Journal Reading

Hyperemesis Gravidarum, Diagnosis, and Pathogenesis

Ari Tri Utami

2211901009

Pembimbing

dr. Fadler Hidayat, Sp.OG

HALAMAN JUDUL

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

BAGIAN ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI RSUD MANDAU

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS ABDURRAB

2023
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas karunia, rahmat kese
hatan, dan keselamatan kepada penulis sehingga mampu menyelesaikan journal reading ini ya
ng berjudul “Hyperemesis Gravidarum, Diagnosis, and Pathogenesis” yang diajukan sebagai
persyaratan untuk mengikuti kepaniteraan klinik senior Ilmu Kebidanan & Kandungan” progr
am studi kedokteran Universitas Abdurrab. Terima kasih penulis ucapkan kepada dr. Fadler
Hidayat, Sp.OG yang telah bersedia membimbing penulis dalam pembuatan journal reading i
ni, sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas ini. Semoga journal reading ini dapat member
ikan manfaat, umumnya bagi pembaca dan khususnya bagi penulis. Penulis menyadari bahwa
penyusunan makalah ini masih memiliki kekurangan dan jauh dari kesempurnaan, oleh sebab
itu penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun untuk menyempurnakan makala
h ini. Akhir kata, penulis berharap agar makalah ini dapat memberi manfaat kepada semua or
ang. Atas perhatian dan sarannya penulis ucapkan terima kasih.

Duri, Januari 2023

Ari Tri Utami

 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR.........................................................................................................................2
DAFTAR ISI........................................................................................................................................3
Abstrak.............................................................................................................................................4
Pengantar.........................................................................................................................................4
Diagnosis..........................................................................................................................................5
Sejarah..............................................................................................................................................6
Pemeriksaan.....................................................................................................................................6
Etiologi dan Teori............................................................................................................................8
Kesimpulan......................................................................................................................................9
DAFTAR PUSTAKA........................................................................................................................10
Hyperemesis Gravidarum, Diagnosis, and Pathogenesis

Abstrak
Mual dan muntah sering terjadi pada kehamilan dan kondisi mungkin penyakit melum
puhkan ringan atau berat. NS bentuk parah dikenal sebagai Hyperemesis Gravidarum (HG) y
ang ditandai dengan dehidrasi, elektrolit dan ketidakseimbangan metabolisme, dan defisiensi
nutrisi yang mungkin menyebabkan masuk rumah sakit. Tingkat keparahan mual dan Muntah
dalam Kehamilan (NVP) dapat dinilai dengan Kehamilan Kualifikasi Unik Emesis (PUQE) y
ang menunjukkan aevaluasi yang relatif akurat dari gaya hidup pasien termasuk jam tidur. An
amnesis dan pemeriksaan terfokus diperlukan untuk menyingkirkan diagnosis banding karena
diagnosis kondisi ini terutama ditentukan secara klinis. Selain itu, investigasi laboratorium ad
alah alat yang berguna untuk menilai komplikasi seperti ketidakseimbangan elektrolit atau m
etabolik dan kasih sayang ginjal. Selain itu, mereka membantu dalam menentukan etiologi da
lam kasus refraktori. Banyak teori telah dihipotesiskan untuk berkontribusi untuk memahami
patogenesis HG. Mereka telah didalilkan berdasarkan asosiasi yang baik kausal, berurutan ata
u kebetulan. Banyak upaya yang diperlukan untuk secara akurat membangun hubungan ini da
lam hal studi yang dirancang dengan baik dengan ukuran sampel yang memadai. NS teori hor
monal adalah salah satu teori utama yang terlibat dalam patogenesis penyakit khususnya hum
an Chorionic Gonadotropin (hCG), estrogen, progesteron, dan serotonin. Teori psikologi me
miliki bukti yang saling bertentangan- studi berbasis. Oleh karena itu, diperlukan lebih banya
k penelitian untuk memutuskan apakah masalah psikologis menyebabkan HG atau ini a hubu
ngan kebetulan atau berurutan. Imunologis teori baru didefinisikan dan didukung oleh tingkat
tinggi sel-DNA janin bebas dan sitokin.

