BAB I

TINJAUAN UMUM INTERAKSI OBAT

Interaksi obat terjadi ketika efek dari suatu obat diubah dengan adanya
kehadiran obat lain, obat herbal, makanan, minuman, atau oleh bahan kimia lain
yang berasal dari lingkungan. Definisi-definisi lain yang lebih beragam dan
kurang formal yang biasa digunakan oleh pasien seperti ketika obat berkelahi
satu sama lain,atau ketika obat bertemu di dalam perut,atau ketika obat
yang satu bertengkar dengan oabt yang lain
Hasil yang diperoleh dapat membahayakan jika interaksi yang terjadi
menyebabkan peningkatan toksisitas obat. Misalnya, disadari adanya suatu
peningkatan resiko terjadinya kerusakan otot yang hebat jika

pasien yang

mengkonsumsi obat-obat statin mulai mengkonsumsi antifungi golongan azole.

Pasien yang mengkonsumsi antidepresan golongan inhibitor monoamin oksidase
(MAOI) dapat mengalami krisis hipertensif yang akut dan berpotensial
mengancam nyawa jika mereka mengkonsumsi makanan yang kaya akan tyramine
seperti keju.
Penurunan efikasi karena efikasi kadang-kadang juga dapat berbahaya
seperti pada peningkatan toksisitas: pasien yang mengkonsumsi warfarin yang
diberikan rifampicin membutuhkan dosis warfarin yang lebih tinggi ntuk menjaga
efek antikoagulan warfarin yang memadai, sementara pasien yang mengkonsumsi
tetrasiklin atau quinolon harus menghindari antasida atau makanan yang
mengandung susu (atau setidaknya memisahkan waktu konsumsinya) karena efek
antibakterinya dapat direduksi atau bahkan dihilangkan jika terjadi pencampuran
di dalam lambung.
Efek yang tidak dikehendaki dan tidak terlihat dari interaksi obat adalah
efek yang merugikan dan tidak diinginkan, tetapi terdapat pyla interaksi obat yang
dapat menguntungkan dan bernilai, misalnya peresepan yang disengaja antara
obat antihipertensi dan diuretika, dengan tujuan untuk memperoleh efek
antihipertensif yang mungkin tidak diperoleh dengan salah satu obat saja.
Mekanisme dari kedua tipe interaksi tersebut, dengan efek yang merugikan atau
menguntungkan, umumnya sangat mirip.

BAB II
INTERAKSI OBAT DENGAN BEBERAPA PRODUK MINUMAN

II.1. Pengaruh Konsumsi Cairan Pada Waktu Pengosongan Lambung

Meminim cairan tidak secara siginifikan mengurangi waktu pengosongan
lambung, utamanya karena cairan membutuhkan proses fisiologi yang minimal
sebelum masuk ke usus halus. Studi yang lebih baru menunjukkan, bagaimanapun
juga, bahwa cairan tetap menurunkan waktu pengusungan lambung sebagai suatu
fungsi kandungan kalorinya. Teori ini didukung oleh data yang diperoleh dari
beberapa laboratorium yang menyelidiki penggunaan minuman yang asam seperti
Coca-Cola dan jus grapefurit yang dapat menurunkan pH lambung dan
meningkatkan disolusi dari asam lemah (misalnya itrakonazol dan ketokonazol).
Sebagai tambahan, waktu tinggal yang lebih lama di lambung dapat menolong
pada pelarutan obat yang lipofilik yang sukar larut seperti itrakonazol. Gambar 1
menunjukkan keuntungan pada penundaan pengosongan lambung pada CMAX dan
AUC dari itrakonazol secara dramatis ditingkatkan dengan menurunkan laju
pengosongan lambung setelah meminum Coca-Cola. Pada nilai pH yang
seharusnya meningkatkan disolusi obat dan absorbsi (misalnya 1-3), laju absorbsi
obat ini, seperti yang digambarkan oleh nilai Tmax-nya, tidak diubah oleh minuman
yang asam. Untuk lebih menekankan poin ini, Carver dan rekannya menurunkan
pH lambung dengan menggunakan asam glutamat dan menunjukkan bahwa T max
itrakonazol tidak berubah. Jadi, kandungan kalori dari cairan mungkin faktor yang
menentukan dari penurunan laju pengosongan lambung.

Gambar 1. Pengaruh pemberian air atau Coca-Cola pada kadar itrakonazol dalam
darah
Volume cairan juga memainkan peranan dalam laju absorbsi. Hal ini
ditunjukkan pada studi dengan beberapa antibiotik yang diminum dengan
sejumlah kecil air (misal 20-25 ml) dan sejumlah besar air (misalnya 250-500 ml).
Perbedaan dramatis teramati pada profil konsentrasi obat vs waktu untuk obatobat ini pada dasarnya sebagai suatu fungsi dari volume cairan yang diminum
(Gambar 2). Sehingga, pasien yang meminum obat dengan air yang banyak
dibanding yang sedikit dapat menunjukkan onset, durasi dan intesitas dari aksi
obat yang berbeda. Tidak semua obat akan menunjukkan perubahan yang
substansial pada disposisinya sebagai suatu fungsi dari tipe dan volume cairan
yang diminum, tetapi adalah bijaksana untuk menginstruksikan pasien untuk
konsisten dengan cara minum obat mereka.

Gambar 2. Pengaruh jumlah air yang diminum saat meminum Eritromisin

terhadap kadar serum Eritromisin

Seperti yang disebutkan sebelumnya, pH dari lambung dapat memainkan

peran pada absorbsi obat. Secara umum, obat basa lemah seperti antihistamin dan
dekongestan nasal, larut lebih cepat pada lingkungan pH yang rendah di lambung
karena profil ionisasinya. Kebalikannya, obat asam lemah, seperti kebanyakan
obat antiinflamasi nonsteroid (AINS), sangat sukar larut di lambung karena
molekul asam cenderung tetap terion pada lingkungan yang asam. Salah satu
tahap yang fundamental pada absorbsi adalah tahap disolusi (atau solvasi) dari
molekul obat ke dalamcairan lambung dari sediaan yang diberikan. Jika obat
sukar larut dalam lambung, sebagai hasilnya, disolusi dari molekul obat lambat
dan laju absorbsi obat akan berkurang. Namun ironisnya, obat yang larut dalam
bentuk tidak anion cenderung untuk sukar diabsorbsi. Obat harus terdeionisasi
untuk melintasi membran biologis yang lipofilik, kecuali, ada suatu mekanisme
transpor aktif spesifik yang memfasilitasi pergerakan obat melintasi membran.
Idealnya, suatu molekul harus terionisasi untuk dapat terdisolusi dan kemudian
tidak terion untuk dapat diabsorbsi. Pada kenyataanya, bahkan molekul obat yang
terion diabsorbsi dengan baik di usus halus karena luas permukaanya yang sangat
luas dan lamanya waktu transit.
II.2. Interaksi Obat dengan Susu
Susu merupakan minuman kesehatan yang banyak mengandung protein dan
mineral yang sangat dibutuhkan oleh tubuh. Penggunaan obat dengan
menggunakan susu tentunya akan menyebabkan interaksi antara obat dengan susu.
Interaksi obat dengan susu dapat menjadi merugikan (misalkan interaksi antara
tetrasiklin dan susu yang menyebabkan absorbsi tetrasiklin menurun) ataupun
menguntungkan. Berikut adalah contoh interaksi obat-obat dengan susu:
1. Ketoprofen.
Interaksi terjadi pada tahap absorpsi dimana Ketoprofen berinteraksi dengan
susu sehingga ketoprofen berkurang absorpsinya pada dosis tunggal oral 50
mg.

