ULASAN : KEMAJUAN TERBARU DALAM PENGOBATAN HEMOFILIA

Abstrak : Kemajuan dalam terapi hemofilia telah luar biasa pada 20 tahun pertama milenium
ketiga, tetapi inovasi dimulai dengan deskripsi fraksi plasma pada tahun 1946. Konsentrat
pertama setelah penemuan FVIII dalam kriopropi plasma beku dan FIX di supernatan pada awal
1960-an, yang menyebabkan upaya awal terapi penggantian. Sayangnya, kurangnya metode
skrining untuk patogen virus mengakibatkan orang dengan hemofilia (PWH) menerima
konsentrat yang terkontaminasi oleh virus hepatitis A, virus hepatitis C, dan virus
imunodefisiensi manusia, karena konsentrat ini dibuat dari kumpulan plasma industri besar yang
berasal dari ribuan donor. Untungnya, pada tahun 1985, metode skrining virus dan teknik
virukidal yang tepat dikembangkan yang membuat konsentrat aman. Produk yang semakin murni
mengikuti perkenalan langkah kromatografi dengan antibodi monoklonal dalam proses produksi.
Masalah imunogenitas konsentrat yang diberikan secara eksogen belum memiliki solusi yang
lengkap. Pengembangan alloantibodi terhadap FVIII sekitar 25-35% dari PWH adalah efek
samping yang paling serius dari terapi penggantian. Kemajuan besar berikutnya mengikuti
kloning gen F8 dan kemudian gen F9, yang membuka jalan untuk menghasilkan konsentrat
faktor yang diperoleh oleh teknologi DNA rekombinan. Molekul FVIII dan FIX yang
disuntikkan memiliki waktu paruh yang relatif singkat beredar di plasma orang dengan hemofilia
A dan B, masing-masing sekitar 12 dan 18 jam. Kemampuan untuk memperpanjang plasma
setengah umur dan memperpanjang interval antara suntikan mengikuti penerapan metode untuk
mengkonjugasi molekul faktor dengan fragmen yang dapat dikristalisasi IgG1 atau albumin atau
dengan menambahkan glikol polietilena, yang telah menyebabkan peningkatan konsentrat
setengah umur, terutama untuk rFIX. Batas berikutnya dalam terapi hemofilia adalah penerapan
terapi yang tahan lama dan berpotensi kuratif seperti dengan terapi penambahan gen. Eksperimen
pada hemofilia B telah menunjukkan respon yang tahan lama. Sayangnya, hasil terapi gen untuk
hemofilia A belum begitu luar biasa dan daya tahan masih harus ditunjukkan. Meskipun
demikian, keamanan jangka panjang, prediktabilitas, ketahanan, dan efektivitas terapi gen untuk
hemofilia A dan B masih menjadi pertanyaan terbuka. Saat ini, hanya PWH dewasa yang sehat
yang telah terdaftar dalam uji klinis terapi gen. Penerapan terapi gen pada anak-anak dan mereka
yang memiliki antibodi yang sudah ada terhadap vektor persalinan juga harus dipelajari sebelum
terapi ini tersebar lua.
PENDAHULUAN

Hemofilia A (HA) dan B (HB) adalah gangguan perdarahan warisan karena defisiensi parsial
atau total faktor koagulasi (F) VIII atau FIX, masing-masing. Hemofilia disebabkan oleh mutasi
gen pada kromosom X, sehingga laki-laki dengan genotipe XY terpengaruh sementara
perempuan dengan genotipe XX adalah pembawa penyakit tetapi mungkin juga terpengaruh dan
mengalami pendarahan. Wanita-wanita ini umumnya agak gejala, tetapi kadang-kadang, karena
inaktivasi non-acak dari salah satu kromosom XX (lyonisasi), mereka dapat lebih parah
terpengaruh, terutama dengan menorrhagia. Kisaran konsentrasi FVIII pada populasi sehat cukup
luas, 6419197 IU/dL, dan juga tergantung pada golongan darah: 55150150 IU/dL pada golongan
O dan 7118186 pada non-O.1 Konsentrasi FVIII atau FIX pada plasma penderita hemofilia
(PWH) adalah 11 IU/dL pada pasien dengan bentuk ringan, 155 IU/dL pada pasien dengan
hemofilia sedang, dan 5 ui40 UI/dL pada pasien dengan bentuk ringan. Perdarahan spontan pada
PWH paling sering dilokalisir pada sendi dan otot rangka, jarang terjadi pada permukaan kulit
atau mukosa seperti yang terjadi pada pasien yang terkena trombositopenia atau mereka dengan
disfungsi platelet. Pendarahan setelah trauma ringan atau dengan prosedur pembedahan dapat
menyebabkan pendarahan parah di lokasi cedera di PWH.Ada korelasi kasar antara tingkat
keparahan penyakit dan jenis perdarahan yang diamati dalam PWH. Pada hemofilia berat,
hemarthrosis, hematoma otot, pendarahan CNS, dan hematuria sering terjadi bahkan setelah
adanya trauma yang jelas; pada hemofilia berat, trauma moderat atau operasi kecil dapat memicu
perdarahan, dan pada penyakit ringan, perdarahan biasanya hanya terjadi setelah trauma berat
atau operasi besar.

Secara umum, HB dianggap kurang parah dari HA, 2,4,

tetapi tidak ada kesepakatan lengkap
tentang masalah ini. 5,6 Kami mengamati bahwa artropati di Italia lebih sering terjadi pada
pasien HB daripada pada HA.7 Perbedaan genotipe dari kedua penyakit ini tampaknya menjadi
alasan ketidaksesuaian ini. Pada HA berat, inversi intron 22 menghasilkan perubahan ekstrim
dari urutan gen F8 dan merupakan mutasi penyebab pada sekitar 50% pasien. Sebagai
perbandingan, di HB, penghapusan kecil dan lengkap gen F9 hanya mewakili 17%, dan mutasi
missense mencapai 55% kasus. Mutasi missense masing-masing mewakili sekitar 75% dari
moderat dan 16% dari HA berat. Manifestasi yang lebih parah dari perdarahan sendi dan otot
adalah kerusakan tulang rawan dan peradangan sinovial dan hipertrofi berkembang menjadi
artropati melemahkan kronis. Gangguan otot dan kerangka dapat segera menyebabkan
keterbatasan gerakan selama aktivitas sehari-hari dengan penurunan kualitas hidup pasien.