Pengantar
Mual dan muntah sering terjadi pada kehamilan dan kondisi mungkin penyakit melum
puhkan ringan atau berat [1]. NS bentuk parah dikenal sebagai HG yang ditandai dengan: deh
idrasi, ketidakseimbangan elektrolit dan metabolisme, dan kekurangan nutrisi yang mungkin
perlu dirawat di rumah sakit [1]. Menurut ACOG, kriteria diagnosis HG adalah eksklusi peny
ebab lain muntah dan diperumit oleh laboratorium tanda-tanda kelaparan akut misalnya, keto
nuria, ketidakseimbangan elektrolit, gangguan asam basa, dan penurunan berat badan. Penuru
nan berat badan biasanya didefinisikan sebagai setidaknya 5% dari berat badan sebelum hami
l [2].

Klasifikasi Statistik Internasional Penyakit dan Masalah Kesehatan Terkait, Revisi Ke

sepuluh, mendefinisikan HG sebagai mual muntah terus menerus yang melemahkan sebelum
usia kehamilan 22 minggu, mereka mengklasifikasikannya lebih lanjut menjadi kondisi ringa
n dan berat yang diperumit oleh gangguan metabolisme sepertialkalosis metabolik, dehidrasi,
atau ketidakseimbangan elektrolit seperti seperti hipokalemia dan hipokloremia [3,4].

Di Amerika Serikat, prevalensi NVP dapat mencapai 90% yang sama dengan jutaan w
anita [5]. Tapi HG adalah kondisi yang langka; nya prevalensi bervariasi dari 0,5% -2% kasus
[6]. Ada yang berbeda kriteria diagnosis HG yang membuat diagnosis bervariasi dari satu ma
syarakat ke masyarakat lainnya [2]. Mengenai etnis, ditemukan lebih banyak sering di popula
si barat dan perkotaan dan jarang di antara Orang Afrika, Penduduk Asli Amerika, Eskimo, d
an sebagian besar orang Asia populasi. Tetapi hanya beberapa penelitian yang berfokus pada
ras faktor NVP dengan hasil yang bertentangan [5].

NVP dan HG dianggap sebagai penyebab paling umum rawat inap pada trimester pert
ama [6]. Hal ini dianggap sebagai beban keuangan utama atas sistem kesehatan di mana-man
a, yang tidak hanya disebabkan oleh biaya obat-obatan dan tagihan rumah sakit lainnya tetapi
juga oleh pantangan kerja [7]. Di Inggris, kematian akibat HG tercatat pada abad ke-19 karen
a tidak adanya manajemen yang efektif untuk komplikasi seperti ensefalopati Wernicke dan p
neumonia aspirasi [4]. Tetapi dengan perbaikan pengobatan, angka kematian telah menurun s
ecara dramatis.

Diagnosis
Penilaian keparahan

Tingkat keparahan NVP dapat dinilai dengan PUQE. Skor PUQE meliputi pertanyaan
tentang jumlah serangan muntah per hari, lama mual per hari dalam jam dan jumlah episode
muntah, dengan skor minimal 3 dan skor maksimal 15. Skor <6 menunjukkan HG ringan , 7-
12 HG sedang dan 13 atau lebih menunjukkan HG berat. Skor PUQE juga dapat digunakan u
ntuk memantau hasil pengobatan selama masuk rumah sakit dari hari ke hari [8].

Studi Lacasse, dkk. membandingkan 12 jam versus 24 jam penilaian oleh PUQE untu
k memiliki gambaran yang lebih umum tentang tingkat keparahan kondisi termasuk jam tidur
[9]. Model 24 jam ditemukan berkorelasi dengan model 12 jam, tetapi mengklasifikasikan ka
sus lebih parah daripada model 12 jam. Selain itu, ditemukan berkorelasi dengan penurunan k
ualitas hidup yang dinilai oleh model SF-12 [9]. Itu juga ditemukan berkorelasi dengan kuesi
oner untuk kemampuan asupan multivitamin setiap hari dan mengunjungi unit gawat darurat
untuk muntah, lebih tinggi PUQE-24 ditemukan terkait dengan ketidakmampuan menjaga asu
pan vitamin harian dan tingkat kunjungan yang lebih tinggi ke unit gawat darurat karena mun
tah, tetapi pola tidur tidak terpengaruh [10]. Ada 2 faktor perancu yang mempengaruhi pola ti
dur baik ibu hamil yang mual ingin tidur hampir sepanjang siang dan malam atau dapat diang
gap sebagai efek samping dari antiemetik seperti antihistamin [10]. Akibatnya, penulis menyi
mpulkan bahwa model 24 jam valid untuk menilai tingkat keparahan NVP pada trimester pert
ama [11].

