MAKALAH FARMAKOKINETIKA KLINIK

“RITME SIRKADIAN”

DOSEN PENGAMPU :

Apt. Indri Meirista, M.Sc

DISUSUN OLEH KELOMPOK 12 :

- Bettya Untari 2048201113

- Nikha Izana 2048201114
- Bunga Monica Ratu 2048201115
- Welia Afza Hestari 2048201122
- Sindi Nurisa Isman 2048201123

PROGRAM STUDI FARMASI

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN HARAPAN IBU JAMBI

TAHUN AJARAN 2022/2023

I
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT yang hingga saat ini masih memberikan kita
nikmat imandan kesehatan, sehingga masih diberi kesempatan untuk menyelesaikan
Makalah Farmakokinetika Klinik. Shalawat serta salam tidak lupaselalu kita haturkan untuk
junjungan nabi kita, yaitu Nabi Muhammad SAW yang telah menyampaikan petunjuk dari
Allah SWT untuk kitasemua, yang merupakan sebuah pentunjuk yang paling benar yakni
Syariat agama Islam yangsempurna dan merupakan satu-satunya karunia paling besar bagi
seluruh alam semesta.
Makalah Farmakokinetika Klinik ini disusun dengan maksud untuk melengkapi
tugas mata kuliah Farmakokinetika Klinik. Dalam melakukan penyusunan Makalah
Farmakokinetika Klinik ini tentunya banyak sekali hambatanyang dialami, oleh karena itu
kami berterima kasih kepada dosen pengampu yang telah membantu dan mengawasi kami
selama proses ini. Selain itu kami sadar bahwa pada Makalah Farmakokinetika Klinik ini
dapat ditemukan banyak sekali kekurangan serta jauh dari kesempurnaan. Oleh sebab itu,
kami mengharapkan saran serta masukan dari para pembaca demi tersusunnya Makalah
Farmakokinetika Klinik lain yang lebih baik lagi. Akhir kata, kami berharap agar Makalah
Farmakokinetika Klinik ini dapat memberikan banyak manfaat dalam berlangsungnya
perkuliahan Farmakokinetika Klinik berikutnya.

Jambi, 16 Mei 2023

Penulis

ii
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR .......................................................................................................... ii

DAFTAR ISI ........................................................................................................................ iii
BAB I ..................................................................................................................................... 1
PENDAHULUAN ................................................................................................................. 1
1.1 Latar Belakang ......................................................................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah .................................................................................................... 1
1.3 Tujuan Pembahasan ................................................................................................. 2
BAB II .................................................................................................................................... 3
PEMBAHASAN .................................................................................................................... 3
2.1 Ritme Sirkadian dalam Proses Biopatologik ........................................................... 3
2.2 Waktu Optimal Pemberian Obat .............................................................................. 5
BAB III .................................................................................................................................. 8
PENUTUP ............................................................................................................................. 8
3.1 Kesimpulan .............................................................................................................. 8
3.2 Saran ........................................................................................................................ 8
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................................... 9

iii
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Sistem organ makhluk hidup diatur oleh ritme sirkadian selama 24 jam. Pusat
pengaturan ritme sirkadian yaitu suprachiasmatic nucleus (SCN) di hipotalamus. Ritme
sirkadian mengatur siklus tidur, suhu tubuh, aktivitas saraf otonom, aktivitas
kardiovaskuler dan sekresi hormon. Penurunan irama sirkadian sebelum pagi hari
diperkirakan berguna untuk membantu otak agar tetap tidur selama semalam sehingga
terjadi restorasi penuh. Peningkatan suhu tubuh terjadi sepanjang siang hari dan
penurunan terjadi sepanjang malam. Suhu puncak dan penurunannya diperkirakan
mencerminkan irama tidur. Melalui regulasi gen yang dikendalikan ritme sirkadian, jam
sirkadian juga mengontrol waktu dari berbagai proses seluler dan organisme, termasuk
siklus pembelahan sel, perbaikan DNA atau metabolisme energi, dan sistem kekebalan
tubuh (Geng et al., 2021).

