BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Multiple mieloma (mielomatosis) adalah tumor sel plasma yang ditandai
proliferasi salah satu jenis limfosit B dan sel – sel plasma yang berasal dari
limfosit tersebut. Sel – sel ini menyebar melalui sirkulasi dan mengendap
terutama di tulang, menyebabkan tulang mengalami kerusakan, inflamasi dan
nyeri. Lesi dekstruktif akan mengikis tulang sehingga gerakan ringanpun dapat
menyebabkan fraktur (Corwin, 2009).
Limfosit adalah salah satu komponen sistem imun tubuh. Limfosit dibagi
menjadi 2 yaitu limfosit T dan limfosit B. Limfosit B akan merespon infeksi
dengan berubah menjadi sel plasma. Sel plasma akan menhasilkan antibodi
yang menbantu tubuh melawan infeksi. Pada Multiple mieloma, reaksi
inflamasi (tumor) menyerang sumsum tulang lebih dari satu tempat (American
Cancer Society, 2011).
Multiple mieloma merupakan keganasan sel plasma yang jarang, terjadi
hanya 1 % dari keseluruhan keganasan hematologis. Multiple mieloma
didiagnosis dalam jumlah berimbang antara pria dan wanita. Penyakit ini juga
lebih sering didiagnosis pada kulit hitam dibandingkan dengan kulit putih,
terjadi secara primer pada usia 40 tahun dan puncak insidensi pada usia 60
tahun (Otto , 2005).
Di Amerika Serikat, insiden multiple mieloma sekitar 4 kasus dari 100.000
populasi. Pada tahun 2004 diperkirakan ada 15.000 kasus baru multiple
mieloma. Insidennya ditemukan dua kali lipat pada orang Afro Amerika dan
pada pria. Penyakit ini biasa dijumpai pada orang lanjut usia, dengan usia rata
– rata di atas 62 tahun, sedangkan 35 % kasus terjadi di bawah usia 60 tahun
(Hoffbrand, 2002).
Di Inggris, terdapat angka kematian tahunan rata – rata 9 orang per juta
penduduk. Di Indonesia lebih dari 60 % pasien multiple mieloma berusia lebiih
dari 60 tahun, dengan perbandingan jenis kelamin kurang lebih sama antara

1
 pria dan wanita. Sekitar 50 % pasien bersuku Jawa, dengan tingkat pendidikan
Sekolah Menengah Atas (SMA), dan tidak bekerja (Tadjoedin, 2011).
Angka kematian akibat multiple mieloma cukup tinggi. Berbagai
komplikasi juga akan dialami pasien multiple mieloma seperti anemia,
trombositopenia, leukopenia, gangguan ginjal karena proses filtrasi akan
dihambat timbunan kalsium dan antibodi, serta myeloma bone disease yaitu
peningkatan resorpsi tulang, kemudian osteoporosis sehingga meningkatkan
resiko terjadinya patah tulang. Resiko – resiko tersebut harapannya dapat
dikurangi untuk mempertinggi angka harapan hidup dan kesejahteraan pasien
yang terutama adalah pasien geriatri.
B. Tujuan
Tujuan dari penulisan referat tentang Multiple Mieloma ini, antara lain :
1. Mengetahui definisi dari Multiple Mieloma.
2. Menjelaskan patofisiologi Multiple Mieloma.
3. Menegakan penegakkan diagnosis Multiple Mieloma.
4. Mengetahui penatalaksanaan penyakit Multiple Mieloma.

2
 BAB II
ISI
A. Definisi
Mieloma multiple adalah diskrasia sel plasma neoplastik yang
berasal dari satu klon (monoklonal) sel plasma, manisfestasinya adalah
proliferasi sel plasma imatur dan matur dalam sumsum tulang.
Konsekuensi klinis sel plasma abnormal mencakup kerusakan tulang dan
penggantian unsur sumsum tulang normal, menyebabkan anemia,
trombositopenia, dan leukopenia; perubahan sistem imun, dengan resiko
mendapati infeksi meningkat; abnormalitas hemostatik dengan manifestasi
perdarahan; dan kriglobunemia dan hiperviskositas yang terkait dengan
protein plasma komponen M (Baldy, 2006).
B. Epidemiologi
Mieloma multipel merupakan 1% dari semua keganasan dan 10%
dari tumor hematologik. MM merupakan keganasan hematologi tersering
yang kedua di Amerika Serikat. Umur median penderita rata-rata 65 tahun,
meskipun kadang-kadang MM terjadi pada umur dekade ke dua. Penyakit
ini menyebabkan kematian rata-rata 12.000 orang pertahun di Amerika
Serikat. Terdapat angka kematian tahunan rata-rata 9 orang perjuta
penduduk di Inggris. Kejadian MM dua pertiga lebih tinggi pada laki-laki
orang kulit hitam dibandingkan dengan wanit, dengan kejadian yang lebih
tinggi secara signifikan pada laki-laki pada setiap populasi di Amerika
Serikat. Di Klinik Hematologi Bagian Penyakit Dalam RSCM Jakarta rata-
rata berumur 52 tahun, berkisar dari 15 tahun sampai usia 72 tahun, laki-
laki lebih sering dari pada wanita (Syahrir, 2010).
C. Etiologi
Kejadian keganasan sel plasma mungkin meupakan suatu proses
multi langkah. Faktor ggenetik mungkin berperan pada orang-orang yang
rentan untuk terjadinya perubahan yang menghasilkan proliferasi sel
plasma sebagai prekursor, membentuk klon yang stabil dari sel plasma
yang memproduksi protein M seperti pada MGUS. Dalam sel mana terjadi

