Penyimpanan dan Homoestasis glukosa Otak bergantung pada suplai glukosa yang kontinu, karena otak tidak dapat

mengambil asam lemak dan hanya dapat mengabsorbsi benda keton setelah beberapa hari puasa bila konsentrasi benda keton telah mencapai konsentrasi yang tinggi dalam darah. Konsentrasi glukosa normal : 3-7 mmol/L. (110mg/dl atau 140mg/dl setelah makan) Konsentrasi asam lemak 10 x dan benda keton 100x lebih besar. Mempertahankan glukosa dalam batas normal dinamakan homeostasis glukosa. Kadar <1.5 mmol/L otak ga cukup dapet bahan bakar kadar ATP otak turun gangguan fungsi otak (koma/ kematian) Dalam hati dan otot, glukosa dipolimerisasikan membentuk glikogen (glikogenesis), hati dan jaringan adipose ubah glukosa jadi asam lemak (lipogenesis) dalam jar adipose disimpan dalam bentuk trigliserida. Glukosa ga diabsorbsi glukosa dan insulin darah turun hati akan glikogenolisis (glikogen jadi glukosa) dan glukoneogenesis dgn substrat AA. Glukokinase Heksokinase dan glukokinase Kadar glukosa sirkulasi , glukokinase pertahanin *glukosa+ dgn fosforilasi dan tingkatin glukosa masuk ke hati. Metabolisme glikogen Glikogen = rantai glukosa ikatan (14)-glikosidik dengan ikatan (16)-glikosidik yg membentuk cabang. Cadangan utama gluikogen = hati dan otot. Hati supply glukosa ke jaringan lain saat puasa (12-18 jam puasa glikogen hati abis) Otot kontraksi otot.

Sintesis glikogen butuh energy, disediakan ATP , tapi sumber cepat adalah UTP (utidin trifosfat). UTP digunakan tuntuk sintesis glukosa aktif uridin difosfat glukosa (UDP-glukosa), substrat untuk sintesis glikogen. UDP-glukosa dibentuk oleh fosforilasi yg tidak perlu ATP dari glukosa oleh glukokinase di hati dan heksokinase di otot. Pembentukkan UDP-glukosa dari glukosa 1-fosfat dan UTP dikatalisis oleh UDP-glukosa pirofosfarilase. Penggabungan glukosa dalam bentuk UDP-glukosa perlu 2 enzim: (1) Glikogen sintase katalis unit glukosa tambahan di ujung polimer sebelumnya membentuk ikatan (14) polimer (2) Branching enzyme memindahkan unit 6/7 residu glukosa ari ujung rantai ke tempat lebih dalam dalam polimer ((16) dari titik cabang)

Pemecahan glikogen dikatalis 3 enzim: (1) Glikogen fosforilase katalis fosforolisis ikatan (14) hasilin glukosa 1-fosfat. (bekerja pada ujung rantai, berhenti bila capai 4 unit residu glukosa. (2) Transferase pindain 3 residu glukosa dari titik cabang ke ujung lainnya, buat 3 residu ini peka pada glikoden fosforilase (3) Debranching enzyme (16)-glukosilase = melepaskan 1 glukosa yg tersisa pada cabang Hasil pemecahan glikogen adalah glukosa1-fosfat, senyawa ini diubah fosfoglukomutase jadi glukosa 6-fosfat. Glukosa yg mengalami fosforilasi ga dapat tembus membrane sel, glukosa 6-fosfat harus defosforilasi. Hati (bukan otot) punya enzim glukoa 6-fosfatase. Di otot, glukosa 1-fosfat yg dilepaskan glikogenolisis akan isomerisasi jadi glukosa 6-fosfat lsg masuk ke glikolisis Pengaturan metabolisme glikogen Metabolisme glikogen dalam hati diatur oleh insulin dan glukagon. Kadar glukosa darah rendah sekresi glucagon oleh pankreas meningkat. Glukagon merangsang pemecahan glikogen dalam hati. Glukagon yang telah berikatan dengan reseptor di membrane plasma sel akan mengaktifkan adenilat siklase yang akan katalis perubahan ATP jadi cAMP. cAMP akan memerantai efek glucagon dalam hati second messenger glucagon. cAMP bekerja sebagai activator alosterik dari cAMP-dependent-protein kinase. Substrat dari cAMPdependent-protein kinase adalah glikogen sintase dan fosforilase kinase. Fosforilasi menginaktifkan glikogen sintase dan mengaktifkan fosforilase kinase. Fungsi fosforilase kinase adalah melakukan fosforilase, sehingga aktifin glikogen fosforilase. Dengan cAMP dan fosforilasi protein, glucagon dapat selaraskan perangsangan pemecahan glikogen dan penghentian sintesis glikogen. ( bentuk terfosforilasi dinamakan bentuk a , missal glikogen fosforilase a. bentuk terdefosforilasi dinamakan bentuk b) Faktor kunci homeostasis glukosa adalah glukosa. Glukosa berlebih berikatan dgn glikogen fosforilase dan stabilin konsentrasi inaktif enzim ; bila glukosa hari meningkat glikogen fosforilase dihambat dan pemecahan glikogen terhenti. Konsentrasi glukosa meningkat rangsang sekresi insulin, yg menekan sekresi glucagon. Fosfodiesterase mendegradasi cAMP jadi AMP (activator protein kinase). Kopi dan teh memiliki kafein dan teofilin yg menghambat fosfodiesterase sehingga memperpanjang efek glucagon. Insulin berikatan dgn reseptor permukaan sel defosforilasi enzim-enzim yg diatur leh fosforilasi dan defosforilasi, dan insulin juga induksi sintesis beberapa enzim. Insulin mempermudah defosforilasi glikogen sintase, fosforilase kinase, dan glikogen fosforilase, dan aktifin sintesis glikogen dan hambat pemecahan glikogen efek utama.