Faktor yang mempengaruhi kerja dari SCN adalah cahaya, aktivitas sosial dan
Jenis Kelamin. Terdapat perbedaan pada wanita dan laki-laki, wanita lebih tahan terhadap
gangguan sirkadian dibandingkan pria. Pada saat cahaya masuk ke retina maka neuron
fotoreseptor SCN akan teraktivasi. SCN akan merangsang pineal gland untuk
mensekresikan melatonin yang menimbulkan rasa kantuk. Pada lanjut usia yang
mengalami penurunan fungsi SCN akan menyebabkan terganggunya ritme sirkadian.
Sebagian besar fisiologis yang terlibat dalam transportasi dari metabolism diatur dengan
cara yang bergantung pada waktu, yang berdampak pada farmakokinetik dari banyak obat
yang mungkin sangat bervariai tergantung pada waktu pemberian (Hesse et al., 2021)

1.2 Rumusan Masalah

Adapun rumusan masalah yang dapat penulis tarik dari pembahasan kali ini
adalah:
1. Bagaimana Ritme Sirkadian dalam Proses Biopatologik?

1
 2. Bagaimana Waktu Optimal Pemberian Obat?

1.3 Tujuan Pembahasan

Dari rumusan masalah tersebut, maka terdapat beberapa tujuan yang ingin dicapai
antara lain:
1. Untuk Mengetahui bagaimana Ritme Sirkadian dalam Proses Biopatologik
2. Untuk Mengetahui bagaimana Waktu Optimal Pemberian Obat

2
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Ritme Sirkadian dalam Proses Biopatologik

Istilah “sirkadian” berasal dari frasa latin yang berarti “sekitar satu hari”. Nukleus
suprakiasmatik (SCN) di hipotalamus anterior berfungsi sebagai jam utama sirkadian
atau osilator biologis endogen yang mengontrol ritme biokimia, fisiologis, dan perilaku
yang dipengaruhi oleh cahaya dan sinyal eksternal lainnya (Hesse et al., 2021).
Ritme Sirkadian adalah jam alami dalam tubuh manusia. Fungsi sirkadian adalah
menyelaraskan dan mengadaptasi proses fisiologis internal dengan lingkungan eksternal.
Dalam 24 jam tubuh akan mengalami fluktuasi berupa temperatur, kemampuan untuk
bangun, aktivitas lambung, denyut jantung, tekanan darah dan kadar hormon, dikenal
sebagai ritme sirkadian. Ritme sirkadian berfungsi mengatur berbagai irama tubuh antara
lain irama bangun tidur, temperatur tubuh, tekanan darah, dan pola sekresi hormon.
Nucleus suprachiasmatic paling aktif di siang hari dan diatur setiap hari berdasarkan
masukan cahaya dari retina dan selama siklus gelap oleh sekresi melatonin dari kelenjar
pineal, serta pada liver, ginjal dan jantung (Waddell et al., 2023)
Ritme sirkadian dihasilkan oleh sekumpulan gen dan protein yang mengatur
banyak fungsi, termasuk kemampuan untuk tertidur atau berubah dari tidur menjadi
terjaga, suhu tubuh, tekanan darah, hormon biosintesis, sekresi pencernaan dan respon
imun. Kemudian ke sistem saraf pusat, ritme sirkadian juga ada di jaringan perifer. Sel
normal individu dan bahkan sel kanker menjaga waktu sirkadian dengan
mengekspresikan gen yang serupa. Jam sirkadian di jaringan perifer mengatur ekspresi
gen spesifik dan sintesis produk, seperti sintesa timidilat yang mengontrol sintesis DNA,
siklus pembelahan sel dan proliferasi sel, mengoordinasikan proses fisiologis secara
sirkadian (Wang et al., 2022).
Peraturan sirkadian tidur dan mekanisme terjaga diregulasi oleh alat pacu yang
terletak di suprachiasmatic nuclei (SCN) yang berfungsi sebagai master clock. Setiap
jam sirkadian di SCN atau jaringan tubuh akan berosilasi secara otonom selama 24 jam,