3
 transformasi maligna tepatnya terjadi belum jelas. Dapat ditunjukkan sel
limfosit B yang agak dewasa yang termasuk klon sel maligna di darah dan
sumsum tulang, yang dapat menjadi dewasa menjadi sel plasma.
Terjadinya onkogen yang paling penting diduga berlangsung dalam sel
pendahulu yang mulai dewasa ini atau bahkan mungkin dalam sel plasma
sendiri (Syahrir, 2010).
Suatu kelainan genetik yang spesifik belum teridentifikasi.
Kromosom yang sering terlibat hanya kromosom 1,13 (13q-) dan 14
(14q+) menimbulkan dugaan bahwa gen-gen yang terlokalisasi pada
kromosom ini telah terganggu regulasinya. Antara lain dijumpai kelainan
dalam gen supresor Rb yang terletak pada 13 q c-myc-gen dan bcl-1-gen,
yang berhubungan dengan t (11;14). Perubahan-perubahan di dalam gen
ras dan dalam gen supresor tumor p53 terutama dijumpai dalam stadium
lanjut pertumbuhan sel plasma maligna. Laporan-laporan terakhir
menunjukkan bahwa pentingnya stimulasi autokrin dari klon ganas oleh
IL-6 dan proses aktifasi onkogen dari berbagai stadium penyakit ini.
Pertumbuhan dan diferensiasi sel mieloma mungkin diregulasi oleh
berbagai sitokin, dengan menggunakan sistem pengaturan autokrin dan
parakrin. Terutama IL-6 ternyata merupakan faktor pertumbuhan penting
dan sentral untuk sel mieloma in vitro dan in vivo. Konversi dari sel
monoklonal stabil yang terkontrol menjadi tidak terkontrol, progresif
menjadi tumor ganas MM memerlukan satu atau lebih perubahan
tambahan. Predisposisi genetik, paparan radiasi, rangsangan antigenik
yang kronis dan berbagai kondisi lingkungan dan pekerjaan
mempengaruhi terjadinya MM ini walau hanya dalam persentasi yang
kecil (Syahrir, 2010)
D. Patomekanisme
Limfosit B dibuat di sumsum tulang dan pindah ke kelenjar getah
bening. Saat mereka maju, mereka dewasa dan menampilkan protein yang
berbeda di permukaan sel mereka. Ketika mereka diaktifkan untuk
mengeluarkan antibodi, mereka dikenal sebagai sel plasma.

4
 Multiple mieloma berkembang dalam limfosit B setelah mereka
telah meninggalkan bagian dari kelenjar getah bening yang dikenal
sebagai pusat germinal. Garis sel normal yang paling erat terkait dengan
sel MM umumnya dianggap baik sebagai sel B memori diaktifkan atau
prekursor untuk sel-sel plasma, plasmablast tersebut.
Sistem kekebalan tubuh menjaga proliferasi sel B dan sekresi
antibodi di bawah kontrol ketat. Ketika kromosom dan gen yang rusak,
seringkali melalui penataan ulang, kontrol ini hilang. Seringkali, bergerak
gen promotor (atau translocates) ke kromosom mana gen antibodi
merangsang terjadinya overproduksi.
Mieloma menyebabkan gejala-gejala klinik dan tanda-tanda klinis
melalui mekanisme yang bervariasi. Tumor menghambat sumsum tulang
memproduksi cukup sel darah. Hal ini dapat menyebabkan masalah
kesehatan pada ginjal, saraf, jantung, otot dan traktus digestivus.
Meskipun mieloma masih belum bisa diobati, perkembangan terapi yang
terbaru, termasuk penggunaan thalidomide dan obat-obatan lain seperti
bortezomib dan CC-5013 cukup menjanjikan.
Mieloma merupakan penyakit yang menyebabkan overaktifitas
pada osteoklas. Scan tulang radiologi nuklir mengandalkan aktifitas
osteoblastik (formasi tulang) pada penyakit dan belum digunakan rutin.
Tingkat false negatif skintigrafi tulang untuk mendiagnosis multiple
mieloma tinggi. Scan dapat positif pada radiograf normal, membutuhkan
pemeriksaan lain untuk konfirmasi.
Pada pasien multiple mieloma , sel plasma berproliferasi di dalam
sumsum tulang. Sel-sel plasma memiliki ukuran yang lebih besar 2 – 3
kali dari limfosit, dengan nuklei eksentrik licin (bulat atau oval) pada
kontur dan memiliki halo perinuklear. Sitoplasma bersifat basofilik
(Marylin, 2000)

