NAMA :NOVITA MAYANG SARI

NIM : F202001091

KELAS : A2

TUGAS : SISTEM PENGHANTARAN OBAT

Judul Karakterisasi Benchtop-magnetic resonance imaging (BT-MRI) dari

sistem pelepasan terkontrol osmotik push-pull

Jurnal
1. Novartis Pharma AG, R&D Teknis, Fabrikstrasse 2, CH-4056 Basel,
Swiss
2. Sekolah Ilmu Farmasi, Ecole de Pharmacie Genève-Lausanne (EPGL),
Universitas Jenewa, Quai Ernest-Ansermet 30, CH-1211 Jenewa 4, Swiss
3. Institut Farmasi, Martin-Luther-University of Halle, Wolfgang
Langenbeck-Str. 4 D-06120 Halle/Saale, Jerman
Volume -
Halaman 31-36
Tahun 2009
Penulis Vincent Malaterre
Hendrik Metz
Joerg Ogorka
Robert Gurny
Nicoletta Loggia
Karsten Mäder
Reviewer Novita Mayang Sari
Tanggal 25 oktober 2022
Tujuan penelitian Untuk mengetahui Parameter penting untuk proses hidrasi dan
pelepasan obat adalah beban obat, keberadaan zat aktif osmotik dan
berat molekul matriks PEO serta pemahaman mekanistik yang lebih
 dalam tentang penghantaran obat dari PPOS. Perilaku hidrasi dan
pembengkakan kedua lapisan dipelajari secara non-invasif
menggunakan BT-MRI.
Metode kerja
Bahan-bahan dari lapisan obat dan lapisan dorong dicampur secara
terpisah kecuali jumlah magnesium stearat yang ditambahkan
hanya pada tahap pencampuran akhir sebagai fase eksternal seperti
yang dirangkum dalamTabel 1. Setelah 1 kN pra-kompresi lapisan
obat, lapisan dorong ditambahkan dan kompresi akhir 6 kN
dilakukan dengan menggunakan satu tekan (EK0, Korsch AG,
Berlin Jerman). Tablet dilapisi dalam pan coater (BFC5, Bohle AG,
Haan Germany) dengan 25 mg Selulosa asetat (75%, Mw 30.000
g/mol, Eastman Chem. Prod., Kingsport United States) dan
polietilen glikol (PEG, 25%, Macrogol 3350, Clariant GmbH,
Sultzbach Germany) sebelumnya dilarutkan dalam larutan
aseton/air 95:5. Akhirnya, lubang ukuran 1 mm dibor secara
manual pada permukaan lapisan obat. Setiap tablet serta Dynacirc
CR 5 mg memiliki dimensi yang sama: diameter 8,3 mm dan tinggi
4,4 mm.
Pendahuluan
Sistem penghantaran obat terkontrol untuk aplikasi oral secara luas
digunakan secara klinis untuk mengurangi frekuensi pemberian atau untuk
mengurangi efek samping yang berhubungan dengan konsentrasi plasma
puncak (Cmaksimal). Pompa osmotik dasar didasarkan pada inti tablet
tunggal dan cocok untuk obat yang sangat larut. Tipe kedua adalah sistem
push-pull osmotic (PPOS) berdasarkan inti tablet bilayer untuk senyawa yang
sukar larut. Prinsip pengiriman semua sistem osmotik melibatkan difusi air
terkontrol melalui membran semipermeabel dan obat.
Mekanisme kerja Mekanisme pelepasan obat dari sistem osmotik push-pull (PPOS)
telah diselidiki oleh Magnetic Resonance Imaging (MRI)
menggunakan peralatan benchtop baru. Profil intensitas sinyal dari
kedua lapisan PPOS dipantau secara non- invasif dari waktu ke waktu
 untuk mengkarakterisasi kinetika hidrasi dan pembengkakan. Kinerja
pelepasan obat berkorelasi baik dengan kinetika hidrasi. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa (i) hidrasi dan pembengkakan sangat
tergantung pada komposisi inti tablet, (ii) tekanan osmotik tinggi yang
dihasilkan oleh lapisan dorong dapat menyebabkan melewati lapisan
obat dan pelepasan obat yang tidak lengkap dan (iii) hidrasi kedua
obat dan lapisan dorong perlu diseimbangkan dengan benar untuk
mengantarkan obat secara efisien. Oleh karena itu MRI adalah alat
yang ampuh untuk mendapatkan wawasan tentang mekanisme
pengiriman obat dari sistem osmotik push-pull,
Hasil penelitian • Kinetika hidrasi Dynacirc CR