Pada tahun 2016, RCOG memberikan pedoman dokter untuk diagnosis dan manajeme
n berdasarkan statistik dari banyak penelitian. Mereka memvalidasi diagnosis HG berdasarka
n trias lebih dari 5% penurunan berat badan sebelum hamil, dehidrasi, dan ketidakseimbanga
n elektrolit. NVP seharusnya hanya didiagnosis ketika onset pada trimester pertama kehamila
n dan penyebab mual dan muntah lainnya telah disingkirkan. RCOG menjelaskan bahwa onse
t NVP terjadi pada trimester pertama dan jika onset awal lebih lambat, perlu dipertimbangkan
penyebab lain dan disingkirkan terlebih dahulu. Onsetnya antara minggu keempat dan ketuju
h kehamilan, puncaknya sekitar minggu kesembilan dan pemulihan terjadi pada minggu ke-2
0 pada 90% pasien. Mereka menegaskan bahwa skor PUQE dapat digunakan untuk mengklas
ifikasikan tingkat keparahan NVP [12].
Sejarah
Pada pasien dengan NVP, kita harus mempertimbangkan poin-poin tertentu selama an
amnesis yang meliputi tanggal akurat kehamilan dan timbulnya gejala selama kehamilan ini, r
iwayat medis NVP/HG sebelumnya, menggunakan skor PUQE untuk menilai keparahan, hipe
rsalivasi dapat terjadi pada 60% dari kasus [5], meludah, penurunan berat badan, ketidakmam
puan untuk menjaga makanan dan cairan dan menilai penurunan kualitas hidup. Kita juga har
us mengecualikan penyebab lain dari muntah yang mungkin termasuk: sakit perut, gejala ken
cing, infeksi, riwayat obat, dan infeksi Helicobacter pylori kronis [12]. Tidak mungkin pasien
mengalami demam, menggigil dan kaku, sakit kepala dan gangguan penglihatan sehingga jik
a gejala ini muncul, kondisi lain harus dipertimbangkan [13].

Pemeriksaan
Pemeriksaan harus mencakup suhu, nadi, tekanan darah, saturasi oksigen, laju pernap
asan, pemeriksaan perut, tanda-tanda pengecilan otot, dehidrasi dan pemeriksaan lain yang di
pandu oleh riwayat [12]. Bibir dan lidah yang kering, turgor kulit yang menurun dan pengelu
aran urin yang berkurang merupakan tanda-tanda umum dehidrasi yang harus disingkirkan ka
rena menunjukkan perlunya perawatan di rumah sakit [13]. Kami juga harus mencoba untuk
menyingkirkan penyebab bedah seperti kolik ginjal dan radang usus buntu dengan pemeriksa
an [13]. Kehamilan mola diduga dengan tingginya kadar fundus tidak berkorelasi dengan usia
kehamilan dan dikonfirmasi dengan USG [13].

Investigasi

Investigasi diperlukan untuk mengevaluasi penyakit dan menentukan tingkat keparaha

nnya, termasuk dipstik urin untuk keton yang harus dipantau setiap hari sampai menjadi negat
if selama 2 hari berturut-turut [13]. Sampel urin aliran tengah harus diambil karena Infeksi Sa
luran Kemih (ISK) dapat dianggap sebagai diagnosis banding. Kadar urea harus dinilai karen
a penyakit berat dapat menyebabkan gagal ginjal akibat hipovolemia dan penurunan perfusi g
injal, panel elektrolit harus diukur untuk menyingkirkan hipokalemia, hiponatremia, alkalosis
metabolik, dan ketidakseimbangan elektrolit lainnya [12]. Pemeriksaan tersebut merupakan p
emeriksaan yang sangat penting karena sering terjadi gagal ginjal dan ketidakseimbangan ele
ktrolit [13]. Hitung darah lengkap harus dilakukan karena infeksi seperti ISK menyebabkan le
ukositosis, nilai hematokrit dapat meningkat karena hemokonsentrasi [12]. Kadar pra-albumi
n mungkin rendah yang menunjukkan asupan makanan yang buruk terutama protein dan kem
ungkinan kenaikan berat badan janin yang buruk [5].

