HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS

PENDAHULUAN
Tubuh manusia mempunyai kemampuan untuk mempertahankan sistim
hemostasis yaitu suatu mekanisme untuk melindungi serta mempertahankan
komposisi dan fluiditas darah sehingga sehingga tubuh dalam keadaan fisiologik
dapat mempertahankan aliran darah dalam pembuluh darah, menutup kerusakan
dinding pembuluh darah untuk mengurangi kehilangan darah pada saat terjadi
kerusakan pembuluh darah (luka).
Hemostasis berasal dari kata haima yang artinya darah dan stasis yang berarti
mempertahankan. Hemostasis didefinisikan sebagai suatu proses biokimia dalam
tubuh untuk menghentikan perdarahan dengan mempertahankan komposisi dan
fluiditas darah dalam pembuluh darah, serta mengembalikan struktur semula
pembuluh darah jika terjadi kerusakan.
Dalam kondisi normal dan sehat, semua komponen hemostasis seperti
pembuluh darah (vaskuler), trombosit, faktor-faktor koagulasi dan sistem fibrinolitik
atau inhibitor pada tubuh manusia berada dalam keseimbangan sempurna yang
disebut dengan homeostasis. Apabila terjadi luka atau kerusakan pada jaringan
vaskuler, maka keseimbangan tersebut menjadi terganggu dan segera terbentuk
proses hemostasis.
Bilamana terjadi kerusakan pembuluh darah maka sistem hemostasis tubuh
akan mengontrol perdarahan melalui mekanisme :
1. Interaksi pembuluh darah dan jaringan penunjang,
2. Interaksi trombosit dan pembuluh darah yang mengalami kerusakan
3. Pembentukan fibrin oleh sistim koagulasi
4. Regulasi dari bekuan darah oleh faktor inhibitor koagulasi dan sistim
fibrinolitik
5. Remodeling dan reparasi dari pembuluh darah yang mengalami kerusakan.

HEMATOLOGI II 1
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
 Bilamana terdapat gangguan dalam regulasi hemostasis baik oleh karena
kapasitas inhibitor tidak sempurna atau oleh karena adanya stimulus yang menekan
fungsi natural anticoagulant maka akan terjadi trombosis yaitu suatu proses
terjadinya bekuan darah dalam pembuluh darah. Faal hemostasis melibatkan :
1. sistem vaskuler
2. sistem trombosit
3. sistem koagulasi
4. sistem fibrinolisis

Gambar 1. Mekanisme Umum Hemostasis

HEMATOLOGI II 2
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
 Untuk mendapatkan faal hemostasis yang baik, maka keempat sistem tersebut
harus bekerja sama dalam suatu proses yang berkeseimbangan dan terkontrol.
Kelebihan atau kekurangan suatu komponen akan menyebabkan kelainan. Kelebihan
fungsi hemostasis akan menyebabkan thrombosis, sedangkan kekurangan faal
hemostasis akan menyebabkan perdarahan.

Untuk dapat berjalan normal, faal hemostasis memerlukan 3 langkah :

1. Langkah I yaitu hemostasis primer merupakan pembentukan “primary platelet
plug”
2. Langkah II yaitu hemostasis sekunder merupakan pembentukan stable
hemostatic plug (platelet+fibrin plug)
3. Langkah III yaitu fibrinolisis yang menyebabkan lisisnya fibrin setelah dinding
vaskuler mengalami reparasi sempurna sehingga pembuluh darah kembali
paten.