Mekanisme : memperlambat pengosongan lambung, oleh karena itu

seringkali mempengaruhi kecepatan tetapi tidak mengingkatkan absorpsi dari
ketoprofen
2. Nabumetone.
Absorpsi dosis tunggal dari nabumetone meningkat dengan adanya susu, hal
ini ditunjukkan dengan peningkatan sekitar 50% pada tingkat maksimum dan
40% meningkat pada AUC0-24.
Mekanisme : memperlambat pengosongan lambung, oleh karena itu
seringkali mempengaruhi kecepatan tetapi tidak mengingkatkan absorpsi dari
nabumetone
3. Morfin
Pada 20 pasien dengan sakit kronik yang diberikan morfin HCl oral 50 mg
dalam 200 ml air baik pada saat puasa atau setelah sarapan tinggi lemak
(termasuk susu) tingkat morfin dalam darah dan waktu yang dibutuhkan
untuk mencapai tingkat ini tidak berubah signifikan. Tetapi AUC meningkat
sebesar 34% dan kadar morfin dipertahankan pada level tinggi selama 4
sampai 10 jam setelah pemberian morfin. Efek ini tidak dapat dipahami.
4. Albendazole
Dalam studi lain secara acak, 21 anak dirawat karena giardiasis diberi
albendazole dosis tunggal 400 mg, baik sendiri, atau dengan praziquantel
dosis tunggal 20-mg/kg. Ditemukan bahwa farmakokinetik Albendazole tidak
dipengaruhi siginfikan oleh praziquantel ketika obat diberikan dengan 200 ml
susu, satu jam setelah sarapan.
5. Atovaquinone
Tablet Atovaquinone/proguanil digunakan untuk pengobatan atau profilaksis
pada malaria. Untuk meningkatkan absorpsi harus dikonsumsi bersama
dengan meminum susu atau makanan
6. Flecainide
Bayi premature dirawat karena refractory atrio-ventricular takikardia dengan
flecainide dosis tinggi (40 mg/kg sehari atau 25 mg setiap 6 jam)
meningkatkan toksisitas flecainide (terlihat sebagai takikardi ventrikel) ketika

susu diganti dengan dextrose 5%. Tingkat serum flecainide meningkat dua
kali lipat. Mungkin karena itu perlu dikurangi dosis flecainide jika asupan
susu berkurang atau berhenti.
7. Penicillin
Tingkat

puncak

dan

AUC

dari

phenoxymethylpenicillin

oral

dan

benzilpenicilin oral berkurang 40-60% pada bayi dan anak-anak ketika

diberikan bersama susu. Dianjurkan phenoxymethylpenicillin diberikan 1 jam
sebelum makan atau pada saat perut kosong untuk mengoptimalkan absorpsi.
8. Ciprofloxacin
Sebuah penelitian pada 7 orang sehat ditemukan bahwa 300 ml susu dapat
mengurangi tingkat plasma dari ciprofloxacin dosis tunggal 500 mg masingmasing 36% dan 47% dan mengurangi AUC masing-masing 33% dan 36%.
9. Enoxacin
400 mg enoxacin diberikan dengan air, susu, sarapan atau sarapan dengan
susu. Tingkat penyerapan enoxacin tidak terpengaruh oleh salah satu dari tiga
perlakuan, dan tidak ada perubahan statistic yang signifikan yang ditemukan
pada konsentrasi puncak plasma enoxacin atau waktu terhadap puncak.
10. Gatifloxacin
Pada sebuah studi 200 ml susu telah mengurangi AUC dari gatifloxacin 200
mg sekitar 15%.

11. Norfloxacin
Sebuah studi menemukan bahwa 300 ml susu telah mengurangi absorpsi dan
tingkat puncak plasma dari 200 mg norfloxacin dosis tunggal kira-kira 50%.
12. Tetrasikline
Susu dapat mengurangi absorpsi dari tetrasikline hingga 80% sehingga efek
kemampuan mengikat yang kuat terhadap ion kaslium dari susu sehingga
terbentuk

khelat

gastroinitestinal.

kalsium

sehingga

sedikit

diabsorbsi

dari

jalur

13. Estramustine
Sebuah studi secara acak pada 6 pasien dengan kanker prostat menunjukkan
bahwa absorpsi dari dosis tunggak dinatrium estramustine 140 mg telah
berkurang 59% ketika diberikan dengan 200 ml susu.
Mekanisme : terbentuk kompleks antara estramustine dengan ion kalsium
susu yang sedikit larut.
14. Mercaptopurine
Sebuah studi pada 17 anak dengan leukemia limpoblastik akut menunjukkan
bahwa absorpsi mercaptopurine 5 mg/m2 telah berkurang jika diberikan 15
menit setelah pemberian sarapan 250 ml susu dan 50 g biscuit.
Mekanisme : tidak diketahui tetapi diduga memperlambat pengosongan
lambung
II.3. Interaki Obat dengan Teh Hijau
Teh hijau merupakan hasil olahan pucuk daun teh tanpa melalui proses
fermentasi. Teh hijau dibuat melaui inaktivasi enzim polifenol oksidasenya di
dalam daun teh segar. Metode inaktivasi enzim polifenol oksidase teh hijau dapat
dilakukan melalui pemanasan (udara panas) dan penguapan (steam/uap air).
Kedua metode itu berguna untuk mencegah terjadinya oksidasi enzimatis katekin.
Perbedaan utama yang cukup berarti dari ketiga proses pengolahan teh
terletak pada kandungan katekinnya. Kandungan katekin tertinggi ada pada teh
hijau, disusul teh oolong, dan teh hitam.
Tabel 1. Kandungan kimia pada teh hijau adalah sebagai berikut :
No.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.

Komponen
Kafein
(-) Epikatekin
(-) Epikatekin gallat
(-) Epigallokatekin
(-) Epigallokatekin gallat
Flavonol
Theanin
Asam glutamate
Asam aspartat
Arginin

% Berat Kering
7,43
1,98
5,20
8,42
20,29
2,23
4,70
0,50
0,50
0,74

11.
12.
13.
14.

Asam amino lain

Gula
Bahan yang dapat mengendapkan alkohol
Kalium (Potassium)

0,74
6,68
12,13
3,96

Kemungkinan interaksi obat dengan the hijau:

1. Adenosin - Teh hijau
Dapat menghambat tindakan adenosin, obat diberikan di rumah sakit untuk
tidak teratur (dan biasanya tidak stabil) irama jantung.
2. Antibiotik, Beta-laktam - Teh hijau
Dapat meningkatkan efektivitas beta-laktam antibiotik dengan mengurangi
resistensi bakteri terhadap pengobatan.
3. Benzodiazepin - Kafein (termasuk kafein dari teh hijau)
Terbukti mengurangi efek penenang dari benzodiazepin (obat yang biasa
digunakan untuk mengobati kecemasan, seperti diazepam dan lorazepam).
4. Beta-blocker, Propranolol dan Metoprolol - Kafein (termasuk kafein dari teh
hijau) dapat meningkatkan tekanan darah pada orang yang memakai
propanolol dan metoprolol (obat yang digunakan untuk mengobati tekanan
darah tinggi dan penyakit jantung).
5. Kemoterapi - Teh hijau
Obat kemoterapi, secara khusus doxorubicin dan tamoxifen, meningkatkan
efektivitas obat-obat ini dalam tes laboratorium. Namun, hasil ini belum
ditunjukkan dalam studi pada orang. Di sisi lain, ada laporan dari kedua
ekstrak teh hijau dan hitam merangsang gen dalam sel kanker prostat yang
dapat menyebabkan mereka menjadi kurang sensitif terhadap obat
kemoterapi. Dengan adanya interaksi potensial, orang tidak harus minum teh
hitam dan hijau (serta ekstrak dari teh) saat menerima kemoterapi untuk
kanker prostat pada khususnya.
6. Clozapine (anti-psikotik)
Efek dari pengobatan clozapine dapat dikurangi jika dikonsumsi kurang dari
40 menit setelah minum teh hijau.
7. Ephedrine