Pada sel otot, metabolisme glikogen diatur oleh pengaturan kaskade seperti pada hati. Sel otot rangka degradasi glikogen selama kontraksi untuk sediaiin substrat buat lintasan glikolisis sel otot. Insulin juga pengaruhi sintesis glikogen di otot, tetapi glikogenolisis diaktifkan oleh kalsium dan epinefrin (bukan glucagon). Sel otot dirangsang untuk kontraksi konsentrasi kalsium sel meningkat pengaruhi aktivitas fosforilase kinase, terdapat protein pengikat kalsium kalmodulin kaslium berikatan dgn kalmodulin aktifin fosforilase kinase aktifin glikogen fosforilase dan inakifkan glikogen sintase. Pada bentuk stress, dihasilkan epinefrin dari medulla adrenal menyiapkan otot untuk kontraksi segera seperti glucagon, epinefrin berikatan dgn reseptor di memebran plasma rangsang pembentukan cAMP dan fosforilasi kaskade protein seperti kalmodulin.

Glukoneogenesis Suplai glukosa habis dalam puasa 12 jam, sehingga perlu bahan bakar lain. Kebanyakan berasal dari katabolisme asam amino dan asam laktat. 3 enzim glikolitik glukokinase, fosfofruktokinase, dan piruvat kinase katalis reaksi-reaksi ireversibel sehingga ga dapat digunain untuk sintesis glukosa. Pada glukoneogenesis, setiap reaksi ini diganti oleh reaksi yg ga sama. 1. Tiga reaksi pengganti pertama mengubah piruvat menjadi fosfoenol piruvat (PEP), sehingga membalik reaksi yg dikatalis piruvat kinase. Ada 4 langkah: Piruvat mitokondria dekarboksilasi membentuk oksaloasetat perlu ATP dan dikatalis piruvat karboksilase. Seperti enzim yg laen yg melakukan fiksasi CO2, perlu biotin untuk aktivitasnya. Oksaloasetat direduksi jadi malat oleh malat dehidrogenase mitokondria. Pada reaksi ini, mengalami overlap (tumpang tindih) dengan SAS. Malat meninggalkan mitokondria dan dalam sitoplasma dioksidasi membentuk kembali oksaloasetat. Oksaloasetat sitoplasma mengalami dekarboksilasi membentuk PEP dikatalis PEP karboksikinase. 2. Reaksi pengganti kedua dan ketiga dikatalis oleh fosfatase. Frukotsa 1,6-bifosfat mengubah fruktosa 1,6bifosfat jadi fruktosa 6-fosfat, jadi membalik reaksi yg dikatalis fosfofruktokinase. Glukosa 6-fosfatase katalis reaksi trakir glukoneogenesis, ubah glukosa 6-fosfat jadi glukosa bebas. 2 fosfat berenergi tinggi untuk ubah piruvat jadi PEP. ATP tambahan digunakan untuk fosforilasi 3-fosfogliserat jadi 1,3-bifosfogliserat. Perlu 1 NADH untuk perubahan 1,3-bifosfogliserat jadi gliseraldehida 3-fosfat. Karena 2 piruvat digunakan untuk sintesis satu glukosa, maka sel perlu 6 ATP dan 2 NADH. Glikolisis dan glukoneogenesis ga bisa kerja pada saat yg sama, oleh karena itu ATP dan NADH untuk glukoneogeneisi berasal dari oksidasi bahan bakar lain, terutama asam lemak. Asam Lemak hanya menyumbang sedikit atom karbon sebagai substrat. Asam lemak paling banyak dalam diri manusia didegradasi oleh enzim -oksidasi menjadi asetil-KoA. Asetil-KoA sumbang fragmen 2-karbon ke siklus asam sitrat, pada permulaan siklus 2 karbon hilang sebagai CO2. Jadi metabolisme asetil-KoA tidak mengakibatkan peningkatan jumlah oksaloasetat untuk glukoneogenesis. Siklus asam sitrat tidak terganggu oleh glukoneogenesis, karena oksaloasetat dibentuk dari piruvat melalui reaksi piruvat karboksilase.