Faal hemostasis terdiri atas 2 komponen yaitu :

1. Faal koagulasi yang berakhir dengan pembentukan fibrin stabil, melibatkan 3
komponen :
a. komponen vaskuler
b. komponen trombosit
c. komponen koagulasi
2. Faal fibrinolisis : yang berakhir dengan pembentukan plasmin

HEMATOLOGI II 3
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
1. Fase Vaskuler dan Trombosit
Kedua sistem ini terlibat dalam fase yang disebut sebagai fase vaskuler atau
hemostasis primer. Secara garis besar, fase ini dapat dibagi dalam dua tahap,
yaitu vasokonstriksi kapiler dan proses trombosit.
a. vasokonstriksi kapiler
Terjadi pengecilan pembuluh darah / vasokonstriksi, yang diaktivasi
oleh serotonin, akibat respon terhadap pembuluh darah yang luka,
sehingga terjadi timbunan darah disekitar kapiler. Pembuluh darah
memiliki peran penting dalam menjaga hemostasis. Sel endotel
menghasilkan :
1) Prostasiklin, yang mencegah terjadinya agregasi dari trombosit
2) Anti trombin (AT) dan protein C activator (thrombomodulin),
dimana keduanya mencegah terjadinya koagulasi
3) Tissue plasminogen activator (t-PA), yang berperan mengaktifkan
fibrinolisis
Perlukaan yang terjadi pada dinding pembuluh darah menyebabkan
aktifnya membran yang mengikat tissue factor (TF) yang mengaktfkan
koagulasi dan membentuk jaringan subendothelial yang
memungkinkan pengikatan platelet ke faktor von Willebrand (vWF),
protein multimerik dibuat oleh sel-sel endotel, yang memediasi adhesi
platelet pada endotel dan membawa faktor pembekuan VII dalam
plasma.
b. proses trombosit yang terdiri dari :
1) Adhesi trombosit
Pembuluh darah yang luka akan merusak sel endotel sehingga
jaringan ikat dibawah endotel akan terbuka. Hal ini akan
menginduksi terjadinya adesi trombosit, dimana trombosit akan
melekat pada permukaan jaringan kolagen dengan reseptor
permukaan kolagen spesifik glikoprotein Ia/IIa. Proses adhesi ini
diperkuat dengan protein von Willebrand factor (vWF), yang

HEMATOLOGI II 4
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
 akan membentuk jembatan antara glikoprotein Ib/IX/V pada
permukaan trombosit dengan benang kolagen.
2) Agregasi Trombosit
Trombosit kemudian membentuk agregasi dengan melekat pada
trombosit lainnya, yang menginduksi terjadinya sumbatan. Proses
agregasi ini dapat dirangsang oleh beberapa substansi misalnya
adenosine diphosphate (ADP), kolagen, epinefrin, trombin dan
asam arakidonat. Selama proses agregassi, trombosit akan
mengalami perubahan bentuk dari bentuk bulat menjadi cakram
disertai dengan pembentukan pseudopodi.
3) Sekresi Trombosit
Trombosit mengandung dua jenis butiran: butiran alpha dan
butiran padat. Granul alpha mengandung banyak protein
termasuk fibrinogen, vWF, thrombospondin, platelet derived
growth factor (PDGF), faktor trombosit 4, dan P-selektin. Butiran
padat mengandung ADP, ATP, kalsium terionisasi, histamin, dan
serotonin. Granula trombosit yang terkumpul ditengah akan
melepaskan protein-protein tersebut, hal inilah yang disebut
sebagai reaksi pelepasan. Massa agregasi trombosit akan melekat
pada endotel, sehingga sumbat trombosit atau platelet plug
dapat menutup luka pada pembuluh darah. proses ini akan
menginisiasi fase sistem koagulasi terutama faktor-faktor
koagulasi.

Trombosit mengeluarkan berbagai zat pada stimulasi sel antara

lain :
a) ADP dan serotonin merangsang dan merekrut tambahan
trombosit.
b) Fibronektin dan trombospondin adalah protein adhesi yang
dapat memperkuat dan menstabilkan agregat trombosit.