Bila diminum bersama-sama dengan efedrin, teh hijau dapat menyebabkan

agitasi, tremor, insomnia, dan penurunan berat badan.
8. Lithium - Teh hijau
Telah terbukti mengurangi kadar lithium (obat yang digunakan untuk
mengobati manik / depresi).
9. Inhibitor monoamine oksidase (MAOI) - Teh hijau dapat menyebabkan
kenaikan berat pada tekanan darah (yang disebut "krisis hipertensi") bila
diminum bersamaan dengan MAOIs, yang digunakan untuk mengobati
depresi. Contoh MAOIs termasuk phenelzine dan tranylcypromine.
10. Kontrasepsi Oral
Kontrasepsi oral dapat memperpanjang jumlah waktu tinggal kafein dalam
tubuh dan dapat meningkatkan efek stimulasi tersebut.
11. Fenilpropanolamin
Kombinasi kafein (termasuk kafein dari teh hijau) dan fenilpropanolamin
(bahan yang digunakan dalam banyak over-the-counter dan resep obat batuk
dan pilek dan produk penurunan berat badan) dapat menyebabkan mania dan
kenaikan berat pada tekanan darah. FDA mengeluarkan penasihat kesehatan
masyarakat pada bulan November 2000 untuk memperingatkan orang-orang
dari resiko pendarahan di otak dari penggunaan obat ini dan telah sangat
mendesak semua produsen obat ini untuk menghapusnya dari pasar.
II.3. Interaksi Obat Dengan Minuman Berenergi/Tonik
Minuman energi merupakan penemuan yang relatif baru umat manusia.
Meskipun komponen mereka digunakan sebagai invigorative sejak lama.
Komposisi
1. Kafein.
Semua minuman energi berisi kafein. Ini memiliki efek merangsang: 100
mg kafein merangsang aktivitas mental, 238 mg meningkatkan daya tahan
kardiovaskuler. Untuk mendapatkan efek tersebut, Anda perlu minum minimal 3
kaleng, namun produsen minuman energi merekomendasikan minum tidak lebih
dari 1-2 kaleng per hari.

Menurunkan metabolisme obat. Dari sekian dosis obat yang diminum, ada
sebagian obat yang dimetabolisme agar tidak terakumulasi dalam tubuh. Jika obat
terakumulasi dalam tubuh, apalagi dalam jumlah besar dapat membahayakan
tubuh (bisa kelebihan kadar obat dalam tubuh yang menyebabkan efek toksik).
Untuk itulah adanya metabolisme. Beberapa obat dapat berinteraksi dengan kafein
yang menyebabkan penurunan metabolisme obat sehingga kadar obat dalam tubuh
meningkat yang dapat meningkatkan efek dan efek samping. (clozapine, lithium,
riluzole,danteofilin).
2. Taurin
Satu kaleng minuman energi dapat berisi 400-1000 mg taurin rata-rata. Ini
adalah asam amonia yang terakumulasi dalam jaringan otot. Hal ini dianggap
dapat meningkatkan kerja otot jantung. Namun, baru-baru ini dokter mulai
menyatakan bahwa taurin tidak berpengaruh pada manusia.
3. Carnitine.
Ini adalah komponen dari sel manusia, memberikan kontribusi terhadap
oksidasi yang cepat dari asam lemak. Carnitine meningkatkan metabolisme dan
mengurangi kelelahan otot.
4. Guarana dan ginseng
Daun Guarana yang digunakan dalam pengobatan: menyebabkan
keluarnya asam laktat dari jaringan otot, menghilangkan rasa sakit sementara
karena beban fisik, melindungi dari aterosklerosis. Namun, dokter
mempertimbangkan bahwa efek untuk guarana dan ginseng, tidak dikonfirmasi
secara ilmiah.
5. Viitamin B
Diperlukan untuk kerja normal dari sistem saraf dan otak pada khususnya.
6. Melatonin
Ini adalah zat yang terdapat dalam komposisi teh hijau Amerika selatan.
Ilex Paraguarensis ekstrak membantu untuk mengatasi rasa lapar dan memberikan
kontribusi untuk penurunan berat badan.
Kemungkinan interaksi obat:

Ginseng:
Ginseng dapat meningkatkan efek pengencer darah (antiplatelet atau obat
anti-pembekuan darah), seperti clopidogrel, tiklopidin (Ticlid), warfarin
(Coumadin), heparin, dan aspirin, yang dapat mengakibatkan pendarahan yang
tidak terkontrol atau perdarahan.
Ginseng dapat mempengaruhi irama jantung dan dapat meningkatkan
potensi efek samping dari teofilin (dan obat asma serupa), albuterol, clonidine,
sildenafil sitrat (Viagra).
Panax ginseng dapat berinteraksi dengan insulin dan obat lain untuk
diabetes, seperti metformin (Glucophage), glyburide (Glynase), glimepiride
(Amaryl), dan glipizide (Glucotrol XL).
Ginseng dapat mengganggu metabolisme monoamine oksidase inhibitor
seperti phenelzine sulfat (Nardil), sulfat tranylcypromine (Parnate) dan
isocabaxazid (Marplan). Ini juga diyakini mempengaruhi tingkat neurotransmiter
(zat kimia yang membawa pesan dari sel saraf ke sel lain) dan dapat berinteraksi
dengan obat antipsikotik seperti klorpromazin (Thorazine) dan fluphenazine
(Prolixin).
Ginseng merangsang sistem saraf pusat, sehingga dapat meningkatkan
efek obat resep yang melakukan hal yang sama (seperti obat untuk perhatian
defisit hiperaktif, narkolepsi, dan obesitas. Kombinasi ini dapat meningkatkan
denyut jantung dan tekanan darah.
Ginseng telah ditemukan untuk mengganggu metabolisme obat diproses
oleh enzim yang disebut CYP3A4.
Ginseng telah dilaporkan untuk berinteraksi dengan kafein menyebabkan
rangsangan berlebihan dan insomnia pada beberapa orang. Ini juga telah
dilaporkan meningkatkan efek digoksin, suatu obat yang digunakan untuk
mengobati gagal jantung kongestif, dan untuk berinteraksi dengan phenelzine,
antidepresan. Its interaksi dengan gejala penyebab phenelzine mulai dari episode
manik untuk sakit kepala. Hal ini juga dapat mengubah efek dari obat coumadin,
dan setiap terapi antikoagulan.
Guarana:

Guarana dapat berinteraksi dengan obat berikut karena kandungan

kafeinnya:
Asetaminofen (kafein yang dikombinasikan dengan analgesik telah
dilaporkan meningkatkan efek analgesik 40%), ibuprofen (percobaan klinis
menunjukkan peningkatan dalam pengurangan rasa sakit 2,6 kali ketika ibuprofen
digunakan dalam kombinasi dengan kafein dibandingkan dengan ibuprofen saja.
Kombinasi ibuprofen dan kafein memiliki efek analgesik yang lebih besar pada
wanita yang menderita dismenorea primer, amfetamin (efek aditif), obat-obatan
antikoagulan / antiplatelet (efek aditif), benzodiazepin (guarana mungkin
menipiskan efek mengantuk dan kelambatan mental benzodiazepin. Guarana juga
dapat mengurangi efek obat penenang mereka), beta-adrenergik agonis
(penggunaan seiring guarana dapat meningkatkan efek inotropik dari agonis beta),
SSP stimulan (seiring penggunaan stimulan SSP dan kafein dapat meningkatkan
risiko stimulan efek samping). Kafein dapat mempengaruhi ketersediaan hayati
atau metabolisme karbamazepin, simetidin, ciprofloxacin, clozapine dan
theophylline.
Meskipun interaksi untuk guarana cukup terbatas, ada banyak interaksi
teoritis didasarkan pada kandungan kafein dari guarana.
Kafein dikombinasikan dengan analgesik (penghilang nyeri) telah
dilaporkan meningkatkan efek analgesik. Misalnya, dalam pengobatan migrain,
kombinasi dari N-asetil-para-aminofenol asetaminofen (APAP), aspirin, dan
kafein ditemukan sangat efektif. Kafein juga dapat bermanfaat ketika digunakan
bersama

dengan

ibuprofen

atau

propyphenazone.

Kafein

meningkatkan

konsentrasi plasma puncak, tingkat penyerapan dan bioavailabilitas aspirin.