Kinetika hidrasi Dynacirc CR dipantau dari waktu ke waktu. Profil

intensitas sinyal dihitung pada penampang tengah tablet Dynacirc CR
menunjukkan bahwa intensitas sinyal berbobot T1 dari obat dan lapisan
dorong meningkat hingga 8 jam sampai dataran hidrasi seragam dengan
tingkat intensitas yang berbeda tercapai. Namun, peningkatan sinyal lebih
tinggi di lapisan obat. Akumulasi preferensial air dalam lapisan obat
disebabkan oleh adanya natrium klorida, yang hanya terletak di lapisan
obat. Selain perubahan intensitas, BT-MRI juga memberikan informasi
bahwa ukuran keseluruhan tablet Dynacirc tetap tidak berubah selama
percobaan, menunjukkan bahwa cangkang polimer tablet tahan terhadap
tekanan osmotik tablet. Gambar juga dengan jelas menunjukkan penurunan
ketebalan lapisan obat dan peningkatan yang sesuai dari ketebalan lapisan
dorong. Setelah 16 jam, hanya lapisan dorong terhidrasi penuh yang tersisa
di dalam tablet (Gambar 2.E). Bahan yang melewati lubang tablet larut
dengan cepat dan hanya sedikit atau tidak ada bahan yang diamati di luar
tablet, yang menunjukkan bahwa pelepasan dan pelarutan obat
dikendalikan oleh kecepatan melewati lubang tablet.
Untuk mendapatkan hubungan antara hidrasi dan kinetika pelepasan obat,
uji pelepasan obat in vitro dilakukan secara paralel dengan eksperimen
 MRI.Gambar 3 menunjukkan bahwa hidrasi inti dimulai di sekitar lubang
menyebabkan pembengkakan lokal dari proporsi lapisan obat kecil dan
dengan demikian, pelepasan fraksi obat pertama (2 jam). Selanjutnya, air
memasuki inti tablet setelah permeasinya melalui membran semi permeabel
yang mengarah ke pembasahan secara bertahap dari seluruh inti tablet.
Pembengkakan konstan lapisan dorong berkorelasi dengan pelepasan obat
linier dari 4 jam hingga 12 jam. Setelah 16 jam, pelepasan obat selesai dan
tablet tampak terhidrasi secara merata.
• Pengaruh formulasi inti pada perilaku pembasahan PPOS
Untuk memahami pengaruh kinetika hidrasi pada pelepasan obat, tiga
formulasi inti yang berbeda kemudian diuji. Pengaruh pemuatan obat
diselidiki dengan membandingkan dua formulasi yang mengandung
muatan obat 2% dan 20% (formulasi #1 dan ).2 masing-masing). Dalam
pengaturan eksperimental lebih lanjut, PEO 200 kDa dari lapisan obat
digantikan oleh PEO 600 kDa. Diharapkan bahwa 600 kDa PEO dapat
membubarkan obat dengan lebih baik dan dengan demikian membantu
mencapai hidrasi yang lebih seragam dari lapisan obat dengan muatan tinggi
(formulasi #3). Akhirnya, penyelidikan kinetika hidrasi dilakukan dengan
menggunakan formulasi obat bermuatan 2% #4 yang dirancang untuk
memiliki hidrasi lapisan dorong preferensial, yaitu di mana zat osmotik
NaCl hanya terletak di lapisan dorong.

• Pengaruh beban obat pada kinetika hidrasi.