TERAPI PENGGANTI DAN KEJADIAN-KEJADIAN BURUKNYA

Setelah menilai bahwa hemofilia disebabkan kurangnya faktor pembekuan plasma, 9 pengobatan
pertama penyakit ini diperkenalkan pada tahun 1948 dengan infus plasma dari donor darah
sehat.10 Pada tahun 1958, Nilsson 1M dan Blomback B di Swedia berhasil mengobati pasien HA
dengan fraksi globulin plasma manusia yang dimurnikan oleh fraksi Cohn.thod dan terkandung
dalam fraksi 1-0.11 Pada sekitar waktu yang sama, pada tahun 1964, era baru terapi hemofilia
dimulai setelah penemuan krioprekipitasi dari plasma donor darah tunggal.12,13 Sayangnya,
aktivitas krioprekipitasi relatif rendah (FVIII:C 0.2 IU/mg/mL).13,14 Kebutuhan untuk
pL.kantong lastik membuat pendekatan ini untuk terapi hemofilia rumit dan tidak nyaman. Selain
itu, setiap kantong kriopresipitasi hanya berisi sekitar 100 IU dari FVII. Dosis hipotetis 20-30
IU/kg membutuhkan pemberian sekitar 14 atau 21 kantong untuk PWH 70 kg berat badan.
Industri farmasi segera mulai memproduksi konsentrat FVIII lyophilized, mulai dari kumpulan
besar plasma. Sekali lagi, langkah pertama adalah presisi krio plasma, tetapi metode pemurnian
memungkinkan proses produksi untuk mencapai aktivitas spesifik yang sangat tinggi, terutama
melalui kromatografi imunoafinitas dengan antibodi monoklonal khusus untuk FVII. Sayangnya,
konsentrat dari kolam plasma besar dan krioprekipitasi donor tunggal terkontaminasi oleh virus
hepatitis 15 meskipun risiko infeksi lebih rendah untuk krioprekipitasi. 16 Kemudian, Penularan
HIV terjadi pada 75% pasien HA yang dirawat dengan faktor pembekuan komersial konsentrat 17

tetapi hanya 20% dari mereka yang dirawat dengan kriopropi donor tunggal, 18 mungkin karena
donor diketahui oleh pasien, biasanya orang tua. Penularan HIV terjadi di lebih dari 50% PWH
di Amerika Serikat; 19 Di Italia, mungkin karena ketersediaan Protrombin Complex
Concentrates pertama, 20
prevalensi infeksi HIV adalah 47,1% pada penderita hemofilia B tetapi
26,8% di antara mereka dengan hemofilia A. 21 Sebelum akhir milenium terakhir, tiga
signifikanvances dalam proses pembuatan konsentrat berdampak pada keamanan virus produk
yang digunakan untuk terapi pengganti:

1. Penerapan skrining donor darah yang lebih akurat untuk infeksi oleh virus yang terselubung.22
2. Penerapan beberapa metode virukidal seperti pasteurisasi, pemanasan uap, dan pemanasan
dalam keadaan lyofilisasi pada suhu 80 cC. Penambahan pelarut/deterjen dalam langkah-
langkah akhir proses manufaktur menghasilkan eliminasi virus lipid terselubung tetapi tidak
pada virus telanjang seperti parvovirus, 23,24 HAV25 atau virus transmisi transfusi (TTV).26
3. Produksi konsentrat baru melalui bioteknologi rekombinan DNA.

Konsentrat FVIII rekombinan generasi pertama diproduksi dalam sel Ovarium Hamster Cina
(CHO), yang terinfeksi dengan pengkodean cDNA manusia untuk FVIII dalam media kultur
yang berisi album manusia dalam .27,28 Untuk meningkatkan kemurnian konsentrat FVII
rekombinan, albumin adalah dihapus dari media kultur (konsentrasi rFVIII generasi kedua), dan
akhirnya, albumin dihilangkan dari formulasi akhir dan stabilizer non-protein ditambahkan
sebelum lyofilisasi (konsentrasi rFVIII generasi ketiga).29 Segera setelah itu pengenalan
konsentrat rFIII pertama, konsentrat rFIX juga diperkenalkan untuk pengobatan HB. Sekitar
waktu yang sama, molekul rFVIII yang dimodifikasi, di mana domain B telah dihapus 31
atau
dipotong dipasarkan dan menunjukkan hasil produksi yang lebih baik dari garis sel dan, pada
tahun-tahun berikutnya, menjadi prosedur standar untuk menghasilkan konsentrat rFVIII. 32
Sayangnya, setelah meluasnya konversi dari FVIII (pdFVIII) atau konsentrat rFVIII untuk terapi
HA, insiden menetralisir antibodi yang diarahkan ke aktivitas pembekuan FVIII, yang disebut
"inhibitor" menjadi lebih jelas. Kejadian merugikan ini sangat parah karena efek dari produk
yang diinfus dapat dikurangi sepenuhnya atau sebagian, menurut titer inhibitor. Insiden inhibitor
adalah 24% pada pasien HA yang dirawat dengan konsentrat PDFVIII tetapi 33% dan hingga
52% 33-35 dari mereka yang dirawat dengan konsentrat rFVIII, tergantung pada penelitian.
Tingginya insiden inhibitor terhadap rFVIII pada pasien yang sebelumnya tidak diobati (PUPS)
juga diamati dalam uji klinis regulasi untuk persetujuan semua konsentrat rFVIII: insiden
tersebut 29,7% untuk Kogenate® (Bayer), 31,0% untuk Rekombinasi® (Baxter), 33,0% untuk
ReFacto® (Pfizer), dan 38% untuk Pfizer,37 Imunogenitas konsentrat PDFVIII versus rFVIII
diklaim lebih rendah bertentangan dengan studi calon PUP yang dilakukan di Jerman di mana
tidak ada perbedaan antara konsentrat PDFVIII (36%) dan rFVIII (36%) yang diamati.38 Studi
retrospektif atau observasional lainnya menunjukkan hasil yang berbeda antara PDFVIII dan
rFVIII. Uji coba acak, terkontrol, berlabel terbuka di PUPs dengan hemofilia A parah (Survei
Inhibitors in Plasma Product Exposed Balita [SIPPET]) dilakukan di Eropa, Asia dan Amerika
Serikat di mana insiden inhibitor setelah paparan pertama ke konsentrat PDFVIII atau rFVIII
dibandingkan.39 kejadian kumulatifved pada 29 HA pasien yang dirawat dengan PDFVIII
masing-masing 26,8% vs 44,5% pada 47 HA yang dirawat dengan konsentrat rFVIII. Rasio
bahaya dari pengembangan inhibitor adalah 1,87 (95% Cl: 1,1722,96) untuk konsentrat rFVIII vs
pdFVIII. Hasil serupa diamati dari sebuah penelitian yang dilakukan di Prancis. 40
Kesimpulannya, imunogenitas PDFVIII dan rFVIII tetap merupakan peristiwa merugikan yang
signifikan dan belum terpecahkan dari terapi penggantian HA.Setelah mengobati HB dengan
konsentrat pdFIX atau rFIX, insiden inhibitor FIX sangat rendah, sekitar 3%.41 Antibodi ini
dapat memperbaiki komplemen, dan, pada beberapa pasien, reaksi anafilaktik parah terjadi tepat
setelah infus intravena (iv) konsentrat.42