Penambahan kafein terhadap aspirin memiliki manfaat yang signifikan pada
suasana hati dan kinerja. Sebuah kombinasi aspirin / Butalbital / kafein / kodein
dianggap lebih unggul dari asetaminofen / kodein dalam menghilangkan rasa sakit
bedah mulut.
Kafein adalah antagonis adenosin dan menghambat A1-reseptor. Oleh
karena itu tindakan kafein secara langsung dinegasikan oleh adenosin dan
adenosin langsung meniadakan efek kafein.

Konsumsi alkohol dapat meningkatkan konsentrasi serum kafein dan

risiko efek samping kafein.
Ada satu laporan kasus stroke iskemik setelah menelan amfetamin dan
kafein. Perhatian dianjurkan dengan kombinasi ini.
Kafein telah dilaporkan memiliki aktivitas antiplatelet, dan dapat
meningkatkan resiko pendarahan saat digunakan dengan obat yang meningkatkan
risiko perdarahan. Beberapa contoh termasuk aspirin, antikoagulan ("pengencer
darah") seperti warfarin (Coumadin ) atau heparin, obat anti-platelet seperti
clopidogrel (Plavix ), dan non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAID) seperti
ibuprofen (Motrin , Advil ) atau naproxen (Naprosyn , Aleve ). Kafein juga
terbukti melemahkan respon hemodinamik terhadap dipyridamole, agen rheologic
yang menghambat agregasi platelet.
Kafein juga dapat mengubah tingkat gula darah. Perhatian dianjurkan bila
menggunakan obat-obat yang juga dapat mengubah gula darah. Pasien yang
menggunakan obat untuk diabetes oral atau insulin harus dipantau ketat oleh
seorang profesional kesehatan yang berkualitas, termasuk apoteker. Penyesuaian
obat mungkin diperlukan.
Kafein dapat berinteraksi dengan benzodiazepin. Ketika lorazepam dan
kafein diberikan dan tes kinerja mental diberikan dan dibandingkan, efek kafein
mengurangi kecemasan dan penurunan kinerja mental yang disebabkan oleh
lorazepam saja. Kafein dengan diazepam (Valium ) dapat menghasilkan hasil
yang sama dengan efek dari diazepam dalam menangkal rasa mengantuk. Kafein
dalam guarana juga dapat meniadakan efek hipnotik pentobarbital. Dosis obat
penenang mungkin perlu dipantau.
Penggunaan secara serentak dari guarana dapat meningkatkan efek
inotropik dari beta-adrenergik agonis.
Kafein dapat mengubah efek dari carbamazepine (Tegretol ) dan
mengurangi bioavailabilitasnya. Konsultasikan dengan profesional kesehatan yang
berkualitas, termasuk apoteker, penyesuaian dosis mungkin diperlukan.

Simetidin (Tagamet ) dapat menurunkan klirens kafein dengan

menghambat metabolisme mikrosoma kafein. Perhatian dianjurkan pada pasien
yang memakai simetidin bersama dengan kafein atau guarana.
Antibiotik Ciprofloxacin (Cipro ) secara signifikan menghambat
eliminasi kafein. Perhatian dianjurkan pada pasien yang memakai antibiotik
tertentu dan kafein.
Kafein yang digunakan dengan antipsikotik clozapine (Clozaril,
Leponex) dapat meningkatkan risiko efek samping yang tidak diinginkan,
seperti diskinesis dyskinesia, halusinasi, dan ataksia. Perhatian dianjurkan.
Seiring penggunaan stimulan sistem saraf pusat dan kafein dapat
meningkatkan risiko efek stimulan yang merugikan.
Kafein dapat mengganggu cara tubuh memproses obat-obatan tertentu
menggunakan enzim "sitokrom P450" hati. Akibatnya, kadar obat mungkin akan
menurun atau meningkat dalam darah, dan mengubah efek yang dimaksud.
Sejumlah agen mengubah clearance, metabolisme, dan farmakokinetik
kafein bila digunakan secara bersamaan. Misalnya, ketika kafein digunakan
dengan agen steroid dexamethasone (Decadron ), pembersihan kafein dapat
meningkat. Agen antibakteri seperti enoxacin secara signifikan dapat menghambat
eliminasi kafein. Metabolisme besi terganggu dan anemia mikrositik dapat terjadi
pada bayi dari wanita menyusui mengkonsumsi kafein. Methoxsalen dan
mexiletine dapat mengurangi clearance kafein. Seiring penggunaan pil KB dan
kafein dapat meningkatkan konsentrasi serum dan kafein meningkatkan risiko
efek samping, seperti pil KB menurunkan tingkat clearance kafein. Disulfiram
penurunan eksresi kafein pada sukarelawan normal. Pemberian Kafein dalam praperawatan pasien yang mengunakan kuinolon (norfloksasin atau asam pipimidic)
dapat mengakibatkan klirens kafein menurun. Degradasi Kafein mungkin
terganggu oleh fenitoin (Dilantin ), sebuah obat antikonvulsi.
Kafein dapat meningkatkan diuresis, dan ekskresi kalium. Perhatian
dianjurkan pada pasien yang memakai agen diuretik lain, karena efek aditif.
Efedrin dalam kombinasi dengan guarana dapat meningkatkan tekanan
darah dan karena itu risiko kejadian stroke dan lainnya. Sinergisme antara

thermogenik efedrin dan kafein dapat meningkatkan aktivitas efedrin. Secara

teoritis, pseudoefedrin (Sudafed ) akan diharapkan untuk memiliki efek yang
sama pada tekanan darah bila digunakan dalam kombinasi dengan guarana.
Kafein dapat meningkatkan efektivitas tartrat ergotamine (Cafergot )
dalam pengobatan sakit kepala migrain. Kafein dapat meningkatkan penggunaan
topikal (pada kulit) hidrokortison dalam pengobatan dermatitis atopik.
Pada bayi prematur, kafein menunjukkan kesetaraan dengan teofilin dalam
mengubah produksi eritropoietin, hormon yang dibuat di ginjal. Teofilin juga
digunakan sebagai agen bronkodilator, dan diberikan kepada penderita asma.
Kafein dapat menurunkan bersihan tubuh total dan laju eliminasi teofilin.
Perhatian dianjurkan.
Dalam sebuah laporan kasus, esmolol merupakan pengobatan yang efektif
keracunan kafein yang dihasilkan dari usaha bunuh diri menelan jumlah
berlebihan kafein.
Kafein dapat meningkatkan klirens ginjal (ginjal) lithium dan dapat
mengurangi kadar plasma pada pasien stabil. Penghentian mendadak asupan
kafein secara konsisten dapat menyebabkan peningkatan tremor lithium dan
peningkatan kadar litium serum. Pemantauan dosis mungkin diperlukan.
Meskipun tidak dipelajari dengan baik pada manusia, inhibitor oksidase
kafein dan oxidase (MAOIs) dapat menyebabkan ensefalopati (penyakit otak
degeneratif), iritabilitas neuromuskuler, hipotensi (tekanan darah rendah), sinus
tachycardia (detak jantung meningkat), rhabdomyolysis (penyakit fatal yang
melibatkan penghancuran atau degenerasi otot rangka) dan hipertermia (suhu
tubuh normal tinggi). Konsultasikan dengan profesional kesehatan yang
berkualitas, termasuk apoteker, untuk memeriksa setiap interaksi.
Kafein mungkin memiliki efek aditif pada parameter kardiovaskular ketika
digunakan bersama dengan nikotin. Konsumsi kafein dan rokok selama kehamilan
beresiko tinggi penghambatan pertumbuhan janin.
Kombinasi fenilpropanolamin dan kafein menyebabkan psikosis manik
pada

wanita

tanpa

riwayat

gangguan

mental.

