Machine Translated by Google

Jurnal Jantung India 72 (2020) 345e350

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Jurnal Jantung India

beranda jurnal: www.elsevier.com/locate/ihj

Mengulas artikel

Batuk yang diinduksi ACEI: Tinjauan bukti saat ini dan praktiknya
implikasi untuk pengurangan risiko CV yang optimal
* B D e
Brian Pinto a, , Uday Jadhav , Pankaj Singhai
C
, S. Sadhanandham , Nishita Shah
Rumah Sakit Keluarga Kudus, Bandra, Direktur-Laboratorium Kateterisasi Jantung, India
Sebuah

B
Rumah Sakit MGM New Bombay, Mumbai, India
C
Rumah Sakit Manipal, Bengaluru, India
D
Pusat Medis Shri Ramchandra, Chennai, India
e
Serdia Pharmaceuticals (India) Pvt Ltd., Mumbai, Maharashtra, India

informasi artikel abstrak

Sejarah artikel: Batuk adalah salah satu efek samping yang umum pada pasien yang menerima angiotensin-converting enzyme in
Diterima 8 April 2020 hibitor (ACEI). Ulasan ini menyajikan bukti terkini tentang kejadian dan mekanisme batuk
Diterima 3 Agustus 2020
terkait dengan penggunaan ACEI, dan mengusulkan pendekatan praktis untuk mengelola hal yang sama untuk
Tersedia online 10 Agustus 2020
pengurangan risiko car diovascular (CV) yang optimal. Insiden batuk kering pada pasien yang menerima ACEI
bervariasi di antara masing-masing ACEI, dan paling rendah dengan perindopril. Batuk diduga berasal dari banyak
Kata kunci:
mekanisme, teori bradikinin adalah hipotesis yang paling sering diajukan. Strategi untuk optimal
Inhibitor enzim pengubah angiotensin
manajemen bisa menjadi penghentian sementara ACEI setelah insiden batuk yang dilaporkan dan
Batuk
Bukti saat ini reintroduksi setelah remisi. Namun, penelitian telah melaporkan hilangnya batuk meskipun
Pengurangan risiko kardiovaskular melanjutkan pengobatan. Pendekatan penting lainnya adalah menambahkan penghambat saluran kalsium ke ACEI.
Beralih ke obat alternatif seperti penghambat reseptor angiotensin harus disarankan jika terjadi
gejala yang tidak dapat ditoleransi muncul kembali dan setelah menyingkirkan semua kemungkinan penyebab batuk lainnya.
© 2020 Komunitas Kardiologi India. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka di bawah
Lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

1. Perkenalan
Batuk adalah penyebab umum untuk konsultasi yang sering menjadi
tantangan bagi dokter yang hadir. Hal ini sering dikaitkan dengan
penggunaan penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI); Namun,
obat lain seperti asam asetilsalisilat dan agen anti inflamasi nonsteroid, beta-
blocker termasuk kardioselektif
beta-blocker, agonis kolinergik, agen inhalasi, vindesine, tamine liberator, dll.
dapat menginduksi bronkospasme dan dengan demikian menyebabkan
batuk.1 Pedoman manajemen batuk merekomendasikan riwayat pengobatan
pasien yang komprehensif, terutama penggunaan ACEI
untuk diagnosis yang tepat.2 Tinjauan ini merangkum
bukti yang tersedia saat ini mengenai asosiasi penggunaan ACEI dan
kejadian batuk dan memberikan pendekatan praktis untuk mengelola
kondisi yang sangat diperdebatkan ini untuk mencapai pengurangan risiko
car diovascular (CV) yang optimal.
* Penulis yang sesuai.
Alamat email: bpiifc@gmail.com, drbrianpinto2020@gmail.com (B. Pinto).
2. ACEI dalam pengurangan risiko CV: bukti terkini dan klinis
pedoman praktek
Sistem renin angiotensin aldosteron (RAAS) memainkan peran penting
peran dalam patofisiologi penyakit kardiovaskular (CVDs) seperti:
hipertensi dan penyakit pembuluh darah. Angiotensin II (ang II) adalah
peptida efektor utama dari RAAS yang memainkan peran penting dalam darah
homeostasis tekanan. Tindakannya dimediasi melalui pengikatan ke ang
reseptor tipe 1 (AT1) II, yang diekspresikan dalam berbagai organ
sistem termasuk jantung, ginjal, pembuluh darah, kelenjar adrenal,
dan pusat kendali CV di otak. Aktivasi AT1 memediasi a
berbagai proses, termasuk vasokonstriksi, aldosteron dan
pelepasan vasopresin, retensi natrium dan air, dan simpatis
aktivasi dan oleh karena itu peningkatan kadar ang II diketahui menyebabkan
hipertensi.3 Tindakan kardioprotektif ACEI mendasari keduanya
penyumbatan konversi ang I ke ang II, sehingga mengurangi ang II
tingkat, dan penghambatan degradasi bradikinin. Bradikinin, melalui
reseptor B2-nya, merangsang pelepasan endotel dari sejumlah vasodilator,
seperti oksida nitrat, prostasiklin, dan turunan endotelium.
faktor hiperpolarisasi (EDHF) yang menghasilkan tindakan pelindung
vaskular.4 Dalam praktik klinis, ACEI pertama kali digunakan untuk pengobatan
hipertensi lebih dari 30 tahun yang lalu dan telah menjadi landasan di