TARGET TERAPI PENGGANTIAN PADA HEMOFILIA

Tujuan utama pengobatan hemofilia adalah untuk mencegah perdarahan yang mengancam nyawa
dan/atau mengobati perdarahan otot dan sendi. Awal, pengobatan terbatas pada terapi on-
demand, ie, infus konsentrat setelah terjadinya perdarahan, juga memungkinkan terapi rumah
perawatan cepat dan sukses.43

Meskipun bentuk terapi ini dapat menghentikan perdarahan, kerusakan pada sendi atau otot
dimulai beberapa jam setelah perdarahan.44,45 Studi Hasil Ortopedi Observasi menunjukkan
keuntungan profilaksis dimulai setelah terjadinya perdarahan, yang disebut profilaksis sekunder,
dibandingkan dengan terapi on-demand.46

Pengamatan bahwa pada pasien hemofilia moderat (FVIII/IX: 1-5 IU/dL) atau penyakit ringan
(FVIII/IX: 5 iu40 IU/dL), perdarahan tidak umum atau absen menunjukkan bahwa meningkatkan
kadar faktor dengan konsentrasi FVIII/IX yang memadai setiap dua atau tiga hari untuk
mempertahankan plasma FVIIIIU / dL mungkin mencegah pendarahan. Menurut sebuah studi
yang dilakukan di Belanda, hanya FVIII baseline setidaknya 12 IU/dL yang dapat sepenuhnya
menghapus risiko perdarahan sendi. Penelitian lain dari Amerika Serikat meneliti data yang
dikumpulkan selama periode 11 tahun dari laki-laki dengan hemofilia A atau B non parah tanpa
inhibitor yang dirawat sesuai permintaan dengan terapi faktor. 47
Penelitian lain dari Belanda
menunjukkan bahwa PWH yang memiliki aktivitas faktor baseline setidaknya 5 IU/dL
mengalami satu episode perdarahan sendi setiap tahun sedangkan yang memiliki baseline 3
IU/dL mengalami dua episode per tahun.48 Sayangnya, bahkan satu episode per tahun.48 Satu
episode perdarahan sendi dapat memicu artropati hemofilia.49

Pendarahan berulang mengakibatkan sinovitis, tulang rawan, dan kerusakan tulang, dan akhirnya
artropati menonaktifkan disertai atrofi otot. Besi dari sel darah merah yang merendahkan
bertanggung jawab atas hiperplasia sinovial dan pelepasan mediator inflamasi termasuk
interleukin (IL)-1, IL-6, dan faktor nekrosis tumor (TNF)- result semuanya mengakibatkan
kerusakan kartilago.50 Peningkatan produksi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF)
memicu neoangiogenesis pembuluh sinovial.51 VSegera, disadari bahwa terapi permintaan tidak
dapat mencegah artropati atau atrofi otot terkait, dengan efek samping yang parah pada
pergerakan pasien.52

Uji coba acak menunjukkan nilai profilaksis awal kontinu dimulai sebelum episode kedua
perdarahan sendi (profilaksis primer)53 tentang pencegahan kerusakan sendi pada anak-anak
dengan hemofilia berat A:54 tingkat perdarahan tahunan (ABR) adalah 4,89 ± 3,57 dalam
kelompok perawatan permintaan tetapi hanya 0,63 ± 1,35 dalam kelompok profilaksisnaik
(p00.01). Temuan serupa terlihat dalam studi Italia, ESPRIT di mana tingkat perdarahan 0,20
episode/pasien/bulan pada mereka yang menerima profilaksis versus 0,52 episode/pasien/bulan
pada kelompok pasien yang dirawat sesuai permintaan.55 Bahkan profilaksis dimulai setelah dua
atau lebih episode perdarahan sendi tetapi sebelum timbulnya sendi penyakit (profilaksis
sekunder) menurunkan frekuensi perdarahan dan menguntungkan untuk menghindari kerusakan
sendi dan otot lebih lanjut dari perdarahan sebelumnya. 56.57
Manfaat profilaksis serupa pada
pasien dewasa telah ditunjukkan dibandingkan dengan perawatan permintaan.58

Remaja dan dewasa muda dapat menghentikan profilaksis untuk menghindari beban infusi 2-3
mingguan, kembali ke pengobatan episodik. Orang-orang ini mengalami penurunan kualitas
hidup dan skor sendi karena peningkatan frekuensi perdarahan.58.59

PREDIKTOR EFEKTIVITAS TERAPI PENGGANTIAN: FARMAKOKINETIK

Tujuan terapi penggantian adalah untuk mencegah perdarahan fatal dan efek perdarahan pada
sendi dan otot. Beberapa pasien dapat mengenali gejala yang meramalkan pendarahan, yang
disebut "aura." Namun, pencegahan perdarahan lebih baik daripada mengobati perdarahan
dengan terapi penggantian permintaan karena, dalam jangka pendek, peradangan sendi
menyebabkan perdarahan baru dan memulai lingkaran ganas yang berakhir pada artropati parah.
Oleh karena itu, pencegahan perdarahan, yang disebut profilaksis, dihipotesiskan untuk
menghasilkan hasil yang lebih baik daripada terapi permintaan, terutama jika tingkat palung
minimum dipertahankan dalam plasma. Mempertahankan tingkat palung FVIII atau FIX di atas
3-5 IU/dL cukup untuk mengurangi jumlah kejadian perdarahan menjadi satu atau dua episode
setiap tahun.48