Perlu

dicatat

bahwa

fenilpropanolamin dapat meningkatkan kadar puncak yang dicapai oleh kafein

oleh hampir empat kali lipat. Peningkatan aditif dalam tekanan darah ketika
menggunakan kombinasi fenilpropanolamin dan kafein. Perhatian dianjurkan.
Terbinafine (Lamisil ) adalah agen antijamur yang dapat meningkatkan
konsentrasi serum dan kafein meningkatkan risiko efek samping. Perhatian
dianjurkan saat menggunakan terbinafine bersamaan dengan kafein.
Verapamil adalah agen kalsium kanal blocker. Ketika digunakan dengan
kafein, verapamil dapat meningkatkan risiko efek samping.
II.4. Interaksi obat dan minuman berkarbonasi

Itraconazole
Studi pada 8 pasien sehat yang diberikan 100 mg itraconazole bersama

dengan 325 ml air biasa atau coca cola, level serum itraconazole pada darah
meningkat lebih dari dua kali lipat oleh pemberian bersama coca cola, AUC
itraconazole juga meningkat 80 % walau pada 2 orang pasien tidak terjadi efek
ini.

Ketoconazole
Studi pada 9 pasien sehat yang diberikan dosis tunggal 200 mg

ketoconazole setelah pemberian awal 60 mg omeprazole, dengan 240 ml air biasa

atau cola cola classic. Omeprazole mereduksi absorbsi dari ketoconazole hingga
83 %, sementara dengan pemebrian bersama cola, hanya tereduksi sebanyak 35%,
walaupun pada 2 orang pasien efek yang ditunjukkan tidak signifikan.
Baik

itraconazole maupun ketoconazole bersifat sukar larut, sehingga

harus diubah oleh asam di saluran cerna menjadi bentuk garam hidroklorida yang
mudah larut. Untuk itu, semua obat atau kondisi yang mengurangi tingkat
keasaman saluran cerna, akan mengurangi disolusi dan absorbsi dari kedua obat
tadi. Cola yang asam (menurunkan pH) akan meningkatkan absorbsi.
II.5. Interaksi obat dengan grapefruit
Pada akhir 1980-an, para peneliti menemukan bahwa jus grapefruit
(semacam jeruk besar serupa dengan jeruk Bali) mengganggu sebuah enzim yang
disebut sebagai CYP3A4. Enzim ini ditemukan pada usus dan hati orang. Banyak
obat yang dipakai oleh manusia diuraikan oleh enzim ini. Bila kegiatan enzim
CYP3A4 ini bertambah cepat, obat tersebut semakin cepat diuraikan dan dibuang

dari tubuh. Bila kegiatan enzim ini menjadi lebih pelan,tingkat obat dapat
meningkat.
Peneliti di Jepang sudah melangkah awal dalam arah ini. Mereka
melakukan penelitian laboratorium dengan sel hati manusia dan obat
tidur midazolam. Obat ini dipilih karena diuraikan oleh CYP3A4.
Minuman berupa jus yang menurut banyak penelitian bisa menyebabkan
interaksi obat adalah jus grapefruit. Kadar beberapa jenis obat bisa meningkat jika
diminum dengan jus ini sehingga bisa terjadi efek samping. Contohnya adalah
obat hipertensi golongan kalsium antagonis, amiodaron, antivirus, antibiotika
klaritromisin, benzodiazepine, dan beberapa obat sistem saraf pusat lainnya,
penurun kolesterol jenis statin dan siklosporin.
Penelitian lain sudah menemukan bahwa jus grape fruit dapat
mempengaruhi tingkat beberapa obat, termasuk ARV, dalam darah, jadi adalah
masuk akal untuk menghindari jus grapefruit waktu memakai obat.
Menurut para peneliti, jus grapefruit mengandung bahan utama naringin,
yang memberi rasa kecut serta aroma khas. Naringin inilah yang diduga memblok
transporter" obat yang dinamakan OATP1A2 yang mengangkut bahan aktif obat
dari usus kecil ke pembuluh darah.
Pemblokiran transporter ini mengurangi absorpsi obat dan menetralisasi
potensi manfaatnya. Di lain pihak, obat-obat yang kadarnya meningkat dengan
kehadiran jus grapefruit tampaknya memblok sejenis enzim penting dalam
metabolisme obat bernama CYP3A4, yang secara normal berfungsi memecah
obat, kata peneliti.
Selain grapefruit, peneliti menemukan bahwa jus orange dan jus apel yang
justru lebih banyak diminum ketimbang jus grapefruit juga menunjukkan efek
yang sama. Kedua jenis jus ini, kata peneliti, memang mengandung naringin.
Sejauh ini, di antara obat-obat yang terpengaruh konsumsi grapefruit,
jeruk dan jus apel adalah : etoposide, sejenis obat antikanker; jenis beta blocker
(atenolol, celiprolol, talinolol) yang digunakan untuk mengobati tekanan darah
tinggi dan mencegah serangan jantung dan beberapa jenis antibiotik
(ciprofloxacin, levofloxacin, itraconazole). Penurunan interaksi obat juga dialami

cyclosporine - obat yang digunakan mencegah penolakan dalam transplantasi

organ. Daftar obat-obatan ini dipekirakan bakal terus bertambah panjang seiring
dengan berlanjutnya penelitian. Eritromisin sebaiknya tidak dikonsumsi bersama
dengan jus buah-buahan atau grape fruit yang dapat menurunkan efektifitas obat.
Berdasarkan hasil penelitian yang diselenggerakan pada Health Canada
International Symposium on Drug, Food and Natural Health Product interactions
February 9, 2006 Gatineau, Quebec. Menunjukkan adanya interaksi penggunaan
obat bersama jus grapefruit terutama peningkatan nilai AUC.

Kemungkinan interkasi:
1. Amiodaron
Grapefruit juice menghambat metabolisme amiodaron oral dan menurunkan
efeknya pada interval PR dan QTc
Bukti klinis:
Dosis tunggal 17 mg/kg amiodaron oral diberikan pada 11 orang yang sehat
dengan dua kesempatan. Yang pertama dengan air dan yang satunya dengan
grapefruit juice (diambil 300 ml 3 kali pada hari yang sama). Grapefruit juice
sepenuhnya menghambat metabolisme amiodaron pada metabolisme utamanya
N-desethylamiodarone dan ditingakatkan AUC amiodaron sebanyak 50%
begitupula level serum dicapai puncaknya 84%.

Efek dari amiodaron pada

penurunan interval PR dan QTc

Mekanisme:
Kemungkinan besar grapefruit juice menghambat cytochrome P450
isoenzyme CYP3A4 pada mucosa usus, dengan demikian menghambat formasi

dari N-desethylamiodarone, tapi mungkin tidak kedalam pembuluh darah. N

desethylamiodarone diketahui menjadi aktif, sehingga kemungkinan dapat
menghasilkan penurunan aktifitas. Sebagai tambahan, konsentrasi amiodarone
yang tinggi mungkin meningkat toksisitas. Dan sebaliknya, pengurangan/reduksi
pada perpanjangan QT berpotensi diuntungkan. Bagaimanapun, pembahasan
selanjutnya diperlukan untuk menegakkan apapun akibat yang diuntungkan. Pada
pabrik US merekomendasikan grapefruit juice tidak boleh digunakan selama
pengobatan dengan amiodarone oral.
2. Antihistamin
Grapefruit juice meningkatkan kadar terfenadin, meningkatkan resiko
perpanjangan interval QT dan torsade de pointes. Grapefrut juice tidak mengubah
farmakokinetika astemizol dan desloratadin. Absorbsi dari fexofenadin sedikit
dikurangi oleh jus grapefruit, jeruk dan ape.
Bukti klinis:
(a) Astemizole
Pada

suatu

pembahasan

pada

12

subyek

yang

sehat

keadaan

farmakokinetik dari astemizole 30 mg harian untuk 4 hari, kemudian 10 mg

harian untuk 20 hari berikutnya,tidak dipengaruhi oleh 200 mL graperuit juice
yang diberikan tiap 4 jam.
(b) Desloratadine
Bioavailability dari dosis tunggal desloratadine 5mg tidak dipengaruhi
oleh 240 ml grapefruit juice yang diberikan tiga kali sehari untuk 2 hari
sebelum pemberian desloratadine kemudian 5 menit sebelum dan 2 jam
setelah pemberian dosis tersebut
(c) Fexofenadine
Satu pembahasan pada 12 subyek sehat diberikan 300 mL grapefruit juice
kekutan normal yang mengurangi