Glukosa darah acak mungkin diperlukan untuk menyingkirkan hipoglikemia sebagai k

omplikasi HG dan untuk menyingkirkan ketoasidosis diabetik sebagai diagnosis banding. Pe
mindaian ultrasound harus dilakukan untuk mengecualikan kehamilan mola dan kehamilan ga
nda sebagai faktor risiko obstetri yang umum, selain menentukan viabilitas kehamilan intraut
erin dan memastikan usia kehamilan [12].

Dalam kasus refrakter atau riwayat rawat inap sebelumnya, RCOG merekomendasika
n pemeriksaan tes fungsi tiroid [12]. Kadar TSH mungkin rendah pada HG, karena kesamaan
struktural antara TSH dan hCG dan kadar hormon tiroid harus kembali normal pascapersalina
n [5]. Pedoman ACOG 2015 merekomendasikan bahwa studi fungsi tiroid serum harus dipes
an hanya dengan tanda-tanda hipertiroidisme [2].

Tes fungsi hati harus dilakukan untuk menyingkirkan penyakit hati seperti hepatitis at
au batu empedu [5]. Kalsium serum, kadar fosfat, dan amilase serum harus dinilai untuk men
yingkirkan pankreatitis. Gas darah arteri harus dilakukan untuk menyingkirkan gangguan met
abolisme seperti alkalosis metabolik dan juga untuk memantau penyakit [12]. Endoskopi GIT
atas dapat dilakukan dengan aman pada kehamilan dan dapat dipertimbangkan untuk menyin
gkirkan gastritis atau penyakit tukak lambung; mual dan muntah ditemukan menjadi indikasi
paling umum kedua untuk endoskopi GIT atas pada kehamilan setelah perdarahan GIT atas
[5]. Selain itu, pemeriksaan lain seperti kadar hemoglobin, pengelompokan ABO, dan tes ser
ologi Rhesus, VDRL dan HIV juga harus dilakukan sebagai bagian dari perawatan antenatal r
utin [13].

Diagnosis Banding

Diagnosis lain harus dikeluarkan sebagai bagian dari kriteria untuk mendiagnosis NV
P [6]. Dengan bantuan anamnesis, pemeriksaan dan investigasi yang terfokus, kita dapat men
yingkirkan penyebab patologis lain dari mual dan muntah termasuk tukak lambung, kolesistiti
s, gastroenteritis, hepatitis, pankreatitis, kondisi genitourinari seperti infeksi saluran kemih at
au pielonefritis, kondisi metabolik, kondisi neurologis, dan mual dan muntah akibat obat [12].

Presentasi nyeri perut yang parah tidak terduga terjadi dengan NVP dan HG yang men
unjukkan penyelidikan lebih lanjut dari kadar amilase serum dan sonografi perut atau gastrod
uodenoskopi esofagus [12]. Infeksi kronis H. pylori dapat terjadi bersamaan dan serodiagnosi
s mungkin diperlukan [14].

Etiologi dan Teori

Banyak etiologi telah diteorikan terkait dengan NVP dan HG, jadi kami membutuhka
n studi terkontrol dengan baik dengan ukuran sampel yang memadai untuk menetapkan hubu
ngan kausal antara mereka dan penyakit [1].