Konsentrasi plasma setengah hidup standar FVIII atau konsentrat FIX menurun setelah infus
intravena oleh kurva peluruhan eksponensial, dengan waktu paruh masing-masing 12-15 jam
atau 25-30 jam. Ada variasi besar di antara pasien dalam respon bahkan terhadap konsentrat
faktor yang sama, dan penilaian karakteristik farmakokinetik (PK) dari konsentrat tertentu pada
setiap pasien disarankan untuk memprediksi dosis dan interval antara administrasi iv. "Satu
ukuran tidak cocok semua," dan pengekor profilaksis adalah cara terbaik untuk memastikan
bahwa setiap pasien memiliki hasil yang terbaik dan optimal. Dengan studi farmakokinetik,
konsentrasi maksimum protein dalam plasma tepat setelah infus dan pemulihan inivo (IVR),
didefinisikan sebagai rasio antara Cmax dan dosis yang diberikan dalam IU/kg dapat ditentukan
untuk memandu dosis. Parameter PK lainnya adalah luas di bawah kurva (AUC), clearance (Cl),
setengah hidup (HL), volume distribusi (Vd). Semua parameter ini harus dipertimbangkan untuk
menentukan dosis optimal rejimen sehingga meningkatkan efektivitas konsentrat dalam
mencegah perdarahan selama kehidupan sehari-hari pasien. 60
A Cmax dekat nilai normal rata-
rata dapat melindungi pasien selama aktivitas intens termasuk beberapa olahraga; HL dapat
memberikan gambaran tentang berapa lama sampai dosis berikutnya dibutuhkan. Parameter PK
yang paling kritis untuk menentukan dosis yang tepat adalah Cl, yang mewakili jumlah plasma
yang bebas dari konsentrat setelah infus. Rumus berikut menjelaskan prosedur perhitungan dosis
yang akurat untuk pengobatan berulang, menurut tiga parameter dasar:

di mana Tau adalah interval antara administrasi dan CSS adalah konsentrasi faktor pembekuan
terinfus pada keadaan stabil. Hal ini juga terbukti bahwa infus terus menerus, terutama berguna
selama perawatan pasca-bedah, adalah cara yang paling murah untuk memberikan terapi, di Tau
adalah

sama dengan 0. Pendekatan lain yang lebih user friendly untuk evaluasi parameter PK
ditawarkan oleh populasi PK. Kompromi Bayesian, di mana PopPK berbasis, memberikan
estimasi kasar parameter PK tergantung pada kinerja obat dalam populasi besar pasien. Jika data
populasi berlimpah, parameter PK pasien akan beralih ke rata-rata populasi (efek "kerutan") 62

dan sebaliknya ketika data populasi sedikit: dalam hal ini, data pasien akan memiliki berat badan
lebih. Meskipun PopPk baru-baru ini digunakan dalam hemofilia, itu harus divalidasi versus PK
individu standar tetapi mungkin berguna dari perspektif klinis untuk menyesuaikan resimen
pengobatan. Diketahui bahwa variabilitas konsentrat faktor pembekuan antar pasien sangat
besar.63 Untuk menjelaskan masalah ini, beberapa polimorfisme genetik baru-baru ini telah
dievaluasi untuk memeriksa dampaknya pada parameter PK individu FVIII pada pasien
hemofilia A. Polimorfisme ini termasuk LDLR, 64 CLEC4M, 65 pemodifikasi genetik haplotype
VWF, 66 dan ASGR25 ut UTR.67

KONSENTRAT FVIII/IX REKOMBINAN EXTENDED HALF-LIFE (EHL) (RFVIII/FIX

EHL)

Fitur utama yang membatasi manfaat profilaksis adalah kebutuhan infus iv yang sering dan
berulang setiap 2-3 hari untuk FVIII dan setiap 5-7 hari untuk konsentrat FIX. Industri farmasi
telah mengembangkan beberapa metode biokimia untuk meningkatkan HL konsentrat dalam
upaya untuk mengurangi beban perawatan pada pasien, terutama untuk pasien muda.
Kemampuan untuk memperpanjang paruh plasma dan memperpanjang interval antara suntikan
mengikuti penerapan metode untuk mengkonjugasi molekul faktor dengan fragmen yang dapat
dikristalisasi (Fc) IgG1 atau albumin atau dengan menambahkan polietilen glikol (PEG), yang
telah menyebabkan perpanjangan yang signifikan dari paruh konsentrat, terutama untuk rFIX.
Modifikasi pertama kali diterapkan ke rFIX.

1. Pegilasi, hubungan molekul dengan PEG (Rebinyn/Refixia®, Novo Nordisk), yang telah
menjadi prosedur sukses bagi banyak obat lain untuk memperluas HL mereka;
2. Konjugasi dengan album rekombinan (Idelvion®- CSL Behring);
3. Konjugasi dengan fragmen Fc (Alprolix®SOBI)
Tabel 1 menyajikan ringkasan hasil studi lintas regulasi, membandingkan PK pdFIX atau rFIX
standar half life (SHL) dengan rFIX baru EHL. 68-70 Selain perbaikan terminal HL dari rFIX EHL,
yang meningkat dari 2,43 menjadi 6,28 kali untuk penurunan PDFIX atau rFIX SHL lebih
banyak,1,97 - 9,85 kali). Sebaliknya, volume area distribusi (VdArea) baik rFIX EHL maupun
rFIX SHL, dibandingkan dengan volume plasma teoretis (40- 45 mL/kg), besar (Tabel 1). Secara
khusus, VdArea rFIX Fc tampaknya sangat besar, mungkin karena ikatan protein ke sel
mengekspresikan reseptor Fc dan daur ulang protein yang tidak lengkap. Cl adalah parameter PK
unik yang berlaku untuk merancang dosis perawatan berulang selama profilaksis atau infus
kontinu. Dari rumus untuk menghitung laju dosis, 61
terlihat bahwa semakin kecil adalah Cl,
semakin diperpanjang interval dosisnya. Oleh karena itu, menggunakan infus kontinu, di mana
Tau adalah null, adalah rejimen penghematan dosis yang paling banyak. Akibatnya, konsentrat
rFIX EHL memungkinkan pengurangan laju dosis esensial selama profilaksis atau peningkatan
interval antara administrasi, alternatif yang dihargai oleh pasien untuk lebih memungkinkan
mereka menyesuaikan terapi mereka. Di sisi lain, kita harus ingat bahwa Cl adalah rasio antara
dosis dan AUC. Dalam dua studi PK komparatif uji klinis Tahap I/II, 68.69
waktu sampel
konsentrat pdFIX dan rFIX SHL telah dihentikan pada waktu infus 48 jam, ketika konsentrasi
FIX belum mencapai baseline pasien. Sebaliknya, sampel konsentrat rFIX EHL telah
dikumpulkan hingga ketika kurva peluruhan menjadi sangat datar (N9-GP hingga 168 jam,
Efrenonacogalfa hingga 240 jam, dan RiX FP hingga 336 jam). Oleh karena itu, AUC dari
konsentrat pembanding, pdFIX dan rFIX SHL, mengakibatkan remehkan sekitar 12%69 atau
20%68 dan akibatnya pembebasan tersebut dianggap berlebihan.

