjut
122
sekitar 1 minggu, durasi rata-rata demam pada kedua kelompok
Tes cepat genus-spesifik telah digunakan secara luas adalah 3 hari. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam komplikasi
untuk diagnosis. Tes ini memiliki keuntungan memberikan antara kedua kelompok dan tingkat kematian yang identik (tingkat
hasil yang cepat tanpa memerlukan fasilitas kultur atau MAT. kematian kasus secara keseluruhan 5,8%). Ceftriaxone memiliki
Banyak tes telah dijelaskan,131tetapi yang digunakan saat ini manfaat pengurangan frekuensi (sekali sehari versus setiap 4 jam
terutama adalah tes deteksi IgM. antibodi IgM terhadap untuk penisilin yang diberikan secara parenteral)
leptospira menjadi terdeteksi selama minggu pertama dan pilihan penyakit intravena dan intramuskular,131–134ketika pengobatan
administrasi. Ini
antibiotik spesifik paling mungkin efektif. Sebagian besar pengujian menggunakan juga
lisat sel lebih hemat biaya
utuh mentah sebagaidaripada
antigen,penisilin,
tetapi
antigen lipoprotein permukaan sel rekombinan baru-baru ini telah dinilai. dan pada pasientes
135Beberapa dengan alergi
tersedia penisilin
secara mungkin
komersial. antibiotik
131.136–139

Keuntungan utama dari tes tersebut adalah bahwa mereka sering menjadi alternatif.
positif sebelum MAT.
Kerentanan dariL interoganserovarikterohaemorrhagiae
strain Verdun untuk antibiotik terpilih yang digunakan dalam
129
praktik medis (ampisilin, doksisiklin, dan ofloksasin) dinilai dalam
model hamster Suriah.145Uji PCR kuantitatif digunakan untuk
Perlakuan memantau kepadatan leptospira dalam darah dan organ target
Masih ada beberapa kontroversi tentang apakah pengobatan (hati, ginjal, paru-paru, jantung, dan limpa). Doksisiklin (10 mg/
antimikroba leptospirosis berat bahkan harus dimulai karena kg) membersihkan leptospira dari darah dan semua jaringan
sebagian besar kasus leptospirosis akut sembuh secara spontan. 140 dalam 2 hari, kecuali hati, yang membutuhkan 3 hari. Ampisilin
Namun, sebagian besar ahli tidak akan menahan pengobatan (100 mg/kg) membersihkan leptospira dari inang, kecuali ginjal
antimikroba ketika temuan klinis dan riwayat paparan epidemiologi dan jantung, yang masih memiliki 10 leptospira/g pada hari ke-6.2
menunjukkan leptospirosis.140Dalam rangkaian kasus yang dilaporkan Ofloksasin (30 mg/kg) tidak mampu membersihkan bakteri dari
dari Hawaii dari 1974-1998, tidak ada perbedaan signifikan yang darah atau ginjal. Sulit untuk menunjukkan secara meyakinkan
terlihat antara penggunaan dan non-penggunaan antibiotik dan bahwa data PCR kuantitatif menunjukkan keberadaan leptospira
durasi penyakit.100Dalam prospektif, uji coba terkontrol acak yang yang hidup di organ target, dan relevansi klinis dari temuan ini
lebih baru dari 79 pasien (38 diobati dengan penisilin G dan 41 pasien tidak diketahui.
yang tidak diobati), tidak ada perbedaan sehubungan dengan waktu Leptospira sensitif in vitro terhadap sebagian besar agen
yang dibutuhkan untuk normalisasi parameter biokimia, durasi antimikroba, tetapi relevansi temuan in-vitro dengan hasil klinis
141
demam, atau kematian. Namun, beberapa seri kasus telah untuk agen ini belum dinilai dalam uji klinis. Sebuah laporan
melaporkan durasi yang dipersingkat baru-baru ini146menunjukkan bahwa sementaraLeptospiraadalah
penyakit ketika terapi antibiotik yang tepat sensitif secara in vitro terhadap beberapa kelas antimikroba, beberapa diberikan selama
fase awal penyakit (dalam rentang waktu tertentu). variabilitas dilaporkan dalam kerentanan in-vitro dari berbagai
2-4 hari). Pada pasien dengan penyakit berat, pemberian yang terlambat Leptospiraspesies ke berbagai yang lebih baru (ampisilin-sulbaktam,
antibiotik juga telah menunjukkan kemanjuran klinis dan pengurangan cefotaxime, seftriakson, azitromisin, telithromycin,
angka kematian.134Sebuah tinjauan database Cochrane yang menilai ciprofloxacin, moxifloxacin) dan efektivitas antibiotik
antimikroba lama pada leptospirosis menyimpulkan bahwa, (penisilin, ampisilin, amoksisilin, doksisiklin, tetrasiklin,
karena sejumlah kecil uji klinis acak yang dipublikasikan, kloramfenikol, eritromisin). Banyak dariLeptospira spesies
tidak ada cukup bukti untuk memberikan pedoman yang yang diuji lebih sensitif terhadap ampisilin/sublaktam
jelas untuk praktik.142Namun, bukti sugestif daripada ampisilin saja.