Teori hormonal

Human Chorionic Gonadotropin (hCG): Telah berteori bahwa NVP terkait dengan pro
duksi hCG yang tinggi oleh plasenta, seperti yang ditemukan pada tahun 1940-an oleh Schoe
neck yang menemukan bahwa pasien tersebut memiliki kadar hCG urin yang tinggi [1] Asosi
asi ini didukung oleh insiden penyakit yang lebih tinggi pada kehamilan ganda, kehamilan m
ola, dan kehamilan dengan janin yang terkena sindrom Down [15]. Kita harus berhati-hati dal
am menentukan hubungan sebab akibat karena sebenarnya, peran pasti hCG masih belum jela
s dan selain itu kondisi lain dengan kadar hCG yang tinggi seperti koriokarsinoma tidak munc
ul sebagai muntah, juga beberapa wanita hamil dengan kadar serum yang tinggi. hCG tidak m
engeluh muntah [15]. Itulah sebabnya para peneliti mulai meneliti sensitivitas reseptor TSH t
erhadap hCG dan mereka menemukan bahwa pada pasien tertentu, ada mutasi pada domain e
kstraseluler reseptor yang membuat mereka responsif bahkan terhadap kadar serum hCG nor
mal [16]. Menariknya diketahui bahwa ada kesamaan struktural antara hCG dan TSH [17]. Bi
as laboratorium selama pengukuran hCG ditemukan karena berbagai tes yang digunakan untu
k mendeteksi serotipe hCG yang berbeda [15].

Estrogen: Tingkat serum estrogen yang tinggi pada pasien dengan HG menunjukkan peran ho
rmon estrogen dalam patogenesis penyakit [15]. Selain itu, mual dan muntah adalah efek sam
ping yang terkenal dari kontrasepsi yang mengandung estrogen [15]. Estrogen menurunkan m
otilitas usus dan pengosongan lambung, juga menyebabkan perpindahan cairan yang memban
tu menurunkan keasaman lambung dan mempotensiasi pertumbuhan H. pylori [15]. Wanita h
amil yang merokok memiliki kadar hormon estrogen yang lebih rendah dan mereka lebih jara
ng mengalami NVP [18,19].

Di sisi lain, tingkat estrogen meningkat dengan kehamilan tetapi NVP biasanya berkur
ang setelah trimester pertama itulah sebabnya hubungan sebab akibat ini perlu dipelajari deng
an baik untuk memungkinkan kita mengetahui apakah ada faktor perancu atau estrogen memi
liki efek modifikasi di hadapan risiko lain. faktor [5].

Progesteron: Peneliti mengingat tingginya fungsi korpus luteum pada trimester pertama deng
an tingkat progesteron yang tinggi [20] sehingga mereka mendalilkan hubungan antara tingka
t progesteron yang tinggi dan NVP [15]. Fakta tersebut dapat dikaitkan dengan efek progester
on pada sfingter seperti relaksasi sfingter esofagus bagian bawah [17]. Tingkat progesteron m
eningkat seiring dengan kehamilan sehingga hubungan ini membutuhkan penelitian lebih lanj
ut seperti estrogen. Selain itu, tidak ada data yang cukup mendukung korelasi antara keparaha
n penyakit dan tingkat progesteron yang tinggi [3].

Serotonin: Serotonin memiliki perannya sendiri dalam patogenesis muntah melalui efeknya p
ada SSP dan GIT [15]. Meskipun Borgeat, dkk. menemukan bahwa wanita hamil dengan HG
tidak memiliki kadar serum serotonin yang tinggi. Peran obat anti-serotonin dalam muntah ya
ng diinduksi kemoterapi dan efektivitasnya dalam HG adalah 2 fakta berbasis bukti kuat yang
mendukung hubungan ini [17].

Teori psikologi

Hubungan antara HG dan gangguan psikologis telah didukung oleh banyak penelitian
[4] dan beberapa penelitian menunjukkan meremehkan hubungan yang jelas ini [2]. Tetapi hu
bungan kausal antara gangguan tersebut dan HG belum terbukti [1,19] karena penelitian mela
porkan beban psikologis sebagai konsekuensi dari NVP dan HG [21]. Selain itu, kebetulan ke
dua penyakit psikologis dan HG memperpanjang durasi HG [22]. Selain itu, ditemukan korel
asi antara beratnya muntah dengan derajat disfungsi psikologis dalam hal kecemasan, ganggu
an tidur dan gangguan mood [4].