Peningkatan parameter PK konsentrat rFVIII EHL baru kurang nyata daripada yang dicapai oleh
rFIX EHL (Tabel 2).71-76 Mayoritas rFVIII EHL mewakili formulasi baru dari rFVIII SHL yang
lebih tua setelah konjugasi dengan Fc atau PEG dengan berat molekul yang berbeda dan ukuran
molekul. Selama bertahun-tahun, pegilasi telah digunakan untuk meningkatkan efektivitas
beberapa obat. Untuk menyebutkan beberapa yang pertama: pegademase untuk mengobati
sindrom defisiensi imun gabungan yang parah, 77
hormon pertumbuhan manusia PEG untuk
akromegali, 78
dan PEG interferon alpha fohepatitis B79 dan C. 80 Baru-baru ini, beberapa rFVIII
yang dipegilasi, sebagian besar domain B dihapus, telah disetujui (Tabel 2). Sayangnya,
peningkatan HL dibatasi hingga 2-3 jam dibandingkan dengan formulasi SHL sebelumnya.
Peningkatan HL sederhana memungkinkan pengurangan frekuensi pemberian profilaksis
menjadi dua kali seminggu atau setiap 5 hari. Efmoroctocogalfa adalah domain B yang dihapus
FVIII secara kovalen melekat pada domain Fc manusia IgG1. Banyak sel manusia
mengekspresikan reseptor Fc memungkinkan mereka untuk mengikat dan mengambil FVIII ke
dalam sitoplasma melalui mekanisme pinositosis dan kemudian mengembalikannya utuh ke
kompartemen plasma. Mekanisme daur ulang ini dapat meningkatkan efmoroktoktoktokalfa HL
sekitar 4-5 jam (Tabel 2). Modifikasi tambahan dari proses fusi molekul efmoroktoktalfa telah
dicapai dengan menambahkan dua protein lain, fragmen dimer D'D3 dari VWF dan rantai
polipeptida yang disebut XTEN. Molekul baru ini diberi nama BIVV001. 81 Domain D'D3
menstabilkan FVIII memungkinkan peningkatan HL yang signifikan pada tikus hemofilia,
hingga 37 jam, sekitar dua kali lipat dari Efmoroctocog Alfa, dan menghasilkan tingkat plasma 5
IU/dL pada 120 jam setelah infus 25 IU/kg. Uji klinis non acak dari BIVV001 (NCT04161495),
yang disebut XTEND-1, saat ini sedang berlangsung untuk mengevaluasi dua regimen dosis
berbeda selama periode 26 minggu: satu infus BIVV001 dengan dosis 50 IU/kg sekali seminggu
untuk profilaksis dan resimen on-demand 50 IU/kg sesuai kebutuhan untuk mengontrol
perdarahan.

TERAPI TANPA PENGGANTI

Terlepas dari kemajuan yang dicapai dengan ketersediaan faktor pembekuan, kebutuhan
yang tidak terpenuhi tetap untuk perawatan optimal PWH. Hebatnya, produk EHL FVIII/FIX
yang tersedia saat ini mengurangi frekuensi administrasi, tetapi perawatan masih diperlukan
untuk diberikan melalui infus iv dengan tantangan petugas terkait dengan akses venus, terutama
pada anak-anak kecil. Masalah imunogenitas konsentrat yang diberikan secara eksogen, efek
samping yang paling serius dari terapi pengganti, tetap menjadi masalah. Insiden alloantibodi
terhadap FVIII dan FIX terjadi pada sekitar 25-35% dan 3-5% pasien dengan HA dan HB yang
parah. Individu dengan inhibitor adalah kandidat yang buruk untuk profilaksis, yang hanya dapat
diberikan dengan melewati agen seperti protrombin konsentrat kompleks aktif (APCC) dan
rekombinan aktif FVII (rFVIIa), yang sangat mahal. 82 Selain itu, pasien inhibitor harus sering
menanamkan agen bypassing, termasuk setiap hari untuk mencegah perdarahan. 82
mengakibatkan beban perawatan yang signifikan.Sistem koagulasi adalah mekanisme kompleks
di mana protein prokoagulan dan antikoagulan menentukan keseimbangan koagulasi yang tepat.
Status hemostatik dapat diubah, meningkatkan kecenderungan perdarahan atau trombotik ketika
perubahan mempengaruhi keseimbangan koagulasi kaskus. Fenotip perdarahan pasien hemofilia
ditentukan oleh beberapa faktor yang mempengaruhi keseimbangan hemostatik alami 83,84

berdasarkan keseimbangan antara faktor prokoagulan alami dan antikoagulan. Mengingat

pengamatan di atas, molekul baru untuk menyeimbangkan kembali sistem hemostatik dalam
PWH telah dikembangkan menjadi kurang memberatkan dan lebih efektif. Agen baru ini
bertindak untuk menyeimbangkan kembali sistem koagulasi dengan meningkatkan koagulasi
(emicizumab) 85 atau menghambat jalur antikoagulan (eg, fitusiran, konkizumab).86,87

MENINGKATKAN KOAGULASI DENGAN HEMLIBRA® (INN EMICIZUMAB,

ACE910)