768 LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.
 Leptospirosis
Tinjauan

Kemoprofilaksis
Dalam studi klasik sekarang, uji klinis membandingkan
doksisiklin (200 mg/minggu) dengan plasebo dilakukan di
Panama pada tahun 1982 yang melibatkan 940 tentara AS yang 98
dikerahkan untuk pelatihan hutan. 22 kasus leptospirosis terjadi
pada kelompok plasebo (tingkat serangan 4,2%), yang berbeda
secara signifikan dengan kasus tunggal pada kelompok
doksisiklin (tingkat serangan 0,2%, p<0,001). Sebuah uji klinis
acak yang dilakukan di pulau Andaman Utara di India meneliti
profilaksis doksisiklin terhadap leptospirosis pada penduduk SEBUAH
daerah yang sangat endemik. populasi sampel 782 orang dibagi
menjadi dua kelompok secara acak, dan diberikan doksisiklin
(200 mg/minggu) atau plasebo. MAT dilakukan pada sampel
darah yang diperoleh pada hari ke nol, minggu ke-6, dan minggu
ke-12. Tidak ada perbedaan yang terlihat pada tingkat infeksi
antara kedua kelompok seperti yang ditunjukkan oleh
serokonversi,vs6·8%). Hasilnya menunjukkan bahwa profilaksis
Strategi pencarian dan kriteria seleksi
Kami mengidentifikasi publikasi bahasa Inggris yang relevan dari tahun
1966 dan seterusnya melalui pencarian Pubmed. Kata kunci yang
digunakan adalah “leptospirosis” dan “leptospira”. Untuk mencari
laporan uji klinis vaksin manusia dalam semua bahasa, kami
menggunakan kata kunci “vaksin”, “leptospirosis”, dan “uji klinis”. Kami
juga memeriksa daftar referensi ulasan utama, database referensi yang
disusun oleh Solomon Faine, dan ringkasan referensi oleh E Ryu,
Referensi kronologis zoonosis: leptospira dan leptospirosis, edisi ke-2.
147
Universitas Nasional Taiwan: Taipei, 1979. Kami juga menggunakan
pengalaman lapangan dan laboratorium kami sendiri untuk menambah
tinjauan.
ada pengetahuan yang tidak lengkap tentang mekanisme
kekebalan protektif terhadap infeksi leptospira. Vaksinasi hewan
seperti anjing atau sapi dapat mencegah penyakit tetapi tidak
leptospiruria dan karenanya penularan ke manusia. 156.157

doksisiklin tidak mencegah infeksi leptospira di daerah endemik,
tetapi mungkin memiliki efek perlindungan yang signifikan dalam
mengurangi morbiditas dan mortalitas, bahkan di daerah
endemik. Kemoprofilaksis mungkin tidak praktis untuk diberikan
di daerah yang sangat endemik, tetapi mungkin berguna untuk
pelancong petualangan dan personel militer yang mengunjungi
daerah endemik, dan juga pada infeksi laboratorium yang tidak
disengaja. Menilai kegunaan dan kepraktisan profilaksis
antileptospira setelah kejadian parah seperti banjir dan angin
topan akan menjadi studi klinis yang46.83.148
berharga.
Pengembangan vaksin
Vaksin untuk mencegah leptospirosis manusia tersedia di
beberapa negara dan uji klinis skala besar telah dilaporkan
dari Kuba, 149.150Rusia,151dan Cina dalam bahasa non-Inggris
152
jurnal bahasa. Di Kuba, tidak ada satu pun efek samping yang
dilaporkan pada lebih dari 100.000 orang yang divaksinasi dan
perlindungan dilaporkan 100%.149.150Hanya beberapa pasien yang
mengembangkan antibodi MAT terhadap serovar dalam
preparasi,149.150sehingga tes in-vitro tidak berkorelasi dengan
kekebalan protektif. Studi kemanjuran jangka panjang dari
vaksin antileptospiral belum dipublikasikan, dan kemungkinan bahwa
vaksin bakteri yang dibunuh hanya memiliki kemanjuran jangka
pendek, yang memerlukan vaksinasi berulang untuk
mempertahankan kekebalan, dengan profil efek samping yang
mungkin diharapkan.
Beberapa masalah menghadapi pengembangan vaksin untuk
mencegah leptospirosis manusia. Pertama, profil efek samping yang
tidak dapat diterima dari vaksin bakteri yang dibunuh telah sering
dilaporkan. Kedua, vaksin bakteri yang terbunuh kemungkinan hanya
memberikan perlindungan jangka pendek dan mungkin tidak
lengkap, mirip dengan yang dilaporkan dengan vaksin antileptospira
pada hewan. Ketiga, pola lokal yang bervariasi dariLeptospira
ditransmisikan dapat menghalangi pengembangan vaksin yang cocok
untuk digeneralisasikan. Keempat, ada potensi teoritis untuk
menginduksi penyakit autoimun seperti uveitis83.153–155dan terakhir,
Bukti substansial dari model hewan menunjukkan bahwa
antibodi lipopolisakarida melawan homolog Leptospira
menengahi kekebalan protektif.28,32Apakah hal yang sama berlaku
pada orang belum ditunjukkan. Ada beberapa bukti yang
menunjukkan kemungkinan bahwa mekanisme imunitas seluler
(baik bawaan maupun didapat) mungkin juga terlibat dalam
imunitas protektif, pada sapi in-vivo.93dan model tikus,94dan
invitro.68,95Sampel serum dari penderita leptospirosis
mengandung antibodi yang mengenali beberapa antigen protein
dari membran luar, ruang periplasma dan membran luar, serta
lipopolisakarida spesifik serovar.158Penekanan saat ini di
laboratorium penelitian adalah untuk menemukan antigen
pelindung yang dilestarikan lintas-spesies atau lintas-serovar.89,91
yang dapat memberikan perlindungan jangka panjang dari
berbagaiLeptospira. Mungkin hambatan terbesar untuk
pengembangan vaksin antileptospiral adalah kepraktisan
mengembangkan vaksin leptospirosis polivalen untuk manusia di
daerah endemik yang mungkin terkena beberapa serovar.
Ucapan Terima Kasih
Conrad Estrada (Universidad Alas Peruanas, Facultad de
Medicina Veterinaria, Lima, Perú), Kalina Campos (Asociación
Benéfica PRISMA, Lima, Perú), Gary Klimpel (Departemen
Mikrobiologi dan Imunologi, Cabang Medis Universitas Texas,
Galveston, TX, AS) , dan Victor Pacheco (Museo de Historia
Natural, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Perú)
—anggota Konsorsium Leptospirosis Peru–Amerika Serikat—
memberikan kontribusi penting untuk naskah ini. Kami
berterima kasih kepada Vsevolod Popov dan Violet Han dari
Departemen Patologi, Cabang Medis Universitas Texas,
Galveston, TX, AS untuk mikrograf elektron pemindaian resolusi
tinggi pada gambar 1; Todd Vento untuk foto pada gambar 6;
Peter Southgate, Pawan Kumar, dan John F Timoney atas
bantuannya dalam pemindaian mikroskop elektron yang
ditunjukkan pada Gambar 7;
Konflik kepentingan
Kami tidak memiliki konflik kepentingan.