HEMATOLOGI II 5
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
 c) Fibrinogen dilepaskan dari butiran alpha trombosit,
menyediakan sumber fibrinogen pada daerah endotel yang
cedera selain itu fibirnogen juga dijumpai pada plasma.
d) Tromboksan A2, merupakan metabolit prostaglandin yang
menyebabkan vasokonstriksi dan agregasi platelet.
e) Faktor pertumbuhan, seperti PDGF, memiliki efek mitogenik
yang kuat pada sel-sel otot polos. Pelepasan PDGF dari
trombosit pada lokasi vaskular yang vaskular mungkin
mempengaruhi perbaikan jaringan fisiologis.

Gambar 2. Proses Trombosit

HEMATOLOGI II 6
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
2. Fase Koagulasi
Koagulasi merupakan suatu proses perubahan bentuk darah dari bentuk
cair hingga mengental sebagai hasil dari transformasi protein yang larut menjadi
tidak larut serta perubahan fibrinogen menjadi fibrin. Proses ini melibatkan
sejumlah besar faktor-faktor protein (Tabel 1 dan 2) yang sebagian besar
merupakan pro-enzym (zymogens) yang diubah oleh partial proteolysis menjadi
bentuk aktif. Tahapan ini disebut sebagai Hemostasis sekunder.
Koagulasi merupakan bagian dari hemostasis yang bertanggung jawab
terhadap proses pembekuan darah. Produk dari prosedur ini adalah fibrin yang
mengandung gumpalan untuk menghentikan perdarahan dan memperbaiki
pembuluh darah yang rusak. Ketidaknormalan pada proses koagulasi berakibat
pada peningkatan risiko perdarahan, penggumpalan (clotting) dan penyumbatan
(embolism).
Hemostasis sekunder merupakan proses dimana protein di plasma darah
(faktor koagulasi) muncul dan memberikan respon pada jalur kompleks untuk
membentuk benang fibrin yang memperkuat platelet plug. Kondisi ini kemudian
melibatkan adanya peningkatan aktivitass enzim yang pada tahap awal
merangsang terjadinya pembentukan fibrin. Ion-ion kalsium, platelet dan jaringan
tromboplastin mempunyai fungsi yang penting dalam proses ini. Bentuk-bentuk
inilah yang menjadikan jaringan tempat penggumpalan akan terbentuk.

Tabel 1. faktor-faktor koagulasi

Berat
Nomenclactur Fungsi
Molekul
Faktor I Fibrinogen 340000 pembentukan clot (fibrin)
Faktor II Protrombin 70000 bentuk aktifnya (IIa) mengaktovasi
I, V, VII, XIII, protein C, trombosit
Faktor III Tissue Protein kofaktor dari VIIa
Thromboplastin component
52000
Faktor IV Calsium - dibutuhkan untuk faktor koagulasi
untuk berikatan dengan
phospholipid

HEMATOLOGI II 7
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
faktor V proaccelerin 330000 kofaktor X yang akan membentuk
kompleks protrombinase
faktor VII proconvertin 48000 mengaktivasi IX,X
faktor VIII antihemophilia 270000 kofaktor IX yang membentuk
faktor A kompleks tenase
faktor IX antihemophilia 55000 mengaktivasi X : membentuk
faktor B plasma kompleks tennase dengan faktor
thromboplastin VIII
component
(PTC)/ christmas
factor
faktor X stuart-power 56000 mengaktivasi II : membentuk
factor kompleks protrombinase dengan
faktor V
Faktor XI Plasma 160000 mengaktivasi XII, IX dan
Thromboplastin prekalikrein
antecedent (PTA)
/ Rosenthal factor
Faktor XII Hageman faktor 80000 mengaktivasi prekalikrein dan
fibrinoliysis
Faktor XIII Fibrin Stabilizing 320000 crosslinks fibrin
factor
High Fitzgerald factor 160000 mendukung aktivasi XII, XI, dan
Molecular prekalikrein
Weight
Kininogen
(HMWK)
Prekalikrein Fletcher Factor 85000 aktivasi XII dan prekalikrein;
memotong HMWK