Teori imunologi

DNA janin bebas sel: Studi menemukan bahwa pasien HG memiliki tingkat serum D
NA bebas sel janin yang tinggi yang juga ditemukan tinggi pada pasien dengan persalinan pre
matur, preeklamsia dan sindrom Down [23]. Interaksi imunologi antara ibu dan janin merupa
kan kondisi yang seimbang dan esensial bagi keutuhan kehamilan karena mengatur invasi trof
oblas ke endometrium. Jika kekebalan ibu melemah, trofoblas akan menyerang rahim secara
agresif [25]. Mekanisme pengereman ini diperantarai oleh aktivitas sel T sitotoksik dan sel na
tural killer yang banyak ditemukan pada pemeriksaan histopatologi endometrium pasien HG
[23]. Oleh karena itu, telah didalilkan bahwa abnormal Reaksi imunologis, yang dimediasi ol
eh sel T sitotoksik dan sel pembunuh alami, terjadi terhadap trofoblas janin yang menyebabka
n tingginya kadar serum DNA janin bebas sel karena sitotoksisitas yang diinduksi sel [25]. Se
lain itu, korelasi ditemukan antara kadar serum DNA janin bebas sel dan tingkat keparahan m
untah dan kadar hCG [23].

Sitokin: Kadar sitokin serum yang tinggi ditemukan pada pasien HG terutama TNF-alfa yang
terkait dengan proses utusan sekunder setelah interaksi hormon-reseptor [26]. Hal ini dapat di
jelaskan oleh ketidakseimbangan imunologis yang mendukung imunitas humoral yang diangg
ap sebagai salah satu perubahan fisiologis pada kehamilan yang diperburuk oleh HG [15]. Re
spon imun humoral yang terlalu aktif ini meningkatkan kadar IL-4 dan TNF-alfa selain adeno
sin untuk melemahkan efek ini [15]. Teori imun ini didukung oleh efektivitas steroid pada be
berapa kasus refrakter [27].

Kesimpulan

Mual dan muntah sering terjadi pada kehamilan dan kondisi ini dapat berupa penyakit
pelumpuh ringan atau berat. Bentuk parah dikenal sebagai HG yang ditandai dengan dehidras
i, ketidakseimbangan elektrolit dan metabolisme, dan kekurangan nutrisi yang dapat menyeba
bkan masuk rumah sakit. Tingkat keparahan NVP dapat dinilai dengan PUQE. Anamnesis da
n pemeriksaan terfokus diperlukan untuk menyingkirkan diagnosis banding. Selain itu, invest
igasi laboratorium adalah alat yang berguna untuk menilai komplikasi. Banyak teori telah dih
ipotesiskan untuk berkontribusi pada patogenesis HG. Hormon seperti estrogen, progesteron,
hCG, dan serotonin mungkin berperan. Sitokin dan DNA bebas sel janin dianggap sebagai bu
kti etiologi imunologis. Perdebatan ditemukan antara peneliti mengenai etiologi psikologis ka
rena hubungan kausal belum ditetapkan.