Referensi
1 Vinetz JM. Leptospirosis.Curr Opin Menginfeksi Dis2001;
14:527–38.
2 Trevejo RT, Rigau-Perez JG, Ashford DA, dkk.
Leptospirosis epidemik yang berhubungan dengan
perdarahan paru—Nikaragua, 1995.J Menginfeksi Dis
1998; 178:1457–63.
3 O'Neil KM, Rickman LS, Lazarus AA. Manifestasi
paru leptospirosis.Rev Infect Dis1991;13: 705–09.
4 Heron LG, Reiss-Levy EA, Jacques TC, Dickeson DJ,
Smythe LD, Sorrell TC. Leptospirosis muncul sebagai
demam berdarah pada seorang musafir dari Afrika.Med
J Aust1997;167:477–79.
5 Monzuez JJ, Kiouche R, Le Gueno, Postic D.
Leptospirosis menyajikan demam berdarah pada
pengunjung ke Afrika.Lanset1997;349:254–55.
6 Morgan J, Bornstein SL, Karpati AM, dkk. Wabah
leptospirosis di antara peserta triathlon dan warga
masyarakat di Springfield, Illinois, 1998. Clin
Menginfeksi Dis2002;34:1593–99.

LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com 769

Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.

Tinjauan
7 Haake DA, Dundoo M, Cader R, dkk. Leptospirosis,
olahraga air, dan kemoprofilaksis.Clin Menginfeksi Dis
2002;34:e40–43.
8 Sasaki DM, Pang L, Minette HP, dkk.
Surveilans aktif dan faktor risiko leptospirosis
di Hawaii.Am J Trop Med Hyg1993;48:35–43.
9 Vinetz JM, Glass GE, Flexner CE, Mueller P, Kaslow DC.
Leptospirosis perkotaan sporadis.Ann Intern Med 1996;
125:794–98.
10 Paster BJ, Dewhirst FE, Weisburg WG, dkk.
Analisis filogenetik dari spirochetes.J Bakteri
1991;173:6101–09.
11 Dikken H, Kmety E. Metode pengetikan serologis
leptospira. Dalam: Bergan T, Norris J, eds. Metode
dalam mikrobiologi. London: Academic Press, 1978:
259–307.
12 Terpstra WJ. Mengetik leptospira dari perspektif
laboratorium referensi.Acta Leiden1992;60:79–87.
13 Yasuda PH, Steigerwalt AG, Sulzer KR, Kaufmann AF,
Rogers F, Brenner DJ. Keterkaitan asam deoksiribonukleat
antara serogrup dan serovar dalam keluarga
Leptospiraceaedengan proposal untuk tujuh baru
Leptospirajenis.Bakteri Sistem Int J1987;37:407–15.
14 Ramadass P, Jarvis BD, Corner RJ, Penny D, Marshall
RB. Karakterisasi genetik patogenLeptospira spesies
dengan hibridisasi DNA.Bakteri Sistem Int J 1992;42:
215–19.
15 Brenner DJ, Kaufmann AF, Sulzer KR, Steigerwalt AG,
Rogers FC, Weyant RS. Penentuan lebih lanjut keterkaitan
DNA antara serogrup dan serovar dalam famili
Leptospiraceae dengan proposal untuk Leptospira
alexanderisp nov dan empat baruLeptospira
genomospesies.Bakteri Sistem Int J1999;49:839–58.
16 Perolat P, Chappel RJ, Adler B, dkk.Leptospira fainei sp
nov, diisolasi dari babi di Australia.Bakteri Sistem Int J
1998;48:851–58.
17 Boursaux-Eude C, Saint Girons I, genomik Zuerner R.
Leptospira.Elektroforesis1998;19:589–92.
18 Ren SX, Fu G, Jiang XG, dkk. Fitur fisiologis dan patogen
yang unik dariLeptospira interrogans diungkapkan oleh
sekuensing seluruh genom.Alam2003; 422:888–93.
19 Fraser CM, Norris SJ, Weinstock GM, dkk. Urutan
genom lengkap dariTreponema pallidum, sifilis
spiroset.Sains1998;281:375–88.
20 Fraser CM, Casjens S, Huang WM, dkk. Urutan
genom penyakit Lyme spirochaete,Borrelia
burgdorferi.Alam1997;390:580–86.
21 de la Pena-Moctezuma A, Bulach DM, Kalambaheti T,
Adler B. Analisis komparatif lokus biosintetik LPS
subtipe genetik serovarkeras: Leptospira interrogans
subtipehardjoprajitnodan Leptospira borgpetersenii
subtipekerja keras.FEMS Mikrobiol Lett1999;177:319–
26.
22 Saint Girons I, Bourhy P, Ottone C, dkk. Bakteriofag LE1
bereplikasi sebagai plasmid di dalamLeptospira biflexa:
pembangunan sebuahL biflexa-Escherichia coli vektor
antar-jemput.J Bakteri2000;182:5700–05.
23 Hake DA. Lipoprotein spirokaeta dan
patogenesisnya.Mikrobiologi2000;146:1491–504.
24 Hovind-Hougen K. Penentuan dengan mikroskop
elektron kriteria morfologi nilai untuk klasifikasi
beberapa spirochetes, khususnya treponema.
Pemindaian Mikrobiol Acta Pathol1976; pasokan 255:
1–41.
25 Charon NW, Goldstein SF. Genetika motilitas dan
kemotaksis dari kelompok bakteri yang menarik:
spirochetes.Annu Rev Genet2002;36:47–73.
26 Ellis WA, Hovind-Hougen K, Müller S, Birch-Andersen A.
Perubahan morfologi pada subkultur dari strain yang
baru diisolasi dariLeptospira interrogansserovarkeras.
Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg [A]1983;255:323–35.
27 Ellis WA, Michno SW. Bovine leptospirosis: studi
serologis dan klinis.Rek Dokter Hewan1976;99:
387–91.
28 Faine S, Adler B, Bolin C, Perolat P. Leptospira dan
leptospirosis. edisi ke-2 Melbourne, Australia: Medisci,
1999.
29 Ellinghausen HC Jr, McCullough WG. Nutrisi dari
Leptospira pomonadan pertumbuhan 13 serotipe
lainnya: fraksinasi kompleks albumin oleat dan
medium albumin sapi dan polisorbat 80.Am J Vet Res
1965;26:45–51.
30 Ellinghausen HC, Jr, McCullough WG. Nutrisi dari
Leptospira pomonadan pertumbuhan 13 serotipe lainnya:
medium bebas serum yang menggunakan kompleks
albumin oleat.Am J Vet Res1965;26:39–44.
31 Johnson RC, Rogers P. Metabolisme leptospira II.
Tindakan 8-azaguanin.Bisakah J Microbiol?1967;13:
1621–29.
32 Levet PN. Leptospirosis.Clin Microbiol Rev2001;14:
296–326.
33 Kmety E, Dikken H. Klasifikasi spesies Leptospira
interrogansdan sejarah serovarnya. Sejarah
penerbitan serovar dari
770
Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.
leptospira, dan katalog hubungan mereka.
Groningen, Belanda: University Press Groningen,
1993.
34 Bovet P, Yersin C, Merien F, Davis CE, Perolat P. Faktor-
faktor yang terkait dengan leptospirosis klinis: studi
kasus-kontrol berbasis populasi di Seychelles (Samudera
Hindia).Int J Epidemiol1999;28:583–90.
35 Ashford DA, Kaiser RM, Spiegel RA, dkk. Infeksi
tanpa gejala dan faktor risiko leptospirosis di
Nikaragua.Am J Trop Med Hyg2000; 63:249–54.
36 Leonard FC, Quinn PJ, Ellis WA, K OF. Durasi ekskresi urin
leptospira oleh ternak yang terinfeksi secara alami atau
eksperimentalLeptospira interrogans serovarkeras.Rek
Dokter Hewan1992;131:435–39.
37 Thiermann AB. Tikus Norwegia sebagai pembawa kronis
selektifLeptospira icterohaemorrhagiae. J Wildl Dis1981;
17:39–43.
38 Matthias MA, Levett PN. Pengangkutan leptospira
oleh tikus dan luwak di pulau Barbados.
Med J . India Barat2002;51:10–13.
39 Tomich P. Studi leptospirosis pada populasi
inang alami I. Mamalia kecil di Lembah Waipio,
pulau Hawaii.Ilmu Pasifik1979;33:257–79.
40 Alexander AD, Byrne RJ, Evans LB, dkk. Leptospirosis
di Puerto Riko.Zoonosis Res1963;2:152–27.
41 Daftar distribusi serotipe Sulzer C. Leptospiral
menurut tuan rumah dan wilayah geografis Juli 1966
sampai Juli 1973. Atlanta: US Department of Health,
Education, and Welfare, 1975.
42 Everard CO, Sulzer CR, Bhagwandin LJ, Fraser-
Chanpong GM, James AC. Isolat leptospira
patogen dari Kepulauan Karibia Trinidad,
Grenada dan St Vincent.Zoonosis Int J1980;7:
90–100.
43 Everard CO, Green AE, Glosser JW. Leptospirosis di
Trinidad dan Grenada, dengan referensi khusus untuk
luwak.Trans R Soc Trop Med Hyg1976;70: 57–61.
44 Ko AI, Galvao Reis M, Dourado CMR, Johnson WD,
Riley LW. Epidemi perkotaan leptospirosis parah di
Brasil.Lanset1999;354:820–25.
45 St John MA, King S, Bullen SE, Cherian J, Levett PN.
Leptospirosis terjadi pada dua anak setelah perendaman
air tawar.Med J . India Barat2000;49:340–43.
46 Sanders EJ, Rigau-Perez JG, Smits HL, dkk. Peningkatan
leptospirosis pada pasien dengue-negatif setelah badai di
Puerto Rico pada tahun 1996 [koreksi 1966]. Am J Trop
Med Hyg1999;61:399–404.
47 Bunnell JE, Hice CL, Watts DM, Montrueil V, Tesh RB,
Vinetz JM. Deteksi patogenLeptospiraspp infeksi di
antara mamalia ditangkap di wilayah lembah
Amazon Peru.Am J Trop Med Hyg2000;63: 255–58.
48 Russell KL, Montiel Gonzalez MA, Watts DM, dkk.
Wabah leptospirosis di antara rekrutan militer Peru.
Am J Trop Med Hyg2003;69:53–57.
49 Sejvar J, Bancroft E, Winthrop K, dkk. Leptospirosis
pada Atlet Eco-Challenge, Borneo Malaysia, 2000.
Emerg Infect Dis2003;9:702–07.
50 Levett PN, Walton D, Waterman LD, dkk.
Surveilans pembawa leptospira oleh tikus liar di
Barbados.Med J . India Barat1998;47:15–17.
51 Willi MR. Tren umum dengan garis lintang. Dalam: Levin SA,
ed. Ensiklopedia keanekaragaman hayati. San Diego, CA:
Academic Press, 2001: 701–14.
52 Willig MR, Kaufman DM, Stevens RD. Gradien lintang
keanekaragaman hayati: pola, proses, skala, dan
sintesis.Annu Rev Ecol Syst(di tekan).
53 Lux R, Moter A, Shi W. Chemotaxis di spirochetes patogen:
gerakan diarahkan menuju jaringan penargetan?J Mol
Mikrobiol Bioteknologi2000;2:355–64.
54 Yuri K, Takamoto Y, Okada M, Hiramune T, Kikuchi N, Yanagawa
R. Kemotaksis leptospira ke hemoglobin dalam kaitannya
dengan virulensi.menginfeksi kekebalan 1993;61:2270–72.