Emicizumab-KYWH adalah antibodi baru yang dihasilkan oleh proses biomolekul kompleks:
antibodi monoklonal khusus untuk FIXa dan FX diproduksi oleh sel CHO atau sel embrionik
manusia (HEK-293) yang kemudian terinfeksi dengan plasmid yang membawa gen untuk rantai
berat dan ringan IgG.85 Emiz.seorang kofaktor mimetik. Molekul ini mengikat FIXa dan FX dan
mengasumsikan struktur tiga dimensi dalam kompleks tenase. Afinitas pengikat yang lemah

menjamin keseimbangan koagulasi aktivasi dan aktivasi FX untuk reaksi hilir.88

Aktivitas target emicizumab adalah lokasi pendarahan karena fungsinya bergantung pada
fosfolipid. Emicizumab memiliki kesamaan dan ketidaksesuaian dengan FVIII.85 Subkutan (sq)
pemberian emicizumab dengan dosis pemuatan 3,0 mg/kg awalnya, dan 1,5 mg/kg mingguan
setelahnya selama 4 minggu benar-benar mencegah pendarahan. Profil PK emicizumab linier
dengan HL 4-5 minggu.89 Percobaan pertama dilakukan pada 64 subjek sehat, dibagi menjadi
lima kelompok, masing-masing enam subjek: meningkatnya dosis emicizumab (0.001, 0.01, 0.1,
0.3, dan 1 gg/kg) diberikan persegi dan dua subjek menerima plasebo sebagai kontrol di bagian
A penelitian. Setelah menilai toleransi dan keamanan, studi bagian B dilakukan dengan tiga
kelompok subjek yang sama menerima 0,1, 0,3, dan 1,0 mg/kg emicizumabsq. Konsentrasi
emikizumab plasma meningkat segera setelah injeksi sq mencapai Cmax proporsional dengan
dosis, diikuti dengan peluruhan monofasic dan kembali ke nilai dasar dalam waktu sekitar 84-
168 hari. HL berkisar antara 28,3 hingga 34,4 hari. Selama 24 hari pertama setelah pemberian
emicizumab, penurunan tajam PTT dan peningkatan tinggi puncak generasi trombin (TG)
diamati dalam plasma dinetralkan FVIII tanpa kenaikan penanda hiperkoagulabilitas (D-Dimer,
TAT, PT INR, atau jumlah platelet) tidak terjadi pada fase yang merugikan iii A. 89 A. Program
uji klinis yang disebut HAVEN dilakukan untuk menilai sekali seminggu, sekali setiap dua
minggu, dan bulanan profilaksis sq dengan emicizumab pada pasien HA dengan dan tanpa
inhibitor FVIII. Simulasi berbasis model menentukan dosis regimen tanpa eskalasi dosis. ABR,
didefinisikan sebagai peristiwa perdarahan yang memerlukan perawatan tambahan, (Haven 1 >
pasien 1212 yrs) adalah 2,9 (95% CI 1,755,0) pada mereka yang menerima profilaksis
emikizumab dan 23,3 (95% CI:12,34343,9) dalam kelompok kontrol, menghasilkan penurunan
87% pada ABR pada pasien emikizumab-t. Mikroangiopati trombotik (TMA) terjadi pada 2
pasien, dan trombosis sinus gua pada satu pasien dirawat secara kontemporer dengan APCC.
Pasien lain mengalami TMA segera setelah memulai terapi emicizumab; karena pendarahan
rektal yang parah, ia dirawat bahkan dengan APCC tanpa berhasil, dan pendarahan berulang
fatal. Penggunaan emicizumab dengan rFVIIa tidak menyebabkan kejadian merugikan yang
sama pada pasien manapun. Efektivitas emicizumab ditunjukkan pada pasien hemofilia berusia 1
hingga 15 tahun dengan inhibitor di mana 86% pasien melaporkan tidak ada perdarahan. Pada
pasien tanpa inhibitor FVIII, persentase pasien yang tidak mengalami pendarahan sekitar 60%.
Ringkasan uji klinis HAVEN telah dilaporkan pada Tabel 3.
MERENDAM JALUR ANTI KOAGULAN MENUJU KESETIMBANGAN

Fitusiran adalah molekul interferensi RNA antitrombin (ALN-AT3; fitusiran, (Alnylam/Sanofi)

yang mengurangi ekspresi RNA pembawa pesan antitrombin (AT) di hati. Kekurangan AT
mengakibatkan keadaan protrombotik karena kelebihan TG. Fitusiran menurunkan konsentrasi
plasma AT dan meningkatkan generasi trombin, mengurangi kecenderungan perdarahan, dan
meningkatkan kelangsungan hidup tikus HA setelah tantangan hemostatik.92 Pemberian fitusiran
pada hewan menunjukkan penurunan kadar AT yang signifikan dan berkepanjangan, dengan
peningkatan TG yang tampaknya dilakukantergantung dan gigih. Uji coba pertama dengan
fitusiran dilakukan pada 4 relawan sehat dan 25 pasien HA atau HB tanpa inhibitor. Para peserta
menerima dosis subkutan mingguan tunggal yang meningkat sampai tingkat plasma AT yang
lebih rendah secara progresif diamati. Setelah administrasi bulanan, tingkat AT menunjukkan
penurunan 70% menjadi 90% dan peningkatan TG paralel pada kedua pasien hemofilia A dan B.
Selama penelitian Tahap 2, fitusiran diberikan pada 50 dan 80 mg sekali sebulan pada 14 dan 19
pasien dengan dan tanpa inhibitor, masing-masing. Pasien yang terdaftar menunjukkan
penurunan kadar AT sebesar 80% dari normal. Median ABR keseluruhan pada pasien yang
diobati dengan fitusiran tanpa inhibitor adalah satu dibandingkan dengan 12 pada kelompok
pengganti faktor permintaan dan dua di kelompok profilaksis adalah 0 dibandingkan dengan 38
sebelum entri studi. Semua terobosan berdarah dikelola dengan FVIII, produk FIX, APCC, atau
rFVIIa, tanpa komplikasi atau peristiwa trombotik. Studi Tahap 3 untuk mengevaluasi keamanan
dan efektivitas pasien (dengan atau tanpa inhibitor) sedang berlangsung dalam tiga uji klinis.
Studi ini menyediakan data tentang administrasi fitusiran dalam profilaksis pada 80 mg sekali
sebulan.

Baru-baru ini, uji coba fitusiran dihentikan sementara karena terjadinya trombosis vena sinus
pada HA non inhibitor. Setelah mengevaluasi risiko klinis dan keamanan serta menerapkan
perubahan dosis terhadap fitusiran dan terapi tambahan yang diberikan untuk perdarahan
terobosan, dosis telah dilanjutkan dalam uji coba ini.