5
E. Patafisiologi
1. Manifestasi klinis
a. Nyeri, terutama nyeri tulang
b. Gejala anemia: letargi, kelemahan, dispenia, pucat, takhikardi
c. Infeksi berulang, yang berkaitan dengan penurunan produksi anti
bodi.
d. Perdarahan abnormal
e. Gagal ginjal
f. Ganggusn fungsi ginjal dan jantung (Sudoyo, 2009).
2. Patofisiologi
a. Nyeri tulang
Disebabkan karena lesi litik tulang, dan biasanya adalah di
tulang punggung. Keadaan ini disebabkan oleh aktifitas yang
berlebihan dari faktor pengaktif osteoklast. Seperti IL-1beta, TNF-
beta atau IL-6 dimana bertanggung jawab atas osteolisis dan
osteoporosis. Faktor-faktor ini juga menghambat aktifitas
osteoblastik kompensatori. Nyeri lokal dapat juga disebabkan oleh
tekanan tumor pada medula spinalis dan saraf-saraf yang keluar
dari medulla spinalis.
b. Infeksi berulang
i. Konsentrasi imunoglobulin normal dalam serum menurun yang
sering, sangat menurun.
ii. Fungsi sumsung tulang yang menurun.
iii. Netropenia.

Yang kadang-kadang ada menyebabkan kenaikan kerentanan

terhadap infeksi.
c. Anemia.
Disebabkan oleh karena tumor menyebabkan penggantian
dan inhibisi sumsung tulang secara langsung terhadap

6
 hematopoisis. Perubahan megaloblastik akan menurunkan produksi
vitamin B12 dan asam folat.
d. Perdarahan abnormal.
Disebabkan oleh karena protein mieloma mengganggu
fungsi trombosit dan faktor pembekuan.
Gagal ginjal disebabkan oleh karena hiperkalsemia adanya
deposit mieloid pada glomerulus. Hiperurisemia, infeksi rekuren,
infiltrasi sel plasma pada ginjal, dan kerusakan di tubulus ginjal
oleh karena infiltrasi rantai berat yang berlebihan.
e. Gangguan fungsi ginjal dan jantung.
Disebabkan karena pengendapan rantai ringan dalam
benttuk amiloid atau sejenis (Syahrir, 2010).
F. Penegakkan Diagnosis
Untuk menegakkan diagnosis Mieloma Multipel (MM) harus
dilakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik terlebih dahulu yang teliti
sebelum melakukan pemeriksaan penunjang yang tepat.
a. Anamnesis
Pasien datang dengan keluhan seperti anemia, mual-mual,
muntah, dehidrasi, infeksi dan atau mengeluh sering merasakan
nyeri hebat yang terus menerus pada tulang tengkorak, vertebrata,
sternum, iga-iga, ileum, sacrum, pangkal-pangkal sendi bahu atau
panggul. Nyeri bersifat hilang timbul, berpindah-pindah dan
menyerupai reumatik, paling sering pada tulang punggung.
b. Pemeriksaan Fisik
Pada pemeriksaan fisik pasien memperlihatkan wajah yang
pucat, tulang yang lunak, dan terdapat masa jaringan lunak. Pasien
dapat memiliki gejala neurologis yang berhubungan dengan
neuropati atau kompresi tulang belakang. Ada pula gejala
neurologis yang unik berupa ensefalopati hiperkalsemia yaitu
bingung, delirium atau koma, mual – mual, muntah dan dehidrasi.

7
 Pasien dengan amiloidosis dapat mempunyai lidah yang membesar,
neuropati, atau jantung kongestif.
c. Pemeriksaan Penunjang
Diagnosis MM ditegakan mulai dari trias diagnostik klasik,
sel plasma > 10% + M protein + lesi litik. Protein mono klonal
ditemukan dalam serum atau urin atau keduanya dihampir 98%
pasien. Protein serum adalah IgG dua pertiganya, IgA satu
pertiganya, dan jarang IgM atau IgD dan kasus campuran. Urin
mengandung protein Bence - Jones pada dua pertiga kasus, namun
pada 15% k Bence – Jones ada tanpa paraprotein serum (Syahrir,
2010).
Mieloma multiple merupakan keganasan sel plasma yang
mempunyai karakteristik adanya destruksi tulang, gagal ginjal,
anemia, dan hiperkalsemia. Manifesti klinik mieloma multiple bisa
menimbulkan gejala sistemik, sehingga sulit untuk mendiagnosis
penyakit tersebut (Bukhoeri, 2010).