55 Bernheimer AW, Bey RF. Kopurifikasi dariLeptospira
interrogansserovarpomonahemolisin dan sfingomielinase
C.menginfeksi kekebalan1986;54:262–64.
56 del Real G, Segers RP, van der Zeijst BA, Gaastra W.
Kloning gen hemolisin dariLeptospira interrogans
serovarkeras.menginfeksi kekebalan1989;57: 2588–90.
57 Segers RP, van der Drift A, de Nijs A, Corcione P, van der
Zeijst BA, Gaastra W. Analisis molekuler gen
sphingomyelinase C dariLeptospira interrogans serovar
keras.menginfeksi kekebalan1990;58:2177–85.
58 Lee SH, Kim S, Park SC, Kim MJ. Aktivitas sitotoksik
Leptospira interroganshemolysin SphH sebagai protein
pembentuk pori pada sel mamalia.menginfeksi
kekebalan 2002;70:315–22.
59 Merien F, Truccolo J, Baranton G, Perolat P. Identifikasi
protein pengikat fibronektin 36-kDa yang diekspresikan
oleh varian virulen dariLeptospira interrogansserovar
ikterohaemorrhagiae.FEMS Mikrobiol Lett2000;185:17–22.
LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com
Leptospirosis
60 Nally JE, Artiushin S, Timoney JF. Karakterisasi molekuler
protein imunogenik termoinduksi Q1p42 dan Hsp15 of
Leptospira interrogans. menginfeksi kekebalan2001;69:
7616–24.
61 Nally JE, Timoney JF, Stevenson B. Sintesis protein yang
diatur suhu olehLeptospira interrogans. menginfeksi
kekebalan2001;69:400–04.
62 Cullen PA, Cordwell SJ, Bulach DM, Haake DA, Adler B.
Analisis global protein membran luar dari Leptospira
interrogansserovarlai.menginfeksi kekebalan2002; 70:
2311–18.
63 Palaniappan RU, Chang YF, Jusuf SS, dkk. Kloning dan
karakterisasi molekuler dari protein LigA imunogenik
dariLeptospira interrogans.menginfeksi kekebalan
2002;70:5924–30.
64 Harkin KR, Roshto YM, Sullivan JT, Purvis TJ,
Chengappa MM. Perbandingan uji reaksi
berantai polimerase, kultur bakteriologis, dan
uji serologis dalam penilaian prevalensi
leptospira pada anjing.J Am Vet Med Assoc
2003;222:1230–33.
65 Talpada MD, Garvey N, Sprowls R, Eugster AK, Vinetz JM.
Prevalensi infeksi leptospira pada sapi Texas: implikasi
untuk penularan ke manusia.Dis Zoonosis yang Ditularkan
Vektor2003;3:141–47.
66 Yang CW, Wu MS, Pan MJ, dkk. Protein membran luar
Leptospira mengaktifkan NF-kappaB dan gen hilir
yang diekspresikan dalam sel-sel tungkai menaik tebal
meduler.J Am Soc Nephrol2000;11: 2017–26.
67 Barnett JK, Barnett D, Bolin CA, dkk. Ekspresi dan
distribusi komponen membran luar leptospira
selama infeksi ginjal hamster.menginfeksi kekebalan
1999;67:853–61.
68 Werts C, Tapping RI, Mathison JC, dkk. Lipopolisakarida
leptospira mengaktifkan sel melalui mekanisme yang
bergantung pada TLR2.Nat Imunol2001;2:346–52.
69 Silva JJ, Dalston MO, Carvalho JE, Setubal S, Oliveira
JM, Pereira MM. Klinikopatologi dan
fitur imunohistokimia dari bentuk paru yang
parah dari leptospirosis.Rev Soc Bras Med Trop
2002;35:395–99.
70 Alves VA, Gayotto LC, de Brito T, dkk. Antigen
leptospiral di hati kelinci percobaan yang terinfeksi
dan hubungannya dengan morfogenesis kerusakan
hati.Exp Toxicol Pathol1992;44:425–34.
71 Alves VA, Gayotto LC, Yasuda PH, Wakamatsu A,
Kanamura CT, de Brito T. Leptospiral antigen
L interoganserogrupikterohaemorrhagiaedi ginjal
kelinci percobaan yang terinfeksi dan hubungannya
dengan patogenesis cedera ginjal.Exp Pathol1991;
42:81–93.
72 Diament D, Brunialti MK, Romero EC, Kallas EG,
Salomao R. Aktivasi sel mononuklear darah tepi
diinduksi olehLeptospira interrogans glikolipoprotein.
menginfeksi kekebalan2002;70:1677–83.
73 Younes-Ibrahim M, Burth P, Faria MV, dkk. Penghambatan
Na, K-ATPase oleh endotoksin yang diekstraksi dari
Leptospira interrogans: mekanisme yang mungkin untuk
fisiopatologi leptospirosis.CR Acad Sci III1995;318:619–25.
74 Beamer PP, Hugh GG, Firminger HI. Histopatologi
leptospirosis eksperimental.Apakah J Path?1939;23: 896–
97.
75 Hu QL, Yin QZ, Wu SR, Dai BM, Lei YD.
Hubungan antara jumlah leptospira dalam
darah, hati dan paru-paru marmut dengan
perdarahan difus paru leptospirosis. Sichuan
Yi Xue Yuan Xue Bao1985;16:33–36.
76 Miller NG, Allen JE, Wilson RB. Patogenesis
perdarahan di paru-paru hamster selama
leptospirosis akut.Med Microbiol Immunol1974;160:
269–78.
77 Abdulkader RC, Daher EF, Camargo ED, Spinosa C, da
Silva MV. Tingkat keparahan leptospirosis dapat dikaitkan
dengan intensitas respon imun humoral.Rev Inst Med
Trop Sao Paulo2002;44:79–83.