Efek dari beban obat pada hidrasi tablet dipelajari dengan

meningkatkan beban obat dari formulasi #1 dari 2% menjadi 20%
dengan menjaga sisa komposisi konstan. 4menunjukkan bahwa
profil pelepasan dan hidrasi #1 dan #2 serupa pada titik waktu awal
(hingga 4 jam), tetapi berbeda di kemudian hari. Rilis yang hampir
lengkap (N90%) diamati untuk formulasi beban obat 2% #1.
Sebaliknya, pelepasan yang tidak lengkap (60%) diperhatikan untuk
#2 yang memiliki beban obat tinggi sebesar 20%. Gambar MRI dari
formulasi #1 dan #2 setelah 4 jam menunjukkan heterogenitas yang
kuat dari tingkat hidrasi bagian atas tablet Hal ini menunjukkan
bahwa air yang menembus membran tidak dapat terdistribusi di
dalam lapisan dalam waktu singkat. Pola ini berbeda dengan
formulasi Dynacirc komersial, yang menunjukkan hidrasi homogen
Setelah 8 jam, formulasi #1 menunjukkan intensitas sinyal yang
lebih tinggi dari lapisan obat berbeda dengan formulasi #2, di mana
lapisan obat tampak kurang terhidrasi Pelepasan obat yang tidak
lengkap dari #2 dapat disebabkan oleh pecahnya lapisan obat yang
kurang terhidrasi di bawah tekanan lapisan dorong dan / atau
agregasi obat (karena pemisahan dari PEO) di dalam lapisan obat.
Menariknya, pelepasan obat hampir lengkap.
• Pengaruh keseimbangan kinetika hidrasi antar lapisan.

Untuk mengevaluasi kegunaan MRI untuk pengembangan PPOS,

penyelidikan dilakukan pada formulasi yang menunjukkan profilpelepasan
obat yang sangat tertunda yaitu 10% obat dilarutkan setelah 3 jam, 50%
setelah 9 jam dan 85% setelah 16 jam. Pencitraan berbobot T1 memberikan
wawasan berhargatentang perilaku formulasi ini. menunjukkan bahwa
setelah satu jam daerah dekat lubang (B) dan lapisan yang dekat dengan
membran polimer (D) terhidrasi dengan sangat baik. Inti tablet (C) memiliki
intensitas sinyal yang sangat rendah dan tidak terhidrasi. Sudah beberapa
bahan telah dilepaskan (A), tetapi tidak larut. Ini berarti bahwa pelarutan di
luar tablet berkontribusi pada kinetika pelepasan keseluruhan, yang tidak
dimaksudkan untuk sistem pengiriman tersebut. Setelah 2 jam, jumlah bahan
yangdilepaskan, tetapi tidak larut meningkat (E). Berbeda dengan titik waktu
sebelumnya (1 jam), ini menunjukkan heterogenitas intensitas sinyal MRI
dengan intensitas sinyal yanglebih sedikit di "inti" materi yang dilepaskan.
Lapisan obat masih kurang terhidrasi (FSebaliknya, lapisan dorong sangat
terhidrasi dan melewati lapisan obat (G). Dibandingkan dengan jam
pertama, ketebalan tablet telah ditingkatkan dan bentuknya telah diubah
 menjadi bentuk yang lebih bulat. Peningkatan lebih lanjut dalam ukuran
terlihat setelah 4 jam. Lapisan dorong sangat tebal dan terhidrasi dengan
baik (J). Lapisan obat memiliki intensitas yang lebih tinggi dibandingkan
dengan titik waktu sebelumnya, tetapi hanya sekitar 50% dibandingkan
dengan lapisan dorong (I, profil intensitas). Sejumlah besar materi telah
dilepaskan, tetapi tetap tidak larut. Bagian dari bahan (H) menunjukkan
intensitas sinyal yang lebih rendah yang sebanding dengan intensitas sinyal
lapisan obat di dalam tablet. (SAYA). Oleh karena itu, gambar MRI
menunjukkan bahwa potongan-potongan lapisan obat telah didorong
melalui lubang meskipun hidrasinya tidak lengkap karena tekanan osmotik
yang sangat tinggi di dalam tablet. Tekanan osmotik yang
tinggimenyebabkan deformasi besar bentuk tablet dan Peningkatan lebih
lanjut dalam ukuran terlihat setelah 4 jam. Lapisan dorong sangat tebal dan
terhidrasi dengan baik (J).Lapisan obat memiliki intensitas yang lebih tinggi
dibandingkan dengan titik waktu sebelumnya, tetapi hanya sekitar 50%
dibandingkan dengan lapisan dorong
Kurva