Tabel 2. Substansi tambahan dalam koagulasi

Nama Fungsi
Von Willebrand Factor mengikat ke VII, memediasi perlekatan
platelet
Fibronectin memperantarai perlekatan sel
Antitrombin III menghambat IIa, Xa dan protease
lainnya
Heparin Cofactor II menghambat IIa, kofaktor untuk heparin
dan dermatan sulfat („minor
antitrombin‟)
Protein C inaktivasi Va dan VIIIa

HEMATOLOGI II 8
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
 Protein S kofaktor untuk protein C yang aktif
(APC, inaktif jika berikatan dengan C4b-
binding protein)
Protein Z memediasi perlekatan trombin ke
fosfolipid dan menstimulassi degradasi
faktor X oleh ZPI
Protein Z-Related Protease Inhibitor mendegradasi faktor X (dengan
kehadiran protein Z) dan XI (dengan
sendirinya)
Plasminogen menjadi plasmin, memotong fibrin dan
protein lainnya
Alpha 2-Antiplasmin menhambat plasmin
Tissue Plasminogen Activator (Tpa) mengaktivasi plasminogen
Urokinase mengaktivasi plasminogen
Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI1) inaktivasi tPA dan urokinase (endothelial
PAI)
Plasminogen Activator Inhibitor-2 (PAI2) inaktivasi tPA dan urokinase (placental
PAI)
Cancer Procoagulant pathological factor X activator
berhubungan dengan thrombosis pada
kanker

Beberapa zat lain yang dibutuhkan untuk mendukung fungsi penting dari jalur
koagulasi, yaitu :
1. Kofaktor koagulasi
a. Kalsium dan fosfolipid dibutuhkan untuk tenase dan kompleks
protrombinase
b. Vitamin K dibutuhkan untuk menambahkan gugus karboksil pada FII,
FVII, FIX, dan FX. Defisiensi vitamin K dapat menyebabkan gangguan
pada jalur koagulasi.
2. Inhibitor koagulasi
Ada tiga mekanisme inhibitor yang menjaga keseimbangan jalur koagulasi.
Abnormalitas akan mengakibatkan peningkatan thrombosis, terdiri dari :
a. Protein C merupakan kofaktor yang penting, mendegradasi kofaktor
FVa dan FVIIIa.
b. Antitrombin merupakan inhibitor serine protease yang mendegradasi
serin protease, thrombin, FXa, FXIIa dan FIXa.

HEMATOLOGI II 9
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
 c. Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) menghambat FVIIa
berhubungan dengan FIX dan FX setelah inisiasi original.

Faktor koagulasi atau faktor pembekuan darah adalah protein yang terdapat
dalam plasma (darah) yang berfungsi dalam proses koagulasi. Jika terjadi aktivasi
protein ini dalam keadaan tidak aktif (proenzim atau zymogen), protein aktif ini
(enzim) akan mengaktifkan rangkaian aktivasi berikutnya secara beruntun, seperti
sebuah tangga (kaskade) atau seperti air terjun (water fall).
Proses pembentukan fibrin jika digambarkan secara skematik mirip seperti
fenomena air terjun (waterfall) atau seperti tangga (cascade). Teori inilah yang
banyak digunakan untuk menerangkan proses pembekuan darah. Teori ini disebut
sebagai teori cascade yang dikemukakan oleh Mac Farlane, Davie dan Ratnoff.
Artinya aktivasi faktor awal akan mengaktifkan faktor berikutnya disertai dengan
proses amplifikasi sehingga molekul yang dihasilkan akan bertambah banyak.