78 Edwards CN, Nicholson GD, Hassell TA, Eerard COR,
Callender J. Trombositopenia pada leptospirosis: tidak
adanya bukti untuk koagulasi intravaskular
diseminata.Am J Trop Med Hyg1986;35:352–54.
79 Jaroonvesama N, Viranuvatti V, Charoenlarp K. Studi
koagulasi di leptospirosis.Kesehatan Masyarakat J Trop
Med Asia Tenggara1975;6:562–66.
80 Nicodemo AC, Duarte MIS, Alves VAF, Takakura CFH,
Santos RTM, Nicodemo EL. Lesi paru-paru pada
leptospirosis manusia: mikroskopis,
imunohistokimia, dan fitur ultrastruktural yang
berhubungan dengan trombositopenia.Am J Trop Med
Hyg 1997;56:181–87.
81 Higgins R, Cousineau G. Patogenesis leptospirosis II.
Penyakit kuning pada leptospirosis eksperimental pada
kelinci percobaan.Can J Comp Med1977;41:182–87.
82 da Silva JJ, Netto BA, Lilembaum W, Alvim ME, de
Oliveira AV. Sindrom hemoragik leptospirosis:
studi eksperimental pada kelinci percobaan. Rev
Soc Bras Med Trop1995;28:169–77.
 Leptospirosis
83 Rathinam SR, Rathnam S, Selvaraj S, dkk. Uveitis
terkait dengan wabah epidemi leptospirosis. Am J
Oftalmol?1997;124:71–79.
84 Faber NA, Crawford M, LeFebvre RB, Buyukmihci NC,
Madigan JE, Willits NH. Deteksi dariLeptospiraspp dalam
aqueous humor kuda dengan uveitis berulang yang
didapat secara alami.J Clin Mikrobiol 2000;38:2731–73.
85 Brem S, Gerhards H, Wollanke B, Meyer P, Kopp H.
Demonstrasi leptospira intraokular di 4 kuda yang
menderita uveitis berulang kuda (ERU).Berl Munch
Tierarztl Wochenschr1998;111: 415–17.
86 Parma AE, Cerone SI, Sansinanea SA, Ghezzi M. C3 difiksasi in
vivo ke kornea dari kuda yang diinokulasi dengan Leptospira
interrogans.Imunol Immunopathol dokter hewan 1992;34:
181–87.
87 Brem S, Gerhards H, Wollanke B, Meyer P, Kopp H.
35 leptospira diisolasi dari tubuh vitreous 32 kuda
dengan uveitis berulang (ERU).Berl Munch Tierarztl
Wochenschr1999;112:390–93.
88 Adler B, Faine S. Mekanisme imunologi host dalam
resistensi tikus terhadap infeksi leptospira.menginfeksi
kekebalan1977;17:67–72.
89 Sonrier C, Branger C, Michel V, Ruvoen-Clouet N,
Ganiere JP, Andre-Fontaine G. Bukti perlindungan
silang dalamLeptospira interrogansdalam model
eksperimental.Vaksin2000;19:86–94.
90 Adler B, Faine S. Serologis reaksi silang antigen
lipopolisakarida (F4) leptospira.Bakteriol Zentralbl
[Asal A]1979;A244:291–301.
91 Haake DA, Mazel MK, McCoy AM, dkk. Protein membran
luar leptospiral OmpL1 dan LipL41 menunjukkan
imunoproteksi sinergis.menginfeksi kekebalan1999;67:
6572–82.
92 Truccolo J, Serais O, Merien F, Perolat P. Mengikuti
perjalanan leptospirosis manusia: bukti ambang
kritis untuk prognosis vital menggunakan uji PCR
kuantitatif.FEMS Mikrobiol Lett2001; 204:317–21.
93 Naiman BM, Alt D, Bolin CA, Zuerner R, Baldwin CL.
Pelindung terbunuhLeptospira borgpeterseniivaksin
menginduksi kekebalan Th1 kuat yang terdiri dari
tanggapan oleh limfosit T CD4 dan gamma-delta.
menginfeksi kekebalan2001;69:7550–58.
94 Pereira MM, Andrade J, Marchewsky RS, Dos Santos
RR. Karakterisasi morfologi lesi paru dan ginjal pada
tikus C3H/HeJ yang terinfeksi Leptospira interrogans
serovarikterohaemorrhagiae: defek sel T CD4+ dan
CD8+ merupakan prognostikator progresi penyakit.
Exp Toxicol Pathol1998; 50:191–98.
95 Klimpel GR, Matthias MA, Vinetz JM.Leptospira
interrogansaktivasi sel mononuklear darah
perifer manusia: ekspansi preferensial sel T
TCRgammadelta(+) vs sel T TCRalphabeta(+).J
kekebalan2003;171:1447–55.
96 Far RW. Leptospirosis.Clin Menginfeksi Dis1995;21:1–8.
97 Heath J CW, Alexander AD, Galton MM. Leptospirosis
di Amerika Serikat.Bahasa Inggris Baru Med 1961;273:
857–922.
98 Takafuji ET, Kirkpatrick JW, Miller RN, dkk. Uji coba
kemanjuran kemoprofilaksis doksisiklin terhadap
leptospirosis.N Engl J Med1984;310:497–500.
99 Bolin CA, Koellner P. Penularan dari manusia ke
manusiaLeptospira interrogansoleh susu. J Infeksi
Dis1988;158:246–47.
100 Katz AR, Ansdell VE, Effler PV, Middleton CR,
Sasaki DM. Penilaian presentasi klinis dan pengobatan
353 kasus leptospirosis yang dikonfirmasi laboratorium
di Hawaii, 1974-1998.Clin Menginfeksi Dis 2001;33:
1834–41.
101 Panicker JN, Mammachan R, Jayakumar RV. Utama
neuroleptospirosis.Pascasarjana Med J2001;77:589–90.
102 Heath CW, Alexander AD, Galton MM. Leptospirosis
di Amerika Serikat. Analisis 483 kasus pada manusia,
1949–1961.N Engl J Med1965;273:857–64 dan 915–22.
103 Moseley RH. kolestasis terkait sepsis.
Gastroenterologi1997;112:302–06.