AUC dari dosis tunggal 120 mg dari

fexofenadine sebanyak 42% ketika diberikan secara serempak. Akibat nyata

pada 300 mL grapefrit juice yang diberikan pada 10 jam sebelum pemberian
fexofenadine 120 mg tidak banyak pokok materi melibatkan di pembahasan
ini. Pada satu pembahasan 23 subyek sehat AUC dari fexofenadine 60 mg

dikurangi oleh 30% oleh 240 mLgrapefruit juice kekuatan ganda, yang
diberikan tiga kali sehari untuk 2 hari sebelum fexofenadine kemudian 5
menit sebelum dan 2 jam setelah dosis. Dengan cara yang sama, pembahasan
lain menunjukkan grapefruit juice pada kekuatan normal mereduksi AUC dari
dosis tunggal 120 mg dari fexofenadine sebanyak 67%. Grapefruit juice yang
diencerkan (25%) menyebabkan pengurangan yang lebih kecil pada AUC dari
fexofenadine sebanyak 23%. Jus jeruk dan jus apel dengan kekuatan normal
dengan cara yang sama menurunkan AUC dari fexofenadine sebanyak 72%
dan 77% berturut-turut. Di pembahasan ini, 300 mL dari jus diberikan dengan
fexofenadine, diikuti oleh 150 mL tiap 30 menit pada volume total 1.2 liter.
(e) Terfenadine
Terfenadine 60 mg diberikan ke 6 subyek sehat tiap 12 jam untuk 14 hari,
secara bersamaan dengan 240 mL grapefruit juice kekuatan ganda tiap 12 jam
untuk 7 hari terakhir. Terfenadine hanya dapat terdeteksi pada plasma ketika
grapefruit juice diberikan. interval rata-rata QTc ditemukan menunjukkan
dari 420 ke 434 millisecond.
Mekanisme:
Tidak sepenuhnya dimengerti, tapi mungkin tampak dari beberapa komponen
grapefruit juice menghambat metabolisme

terfenadine untuk metabolisme

aktifnya (oleh cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4), sehingga itu obat induk
terakumulasi , tetapi bukan metabolisme ini, yang menyebabkan perpanjangan
QTc. Interval QTc ditingkatkan dihubungkan dengan perkembangan dari torsade
de pointes dan ventricular tachycardia, yang berpotensi lifethreatening.
Fexofenadine adalah satu substrate untuk p glycoprotein, dan anion organik
mengangkut polypeptide (OATP), dan berganti

fungsi

kemungkinan

mempengaruhi serapan fexofenadine. OATP mungkin dihambat oleh grapefruit

juice, jus apel dan jus jeruk, sehingga jus ini mungkin mengurangi level
fexofenadine dengan mencegah absorbsinya.
3. Aprepitant

CYP3A4 inhibitors menghambat sitokrom P450 isoenzyme CYP3A4, yang

memetaboslime aprepitant. Penggunaan yang bersamaan menyebabkan aprepitant
meningkat.
4. Azole
Grapefruit juice mengganngu absorbsi kapsul itraconazole. Grapefruit juice
tidak mempengaruhi batas serapan dari larutan oral itraconazole
Bukti klinis:
Oral solution
Pada satu kasus 20 orang sehat , grapefruit juice menyebabkan peningkatan
AUC Itraconazole 17%sebabkan satu kekecilan 17%. Dalam kasus ini,grapefruit
juice 240 mL diberikan tiga kali sehari untuk 2 hari, kemudian larutan oral
itraconazole 200 mg pada pagi hari dari hari ketiga pada saat berpuasa, lalu 2 jam
lagi kemudian
Mekanisme:
Grapefruit juice adalah penghambat cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4
usus, enzim utama dilibatkan di metabolisme itraconazole. kemudian diramalkan
bahwa hal ini akan menambahkan batas serapan itraconazole, satu ramalan
mengonfirmasikan dengan larutan oral itraconazole. pembahasan mengenai kapsul
itraconazole telah menemukan taraf penurunan dan tidak ada perubahan.
Mekanisme tidak diketahui, tapi kemungkinan grapefruit juice merusak batas
serapan dari kapsul itraconazole oleh pengaruh p glycoprotein atau dengan
menurunkan pH bagian duodenum.
5. Benzodiazepin
Grapefruit juice dapat meningkatkan bioavailabilitas dari diazepam oral,
midazolam and triazolam.
Bukti klinis:
(a) Diazepam
Sebuah studi dengan 8 subyek diberikan 250 ml grapefruit juice
meningkatkan AUC dan kadar plasma maksimum dari single dose 5 mg diazepam
oral
(b) Midazolam

Grapefruit juice 200 mL diberikan pada 8 subyek, 15 menit kemudian

diberikan 5 mg midazolam i.v (intravena) atau 60 menit kemudian 15 mg
midazolam oral. Farmakokinetik dari midazolam i.v tidak berubah akan tetapi
AUC dari midazolam oral ditingkatkan 52% dan kadar plasma maksimum 56%.
Pada studi lain didapatkan AUC dari midazolam oral ditingkatkan hingga 65%
ketika midazolam diberikan 2 jam setelah grapefruit juice, akan tetapi ketika
midazolam diberikan 26 jam, 50 jam dan 74 jam setelah grapefruit juice, nilai
AUC ditingkatkan 21%, 22% dan 6% berturut-turut. Waktu paruh eliminasi dari
midazolam tidak di ubah oleh grapefruit juice.
(c) Quazepam
Pada sebuah studi yang dilakukan pada 9 subyek diberikan 250 ml grapefruit
juice 3 kali sehari untuk 3 hari meningkatkan nilai AUC dari single dose 15 mg
quazepam dan metabolit aktifnya , 2-oxoquazepam 38% dan 28% berturut-turut,
meskipun peningkatannya secara statistik tidak signifikan. Efek Farmakodinamik
dari quazepam seperti sedasi tidak ditimbulkan oleh grapefruit juice.
(d) Triazolam
Dosis tunggal triazolam 250 microgram diberikan pada 10 orang yang sehat
dengan 250 mL grapefruit juice atau air. AUC triazolam ditingkatkan 50% oleh
grapefruit juice, kadar puncak plasma ditingkatkan sampai 30%, dan kadar puncak
plasma dapaty diperpanjang dari 1.5 hours hingga 2.5 hours. Adapun penurunan
dari fungsi psikomotorik yang terjadi seperti keadaan mengantuk lebih dan
kelelahans. Pada studi lain interaksi antara triazolam dan grapefruit juice
ditemukan pengaruh grapefruit juice. Nilai AUC triazolam dan waktu parohnya
ditingkatkan 50% dan 6 to 9%,berturut-turut, ketika grapefruit juice diberikan
dalam dosis tunggal (normal) atau double-strength, dan 150% dan 50%, berturutturut, pada multiple doses (3 times daily).
Mekanisme
Grapefruit juice menghambat enzim yang memetabolisme benzodiazepin
yaitu cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4. Pada sebuah studi grapefruit juice
ditemukan memiliki pengaruh yang lebih besar pada bioavailabilitas dan
farmakodinamik dari triazolamIn dibandingkan dengan quazepam. Hal ini

diperkirakan karena triazolam dimetabolisme oleh

CYP3A4, sedangkan

quazepam dimetabolisme oleh CYP2C9 seperti halnya CYP3A4.