https://doi.org/10.1016/j.ihj.2020.08.007
0019-4832/© 2020 Masyarakat Kardiologi India. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/
lisensi/oleh-nc-nd/4.0/).
Machine Translated by Google
346 B. Pinto dkk. / Jurnal Jantung India 72 (2020) 345e350
manajemen CVD selama beberapa dekade. Enzim pengubah angiotensin
inhibitor telah menunjukkan perlindungan CV yang konsisten, dimediasi oleh
meningkatkan kelangsungan hidup dan mengurangi risiko kejadian CV besar, di berbagai
berbagai pasien dengan penyakit pembuluh darah termasuk hipertensi, penyakit
arteri koroner stabil, infark miokard (MI), dan jantung
kegagalan (HF).5e7 Mereka telah ditunjukkan untuk mencegah stroke dan
memberikan efek kardioprotektif dan nefro-protektif pada pasien dengan
diabetes juga.8 Sebagai hasil dari manfaat CV tersebut, sebagian besar pedoman
praktik klinis, termasuk European Society of Cardiology (ESC),
American Heart Association (AHA) dan American College of Cardi ology (ACC)
merekomendasikan ACEI sebagai pengobatan lini pertama untuk pengelolaan
penyakit vaskular koroner dan aterosklerotik, hipertensi,
HF, dan MI.9e13 Selanjutnya, pedoman dari Hipertensi Kanada
dan orang-orang dari European Society of Cardiology dan European
Association for the Study of Diabetes (ESC-EASD) juga merekomendasikan untuk:
lebih suka ACEI daripada penghambat reseptor angiotensin (ARB), menyarankan
bahwa ARB harus digunakan pada pasien dengan intoleransi terhadap ACEI
Selain itu, aksesibilitas yang besar dan profil keamanan yang relatif lebih baik dari
ACEI yang lebih baru telah lebih meningkatkan hasil keseluruhan.
3. Besarnya batuk
Hipotensi, hiperkalemia, pusing, dan sakit kepala dan
batuk kering terus-menerus adalah beberapa efek samping yang umum dari
ACEIs.15 Batuk ini ditandai dengan sensasi menggelitik di
tenggorokan yang cepat berkurang setelah penghentian ACEI. Dilaporkan, kejadian
batuk kering pada pasien yang diobati dengan ACEI
sekitar 1.5e11%.16e21 Faktanya, tidak semua uji coba ACEI disertakan
batuk sebagai titik akhir, dan penelitian ini telah dibatasi oleh
ukuran sampel yang lebih kecil dan kurangnya tindak lanjut jangka panjang dengan
jumlah kejadian, yang, pada gilirannya, telah menghasilkan perbedaan mencolok
dalam insiden yang dilaporkan.16e21 Selain itu, insiden batuk
bervariasi di antara ACEI individu, dan hanya beberapa ACEI yang memiliki data
praktik klinis dunia nyata untuk mendukung temuan dari acak
percobaan. Dalam konteks ini, perindopril adalah ACEI yang luas
bukti dari kedua uji coba secara acak dan data dunia nyata adalah
tersedia. Dalam serangkaian penelitian yang dilakukan dalam praktik klinis nyata,
seperti PAINT, PIANIST, BUKTI, PETRA, kejadian batuk
dilaporkan sangat rendah (berkisar dari <0,001 hingga 0,8%)22e25 genap
dengan penggunaan dosis perindopril maksimum (Tabel 1).
Selain itu, dalam analisis gabungan besar dari 27.492 pasien secara acak
untuk menerima perindopril, kejadian batuk yang diinduksi ACEI adalah
3,9%, dan hanya 3,1% pasien yang menghentikan pengobatan karena
batuk.19 Demikian pula, data dari penelitian India (STRONG, MONO COMB,
PROTECT) menunjukkan kejadian batuk menjadi 1,5%-4%
yang dikuatkan dengan insiden yang dilaporkan dalam perindopril global
studi.17,18,21
Tabel 1
Ringkasan kejadian batuk dengan perindopril dalam studi klinis.
Nama penelitian/Penulis Jenis studi
PIANIST23 PAINT24 observasional
PETRA25 GREEK observasional
cohort60 PROOF22 observasional
Nedogoda SV dkk.61 observasional
Mourad JJ dkk62 observasional