104 Abdulkader RC. Gagal ginjal akut pada leptospirosis.
Ren Gagal1997;19:191–98.
105 Daher E, Zanetta DM, Cavalcante MB, Abdulkader
RC. Faktor risiko kematian dan perubahan pola pada
gagal ginjal akut leptospirosis.Am J Trop Med Hyg 1999;
61:630–34.
106 Edwards CN. Leptospirosis dan pankreatitis.anak
Menginfeksi Dis J1999;18:399–400.
107 Edwards CN, Nicholson GD, Everard COR.
Trombositopenia pada leptospirosis.Am J Trop Med Hyg
1982;31:827–29.
108 Bukit MK, Sanders CV. Pneumonia leptospira.Sem
Infeksi Resp1997;12:44–49.
LANCETPenyakit Menular Vol 3 Desember 2003 http://infection.thelancet.com
Untuk penggunaan pribadi. Hanya memperbanyak dengan izin dari The Lancet.
109 Im JG, Yeon KM, Han MC, dkk. Leptospirosis
paru-paru: temuan radiografi pada 58 pasien.
Am J Roentgenol1989;152:955–59.
110 Dupont H, Dupont-Perdrizet D, Perie JL,
Zehner-Hansen S, Jarrige B, Daijardin JB. Leptospirosis:
faktor prognostik yang berhubungan dengan kematian.Clin
Menginfeksi Dis1997;25:720–24.
111 Marotto PC, Nascimento CM, Eluf-Neto J, dkk.
Cedera paru akut pada leptospirosis: gambaran klinis dan
laboratorium, hasil, dan faktor yang terkait dengan
kematian.Clin Menginfeksi Dis1999;29:1561–63.
112 Parsons M. Perubahan elektrokardiografi pada
leptospirosis.BMJ1965;2:2001–03.
113 Charon NW, Johnson RC, Muschel LH.
Aktivitas antileptospira dalam serum vertebrata bawah.
menginfeksi kekebalan1975;12:1386–91.
114 Coursin DB, Updike SJ, Maki DG. Besar sekali
rhabdomyolysis dan sindrom disfungsi organ multipel
yang disebabkan oleh leptospirosis.Med Perawatan
Intensif2000;26:808–12.
115 Ho KJ, Scully KT. Rhabdomyolysis akut dan ginjal
kegagalan pada penyakit Weil.Ala J Med Sci1980;17:
133–37.
116 Rathinam SR. leptospirosis okular.Curr Opini
Oftalmol2002;13:381–86.
117 Barkay S, Garzozi H. Leptospirosis dan uveitis.
Ann Oftalmol1984;16:164–68.
118 Chu KM, Rathinam R, Namperumalsamy P,
Dekan D. IdentifikasiLeptospiraspesies dalam
patogenesis uveitis dan penentuan karakteristik
okular klinis di India Selatan.J Menginfeksi Dis 1998;
177:1314–21.
119 Monsuez JJ, Kidouche R, Le Gueno B, Postic D.
Leptospirosis muncul sebagai demam berdarah pada
pengunjung ke Afrika.Lanset1997;349:254–55.
120 Heron L, Reiss-Levy E, Jacques T, Dickeson D,
Smythe L, Sorrell T. Leptospirosis muncul sebagai
demam berdarah pada seorang musafir dari Afrika.
Med J Aust1997;167:477–79.
121 Watt G, Jongsakul K, Suttinont C. Kemungkinan scrub
koinfeksi tifus pada pekerja pertanian Thailand dirawat
di rumah sakit dengan leptospirosis.Am J Trop Med Hyg
2003;68:89–91.
122 Levett PN. Kegunaan analisis serologis sebagai
prediktor serovar yang menginfeksi pada pasien dengan
leptospirosis berat.Clin Menginfeksi Dis2003;36:447–52.
123 Faine S. Pedoman untuk mengendalikan
leptospirosis. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia,
1982.
124 Weyant RS, Bragg SL, Kaufmann AF. Leptospira
dan leptonema. Dalam: Murray PR, Baron EJ, Pfaller
MA, dkk, eds. Manual mikrobiologi klinis, edisi ke-7.
Washington DC: ASM Press, 1999: 739–45.
125 Wolff JW. Diagnosis laboratorium leptospirosis.
Oxford: Blackwell, 1954.
126 Palmer M, Waitkins SA, Zochowski W. Kelangsungan hidup dari
leptospira dalam sistem kultur darah komersial.
Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg [A]1984;257:
480–87.
127 Palmer MF, Zochowski WJ. Kelangsungan hidup leptospira di
sistem kultur darah komersial ditinjau kembali. J
Clin Pathol2000;53:713–14.
128 Smythe LD, Smith IL, Smith GA, dkk. Sebuah kuantitatif
PCR (TaqMan) assay untuk patogenLeptospirasp.
Infeksi BMC Dis2002;2:13.
129 Cumberland P, Everard CO, Levett PN. Penilaian
tentang kemanjuran IgM-elisa dan uji aglutinasi
mikroskopis (MAT) dalam diagnosis leptospirosis
akut.Am J Trop Med Hyg1999;61:731–34.
130 Cole JR, Jr., Sulzer CR, Pursell AR. ditingkatkan
teknik mikro untuk uji aglutinasi mikroskopis
leptospira.Aplikasi Mikrobiol1973;25:976–80.
131 Levett PN, Cabang SL, Whittington CU,
Edwards CN, Paxton H. Dua metode untuk diagnosis
serologis cepat leptospirosis akut.Laboratorium
Diagnosis Klinik Imun2001;8:349–51.
132 Adler B, Murphy AM, Locarnini SA, Faine S.
Deteksi imunoglobulin anti-leptospira spesifik M
dan G dalam serum manusia dengan uji
imunosorben terkait-enzim fase padat. J Clin
Mikrobiol1980;11:452–57.
133 Terpstra WJ, Ligthart GS, Schoone GJ. ELISA untuk
deteksi IgM dan IgG spesifik pada leptospirosis
manusia.Mikrobiol Gen J1985;131:377–385.