6. Buspirone
Pada suatu studi 10 subyek sehat diberikan grapefruit juice dengan kekuatan
ganda 200 mL atau air 200 mL tiga kali sehari untuk 2 hari. Pada hari ketiga,
dosis tunggal 10 mg buspirone diberikan dengan grape fruit juice atau air 30
menit dan 90 menit kemudian. Grape fruit juice meningkatkan kdar puncak
plasma dan AUC dari buspiron 4.3 - lipat dan 9.2 - lipat, berturut-turut. Waktu
untuk mencapai puncak buspirone ditingkatkan dari 45 menit ke 3 jam. Grapefruit
juice menghambat enzim yang memetabolisme buspirone yaitu cytochrome P450
isoenzyme CYP3A4.
7. Cabergoline
Ketika 5 pasien

Parkinson diberikan grape fruit juice (kuantitas tidak

ditetapkan) dengan cabergoline, taraf plasma dari cabergoline ditingkatkan sekitar

70%. Tidak ada efek samping yang dilaporkan oleh pasien. Grapefruit juice
adalah penghambat cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 , yang dilibatkan pada
metabolisme

cabergoline. Oleh sebab itu penggunaan berbarengan dengan

grapefruit juice mereduksi metabolisme dari cabergoline dan meningkatkan

bioavailabilitasnya. Bukti untuk satu interaksi tampak terbatas pada pembahasan
ini. Tidak didapatkan laporan adverseeffects pada pasien yang menggunakan
grapefruit juice dan cabergoline, sehingga keterkaitan klinis ini tidak Dikaitkan.
Pengarang menyarankan tersebut, cabergoline mempunyai index terapetik yang
luas, penggunaan berbarengan tidak perlu dihindari, dan kemungkinan menjadi
bermanfaat .
8. Calcium chanel blocker
Grapefruit juice meningkatkan bioavailabilitas dari felodipine, manidipine
dan nisoldipine dan mengubah penagruh haemodynamic. Bioavailabilitas dari
nicardipine,

nifedipine,nimodipine,

nitrendipine

atau

verapamil

ditingkatkan , tapi pengaruh haemodinamik kurang, sedangkan

bioavailabilitas pada amlodipine dan diltiazem minimum .

juga

pengaruh

9. Opiod
Jus

grapefruit

telah

dikaitkan

dengan

sedikit

peningkatan

dalam

bioavailabilitas metadon oral. Jus jeruk tidak mempengaruhi bioavailabilitas

alfentanil intravena atau transmukosa. Fentanil sampai batas yang signifikan
secara klinis; klirens alfentanil oral mungkin berkurang.
Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemen
a. Alfentanil
Sebuah studi pada 10 subyek sehat menemukan bahwa jus jeruk itu tidak
berpengaruh pada bioavaibilitas alfentanil intravena. Namun, klirens
alfentanil oral berkurang sekitar 40% dan tingkat maksimum plasma
dan

bioavailabilitas

oral

meningkat

sekitar

40%

dan

60%,

masing-masing. Hal ini dianggap karena penghambatan selektif usus

CYP3A oleh jus grapefruite.1 Oleh karena itu alfentanil harus diberikan
secara oral dampaknya akan diharapkan untuk ditingkatkan dan diperpanjang.
b. Fentanil
Dalam sebuah penelitian pada 12 subyek sehat, jus grapefruit memiliki
efek minimal terhadap puncak kadar plasma atau efek klinis fentanil
transmukosa oral, meskipun sebagian besar dosis ditelan dan diserap.
c. Metadon
Sebuah studi pada 8 pasien yang memakai metadon menemukan bahwa
200 ml jus grapefruit diberikan 30 menit sebelumnya dan juga dengan dosis
harian mereka metadon dikaitkan dengan sedikit peningkatan dalam
bioavailabilitas metadon. Itu berarti AUC dan kadar plasma maksimum
meningkat sekitar 17%. Studi pada subyek sehat menemukan bahwa jus
grapefruit menyebabkan peningkatan bioavailabilitas metadon diikuti
metadon

oral,

tetapi

tidak berpengaruh pada bioavailabilitas metadon intravena. Peningkatan

tingkat metadon tidak dianggap signifikan secara klinis pada pasien
yang dipelajari. Atas dasar ini bukti penyesuaian dosis metadon
tampaknya tidak mungkin dibutuhkan, dengan adanya jus grapefruit.
10. Pimozide

Penggunaan

banyak

inhibitor

sitokrom

P450

isoenzim

CYP3A4

dengan pimozide merupakan kontraindikasi karena mereka diharapkan dapat

meningkatkan plasma tingkat pimozide, yang kemungkinan akan mengakibatkan
perpanjangan QT dan terkait aritmia. Produsen khusus menyebutkan azol
antijamur, fluvoxamine, jeruk jus, nefazodone, inhibitor protease, dan zileuton.
11. Inhibitor protease
Jus grapefruit tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada farmakokinetik
baik amprenavir atau indinavir. Meskipun AUC saquinavir dua kali lipat dengan
jus grapefruit, kenaikan ini tidak dianggap relevan secara klinis. Jus grapefruit
tidak mengubah farmakokinetik indinavir. Dalam studi dosis tunggal pada 10
subyek sehat yang mengkonsumsi jus grapefruit (8 oz, sekitar 200 mL) AUC
indinavir 400 mg berkurang sebesar 27%, meskipun ini adalah tidak dianggap
secara klinis signifikan. Sebaliknya, pada studi lain di 13 subyek sehat, jus
grapefruit atau jus grapefruit Seville (baik 200 mL) tidak berpengaruh terhadap
farmakokinetika indinavir. Dalam studi ini indinavir 800 mg diberikan setiap 8
jam untuk 4 dosis; dengan air, jus grapefruit, atau jus grapefruit Seville diberikan
dengan 2 dosis. Demikian pula, di 15 subyek HIV-positif, jus grapefruit (sekitar
150 mL kekuatan ganda) tidak berpengaruh pada kondisi farmakokinetik indinavir
(peningkatan yang tidak bermakna 4,8% pada AUC terlihat).
12. Ranolazine
Inhibitor CYP3A4 (misalnya verapamil dan diltiazem) menyebabkan dua
sampai tiga kali lipat peningkatan kadar ranolazine, dan ketokonazol, inhibitor
poten CYP3A4 menyebabkan kenaikan yang semakin besar. Peningkatan kadar
ranolazine dapat menyebabkan perpanjangan QT signifikan secara klinis. Oleh
karena itu produsen ranolazine mengkontraindikasikan penggunaannya dengan
obat-obat ini dan obat lainnya atau inhibitor CYP3A4 sedang. Khususnya jus
grapefruit dan produk mengandung grapefruit, makroliddan protease inhibitor.
13. Penghambat pompa proton
Jus grapefruit memiliki sedikit efek pada AUC lansoprazole atau omeprazol,
tapi mengurangi pembentukan metabolit sulfon, yang tidak mungkin secara klinis
relevan.

Bukti klinis :
a. Lansoprazole
Dalam sebuah penelitian, diacak 21 subyek diberi dosis tunggal 60-mg
lansoprazole dengan 200 mL air atau jus grapefruit yang baru diperas.
AUC dari lansoprazole sedikit meningkat sebesar 18%, dan pembentukan
metabolit sulphone berkurang karena jus grapefruit. Metabolisme terhadap
metabolit hidroksil dipengaruhi tidak nyata.
b. Omeprazole
Dalam studi dosis tunggal dalam 12 subyek sehat, 300 ml jus grapefruit
tidak berpengaruh signifikan terhadap AUC atau paruh omeprazol 20 mg:
hasil sama pada kedua fenotipe CYP2C19 metabolisme cepat, seperti
ditunjukkan oleh tingkat plasma hydroxyomeprazole. Namun, ada
penurunan 20% di AUC omeprazol sulphone.
Mekanisme :
Dari studi di atas tampak bahwa jus grapefruit mungkin mempunyai efek
penghambatan yang kecil pada metabolisme omeprazol dan lansoprazole
oleh sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 (yang menghasilkan metabolit
sulphone). Hal ini mungkin terjadi karena inhibisi usus CYP3A4. Jus
grapefruit tidak mempengaruhi metabolisme (hidroksilasi) dari inhibitor
pompa proton oleh CYP2C19. Perubahan kecil dalam farmakokinetik
lansoprazole dan omeprazole adalah tidak relevan secara klinis, sehingga
tampak bahwa mereka dapat dikonsumsi dengan jus grapefruit. Jus buah
lainnya tidak berpengaruh terhadap bioavailabilit lansoprazole atau
omeprazole.
14. Estrogen
Tidak ada bukti klinis yang signifikan antara jus grapefruit dan dosis tunggal
baik estradiol atau etinilestradiol, meskipun kadar kedua obat ini meningkat
dengan pemberian bersama jus grapefruit.
Bukti klinis :
a. Estradiol