3
didorong oleh loop umpan balik transkripsi dan translasi (TTFL) yang melibatkan gen
inti. SCN dapat dibagi menjadi dua wilayah, yaitu inti ventrolateral dan cangkang
dorsomedial. Kedua SCN ini berbeda karena ekspresi gen inti ventrolateral bergantung
pada rangsangan eksternal yang relevan, sementara ekspresi gen cangkang dorsomedial
mempertahankan ritme yang kuat bahkan dalam kegelapan konstan selama 24 jam. Agar
inti SCN bergabung dengan siklus gelap-terang, inti SCN menerima input fotografis dari
sel gonglion retina fotosensitif intrinsik yang ditemukan pada retina bagian dalam yang
mengekspresikan fotopigmen yang disebut melanopsin (Savvidis & Koutsilieris, 2012).
Ritme sirkadian pada manusia diwakili oleh fenotipe kompleks yang berasal dari
berbagai faktor genetik yang mendasari untuk menentukan kronotipe. Mengenai
perbedaan intra-individu dalam pengaturan waktu irama dalam fungsi-fungsi tubuh,
perbedaan antar-individu dapat diamati antara orang-orang yang menjadi aktif di pagi
hari dan mereka yang melakukannya dapat di kemudian hari. Sifat ini disebut
momingness dan eveningness, perlu dinilai tidak hanya seperti itu tetapi juga bagaimana
memodifikasi respons terhadap jadwal eksternal. Berdasarkan rute sirkadian intrinsik
seseorang, setiap individu berbeda dalam waktu tidur dan aktivitas yang mereka sukai ,
hal ini dapat dieksresikan dalam konsep kronotipe. Kronotipe dibedakan menjadi tiga,
yaitu Tipe Pagi (Tipe M) dan Tipe Sore (Tipe E), keduanya dibagi menjadi tipe ekstrim
dan sedang, serta Tipe Baik (Tipe N). Kronotipe seseorang terletak pada kontinium antara
kronotipe pagi dan sore. Individu tanpa preferensi sirkadian yang jelas dikategorikan
sebagai tipe N karena mereka menunjukkan karakteristik menengah. Sekitar 60% dari
populasi orang dewasa diklasifikasikan sebagai tipe N dan 40% sisanya disalah satu dari
dua tipe lainnya, tipe E berbeda dari tipe M dalam profil melatoninnya. Melatonin adalah
hormon yang diproduksi oleh kelenjar pineal yang memengaruhi perilaku dan fisiologi
melalui sintesis ritmoisnya. Hormon pineal merupakan prediktor terbaik dari onset tidur
(Serin & Acar Tek, 2019).
Ritme sirkadian dan perubahan tidur-bangun pada aktivitas kanker diamati pada
beberapa kondisi patologis kronis, seperti kanker. Beberapa studi klinis mengungkapkan
peran prognostik dari aktivitas istirahat dan ritme sirkadian kortisol dalam angka

4
 kematian di antara pasien kanker payudara, kolerektal, paru-paru dan ginjal. Gangguan
sirkadian pada pasien kanker mugkin memiliki beberapa etiologi (Montaruli A, 2021)

2.2 Waktu Optimal Pemberian Obat

Saat ini, sejumlah besar literatur melaporkan bahwa proses biologis tidak konstan
tetapi bervariasi menurut waktu. Meskipun banyak penelitian pemberian obat telah
berfokus pada tingkat pelepasan obat yang konstan karena keterbatasan pengiriman obat
sesuai dengan ritme penyakit, studi klinis menunjukkan bahwa besarnya perbedaan ritme
dapat menjadi penentu yang kuat ketika selama 24 jam sebagian besar morbid dan
peristiwa fana akan terjadi (Singh et al., 2012).
Gambar di bawah ini menunjukkan waktu puncak dari proses biologis yang
mengikuti perilaku sirkadian pada seseorang yang mengikuti aktivitas rutin siang hari
yaitu jam 6 pagi sampai jam 10 malam. Intensitas gejala dari banyak kondisi medis
mengikuti jadwal selama 24 jam dan tingkat keparahan penyakit menunjukkan waktu
kejadian yang pasti dalam 24 jam. Waktu puncak penyakit manusia menunjukkan ritme
sirkadian (Singh et al., 2012).

