SINTESIS ORGANIK

Analisis Retrosintetik (2) :

Sintesis molekul siklik
Interkonversi gugus fungsi (IGF)
Sintesis molekul siklik
 Analisis retrosintetik dan jalur sintesis berlaku untuk
sistem asiklik maupun siklik
 Pada pembentukan molekul siklik, reaksi
berlangsung intramolekular

 Hal-hal yang harus diperhatikan pada proses

siklisasi:
1. peluang terjadinya pertemuan kedua spesi aktif
mengadakan reaksi intramolekular
2. efek stereoelektronik
3. tegangan cincin
Reaksi Kondensasi karbonil

 Ada 4 jenis reaksi kondensasi karbonil

 Reaksi ini umum dipakai untuk pembentukan
molekul siklik

 Jenis reaksi kondensasi karbonil:

1. Reaksi aldol
2. Reaksi Claisen, termasuk reaksi siklisasi Dieckmann
3. Reaksi Michael
4. Reaksi anelasi Robinson
 Reaksi Kondensasi aldol
 Terjadi antara aldehid/keton yang mempunyai Ha dalam basa
kuat NaOH membentuk b-hidroksi aldehid/keton yang selanjutnya
mengalami dehidrasi menjadi produk senyawa a,b-tak-jenuh
 Dapat terjadi reaksi aldol silang
 Reaksi intramolekular dari 1,4- dan 1,5-diketon menghasilkan
senyawa cincin-5 dan cincin-6
O O
NaOH
CH3 etanol H 2O

CH3 CH3
O
2,5-heksanadion O O
(1,4-diketon) 3-metil-2-siklopentenon

CH3 NaOH
H2O
etanol
CH3 CH3
O
2,6-heptanadion 3-metil-2-sikloheksenon
(1,5-diketon)
Mekanisme Reaksi Kondensasi Aldol

O O H 3C H O O
OH

H3C H H 2C H H3C C H
H H2

H2O

O OH O
H
H 2O C
H3C C H H3C C H
H H2
H

dehidrasi dapat berlangsung

dalam asam maupun basa
 Reaksi Kondensasi Claisen
 Terjadi pada ester yang mempunyai Ha dalam basa kuat
membentuk ester b-keto
 Juga dapat terjadi Kondensasi Claisen campuran
 Bila berlangsung intramolekular, disebut reaksi silkisasi Dieckmann
 Contoh:
Etil asetat dalam basa NaOEt membentuk etil asetoasetat

O 1. NaOEt, EtOH O O
2. H3O+ HOEt
EtO CH3 H3C C OEt
H2
etil asetat etil asetoasetat (75%)

O O 1. NaH, THF O O

OEt H 3C OEt 2. H3O + C OEt HOEt

H2
benzaldehid etil asetat etil benzoilasetat
Mekanisme Reaksi Kondensasi Claisen

- O O
O OEt O H3C OEt
H3C
C OEt
EtO CH3 EtO CH2 EtO H2
etil asetat

O O
OEt
H3C C OEt basa kuat
H2

O O O O
H3O HOEt
H2O
H3C C OEt H3C C OEt
H2 H2
etil asetoasetat
Reaksi Kondensasi Michael

 Terjadi antara ion enolat (Nu:) dengan karbonil-a,b-takjenuh

 Umumnya antara donor asam (ester b-keto atau b-diketon)
dengan aseptor a,b-takjenuh
O O O O
+ -
Na OEt
EtO C CH3 EtO C CH3
H H H
O H H O
etil asetoasetat O C
H H3C C C CH3
C H
H3C C H H
H EtO2C
3-buten-2-on
EtOH

O H H O
C
EtO H3C C C CH3
H2
H
EtO2C
 Reaksi anelasi Robinson

 Suatu reaksi pembentukan cincin (annulus (L) = cincin)

 Gabungan antara reaksi Michael dan reaksi aldol intramolekular
 Donor Nu: (ester b-keto; enamina; b-diketon); sebagai aseptor
adalah keton a,b-takjenuh.
 Produknya adalah 2-sikloheksenon tersubstitusi

CO2Et CO2Et CO2Et

Na+ -OEt Na+ -OEt
reaksi Michael reaksi Aldol
O O O O O
3-buten-2-on etil asetoasetat produk Michael produk anelasi
 Contoh reaksi anelasi Robinson;
sintesis estron, suatu hormon steroid

O
H3C
O
H3C
basa
O H
O O
H3CO O
H3CO
Michael acceptor Michael donor produk Michael
keton a,b-takjenuh b -diketon yg asam basa