Pada wanita diberi dosis 2-mg estradiol tunggal, jus grapafruit

menghasilkan peningkatan kadar 16% AUC estrone, metabolit estradiol,
tetapi tidak mempengaruhi AUC estradiol.
b. Etinilestradiol
Pada 13 perempuan muda yang sehat diberi dosis 50-mikrogram
etinilestradiol tunggal, jus grapefruit meningkatkan tingkat plasma ratarata maksimum dan AUC0-8 dari etinilestradiol sebesar 37% dan 30%,
jika dibandingkan dengan minuman kontrol (ramuan teh). Ada variasi
yang luas intersubyek dalam peningkatan, namun kenaikan 28% rata-rata
di

AUC0-12

tidak

signifikan. Subyek minum jus jeruk 100 mL atau teh herbal IUD.
Diperkirakan bahwa peningkatan bioavaibilitas mungkin terjadi karena jus
grapefruit menghambat sitokrom P450 isoenzim CYP3A4, yang
memetabolisasikan ethinylestradiol. Jus grapefruit mungkin dikonsumsi
bersamaan dengan kombinasi kontrasepsi oral (yangbiasanya berisi
etinilestradiol) tetapi tampaknya tidak mungkin bahwa interaksi ini adalah
kepentingan praktis karena bioavailabilitas meningkat masih kurang dari
tingkat

variabilitas

yang

dikenal

antara

individu.

Namun,

ini

membutuhkan konfirmasi dalam studi jangka panjang. Para penulis

menyarankan diet yang mungkin menjadi faktor dalam variabilitas antarindividu yang menyebabkan kadar kontrasepsi steroid meningkat.

15. Propafenone
Bukti terbatas menunjukkan bahwa jus grapefruit dapat menghambat
metabolisme propafenone.
Bukti klinis :
Hasil awal dari studi di 12 subyek sehat diberi dosis tunggal 300-mg
propafenone dengan atau tanpa 250 ml jus grapefruit menunjukkan bahwa
peningkatan propafenone AUC dengan jus grapefruit lebih besar pada mereka
yang lebih rendah aktivitas sitokrom P450 isoenzim CYP2D6. Disarankan bahwa

dengan adanya aktivitas rendah CYP2D6, proporsi yang lebih besar dari
propafenone akan dihilangkan oleh metabolisme oleh CYP3A4 dan CYP1A2 dan
efek dari jus grapefruit

meningkat karena merupakan inhibitor CYP3A4.

Signifikansi klinis dari temuan ini adalah tidak sepenuhnya yakin, perlu studi
lebih lanjut.
II.6. Interaksi Obat Dengan Jus Jeruk
Kemungkinan interaksi:
1. Ivermectin + Orange juice
Sebuah studi pada 16 subject sehat ditemukan bahwa AUC dan kadar plasma
puncak dosis tunggal ivermectin 150-microgram/kg berkurang 36% dan 39%
masing-masing, ketika ivermectin itu diberikan dengan orange juice (750 mL
lebih dari 4 jam), bukan dengan air. Mekanisme untuk mengurangi bioavailabilitas
tidak diketahui, tetapi tampaknya tidak terkait dengan aktivitas P-glikoprotein.
Relevansi klinis dari perubahan ini tidak pasti.
2. Siprofloksasin + orange juice
Calcium-fortified orange juice secara signifikan mengurangi penyerapan
siprofloksasin tetapi tidak gatifloksasin atau levofloksasin. Calcium-fortified
orange juice menurunkan AUC siprofloksasin 38% dan tingkat plasma maksimum
sebesar 41%, jika dibandingkan dengan air. AUC dari gatifloksasin berkurang
hanya 12% oleh Calcium-fortified orange juice. Demikian pula, dalam penelitian,
jus jeruk, Calcium-fortified orange juice ditemukan dapat mengurangi
bioavailabilitas levofloksasin. Namun, AUC levofloksasin mengalami penurunan
sebesar kurang dari 16%, suatu jumlah yang jarang membuktikan secara klinis
signifikan.
3. Delavirdine (NNRTI) + orange
Pada pasien dengan produksi asam lambung rendah, jus jeruk dan
dapat meningkatkan penyerapan delavirdine, sebesar 50% menjadi 70% tetapi
memiliki efek yang kurang (0 sampai 30%) pada mereka yang memiliki keasaman
lambung normal. Namun, meskipun menggunakan jus jeruk, AUC dari

delavirdine masih sekitar 50% lebih rendah pada pasien dengan keasaman
lambung rendah dibandingkan tidak menggunakan jus jeruk.
Delavirdine adalah basa lemah yang kurang larut pada pH netral
(perhatikan bahwa NNRTI antasid mengurangi penyerapan). Oleh karena itu, pada
subyek dengan hypoacidity lambung, absorpsi delavirdine berkurang, dan zat
yang menurunkan pH lambung meningkatkan penyerapan
4. Aluminium hidroksida + jus lemon / jus jeruk / sitrat
Sebuah studi menunjukkan bahwa sitrat secara nyata meningkatkan absorpsi
aluminium dari usus. Absorpsi meningkat 3 kali lipat jika diminum dengan jus
lemon, 8-10 kali lipat jika diminum dengan jus jeruk, dan 5-50 kali lipat jika
diminum dengan sitrat, tetapi alasannya tidak dipahami. Bisa jadi karena
terbentuk kompleks aluminium sitrat yang sangat larut.

BAB III
PENUTUP

A. KESIMPULAN
1. Interaksi obat dan minum, memepengaruhi sehingga obat tidak bisa
bekerja sebagaimana mestinya. Interaksi ini dapat menyebabkan efek yang
berbeda-beda, dari mulai peningkatan atau penurunan efektivitas obat
sampai efek samping. Minuman juga dapat menunda, mengurangi atau
meningkatkan penyerapan obat. Itulah sebabnya mengapa beberapa obat
harus diminum pada selang waktu (2-3 jam setelah dan sesudah minum
obat).
2. Beberapa efek yang ditimbulkan dari interaksi obat minuman antara lain,
sebagai berikut; Beberapa minuman dapat berinteraksi dengan obat
tertentu seperti misalnya berikatan dengan zat aktif obat sehingga
mengurangi penyerapan obat atau mempercepat eliminasi obat. Karena
biasanya orang dewasa mengkonsumsi lebih banyak obat dibandingkan
anak-anak, maka efek interaksi antara obat & minuman dapat meningkat
seiring dengan usia. Akan tetapi biasanya efek samping tersebut kurang
diketahui atau diperhatikan karena reaksi yang terjadi hampir menyerupai
gejala atau tanda dari penyakit tertentu, seperti diare atau konstipasi, rasa
lelah dll.
3. Untuk menghindari terjadinya interaksi antara obat & minuman, bukan
berarti menghindari untuk mengkonsumsi obat atau minuman tersebut.
Yang sebaiknya dilakukan adalah pengaturan waktu antara obat &
makanan untuk dikonsumsi dalam waktu yang berbeda.

DAFTAR PUSTAKA
1. Karen Baxter. Stockleys Drug Interaction. Eight Edition. Pharmaceutical
Press. 2008. London. Chicago. Available as PDF file.
2. McCabe, B.J., Erick H.F., Jonathan J.W. Handbook of Food-Drug Interaction.
CRC Press. London. 2003. Avaiable as PDF file

3. George R. B, Curtis A. J, Nancy A.M, and Wendy L. MEDfact Pocket Guide

of

Drug

Interaction.

Second

Edition.

Bone

Care

Nephrology Pharmacy Associates. 2004. Available as PDF file.

International.