Concizumab

Concizumab adalah antibodi IgG4 yang dimanusiakan selektif monoklonal untuk domain Kunitz
kedua inhibitor jalur faktor jaringan (TFPI). TFPI adalah regulator utama jalur faktor jaringan
dan menghambat fase inisiasi faktor pengikat sistem koagulasi Xa dan TF-FVIIa karena afinitas
tinggi TFPI untuk protease serina ini. Ikatan kimia ini menonaktifkan TFPI dan mengurangi
fungsi antikoagulan alami ini. Concizumab memulihkan TG dengan mengurangi efek TFPI pada
sistem koagulasi. Efeknya dicapai dengan mengurangi kadar TFPI dan pada gilirannya, TG. 93
Dalam studi klinis Tahap 1 dengan antibodi anti-TFPI, efek tergantung dosis diamati dengan
kecenderungan perdarahan menurun.94 Setelah infus tunggal, bioavailabilitas konkizumab 93%,
dan HL 72 h. Keamanan, PK, dan farmakodinamika dari berbagai dosis konkizumab (0,25,0,5,
atau 0,8 mg/kg setiap 4 hari) yang diberikan secara subkutan kepada pasien HA dievaluasi dalam
uji coba tahap 1. Tidak ada peristiwa keamanan yang diamati, dan PK dan farmakodinamika
dosis konkizumab sehubungan dengan konsentrasi plasma TFPI dan tingkat TG mengkonfirmasi
data sebelumnya: 100 ng/mL konkizumab mengurangi kecenderungan perdarahan. Peningkatan
linear pada D-dimer dan Fragmen 1+2 protrombin diamati di antara parameter laboratorium,
tetapi tidak ada antibodi anti-narkoba yang terdeteksi. Sebuah studi multicenter, acak, dan
double-blinded fase 2 mengevaluasi efektivitas sehari-hari yang diberikan secara subkutan pada
pasien HA dan HB dengan atau tanpa inhibitor. Concizumab terdeteksi dalam sampel darah 43
hari setelah pemeriksaan. Profil PK dilakukan pada relawan yang sehat, dan subjek hemofilia
sama. Hubungan linear antara tingkat konkizumab, D-dimer, dan protrombin Fragmen 1+2
diamati. Respon D-dimer pada pasien HA dan relawan yang sehat sama ketika mereka menerima
dosis konkizumab 36 kali lebih tinggi daripada relawan.95

Uji coba Explorer 3 adalah studi eskalasi dosis dikendalikan plasebo, multipledosa, di mana
konkizumab diberikan secara subkutan.96 Penulis mengamati penurunan tergantung dosis dalam
TFPI bebas dan total dan efek prokoagulan. Evaluasi keamanan dan efektivitas konkizumab
dilakukan dalam program uji coba Explorer; khususnya, uji coba Explorer 4 dan 5 mengevaluasi
efektivitas konkizumab pada pasien HA dan HB berat dengan dan tanpa inhibitor. Rancangan uji
coba adalah eskalasi dosis, dengan dosis awal 0,15 mg/kg (150 mg/kg/hari) meningkat menjadi
maksimum 0,25 mg/kg (250 mg/kg/hari). Pasien diamati selama 6 bulan, diikuti dengan
penambahan 12 bulan pengamatan dalam fase perpanjangan. Uji coba inhibitor Explorer 4
adalah multicenter, label terbuka, uji coba terkontrol acak. Uji coba non-hibitor Explorer 5
adalah uji coba multicenter, single-arm, open-label fase 2.97 Concizumab 0,5 mg/kg awalnya
diberikan di Explore 4. Dosis ditingkatkan untuk menemukan dosis efektif minimal dan aman
untuk setiap pasien. Pasien di acak menjadi profilaksis dengan perawatan konkizumab atau on-
demand dengan rFVIIa. Median ABR adalah 4,5 untuk konkizumab dan 19,7 untuk rFVIIa.
Dalam kelompok konkizumab, tidak ada perbedaan signifikan antara perdarahan spontan dan
traumatis yang diamati, dan ABR untuk perdarahan spontan adalah 2,3 (95% CI: 1,433,6). Tujuh
puluh episode perdarahan terawat diamati dalam percobaan pada 23 pasien (63,9%), dan median
ABR adalah . Secara umum, pengobatan dengan konkizumab tampak aman dan ditoleransi
4,5

dengan baik. Beberapa AE diamati tanpa AE yang parah dan penarikan untuk AE. Khususnya,
tidak ada kejadian trombus dan kematian yang diamati.97 Selain itu, pada 16 Maret 2020, Novo
Nordisk untuk sementara menghentikan uji klinis Concizumab akibat terjadinya trombosis pada
tiga pasien.98 Setelah modifikasi protokol pengobatan pendarahan terobosan, uji fase 3
dilanjutkan pada 13 Agustus 2020.99
TERAPI GEN

Kemajuan yang signifikan dalam terapi untuk HA dan HB selama empat dekade terakhir telah
dicapai, seperti yang dijelaskan dalam bagian-bagian sebelumnya. Meskipun inovasi ini,
kesenjangan masih ada dalam hal efektivitas, keamanan, dan kemudahan administrasi pasien.
100 Perdarahan terobosan terus terjadi dengan produk EHL untuk mengobati pasien HA dan HB
meskipun dioptimalkan regimen menggunakan PK untuk menyesuaikan rejimen pengobatan dan
dengan produk non-factor baru, meskipun untuk tingkat yang lebih rendah. Keamanan jangka
panjang konjugat obat yang dirancang untuk memperpanjang HL produk FVIII/FIX tetap
menjadi perhatian bagi beberapa orang, seperti halnya produk non faktor, yang kadang-kadang
dikritik sebagai "tidak alami FVIII atau FIX." Semua produk ini memerlukan administrasi
berulang baik melalui jalur intravena atau subkutan, dan kepatuhan pada jadwal perawatan
diperlukan. Selain itu, pasien sering menyuarakan keprihatinan dan ketidakpuasan terhadap
perawatan hemofilia yang tersedia karena keterbatasan karier dan pilihan pendidikan bagi pasien
dan perawat, ketidakmampuan pasien untuk berpartisipasi sepenuhnya dalam kegiatan rekreasi,
dan potensi limitations dalam kehidupan keluarga serta kekhawatiran yang terus-menerus
mengenai status asuransi kesehatan. Orang dengan hemofilia mungkin mengalami
ketidakmampuan untuk hidup dengan spontanitas dalam hidup mereka karena hemofilia
mereka.101

Terapi gen menawarkan kemungkinan untuk menghilangkan kebutuhan administrasi berulang

obat untuk mencegah perdarahan, meningkatkan kualitas hidup, dan memberikan spontanitas
orang dengan kekurangan hemofilia karena paradigma administrasi tunggal. Efek transformatif
ini telah diwujudkan oleh penderita hemofilia yang telah menjalani transplantasi hati karena
alasan lain (misalnya, gagal hati yang berhubungan dengan HCV).