H3C O O
H3C

H2O
O

H3CO
HO
estron produk anelasi Robinson
 (1) peluang terjadinya pertemuan kedua spesi
aktif mengadakan reaksi intramolekular
 Kemudahan terjadinya siklisasi tergantung jarak kedua gugus
fungsi. Makin jauh jaraknya, hasil makin sedikit
 Paling mudah membentuk cincin-5 dan cincin-6
 Untuk cincin >6, kemungkinan terbetuk hasil samping dimer,
trimerr, atau polimer lain
 Siklisasi mengikuti mekanisme reaksi Kondensasi Dieckmann
O O

OEt 1. NaOEt, EtOH CO2Et

EtOH
O 2. H 3O +
Dietil heksanadioat etil 2-oksosiklopentana-
(diester-1,6) OEt karboksilat (82%)

O
O
Produk lebih lanjut dapat
OEt O
mengalami alkilasi Ca 1. NaOEt, EtOH CO2Et
atau dekarboksilasi EtOH
2. H 3O +
OEt
Dietil heptanadioat etil 2-oksosikloheksana-
(diester-1,7) karboksilat (54%)
 (2) Efek stereoelektronik
 Perlu terjadi kesesuaian ltak orbital supaya reaksi intamolekular
dapat berlangsung.
 Contoh: ester (19) dan (20) berbeda panjang rantai karbon.
Dengan pereaksi NaOMe, senyawa (19) gugus –OH bereaksi
dengan –CO2Me sedangkan senyawa (20) gugus –OH bereaksi
dengan a,b-takjenuh (bagaimanakah mekanisme reaksinya?)

HO
NaOMe
O
MeO O O
seny awa (19) 3-methylenedihydrofuran-2(3H)-one
sama
( a -methylene- -butyrolactone)

HO O
MeO O
NaOMe OMe

HO MeO O O
methyl tetrahydro-2H-pyran-
(20)
3-carboxylate
(3) Tegangan cincin

 Tegangan cincin (< 109,50) mempengaruhi kestabilan

senyawa karbosiklik jenuh
 Urutan kestabilan cincin:
Cincin kecil (3, 4) > cincin sedang (8-12) > cincin
yang umum (5, 6, 7) = cincin besar (≥ 13)
 Pembentukan cincin yag stabil terjadi melalui reaksi
anelasi Robinson
 Contoh: sintesis sistem polisiklik pada steroid
(apa ciri khas senyawa golongan steroid?)
 Anelasi Robinson pada sintesis steroid

OMe OMe O OMe

NaOMe

MeOH adi si Michael

O O O
(22)
(21)

NaOMe
O MeOH
reaksi aldol
intr amol ekul ar

OMe OMe OMe

O
HO
-H2O
(anel asi
beri kut nya)
O O O
(24) (23) (65% dari (22))
 Reaksi siklisasi Diels-Alder
 Reaksi terjadi antara diena dan dienofil (suka diena)
membentuk sikloheksena
 Reaksi lebih berhasil bila:
a. pada diena terdapat GDE
b. pada dienofil terdapat GTE
GTE

CO 2Et CO 2Et

diena dienofil

CO2Et CO2Et

CO2Et CO2Et
Interkonversi Gugus Fungsi (IGF)
 Kebanyakan molekul kompleks mengandung beberapa jenis
gugus fungsi. Seringkali molekul tersebut dapat dibuat dari
gugus karbonil.
 Karena itu perlu dilakukan perubahan satu gugus fungsi menjadi
gugus fungsi lain. Peristiwa ini disebut interkonversi gugus
fungsi (IGF)
O O OH O OH
IGF
Ph Ph Ph Ph Ph Ph
kepolaran laten konsonan

i katan rangkap d ua setar a gugus -OH O O

( alkena dibuat dari dehidrasi alkohol)

O IGF O asetofenon benzaldehid

Ph Ph Ph Ph reaksi aldol

OH
kepolaran laten disonan

harus dilakukan umpolung

Penggolongan IGF yang umum dipakai dalam
sintesis organik

 Gugus fungsi mengandung atom hetero;

pembagian berdasarkan derajad oksidasi:
1. Asam karboksilat dan turunannya
2. Aldehid/keton dan turunannya
3. Alkohol dan turunannya
 Hidrokarbon takjenuh
1. Alkena
2. Senyawa aromatik
 Transformasi turunan karboksilat
Merupakan senyawa organik pada tingkat oksidasi tertinggi
Termasuk golongan ini adalah: asam karboksilat; ester/lakton; amida/laktam;
anhidrida asam; klorida asam
Interkonversi dapat dilakukan dengan reaksi sederhana; mengikuti mekanisme
SN-asil
O RO - O NH3 O