MELINDUNGI I63 Acak
Sandeep Bansal dkk.21 Acak
observasional
STRONG17
MV Padma dkk.18
PIANIST, Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe pada pasien hipertensi berisiko tinggi; PAINT, Perindopril-Amlodipine ditambah kombinasi Indapamide untuk dikontrol
Percobaan Non-intervensi hipertensi; PETRA, Khasiat Antihipertensi dari Kombinasi Tetap Triple Perindopril, Indapamide, dan Amlodipine; BUKTI, Gabungan
Terapi Hipertensi Arteri Dengan Kombinasi Tiga Tetap Dosis Amlodipine/Indapamide/ Perindopril Arginine dalam Praktek Klinis Nyata; MELINDUNGI, Efektivitas
PeRindOpril dalam pengelolaan hipertensi: idEntifikasi penentu pasien dan dokter dari respons terhadap Pengobatan; KUAT, Keamanan & analisis kemanjuran dari
coverRsyl amlodipine pada hipertensi yang tidak terkontrol dan yang baru didiagnosis.
4. Mekanisme batuk yang diinduksi ACEI
Meskipun mekanisme pasti dari batuk yang diinduksi ACEI tetap ada
tidak jelas, beberapa teori telah didalilkan untuk perkembangan batuk. Degradasi
bradikinin dan substansi P oleh ACE dan
akumulasi berikutnya di saluran pernapasan atas dan bawah oleh
ACEIs adalah teori yang paling banyak diterima. Bradikinin menginduksi
sensitisasi saraf sensorik saluran napas melalui peregangan cepat beradaptasi
reseptor dan reseptor C-fiber yang melepaskan neurokinin A dan
substansi P. Hal ini menyebabkan otot polos saluran napas menyempit
bronkokonstriksi dan batuk.26 Namun, alasannya
batuk tidak terjadi pada semua pasien yang menerima ACEI masih memerlukan
penelitian lebih lanjut. Mekanisme lain yang diusulkan termasuk bronkial
hiperreaktivitas (BHR), riwayat asma, gagal jantung kronis (CHF),
peningkatan sensitivitas sensorik saluran napas yang bergantung pada bradikinin
serabut saraf, polimorfisme gen reseptor bradikinin meningkat
sensitivitas refleks batuk, defisiensi enzim aminopeptidase P (APP)
dalam pemecahan bradikinin, dan mekanisme yang mencakup ACE
polimorfisme penyisipan/penghapusan. Beberapa penelitian27,28 melaporkan
hubungan batuk dan asma yang diinduksi ACEI dan BHR sedangkan, lainnya
studi29e31 melaporkan saran kontras bahwa asma sebelumnya
atau riwayat BHR tidak menimbulkan risiko untuk mengembangkan ACE-I-induced
batuk. Studi telah melaporkan hubungan batuk yang diinduksi ACEI
dan polimorfisme reseptor bradikinin b2 pada populasi East
Asal Asia.32,33 Namun, ada hasil yang tidak konsisten yang menunjukkan
korelasi antara batuk yang diinduksi ACE-I dan pemasangan ACE/
polimorfisme penghapusan dan polimorfisme gen reseptor bradikinin telah
dilaporkan.26 Temuan umum dari penelitian
mengevaluasi hipotesis ini menunjukkan keterlibatan dua atau-
lebih banyak mekanisme dalam pengembangan sekunder yang diinduksi ACEI
batuk.26
Hubungan antara HF dan batuk yang diinduksi ACEI juga menjadi bahan
penyelidikan lebih lanjut karena laporan yang bertentangan.
Dalam penelitian mereka, Ravid et al melaporkan bahwa kejadian batuk yang
diinduksi ACEI lebih tinggi pada pasien gagal jantung dibandingkan dengan mereka yang
dengan hipertensi.34 Mengingat bahwa HF itu sendiri dapat menyebabkan batuk,
Insiden sebenarnya dari batuk yang diinduksi ACEI sulit diperkirakan
pasien ini, dan lebih tepatnya pengobatan ACEI dapat menyembuhkan batuk terkait
HF mungkin melalui peningkatan ketidakseimbangan ventilasi/perfusi, transfer gas
alveolar-kapiler, paru
kemacetan.15
Meskipun teori bradikinin menjadi yang paling umum diajukan
hipotesis, dua pengamatan disimpulkan dari beberapa penelitian menantang
dia. Pertama, dalam studi double-blind acak yang menggunakan