Gambar 1. Elektroforesis protein serum pada mieloma multiple

menunjukkan parapotein yang abnormal pada region globulin γ dengan
penurunan kadar dasar globulin β dan γ.

8
 Sumsusm tulang memperlihatkan sel plasma meningkat, lebih dari
10% dan biasanya 30%, seiring dengan bentuk abnormal-“sel mieloma”.
Pengujian imunologis menunjukan sifat sel ini adalah monoklonal serum.
Penelitian tulang rangka memperlihatkan daerah osteolisis atau penipisan
tulang merata (20%) (Syahrir, 2010).

Gambar 2. Sum-sum tulang pada mieloma multiple menunjukkan

sejumlah besar sel plasma, dengan banyak bentuk abnormal.

Penelitian tulang rangka memperlihatkan daerah osteolisis atau

penipisan tulang merata (generalized bone rarefaction) (20%). Fraktur
patologis dapat saja terjadi. Tanpa lesi ditemukan pada 20% pasien
(Syahrir, 2010).

Gambar 3. Rotgen tengkorak pada mieloma multiple menunjukkan banyak

lesi lubang.

9
 Adapun secara terperinci dalam pemeriksaan penunjang dari
Multiple Mieloma untuk proses penegakan diagnosisnya adalah sebagai
berikut :

i. Adanya anemia normositik atau makrositik. Pembentukan

rouleaux menonjol pada sebagian kasus. Neutropenia dan
trombositopenia ditemukan pada penyakit lanjut. Sel
plasma abnormal nampak pada filamen darah dari 15%
pasien dan perubahan leuko-eritroblastik kadang – kadang
terlihat.
ii. Laju endapan eritrosit / LED tinggisering > 100 mm/jam.
iii. Peninggian kalsium serum terjadi pada 45% pasien.
Terdapat fosfatase lindi serum normal, kecuali terjadi
fraktor patologis.
iv. Urea darah meninggi diatas 14 mmol/L dan kreatinin
serum akan meningkat pada 20% kasus. Deposit berpotein
dari proteinuria Bence-Jones, hiperkalsemia, asam urat,
amiloid, dan pielonefritis semuanya dapat memperberat
daya kerja dari ginjal.
v. Albumin serum rendah ditemukan pada penyakit lanjut.
vi. CRP merupakan pertanda dari IL-6 yaitu faktor
pertumbuhan dari mieloma multipel.
vii. β-2 mikroglobulin merupakan indikator prognostik yang
akan meningkat pada stadium lanjut dari mieloma
multipel. Seringkali meningkat dan kadar yang lebih tinggi
berhubungan dengan prognosis lebih buruk.
viii. Pada darah perifer ditemukan penurunan CD4 (sel T
helper limfosit) dan peningkatan CD8 (sel T suspensor
limfosit).

10
 ix. Sumsusm tulang memperlihatkan sel plasma > 10%,
seringkali dengan banyak inti dan bentuk abnormal
lainnya.
x. Paraprotein terdiri dari dari IgG 70% ; IgA 20% ; IgM
tidak sering ; IgD dan IgE jarang.
xi. Foto rontagen, CT scan, atau MRI memperlihatkan lesi
litik yang biasanya terdapat pada tengkorak dan skeleton
aksial dan/atau osteoporosis, sering dengan fraktur
patologis. kadang – kadang, pasien memiliki deposit sel
plasma lokalisata, biasanya pada skeleton aksial
(plasmasitoma multipel atau soliter).
xii. Data prognostik meliputi kadar hemoglobin, kadar β2M
dalam serum, kreatinin serum, dan luasnya penyakit
skeletal (Mehta, 2008).
G. Penatalaksanaan
Penentuan pengobatan MM tergantung pada kriteria diagnostik ,
pada penderita yang asimtomatik tidak memerlukan pengobatan, karena
pengobatan tidak akan memberikan hasil klinik yang menguntungkan,
tetapi pada penderita tersebut harus dimonitor untuk progresivitas
penyakitnya, dengan mengevaluasi tiap 3-6 bulan. Selama lebih dari 35
tahun pengobatan standar MM pada penderita yang baru terdiagnosa
adalah mephalan dan prednison yang menghasilkan respon rate 50%
Dengan pengobatan mephalan-prednisone (MP) angka rata-rata hidup
kurang lebih 3 tahun. Melphalan termasuk senyawa alkil, yang bila dalam
tubuh termasuk bahan kimia. Dalam tubuh, nanti dia akan berikatan
dengan DNA dan menyebabkan perpecahan DNA. Efek samping dari obat
ini salah satunya adalah menekan sumsum tulang.
Pada penderita yang simtomatik membutuhkan pengobatan yang
berupa transplantasi sumsum tulang Hemotopoietic Stem Cell
Transplantation (HSCT) dan kemoterapi. Ada 2 tipe transplantasi sel
sumsum tulang yaitu autologous dan allogeneic. Autologous stem cell