Gambar 1. Siklus Ritme Sirkadian

Ritme sirkadian sangat relevan untuk farmakoterapi, karena mengubah

metabolisme obat dan mengontrol sebagian besar target obat pada tingkat seluler dan
molekuler selama 24 jam. Ritme sirkadian dihasilkan dalam setiap sel oleh jam

5
molekuler, yang terdiri dari loop umpan balik transkripsi/translasi terjalin yang
melibatkan 15 gen jam. Jam molekuler dikoordinasikan sepanjang skala waktu 24 jam
oleh serangkaian ritme fisiologis, yang dihasilkan oleh inti suprakiasmatik. Alat pacu
jantung yang terakhir ini terletak di hipotalamus. Ini menerima input harian dari siklus
lingkungan, dan menghasilkan keluaran fisiologis berirama, seperti aktivitas istirahat,
suhu tubuh, dan sekresi hormonal. CTS mencakup komponen molekuler, seluler,
fisiologis, dan alat pacu jantung ini. Fungsi utama CTS adalah mengkoordinasikan
fungsi tubuh dan sel, hingga ke jalur utama yang bertanggung jawab untuk
farmakokinetik obat (PK) dan metabolisme obat selama 24 jam. (Lévi & Okyar, 2011).
Berikut adalah gambar Penilaian komprehensif CTS untuk merancang jadwal
kronoterapi.

Selain itu, data literatur sangat signifikan sehingga beberapa komunitas ilmiah
memutuskan untuk memberikan pedoman mengenai waktu pemberian dosis obat pada
penyakit tertentu seperti hipertensi, asma, tukak lambung dan artritis. Misalnya :

1. Dengan mengacu pada serangan asma, yang sebagian besar terjadi sekitar pukul
16:00, fungsi paru bergantung pada fase sirkadian, dengan nilai yang lebih rendah
dari volume ekspirasi paksa 1 pada malam hari pada subjek sehat dibandingkan
pada pasien asma.

6
 2. Sedangkan untuk terapi penyakit ulkus peptikum, H blocker (ranitidine,
cimetidine, famotidine, roxatidine, nizatidine) harus diminum sekali sehari pada
sore atau dini hari ketika sekresi asam meningkat, terlepas dari apakah senyawa
tersebut memiliki paruh pendek atau Panjang.
3. Sebaliknya, penghambat pompa proton (PPI) harus diberikan pada pagi hari,
karena peningkatan pH intragastrik lebih terasa setelah pemberian pagi daripada
pemberian malam.

Dalam praktik klinis, penting untuk mempertimbangkan ritme sirkadian dalam

farmakokinetik dan respons sel terhadap terapi untuk merancang protokol yang tepat
untuk pemberian obat. Salah satu pendekatan untuk meningkatkan efisiensi
farmakoterapi adalah pemberian obat pada waktu yang paling efektif dan/atau dapat
ditoleransi dengan baik (Baraldo, 2008).

Berikut adalah Pengaruh ritme sirkadian pada kinetika obat pada manusia
berdasarkan waktu yang tepat untuk pemberian obat.