Tujuan utama pengobatan hemofilia adalah "obat fungsional" dan "keseimbangan

kesehatan".101 Penelitian terapi gen telah mengeksplorasi berbagai mekanisme untuk
pengiriman transgen, termasuk teknik non-viral termasuk kimia, electroporasi, dan prosedur
berbasis polimer; namun, pengiriman yang dimediasi virus (misalnya, lentiviral, adeno-
associated, atau penyuntingan gen) dari transgen yang menyandi informasi yang diperlukan
untuk mengekspresikan Protein FVIII atau FIX untuk menyembuhkan hemofilia pasien paling
sering digunakan. Baru-baru ini, upaya telah berfokus pada r-adeno-associated virus (RAAV)
sebagai metode pengiriman pilihan, meskipun tiga percobaan saat ini akan menggunakan
pengiriman gen lentiviral yang dikombinasikan dengan transplantasi sel induk autolog untuk
pasien dengan HA (NCT04418414, NCT03818763; dan NCT03217032) dan satu percobaan
untuk HB (NT3961243). Satu percobaan untuk pasien dengan HB sedang dilakukan dengan
pendekatan penyuntingan gen (NCT3961243). Tabel 4 dan 5 merangkum uji coba sebelum dan
saat ini yang sedang berlangsung menggunakan rAAV untuk memberikan transgen F8 atau F9
bagi penderita HA atau HB, masing-masing.

Setiap atribut utama terapi gen harus berfokus pada keamanan, efektivitas, prediksi, ketahanan,
dan akhirnya, memberikan dampak yang berarti bagi pasien. Satu set tindakan hasil inti
dijelaskan oleh Iorio et al102 dan termasuk frekuensi kejadian perdarahan dan tingkat FVIII atau
FIX yang dicapai, durasi ekspresi transgen, pengurangan penggunaan nyeri kronis sumber daya
kesehatan, dan kesehatan mental. Hingga saat ini, data dari uji klinis terapi gen yang selesai dan
sedang berlangsung di HA dan HB telah menunjukkan manfaat dalam pengurangan frekuensi
perdarahan dan kebutuhan tambahan infusi FVIII atau konsentrat FIX untuk mengobati kejadian
perdarahan terobosan; namun, data untuk mendukung manfaat dalam parameter hasil inti
lainnya.e less.103 Dalam hal keamanan, pertanyaan terbuka mengenai penyebab dan implikasi
jangka panjang dari elevasi pada enzim hati dan risiko mutagenesis insersional tetap untuk klinik
dan pasien sama. Selain itu, antibodi yang sudah ada pada AAV mewakili rintangan yang
signifikan untuk diatasi pada sekitar setengah dari pasien, dan dosis pada anak-anak dan
kebutuhan untuk dosis berulang juga merupakan pertanyaan terbuka. Meskipun demikian,
banyak pasien sangat ingin menyadari potensi penuh terapi gen untuk mencapai "penyembuhan
fungsional" dan kesetaraan kesehatan.

KESIMPULAN

Kemajuan dalam terapi hemofilia telah luar biasa pada 20 tahun pertama milenium ketiga, tetapi
inovasi dimulai dengan deskripsi fraksi plasma pada tahun 1946. Selama 75 tahun terakhir,
harapan hidup dan kualitas hidup penderita hemofilia telah meningkat secara dramatis, dan
kehidupan mereka mendekati kehidupan teman - teman mereka yang tidak terpengaruh. Metode
skrining untuk patogen virus yang mencemari darah dan produk darah yang dikombinasikan
dengan teknik virukidal untuk menghilangkan patogen yang terkontaminasi telah membuat
konsentrat aman. Kloning gen F8 dan kemudian gen F9 membuka jalan untuk faktor konsentrat
yang dikembangkan menggunakan teknologi DNA rekombinan. Setengah hidup plasma yang
beredar pendek dari molekul FVIII dan FIX yang disuntikkan telah diperluas dengan teknologi
inovatif. Ketersediaan

Konsentrat rFIX EHL telah meningkatkan kepatuhan penderita hemofilia B untuk mematuhi
rejimen profilaksis; namun, keuntungan konsentrat rFIII EHL jauh lebih sedikit tetapi diterima
dengan baik oleh pasien. Tujuan terapi penggantian adalah untuk mencegah perdarahan dan
perkembangan artropati tetapi tetap menjadi ambisi bagi masyarakat untuk menggunakan PK
individu atau PopPK untuk menyesuaikan rejimen profilaksis karena variabilitas antar-pasien
yang besar. Meskipun demikian, perdarahan dan kepatuhan terhadap rejimen pengobatan terus
menjadi masalah bagi banyak pasien. Era baru pencegahan perdarahan dimulai dengan
diperkenalkannya antibodi monoklonal bi-spesifik yang meniru efek FVIII di kompleks tenase.
Efektivitas yang sangat baik, rute administrasi subkutan dan durasi efek yang panjang telah
memenangkan dukungan dengan banyak PWH. Terapi non pengganti lainnya juga sedang dalam
pengembangan, tetapi risiko hrombotik dari agen-agen baru ini memberikan evaluasi yang
cermat. Beberapa uji coba terapi gen sedang berlangsung di PWH, tetapi keamanan dan
efektivitas jangka panjang masih harus ditetapkan. Biaya pengobatan hemofilia yang tinggi,
termasuk terapi pengganti dan terapi non-factor dan biaya potensial yang sangat tinggi untuk
terapi gen, membatasi akses ke orang-orang yang tinggal di negara dengan pendapatan nasional
bruto yang tinggi. Di seluruh dunia, sekitar 70% PWH tidak memiliki akses ke terapi pengganti.
Harapan hidup mereka berkurang dan konsekuensi dari perdarahan sendi dan lainnya
menyebabkan penurunan berat dalam keterampilan motorik mereka dan kemampuan untuk
mengeksekusi aktivitas sehari-hari. Federasi Dunia Hemofilia mendistribusikan konsentrat faktor
koagulasi dan emicizumab di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah melalui
program bantuan kemanusiaan yang telah meningkatkan kehidupan sejumlah PWH di negara-
negara berkembang.