11
transplant menggunakan sel sumsum tulang penderita sendiri,cukup aman
dan risiko rendah untuk timbulnya komplikasi serius. Allogeneic stem cell
transplantation berasal dari orang lain yang merupakan saudara sekandung
seperti saudara perempuan atau laki-laki.
Pada saat ini telah didapatkan data-data yang mendukung adanya
perbaikan dalam harapan hidup dari beberapa obat imunomodulator baru
yang diperkenalkan yakni thalidomide, lenalidomide dan penghambat
enzim proteasom yaitu bortezomib yang dikombinasi dengan obat lama.
Masing-masing obat-obat ini mempunyai banyak mekanisme kerja,
dengan target baik melalui intraselular akses maupun lingkungan sekitar
tumor.

1.Thalidomide

Thalidomide telah dikenal sebagai suatu sedatif sejak tahun1950an

dan pada tahun 1961 ditarik dari peredaran, karena kasus teratogenik.
Tahun1998 Food and Drug Aministration (FDA) telah menyetujui
penggunaan thalidomide untuk pengobatan eritem nodosum lepra. Obat ini
juga digunakan untuk pengobatan Acquired Immuno Deciency Syndrome
(AIDS) yang berkaitan dengan keadaan kakeksia, aphtousulcers,
chronicgraft-versus-host disease dan varian dari solid tumordan tumor
penyakit darah.
Pada tahun 1999 thalidomide telah diperkenalkan untuk
pengobatan MM oleh Singhal,et al. Yang diduga mempunyai efek anti
angiogenik yang diberikan secara oral. Dari beberapa penelitian
menyebutkan thalidomide yang dikombinasi dengan dexamethasone
meningkatkan harapan hidup penderita MM. Untuk penderita yang baru
terdiagnosa, yang sering dipakai sebagai kombinasi adalah mephalan.
Mekanisme Kerja : Pada MM masih tidak begitu jelas,diduga
sebagai imunomodulator,anti inflamasi dan anti angiogenik. Thalidomide
ini mempengaruhi baik langsung maupun tidak langsung dalam mencegah
adhesi dan proliferasi sel-sel myeloma, diduga menghambat angiogenesis

12
dengan cara mencegah pembentukan pembuluh darah kecil dengan
menghambat pelepasan faktor-faktor pertumbuhan (hepatic growth factor,
vascular endothelial growth factor, basic fibroblast growth factor)yang
mana semuanya ini mempunyai peran penting dalam angiogenesis dari sel-
sel plasma. Pengaruh secara langsung merangsang apoptosis atau kematian
G1 selama siklus sel,yang diaktifasi oleh sitotoxic T (CD8) dan NK sel
dan menyebabkan lisisnya sel plasma, menghambat interaksi sel kesel dan
menghambat pelepasan IL-6 (yang merupakan faktor pertumbuhan mayor
yang menyebabkan proliferasi dan kelangsungan hidup sel plasma).
Farmakokinetik : Mencapai konsentrasi tertinggi setelah 4 jam
pemberian obat. Di distribusi ke jaringan dan organ dengan berikatan
dengan protein. Metabolisme dalam tubuh belum jelas. Eliminasi5-7 jam
setelahdosis tunggal,tidak dipengaruhi oleh dosis multiple. Thalidomide
terutama dieliminasi tidak melalui ginjal, kurang dari 1% dikeluarkan
melalui urine,tapi eliminasi yang tepat belum diketahui pada manusia.
Dosis awal diberikan 200 mg/hari dengan batasan berkisar dari 200-800
mg perhari, diberikan pada malam hari menjelang tidur,dan dapat
ditingkatkan per 200 mg/hari tiap 2 minggu, sampai mencapai dosis
maksimum 800 mg per hari. Akan tetapi dosis yang bisa ditoleransi
biasanya 400 mg perhari.
Efek Samping : yang paling sering dijumpai adalah nausea,
konstipasi, ruam, fatigue, somnolen dan neuropati perifer (bila
penggunaan jangka panjang), kelemahan otot dan mempunyai
kecendrungan meningkatkan risiko terjadinya Deep Venous Thrombosis
(DVT) bila dikombinasi dengan dexamethasone, 6 efek samping yang lain
, edema, bradikardia, netropeni, impoten, hipotiroid, tremor. Dosis tinggi
thalidomide dapat menyebabkan edema pulmonal, atelektasis, aspirasi
pneumonia dan hipotensi yang refrakter.