R OR' R Cl R NH2
ester klorida asam amida

H2O SOCl2
H2O atau H 2O = hi drol isi s
+ PCl5 H2O basa atau asam
R'OH/H
O O O
H2O
R OH 1 R C N
R O R'
asam karboksilat nitril
anhidrida asam
Transformasi aldehid/keton

 Ciri adanya gugus C=X dimana atom C terikat pada atom H

atau C (bukan atom hetero lain)
 Tingkat oksidasi lebih rendah dari asam karboksilat dan turunan
 Yang termasuk golongan ini: aldehid; keton; imina; hidrazon;
oksim.
 Interkonversi gugus melalui mekanisme adisi Nu: dilanjutkan
dehidrasi.
 Contoh reaksi:
a. reaksi adisi amina terhadap aldehid, diikuti pelepasan
molekul air (=dehidrasi) membentuk suatu imina
b. adisi aldehid oleh alkohol membentuk asetal; dan adisi oleh
ditiol menghasilkan ditiana. Keduanya adalah gugus
pelindung aldehid yang mudah dihilangkan kembali
Transformasi aldehid (lanjutan)
Transformasi alkohol dan turunan
 Golongan yang paling rendah tingkat oksidasinya
 Yang termasuk golongan ini (punya ikatan C-X) : alkohol; tiol;
amina; disulfida; dan eter
 Konversi menjadi gugus lain yang setara  -OH diubah menjadi
gugus pergi yang baik
 Contoh: -OH diubah menjadi ester alkilsulfonat


 Perubahan alkohol menjadi alkil halida; perhatikan pereaksinya

dan kemungkinan saingan antara SN-2 dan E-2
Interkonversi antar senyawa tiga tingkat
oksidasi (melalui reaksi oksidasi atau reduksi)
Oksidasi
Mengubah gugus fungsi tingkat oksidasi rendah menjadi gugus
fungsi apapun dengan tingkat oksidasi lebih tinggi

Rancanglah analisis retrosintesik dan jalur sintesisnya:

(dari bahan awal dengan tingkat oksidasi terendah)
a. -metil--butirolakton
b. Etil asetoasetat
c. N,N-dimetilbenzamida
Reaksi Reduksi
A. Mengubah asam karboksilat dan turunan menjadi senyawa
dengan tingkat oksidasi rendah. Sebagai pereduksi dipakai
logam hidrida yaitu LiAlH4. Untuk pereaksi NaBH4 dan
NaBH3CN hanya untuk aldehid dan sederajat
Reaksi Reduksi (lanjutan)
B. Menghilangkan gugus fungsi untuk membentuk hidrokarbon.
Ada beberapa cara:
1. Dehidrasi alkohol menjadi alkena, diikuti hidrogenasi katalitik
2. Alkohol dikonversi menjadi ester alkilsulfonat, kemudian
direduksi dengan LiAlH4
3. Diubah menjadi ester turunan tio (eg. xanthat), kemudian
direduksi
Reaksi Reduksi (lanjutan)
C. Menghilangkan gugus karbonil untuk membentuk hidrokarbon.
Ada beberapa cara:
1. Reduksi Clemmensen (Zn-Hg, HCl pekat)
2. Reduksi Wolff-Kishner (NH2NH2, KOH)
3. Diubah menjadi tioketal, direduksi dengan Raney nikel
 Transformasi alkena

 Tingkat oksidasi
alkena setara alkohol
 Alkena dibuat dengan
berbagai cara
 Alkena dapat
mengalami IGF
 Kadang-kadang perlu
kontrol regio dan
stereo tinggi
Transformasi senyawa aromatik
 Kearomatikan cincin dipertahankan
1. SE-Ar; hal-hal yang harus diperhatikan:
 yang disubstitusi atom H
 ada lima jenis reaksi
 substituen terikat cincin berperan sebagai:
 pengarah o-p atau pengarah m
 aktivator atau deaktivator
2. SN-Ar
 Yang disubstitusi atom halogen (Br/Cl)
 Harus ada penarik elektron posisi orto atau/dan para dari
halogen
3. Oksidasi rantai samping alkil selalu menjadi Ar-COOH
 Transformasi senyawa aromatik
(lanjutan)
 Kearomatikan cincin tidak dipertahankan
Mengikuti reduksi Birch pada cincin aromatik; sebagai pereaksi
adalah Na dalam amonia cair. Yang terbentuk 1,4-diena; posisi
ikatan rangkap tergantung substituen apakah penarik atau
pendonor elektron

Bagaimanakah cara memperoleh senyawa berikut dari bahan awal benzena:

a. Asam m-klorobenzoat c. 4-kloro-3-metilanilin
b. Asam p-klorobenzoat d. 3-etil-6=metilnitrobenzena