JALUR KOAGULASI
Koagulasi atau hemostasis sekunder memiliki dua jalur utama, yaitu jalur
intrinsik (Contact Activation Pathway) dan jalur ekstrinsik (Tissue Factor Pathway)
yang berakhir dengan jalur bersama (Final Pathway) untuk pembentukan fibrin.
Jalur utama untuk inisiasi koagulasi adalah jalur ekstrinsik yang merupakan
seri dari reaksi dimana zymogen (precursor enzim inaktif) dari serine protease dan
kofaktor glikoprotein diaktivasi yang kemudian mengkatalisis reaksi selanjutnya
menghasilkan fibrin cross-linked. Beberapa faktor koagulasi dengan huruf „a‟
mengindikasikan bentuk aktif yang diubah oleh faktor sebelumnya dalam rangkaian
aksi enzimatik. Faktor koagulasi beredar dalam darah sebagai precursor yang akan
diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Enzi mini akan mengubah precursor
selanjutnya menjadi enzim. Faktor Koagulasi umumnya merupakan serine protease,
kecuali faktor VIII dan V merupakan glikoprotein dan faktor XIII merupakan
transglutaminase. serine protease beraktivitas dengan melipat protein lainnya, jalur
intrinsik dan ekstrinsik akan mengaktivasi jalur bersama.

HEMATOLOGI II 10
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
A. JALUR EKSTRINSIK (Tissue Factor Pathway)
Jalur ini diaktivasi oleh thromboplastin (faktor jaringan) dan Faktor VII
(Proconvertin). Faktor VIIa memiliki jumlah paling besar dibandingkan dengan
faktor koagulasi aktif lainnya. Saat pembuluh darah rusak, endothelium Tissue
Factor (TF) dilepaskan, membentuk kompleks dengan faktor VIIa, yang
mengaktivasi Faktor IX dan X. Faktor VII diaktivasi oleh trombin, Faktor Xia,
plasmin, Faktor XII dan Xa.
Aktivasi FXa oleh TF-FVIIa akan dihambat oleh Tissue Factor Pathway
Inhibitor (TFPI). FXa dan kofaktornya FVa membentuk kompleks protrombinase
yang mengaktivasi protrombin menjadi trombin. Trombin kemudian
mengaktivasi komponen lainnya dalam jalur koagulasi, seperti FV dan FVII
(mengaktivasi FXI yang kemudian mengaktifkan FIX), dan mengaktivasi serta
melepaskan FVIII dari keterikatannya dangan vWF. FVIIIa adalah kofaktor FIXa
dan secara bersama membentuk tenase kompleks yang mengaktifkan FX.

B. JALUR INTRINSIK (Contact Activation Pathway)

Jalur ini diaktivasi oleh Prekalikrein (PK), High Molecular Weight
Kininogen (HMWK), FXII (Hageman), FXI, FIX dan FVIII. Ditandai dengan
formaasi dari kompleks primer kolagen dengan HMWK, prekalikrein dan FXII.
Prekalikrein diubah menjadi kalikrein dan FXII menjadi FXIIa. FXIIa mengubah
FXI menjadi FXIa yang akan mengaktivasi FIX untuk bersama dengan kofaktor
FVIIIa membentuk kompleks tenase yang mengaktivasi FX menjadi FXa. Jalur
intrinsik inilah yang mengawali pembentukan sumbatan.

C. JALUR BERSAMA (Final Common Pathway)

Jalur bersama meliputi pembentukan protrombin converting complex
(protrombinase), pembentukan trombin dan pembentukan fibrin. jalur ini diawali
dengan perubahan faktor X menjadi FXa oleh adanya kompleks yang terbentuk
pada jalur intrinsik dan ekstrinsik. FXa, FVa, platelet factor 3 dan ion kalsium
akan membentuk protrombinase yang akan mengubah protrombin menjadi

HEMATOLOGI II 11
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
 trombin. Trombin merupakan enzim proteolitik yang akan membantu proses
pembentukan fibrin dan berperan dalam pembentukan fibrinogen, menginduksi
agregasi dan sekresi trombosit, serta mengaktivasi FVIII, FV dan FXIII. Selanjutnya
trombin akan mengubah fibrinogen menjadi fibrinogen monomer.