13
2. Bortezomib
Dahulu dikenal dengan PS-341 dan merupakan penghambat
proteasome pertama dalam penelitian. Obat ini telah disetujui oleh FDA
untuk pengobatan MM stadium lanjut sejak bulan Mei 2003.
Mekanisme kerja: Bortezomib adalah asam boronat dipeptida yang
merupakan penghambat spesifik dari proteasome 26S yang reversibel,
yang mempunyai aktifitas sebagai anti proliferatif, proapoptotik (yang
berkaitan dengan aktifasi caspase-8/9 dan caspase-3), anti angiogenik,anti
tumor. Proteasome adalah kompleks enzim ubiquitous yang berfungsi
dalam degradasi protein (dikatalase oleh 3 enzim E1,E2,E3) dan berguna
untuk regulasi siklus sel dan menyebabkan proteolisis IkB (suatu inhibitor
faktor nuclear kappa beta yang dapat meningkatkan kelangsungan hidup
sel, merangsang pertumbuhan, menghambat apoptosis). Pada penelitian
terakhir menyebutkan bortezomib mencegah aktifitas dari caveolin-1 sel
MM. Caveolin-1 adalah suatu protein yang berfungsi dalam pergerakan sel
atau perpindahan sel MM dalam jaringan dan membutuhkan
posporilasi,dalam hal ini bortezomib menghambat posporilasi caveolin-1
oleh Vascular Endothelial GrowthFactor (VEGF) yang merupakan sitokin
proangiogenik dan traskripsi NF-kB sehingga dengan demikian
bortezomib menghambat migrasi sel- sel kanker maupun angiogenesis
tumor, menghambat nuclear factor kappa B (NF-kB) yang berimplikasi
terhadap resisten terapi.
Farmakodinamik : Pada penelitian secara farmakodinamik
menunjukan penurunan aktifitas 26S proteasome sampai 60-70% sesudah
pemberian bortezomib. Konsentrasi puncak dicapai 30menit setelah
pemberian obat Dosis:1,3,1 dan 0,7 mg/m², terapeutik indexnya sempit,
dan harus diberikan tiap 72 jam. Hampir> 90% obat ini secara cepat
masuk plasma. Dengan dosis multiple akan meningkatkan Area Under The
Curve Consentration (AUC), tapi tidak menembus sawar otak. Di
metabolisme dihati oleh sitokrom P450. Ekskresi (t½-eliminasi50-110
jam). Tidak ada informasi klinik yang tersedia pada penggunaan

14
bortezomib pada penderita dengan gagal ginjaldan hemodialisis. Oleh
karena itu penderita dengan gangguan ginjal harus dimonitor secara hati-
hati bila menggunakan bortezomib terutama bilacratinin clearance
<30ml/menit.
Efek samping : Efek samping yang tersering gejala
gastrointestinal (nausea, anoreksia, muntah diare, konstipasi)
trombositopenia yang sifatnya sementara,bila obat dihentikan nilai
trombosit akan kembali normal, fatigue, malaisedan neuropatiperifer,
efek samping lain yang jarang yakni demam, ruam, sakit kepala, dan
dizzines. Diduga adanya peningkatan reaktifasi insiden Herpes Zoster
diantara penderita MM yang mendapat terapi bortezomib, tapi belum ada
penjelasan yang bisa menjelaskan hubungan ini, tampaknya tidak ada
hubungan langsung efek bortezomib terhadap sel T. Keberhasilan
bortezomib pada MM telah membangkitkan minat dalam pendekatan
aplikasi obat ini,maupun perkembangan proteasome inhibitor generasi
yang baru. Kombinasi pengobatan yang berbasis bortezomib dengan obat
dari golongan yang berbeda merupakan kunci yang menarik.
3. Lenalidomid
Pada awalnya dikenal dengan CC-5013 dan merupakan suatu
derivat thalidomide yang diperkenalkan pada tahun 2004, dan merupakan
golongan imunomodulator baru yang disetujui oleh FDA sejak 29
Juni2006
Mekanisme kerja : Meskipun belum jelas, lenalidomide
mempunyai efek antiangiogenik, menghambat sekresi sitokin pro-
inflamasi dan meningkatkan sekresi sitokin anti-inflamasi dari sel-sel
mononuklear darah tepi, menghambat prolifersi sel, menghambat ekspresi
cyclooxigenase-2(COX-2), menyebabkan apoptosis dan menurunkan
ikatan sel myeloma degan sel-sel stroma dalam sumsum
tulang,meningkatkan efek sitotoksik melalui sel-sel Natural Killer (NK).
Diduga mekanisme kerja dari lenalidomide pada MM adalah sitotoksisitas
melalui apoptosis (A) menghambat adhesi molekul sel seperti Intercellular