Gambar 3.Kinetika disolusi dan pembobotan T1 yang sesuai1Gambar H-

NMR dari tablet DynaCirc CR 5 mg.
menunjukkan bahwa hidrasi inti dimulai di sekitar lubang menyebabkan
pembengkakan lokal dari proporsi lapisan obat kecil dan dengan
demikian, pelepasan fraksi obat pertama (2 jam).
Gambar 4.Kinetika disolusi dan pembobotan T1 yang sesuai1Gambar H-
NMR dari formulasi

Gambar 4.Kinetika disolusi dan pembobotan T1 yang sesuai1Gambar H-

NMR dari formulasi
menunjukkan bahwa profil pelepasan dan hidrasi #1 dan #2 serupa pada titik
waktu awal (hingga 4 jam), tetapi berbeda di kemudian hari. Rilis yang
hampir lengkap (N90%) diamati untuk formulasi beban obat 2%

Gambar 5.Gambar 1H-NMR berbobot T1 dan profil intensitas

sinyal dari tiga formulasi setelah 8 jam pembubaran: A: lapisan
 obat terhidrasi lebih intensif untuk formulasi #1 (5 mg), B:
peningkatan pemuatan obat untuk formulasi # 2 (50 mg)
menyebabkan hidrasi yang tidak mencukupi dari lapisan obat yang
mengganggu pengiriman obat, C: perilaku hidrasi yang tidak
mencukupi ini diselesaikan dengan meningkatkan lapisan obat
PEO Mw (formulasi #3, 50 mg) dan dengan demikian,
membubarkan obat dengan lebih baik dalam polimer kental.
Pelepasan obat yang tidak lengkap dari #2 dapat disebabkan oleh
pecahnya lapisan obat yang kurang terhidrasi di bawah tekanan
lapisan dorong dan / atau agregasi obat (karena pemisahan dari
PEO) di dalam lapisan obat. Menariknya, pelepasan obat hampir
lengkapKemungkinan besar, peningkatan PEOMw mengarah pada
peningkatan dispersi obat dalam lapisan obat.Kemungkinan besar,
peningkatan PEOMw mengarah pada peningkatan dispersi obat
dalam lapisan obat.Kemungkinan besar, peningkatan PEOMw
mengarah pada peningkatan dispersi obat dalam lapisan obat.

Gambar 6.Kinetika disolusi dan pembobotan T1 yang sesuai1Gambar H-

NMR dari formulasi
Kemungkinan besar, peningkatan PEOMw mengarah pada peningkatan
dispersi obat dalam lapisan obat.
Kesimpulan Temuan penelitian ini mengarah pada pemahaman mekanistik yang
lebih dalam tentang penghantaran obat dari PPOS. Perilaku hidrasi
dan pembengkakan kedua lapisan dipelajari secara non-invasif
menggunakan BT-MRI. Keseimbangan hidrasi antara obat dan
lapisan dorong muncul sebagai parameter kunci yang
mempengaruhi penghantaran obat. Pengiriman yang tidak lengkap
terkait dengan beban obat yang tinggi diamati dan dikaitkan
dengan hidrasi yang tidak homogen. Berdasarkan MRI, formulasi
inti dioptimalkan untuk mencapai kinetika hidrasi yang seimbang
antara obat dan lapisan dorong. Parameter penting untuk proses
hidrasi dan pelepasan obat adalah beban obat, keberadaan zat aktif
osmotik dan berat molekul matriks PEO.