Kebanyakan atom karbon disediakan oleh katabolisme asam amino. AA degradasi menjadi piruvat masuk ke glukoneogenesis lewat reaksi piruvat karboksilase. Dari 20 AA hanya Leusin dan Lisin yng seluruhnya didegradasi jadi asetil-KoA, oleh karena itu ga bsia nyediain substrat untuk glukoneogenesis. Pengaturan glukoneogenesis Karena hati dapat buat glukosa dari glukoneogenesis dan gunain glukosa dari glikolisis, maka butuh sistem pengaturan agar ga bekerja serentak. Dan sistem ini harus menjamin aktivitas metabolic hati sesuai status gizi tubuh, yaitu penggunaan glukosa selama puassa dan menggunakan glukosa pada saat glukosa banyak. Glikolisis dan glukoneogenesis diatur oleh insulin dan glucagon. Kadar glukosa dan insulin darah turun asam lemak dimobilisasi dari adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat akibatnya peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam hati. Karena AA serentak dimobilisasi dari oto maka juga terjadi peningkatan AA terutama alanin. AA hati diubah menjadi piruvat dan substrat lain glukoneogenesis. Peningkatan kadar asam lemak, alanin, dan asetil-KoA mengarahkan substrat masuk ke glukoneogenesis dan cegah penggunaannya oleh SAS. Asetil-KoA secara alosterik aktifin piruvat karboksilase dan hamabt piruvat dehidrogenase. Sehingga menjamin piruvat akan diubah menjadi oksaloasetat. Piruvat kinase dihambat asam lemak dan alanin, jadi menghambat pemecahan PEP yg baru terbentuk menjadi piruvat. Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fuktosa 1,6-bifosfatase diperantai oleh fruktosa 2,6-bifosfat. Pembentukan dan pemecahan senyawa pengatur ini dikatalis oleh enzim yg diatur fosforilasi dan defosforilasi. Perubahan konsentrasi fruktosa 2,6-bifosfat sejajar perubahan untuk glukosa dan insulin. Secara alosterik aktifin fosfofruktokinase dan hambat fruktosa 1,6-bifosfatase. Glukosa banyak glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat Kadar glukosa turun peningkatan glucagon penurunan konsentrasi fruktosa 2,6-bifosfat dan penghambatan sederajat pada glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis. Defisiensi Insulin DM = penyakit gangguan metabolisme karbo, lipid, dan protein. Dm tipe 1 = tidak sekresi / sekresi sedikit insulin. Ga ada insulin tingkatin kadar glukosa darah, mengapa? (1) Kecepatan pembuangan glukosa dari sirkulasi oleh jaringan berkurang (2) Kecepatan penambahan glukosa dalam sirkulasi oleh hati meningkat Transport glukosa ke otot dan adipose perlu insulin. Insulin ga diperlukan untuk pemasukan glukosa ke sel hatim tapi atur sintesis enzim glukokinase hati. Ga ada insulin, kandungan glukokinase hati turun, dan penurunan kapasitas hati untuk meabolisme glukosa. Insulin juga atur sekresi glucagon dari pankreas. Ga ada insulin sekresi glucagon meningkat aktifin glikogenolisis dan glukoneogenesis hati.