7
 BAB III

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

Ritme Sirkadian adalah jam alami dalam tubuh manusia. Fungsi sirkadian adalah
menyelaraskan dan mengadaptasi proses fisiologis internal dengan lingkungan eksternal.
Ritme sirkadian berfungsi mengatur berbagai irama tubuh antara lain irama bangun tidur,
temperatur tubuh, tekanan darah, dan pola sekresi hormon. Pusat pengaturan ritme
sirkadian yaitu suprachiasmatic nucleus (SCN) di hipotalamus. Nukleus suprakiasmatik
(SCN) di hipotalamus anterior berfungsi sebagai jam utama sirkadian atau osilator
biologis endogen yang mengontrol ritme biokimia, fisiologis, dan perilaku yang
dipengaruhi oleh cahaya dan sinyal eksternal lainnya.
Proses biologis tidak konstan tetapi bervariasi menurut waktu. Waktu puncak
penyakit manusia menunjukkan ritme sirkadian. Ritme sirkadian sangat relevan untuk
farmakoterapi, karena mengubah metabolisme obat dan mengontrol sebagian besar
target obat pada tingkat seluler dan molekuler selama 24 jam.
Dalam praktik klinis, penting untuk mempertimbangkan ritme sirkadian dalam
farmakokinetik dan respons sel terhadap terapi untuk merancang protokol yang tepat
untuk pemberian obat. Salah satu pendekatan untuk meningkatkan efisiensi
farmakoterapi adalah pemberian obat pada waktu yang paling efektif dan/atau dapat
ditoleransi dengan baik.

3.2 Saran

Kami sebagai penulis menyadari jika makalah ini banyak sekali memiliki
kekurangan yang jauh dari kata sempurna. Tentunya, penulis akan terus memperbaiki
makalah dengan mengacu kepada sumber yang busa dipertanggungjawabkan nantinya.
Oleh sebab itu, penulis sangat mengharapkan adanya kritik serta saran mengenai
pembahasan makalah di atas.

8
 DAFTAR PUSTAKA

Baraldo, M. (2008). The influence of circadian rhythms on the kinetics. Expert Opinion on
Drug Metabolism and Toxicology, 4(2), 175–192.

Geng, Y. J., Madonna, R., Hermida, R. C., & Smolensky, M. H. (2021). Pharmacogenomics
and circadian rhythms as mediators of cardiovascular drug-drug interactions. Current
Research in Pharmacology and Drug Discovery, 2(January), 100025.
https://doi.org/10.1016/j.crphar.2021.100025

Hesse, J., Martinelli, J., Aboumanify, O., Ballesta, A., & Relógio, A. (2021). A mathematical
model of the circadian clock and drug pharmacology to optimize irinotecan
administration timing in colorectal cancer. Computational and Structural Biotechnology
Journal, 19, 5170–5183. https://doi.org/10.1016/j.csbj.2021.08.051

Lévi, F., & Okyar, A. (2011). Circadian clocks and drug delivery systems: Impact and
opportunities in chronotherapeutics. Expert Opinion on Drug Delivery, 8(12), 1535–
1541. https://doi.org/10.1517/17425247.2011.618184

Montaruli, A.; Castelli, L.; Mulè, A.; Scurati, R.; Esposito, F.; Galasso, L.; Roveda, E.
(2021). Biological Rhythm and Chronotype: New Perspectives in Health. Biomolecules,
11(4), 487. https://doi.org/10.3390/biom11040487

Savvidis, C., & Koutsilieris, M. (2012). Circadian rhythm disruption in cancer biology.
Molecular Medicine, 18(9), 1249–1260. https://doi.org/10.2119/molmed.2012.00077

Serin, Y., & Acar Tek, N. (2019). Effect of Circadian Rhythm on Metabolic Processes and
the Regulation of Energy Balance. Annals of Nutrition and Metabolism, 74(4), 322–
330. https://doi.org/10.1159/000500071

Singh, A., Dubey, H., Shukla, I., & Singh, D. P. (2012). Pulsatile drug delivery system: An
approach of medication according to circadian rhythm. Journal of Applied
Pharmaceutical Science, 2(3), 166–176.

9
Waddell, H., Stevenson, T. J., & Mole, D. J. (2023). The role of the circadian rhythms in
critical illness with a focus on acute pancreatitis. Heliyon, 9(4), e15335.
https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e15335

Wang, A. S., Steers, N. J., Parab, A. R., Gachon, F., Sweet, M. J., & Mysorekar, I. U. (2022).
Timing is everything: impact of development, ageing and circadian rhythm on
macrophage functions in urinary tract infections. Mucosal Immunology, 15(6), 1114–
1126. https://doi.org/10.1038/s41385-022-00558-z

10