134 Watt G, Padre LP, Tuazon ML, dkk. plasebo-
percobaan terkontrol penisilin intravena untuk
leptospirosis berat dan lanjut.Lanset1988;1:433–35.
135 Flannery B, Costa D, Carvalho FP, dkk. Evaluasi
dari leptospira rekombinan antigen-based enzymelinked
immunosorbent assays untuk serodiagnosis
leptospirosis.J Clin Mikrobiol2001;39:3303–10.
Tinjauan
136 Winslow KAMI, Selamat DJ, Pirc ML, Devine PL.
Evaluasi uji imunosorben terkait-enzim komersial
untuk mendeteksi antibodi imunoglobulin M
dalam diagnosis infeksi leptospira manusia.J Clin
Mikrobiol1997; 35:1938–42.
137 Smits HL, Ananyina YV, Chereshsky A, dkk.
Evaluasi multicenter internasional dari utilitas
klinis dari uji dipstick untuk mendeteksi antibodi
imunoglobulin M leptospiraspesifik dalam
spesimen serum manusia.J Clin Mikrobiol1999;37:
2904–09.
138 Levett PN, Cabang SL. Evaluasi dua enzim-
metode uji imunosorben terkait untuk mendeteksi
antibodi imunoglobulin M pada leptospirosis akut.
Am J Trop Med Hyg2002;66:745–48.
139 Bajani MD, Ashford DA, Bragg SL, dkk. Evaluasi
dari empat tes serologi cepat yang tersedia secara komersial
untuk diagnosis leptospirosis.J Clin Mikrobiol2003; 41:803–09.
140 Vinetz JM. Gunung dari sarang tikus tanah: apakah kita memperlakukan
leptospirosis akut, dan jika ya, dengan apa?Clin Menginfeksi Dis
2003;36:1514–15.
141 Edwards CH, Nicholson GD, Hassell TA,
Everard COR, Callender J. Terapi penisilin pada
leptospirosis ikterik.Am J Trop Med Hyg1988;39:388–90.
142 Guidugli F, Castro AA, Atallah AN. Ulasan sistematis
pada leptospirosis.Rev Inst Med Trop Sao Paulo2000;
42:47–49.
143 Guidugli F, Castro AA, Atallah AN. Antibiotik untuk
mencegah penyakit leptospirosis.Pembaruan Sistem Basis Data
Cochrane 2000:CD001305.
144 Panaphut T, Domrongkitchaiporn S, Vibhagool A,
Thinkamrop B, Susaengrat W. Ceftriaxone dibandingkan dengan
natrium penisilin g untuk pengobatan leptospirosis berat.Clin
Menginfeksi Dis2003;36:1507–13.
145 Truccolo J, Charavay F, Merien F, Perolat P.
Uji PCR kuantitatif untuk mengevaluasi ampisilin,
ofloksasin, dan doksisiklin untuk pengobatan
leptospirosis eksperimental.Kemoterapi Agen
Antimikroba2002;46:848–53.
146 Rumah Sakit DR, Murray CK. Kerentanan in vitro
dari tujuhLeptospiraspesies antibiotik tradisional dan
yang lebih baru.Kemoterapi Agen Antimikroba2003;47:
2646–48.
147 Sehgal SC, Sugunan AP, Murhekar MV, Sharma S,
Vijayachari P. Uji coba terkontrol secara acak dari
profilaksis doksisiklin terhadap leptospirosis di daerah
endemik.Agen Antimikroba Int J2000;13: 249–55.
148 Bharadwaj R, Bal AM, Joshi SA, dkk. Sebuah perkotaan
wabah leptospirosis di mumbai, India.Jpn J Menginfeksi Dis
2002;55:194–96.
149 Martinez Sanchez R, Obregon Fuentes AM,
Perez Sierra A, dkk. Reaktogenisitas dan
imunogenisitas vaksin Kuba pertama melawan
leptospirosis manusia.Rev Cubana Med Trop1998;
50: 159–66.
150 Martinez Sanchez R, Perez Sierra A, Baro Suarez M,
dkk. Evaluasi efektivitas vaksin baru terhadap
leptospirosis manusia pada kelompok berisiko.Pdt
Panama Salud Publica2000;8:385–92.
151 Ikoev VN, Gorbunov MA, Vachaev BF, dkk. Itu
evaluasi reaktogenisitas dan aktivitas imunogenik
dari vaksin leptospirosis inaktif terkonsentrasi baru.
Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol1999: 39–43.
152 Chen TZ. Perkembangan dan situasi dan
teknik untuk produksi vaksin leptospirosis di
Cina.Jpn J Bakteri1985;40:755–62.
153 Petersen AM, Boye K, Blom J, Schlichting P,
Krogfelt KA. Isolasi pertamaLeptospira faineiserovar
jembatan hurstdari dua pasien manusia dengan sindrom
Weil.Mikrobiol J Med2001;50:96–100.
154 Frolov VM, Peresadin NA, Baklanova AV. Klinis
penilaian reaksi autoimun dan imunokompleks
pada pasien dengan leptospirosis.Klin Med
(Mosk)1996;74:68.
155 Alexander CS, Keller H. Etiologi dan terjadinya
radang mata berkala pada kuda di daerah
Berlin.Latihan Tierarztl1990;18:623–27.
156 Feigin RD, Lobes LA, Anderson D, Pickering L.
Leptospirosis manusia dari anjing yang diimunisasi.
Ann Intern Med1973;79:777–85.
157 Bolin CA, Alt DP. Penggunaan leptospira monovalen
vaksin untuk mencegah kolonisasi ginjal dan
pengeluaran urin pada sapi yang terpaparLeptospira
borgpeterseniiserovarkeras.Am J Vet Res2001;62: 995–
1000.
158 Guerreiro H, Croda J, Flannery B, dkk. Leptospira
protein yang dikenali selama respon imun humoral
terhadap leptospirosis pada manusia.menginfeksi
kekebalan 2001;69:4958–68.
771