15
 Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) dan Vascular Cell Adhesion Molecule 1
(VCAM-1)yang menurunkan signal pertumbuhan dari sel-sel MM (B)
menghambat signal pertumbuhan untuk meningkatkan angiogenesis
sumsum tulang seperti VEGF, TNF-A, dan IL-6. Menstimulasi sel T
helper yang meningkatkan produksi IL-2 dan IFN-y dan dengan demikian
memperbaiki aktifasi sel NK dan sel NK yang tergantung pada
sitotoksisitas. Lenalidomide ini mempunyai potensi 50.000 kali
dibandingkan thalidomide dalam hal menghambat TNF-A dan efek
samping yang ditimbulkan lebih rendah. Beberapa penelitian menunjukan
lenalidomide yang dikombinasi dengan dexamethason pada penderita yang
relaps atau refrakter lebih superior dibandingkan pengobatan lama yang
hanya menggunakan dexametason.
Efek samping : Efek samping dari lenalidomide antara lain
menyebabkan Venous Thrombo Embolism (VTE),menurut Bennet,et al.
Penderita MM yang mendapat terapi thalidomide atau lenalidomide yang
dikombinasi dengan dexametason, mephalan atau doxorubisin mempunyai
risiko tinggi untuk timbul VTE (dengan median 14% ,rerata 3-75%),
penderita tersebut dianjurkan untuk diberikan profilaksis dengan aspirin,
dan ternyata dijumpai risiko untuk terjadi VTE lebih rendah. Oleh karena
mempunyai struktur kimia yang mirip dengan thalidomide dianggap
mempunyai efek teratogenik, efek samping lain gangguan gastrointestinal
(diare, konstipasi, nausea, muntah, mielosupresi terutama netropeni) dan
trombositopeni, yang mana dapat diatasi dengan menurunkan dosis
(Sudoyo, 2010).
H. Prognosis
Faktor prognosis yang berpengaruh pada penyakit Multiple Mieloma
adalah sebagai berikut:
a. Umur
Umur penderita Multiple Mieloma berpengaruh terhadap
prognosis. Semakin muda maka kondisinya akan lebih baik dan
ketahanan hidupnya lebih lama (Sudoyo, 2010).

16
b. Status kebugaran
Semakin tinggi status kebugaran yang dimiliki oleh
penderita Multiple Mieloma maka semakin baik prognosisnya.
Sebaliknya jika semakin rendah status kebugarannya maka
prognosisnya semakin buruk (Sudoyo, 2010).
c. Beta 2 mikrolobulin dan C-reactive Protein (CRP)
Semakin tinggi kadar beta 2 mikrolobulin dan C-reactive
Protein (CRP) dari pemeriksaan darah rutin maka prognosisnya
semakin buruk. Jika kadar beta 2 mikrolobulin dan CRP kurang
dari 6 mg/l maka ketahanan hidup rata-rata sebesar 54 bulan.
Sedangkan jika kadar beta 2 mikrolobulin atau CRP lebih dari 6
mg/l maka ketahanan hidup rata-rata sebesar 27 bulan. Untuk
kadar beta 2 mikrolobulin dan CRP lebih dari 6 mg/l maka
ketahanan hidup rata-rata sebesar 6 bulan (Sudoyo, 2010).
d. Serum albumin
Semakin rendah kadar serum albumin dalam tubuh
penderita Multiple Mieloma maka semakin buruk prognosisnya.
Sebaliknya jika semakin tinggi kadarnya maka prognosisnya
semakin baik (Sudoyo, 2010).
e. Serum creatinin
Semakin rendah kadar serum creatinin dalam tubuh
penderita Multiple Mieloma maka semakin buruk prognosisnya.
Sebaliknya jika semakin tinggi kadarnya maka prognosisnya
semakin baik (Sudoyo, 2010).
f. Laktat Dehidrogenase (LDH)
Semakin tinggi kadar Laktat Dehidrogenase (LDH) dalam
tubuh penderita Multiple Mieloma maka semakin buruk
prognosisnya. Sebaliknya jika semakin rendah kadarnya maka
prognosisnya semakin baik (Sudoyo, 2010).
g. Hemoglobin