Gambar 3. Struktur fibrinogen

Fibrinogen terdiri dari 3 pasang rantai polipeptida yaitu 2 alpha, 2 beta

dan 2 gamma. thrombin akan memecah rantai alpha dan N-terminal menjadi
fibrinopeptida A, B, dan fibrin monomer. Fibrin monomer akan berpolimerisasi
umtuk membentuk fibrin polimer. Dengan adanya FXIIIa dan ion kalsium, maka
fibrin polimer soluble akan menjadi fibrin polimer insoluble. Hasil akhir dari
proses enzimatik ini adalah terbentuknya suatu sumbatan atau penggumpalan.

HEMATOLOGI II 12
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
 Gambar 4. Kaskade Koagulasi

HEMATOLOGI II 13
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
3. Fase Fibrinolitik
Fibrinolisis merupakan proses penghancuran deposit fibrin oleh sistem
fibrinolitik sehingga aliran darah akan terbuka kembali. Proses ini bertujuan untuk
menjaga keseimbangan mekanisme hemostasis dalam tubuh. enzim utama yang
bertanggung jawab erhadap proses ini yaitu plasmin yang merupakan hasil dari
aktivasi plasminogen. apabila plasminogen telah diaktifkan, maka akan terbentuk
plasmin yang termasuk enzim proteolitik yang akan menyerang formasi fibrin
dengan memproduksi Fibrin Degradation Products (FDP). Awalnya terbentuk
fragmen X, yang selanjutnya akan dipecah menjadi fragmen Y dan D. D-dimer
merupakan salah satu produk spesifik dari tahap degradasi fibrin. Aktivasi
plasminogen terjadi dalam beberapa jalur dengan regulasi aktivator dan inhibitor.
A. Aktivator Plasminogen
1) Tissue Plasminogen Activator (tPA)
Aktivator ini disintesis di endothelial sel dan dilepaskan dalam jumlah yang
besar melalui berbagai rangsangan aktivitas seperti ketegangan vena,
latihan fisik, stress, anoxia, asidosis, dll. tPA memiliki afinistas yang tinggi
terhadap fibrin dan ikatan ini akan meningkatkan aktivitas plasminogen
menjadi plasmin. tPA yang berikatan dengan tumpukan fibrin diproteksi
oleh inhibitornya. Sejumlah besar tPA dapat ditemukan pada organ-organ
seperti uterus, prostat dan paru-paru.
2) Urokinase-tipe plasminogen Aktivator (u-PA)
Aktivator ini terdeteksi dalam plasma dan bersirkulassi dalam bentuk
zymogen.
3) Faktor XII-aktif
FXII dapat melakukan pro-fibrinolitik ketika dipisahkan dan diaktivasi oleh
kalikrein.

HEMATOLOGI II 14
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS
 B. Inhibitor Plasminogen
1) Plasminogen Activator Inhibitor (PAI)
Berdasarkan ICTH, PAI dapat dibagi menjadi 3 golongan, yaitu PAI-1, 2
dan 3. PAI-1 merupakan suatu glikoprotein yang disintesis oleh sel endotel.
Didalam trombosit, inhibitor ini juga ditemukan dalam granula alpha dan
akan dikeluarkan pada saat sekresi. PAI-1 bekerja menghambat urokinase
dan tPA. Kadarnya meningkat pada sejumlah keadaan seperti penyakit
jantung coroner, pasca bedah, thrombosis vena profunda. PAI-2 disintesis
oleh plassenta dan bereaksi dengan urokinase dan tPA. Inhibitor ini
ditemukan pada granulosit, monosit dan makrofag. PAI-3 ditemukan
dalam urin dan identic dengan inhibitor terhadap protein C-aktif.
2) α2-antiplasmin merupakan inhibitor menghambat kerja plasmin.

Gambar 5. Proses Fibrinolisis

HEMATOLOGI II 15
HEMOSTASIS & FIBRINOLISIS