DAFTAR PUSTAKA

1. Philip B (2003) Hyperemesis gravidarum: literature review. WMJ 102: 46-51.

2. London V, Grube S, Sherer DM, Abulafia O (2017) Hyperemesis gravidarum: A
review of recent literature. Pharmacology 100:161-171.
3. Lagiou P, Tamimi R, Mucci LA, Trichopoulos D, Adami HO, et al.(2003) Nausea and
vomiting in pregnancy in relation to prolactin, estrogens, and progesterone: a
prospective study. Obstet Gynecol 101: 639-644.
4. Ismail SK, Kenny L (2007) Review on hyperemesis gravidarum. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 21: 755-769.
5. Lee NM, Saha S (2011) Nausea and vomiting of pregnancy.Gastroenterol Clin North
Am 40: 309-334.
6. Castillo MJ, Phillippi JC (2015) Hyperemesis gravidarum: a holistic overview and
approach to clinical assessment and management. J Perinat Neonatal Nurs 29: 12-22.
7. McCarthy FP, Lutomski JE, Greene RA (2014) Hyperemesis gravidarum: Current
perspectives. Int J Womens Health 6: 719-725.
8. Chhetry M, Thakur A, Uprety DK, Basnet P, Joshi R (2016) Hyperemesis gravidarum
in a tertiary care centre in eastern Nepal:A prospective observational study. J Ayub
Med Coll Abbottabad28: 18-21.
9. Lacasse A, Bérard A (2008) Validation of the nausea and vomiting of pregnancy
specific health related quality of life questionnaire. Health Qual Life Outcomes 6: 1-6.
10. Ebrahimi N, Maltepe C, Bournissen FG, Koren G (2009) Nausea andvomiting of
pregnancy: Using the 24-hour Pregnancy-Unique Quantification of Emesis (PUQE-
24) scale. J Obstet Gynaecol Can 31: 803-807.
11. Dochez V, Dimet J, David-Gruselle A, Le Thuaut A, Ducarme G (2016) Validation of
specific questionnaires to assess nausea and vomiting of pregnancy in a French
population. Int J Gynecol Obstet 134: 294-298.
12. 12. Maltepe C, Koren G (2016) The management of nausea and vomiting of
pregnancy and hyperemesis gravidarum-a 2013 update. J Popul Ther Clin Pharmacol
20: 184-192.
13. Loh KY, Sivalingam MFN (2005) Understanding hyperemesis gravidarum. Med J
Malaysia 60: 394-399.
14. Golberg D, Szilagyi A, Graves L (2007) Hypermesis grvidarum and H. pylori
infection: a systematic review. Obstet Gynecol 110: 695-703.
15. Verberg MF, Gillott DJ, Al-Fardan N, Grudzinskas JG (2005)Hyperemesis
gravidarum, a literature review. Hum Reprod Update 11: 527-539.
16. Rodien P, Jordan N, Lefevre A, Royer J, Vasseur C, et al. (2004) Abnormal
stimulation of the thyrotrophin receptor during gestation. Hum Reprod Update 10: 95-
105.
17. Eliakim R, Abulafia O, Sherer DM (2000) Hyperemesis gravidarum: a current review.
Am J Perinatol 17: 207-218.
18. Depue RH, Bernstein L, Ross RK, Judd HL, Henderson BE (1987) Hyperemesis
gravidarum in relation to estradiol levels, pregnancy outcome, and other maternal
factors: a seroepidemiologic study. Am J Obstet Gynecol 156: 1137-1141.
19. Fell DB, Dodds L, Joseph KS, Allen VM, Butler B (2006) Risk factors for
hyperemesis gravidarum requiring hospital admission during pregnancy. Obstet
Gynecol 107: 277-284.
20. Yoneyama Y, Suzuki S, Sawa R, Yoneyama K, Doi D, et al. (2002) The T-helper 1/T-
helper 2 balance in peripheral blood of women with hyperemesis gravidarum. Am J
Obstet Gynecol 187: 1631-1635.
21. McCarthy FP, Khashan AS, North RA, Moss-Morris R, Baker PN, et al. (2011) A
prospective cohort study investigating associations between hyperemesis gravidarum
and cognitive, behavioural and emotional well-being in pregnancy. PLoS One 6: 1-7.
22. Kjeldgaard HK, Eberhard-Gran M, Benth JS, Vikanes AV (2017) Hyperemesis
gravidarum and the risk of emotional distress during and after pregnancy. Arch
Women’s Ment Health 20: 747-756.
23. Sugito Y, Sekizawa A, Farina A, Yukimoto Y, Saito H, et al. (2003) Relationship
between severity of hyperemesis gravidarum and fetal DNA concentration in maternal
plasma. Clin Chem 49: 1667-1669.
24. Mullin PM, Bray A, Vu V, Schoenberg-Paik F, MacGibbon K, et al. (2012) No
increased risk of psychological/behavioral disorders in siblings of women with
hyperemesis gravidarum (HG) unless their mother had HG. J Dev Orig Health Dis 3:
375-379.
25. Sekizawa A, Sugito Y, Iwasaki M, Watanabe A, Jimbo M, et al. (2001) Cell-free fetal
DNA is increased in plasma of women with hyperemesis gravidarum. Clin Chem 47:
2164-2165.
26. Kaplan PB, Gücer F, Sayin NC, Yüksel M, Yüce MA, et al. (2003) Maternal serum
cytokine levels in women with hyperemesis