17
 Semakin rendah kadar hemoglobin dalam tubuh penderita
Multiple Mieloma maka semakin buruk prognosisnya. Sebaliknya
jika semakin tinggi kadarnya maka prognosisnya semakin baik
(Sudoyo, 2010).
h. Trombosit
Semakin rendah kadar trombosit dalam tubuh penderita
Multiple Mieloma maka semakin buruk prognosisnya. Sebaliknya
jika semakin tinggi kadarnya maka prognosisnya semakin baik
(Sudoyo, 2010).
i. Labeling indeks sel plasma
Semakin tinggi indeks sel plasma dalam tubuh penderita
Multiple Mieloma yang diukur pada pemeriksaan khusus maka
semakin buruk prognosisnya. Sebaliknya jika semakin rendah
maka prognosisnya semakin baik (Sudoyo, 2010).
Beberapa faktor prognosis berhubungan dengan masa sel
myeloma, yang dapat ditentukan berdasarkan banyaknya
paraprotein total yang diproduksi pada pasien selama 24 jam
dibagi dengan banyaknya paraprotein yang diproduksi per sel
normal dalam waktu yang sama (Sudoyo, 2010).
Harapan hidup rata-rata adalah 3 – 4 tahun dengan harapan
hidup 5 tahun sebesar 20 % dengan pemberian kemoterapi.
Walaupun demikian, keadaan ini dapat diperbaiki dengan
transplantasi autolog. Peningkatan kadar β2- mikroglobulin adalah
suatu gambaran prognostic yang buruk (Hoffbrand, 2007).

18
 BAB IV

KESIMPULAN

1. Mieloma multiple merupakan diskrasia sel plasma neoplastik yang berasal

dari satu klon (monoklonal) sel plasma.
2. Patofisiologis dari nyeri tulang diisebabkan karena lesi litik tulang, dan
biasanya adalah di tulang punggung. Keadaan ini disebabkan oleh aktifitas
yang berlebihan dari faktor pengaktif osteoklast. Lalu Infeksi berulang
dikarenakan konsentrasi imunoglobulin normal dalam serum menurun
yang sering, sangat menurun. Anemia yang disebabkan Disebabkan oleh
karena tumor menyebabkan penggantian dan inhibisi sumsung tulang
secara langsung terhadap hematopoesis.
3. Untuk menegakkan diagnosis Mieloma Multipel (MM) harus dilakukan
anamnesis dan pemeriksaan fisik terlebih dahulu yang teliti sebelum
melakukan pemeriksaan penunjang yang tepat. Salah satunya pada
gambaran laboratorium didapatkan anemia normokrom normositer, LED
yang meningkat, pada gambaran darah tepi dijumpai gambaran roeleaux,
kadang-kadang sel plasma, kadang-kadang gambaran leukoeritroblastik.
4. Terapi terbaru untuk multiple mieloma:
a. Talidomitini
b. Analog Talidomit : Revimid/Actimid
c. Bortezomib (velcade, sebelumnya PS-341)
d. Arsenic Trioxide (ATO/Trisenox)
e. Genasense BCI-2 antibody.

19
 Daftar Pustaka

American Cancer Society. 2011. Multiple Myeloma. Available at:

http//:www.cancer.org.

Baldy, Catherine M. 2006. Patofisiologis Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit

Edisi 6. Jakarta: EGC.

Bukhoeri, Ahmad. 2010. Perbedaan Kadar Hemoglobin Pasien Mieloma Multipel

Pada Berbagai Stadium. Program Pendidikan Sarjana Kedokteran,
Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro, Semarang.

Corwin, J.Elizabeth.2009.Buku Saku Patofisiologi.Jakarta.EGC

Hoffbrand, A,V. 2007. Kapita Selekta Hematologi. Jakarta : EGC

Mansjoer A, Triyanti K, dkk. 2007. Kapita Selekta Kedokteran Ed. 3. Jakarta:

Media Aesculapuis

Marylin. E. Doenges. Dkk. 2000. Nursing Care plan Edisi III. Jakarta : Penulis
Buku Kedokteran EGC

Mehta A.B, Hoffbrand A.V. 2008. At a Glance Hematologi. Jakarta: Penerbit

Erlangga.

Otto, E.Shirley. 2005. Pocket Guide to Oncology Nursing .Jakarta:EGC.

Sudoyo, W. Aru. 2010. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi V. Jakarta :
Interna Publishing.

Suega, Ketut. 2010. Seorang Penderita Dengan Leukimia Mieloid Kronik Dan
Mieloma Multipel. Divisi Hematologi Onkologi Medik, Bagian/SMF
Ilmu Penyakit Dalam, FK Unud/RSUP Sanglah Denpasar.

Syahrir, Mediarty. 2010. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid 2 Ed.5. Jakarta:
Interna Publishing.

Tadjoedin, Hilman ,dkk.2011. Multiple Myeloma in Indonesia.Jakarta:SMF

Hematologi dan Onkologi RS Kanker Dharmais.

20