metode deechallenge dan re-challenge untuk mengaitkan batuk, 2 kali lipat
insiden batuk yang lebih tinggi terlihat pada pasien yang menjalani terapi ena lapril
(22%) dibandingkan dengan pengobatan perindopril (11%).35
Perindopril Insiden Batuk (%)
Perindopril, 10 mg 0.8
Perindopril, 5 dan 10 mg <0.1
Perindopril, 5 mg dan 10 mg 0,04
Perindopril, 5 mg dan 10 mg 0,001
Perindopril, 5 mg dan 10 mg
Perindopril 5 mg Tidak ada insiden yang dilaporkan (0)
Perindopril, 5 mg dan 10 mg 1.1
Perindopril 4 mg, 8 mg 4.3
Perindopril, N 1250 Monoterapi: 3.6
Kombinasi: 1.8 dan 4.3
Perindopril, N 427 3.2
Perindopril, N 298 4
Machine Translated by Google
B. Pinto dkk. / Jurnal Jantung India 72 (2020) 345e350
Selanjutnya, sebuah penelitian retrospektif juga menemukan peningkatan 3
kali lipat dalam kejadian batuk dengan enalapril (7%) vs perindopril (2,2%)
pada pasien dengan hipertensi arteri. Insiden batuk yang lebih rendah yang
diamati dalam penelitian ini penting mengingat fakta bahwa meskipun memiliki
selektivitas bradikinin/angiotensin tertinggi, perindopril memiliki insiden batuk
terendah yang menantang teori bradikinin untuk perkembangan batuk.
Pengamatan penting kedua dilakukan dalam sebuah penelitian oleh Ceconi C
et al, di mana, tingkat bradikinin ditemukan lebih rendah pada pasien dengan
penyakit arteri koroner (CAD) dibandingkan dengan kontrol yang sehat pada
awal (12,4 ± 6,0 vs 18,3 ± 3,5 pg/ ml).
Khususnya, pada pasien yang diobati dengan perindopril, kadar ini ditemukan
meningkat dan dinormalisasi dengan yang diamati pada kontrol sehat pada 1
tahun (17,7 ± 6,3 pg/mL) yang menunjukkan bahwa peningkatan kadar
bradikinin malah akan menurunkan kejadian batuk . dijelaskan oleh peran
penting yang dimainkan oleh keseimbangan ang II dan bradikinin dalam
mempertahankan homeostasis. Konstanta MichaeliseMenten untuk inaktivasi
bradikinin dan pembentukan ang II menunjukkan bahwa penghambatan ACE
menyebabkan penurunan ang II dan tingkat bradikinin yang terus-menerus
lebih tinggi, yang membantu mempertahankan homeostasis. Seperti ditunjukkan
pada Gambar. 1, bradikinin mengimbangi efek berbahaya dari ang II dengan
memediasi vasodilatasi dan efek perlindungan vaskular.
Seperti dijelaskan sebelumnya, di antara ACEI, potensiasi bradikinin ini
terutama diucapkan untuk perindopril, yang dapat, sebaliknya, mendasari
manfaat CV yang ditawarkan oleh obat tersebut.
5. Apakah penghambat reseptor angiotensin merupakan alternatif
untuk ACEI?
Insiden batuk yang dilaporkan rendah pada pasien yang menggunakan
ARB dikaitkan dengan kurangnya efek pada bradikinin. Namun, pada saat
yang sama, efek pleiotropik yang menguntungkan (ikatan anti aterosklerotik
dan efek antitrombotik) dari ACEI dikaitkan dengan ACEI.
Gambar 1. Peran ACEI dalam mempertahankan homeostasis secara keseluruhan dalam tubuh. ACE: enzim pengubah angiotensin; ICAM-1: Intercellularadhesionmolecule1; VCAM-1: Protein adhesi
sel vaskular 1; PAI-1: Penghambat aktivator plasminogen-1-; t-Pa: Aktivator plasminogen jaringan.
347
menginduksi peningkatan bradikinin seiring dengan penurunan kadar ang II.
Ada perdebatan yang tidak meyakinkan untuk memilih inhibitor RAAS,
ACEI atau ARB berdasarkan bukti yang tersedia. Dalam meta-analisis yang
mengevaluasi manfaat pengobatan dari inhibitor RAAS yang dilakukan pada
158.998 pasien dengan hipertensi, penghambatan RAAS menghasilkan
penurunan 5% yang signifikan pada semua penyebab kematian (HR: 0,95,
95% CI: 0,91e1,00, p 0,032) 0,37 Selain itu, manfaat pengobatan yang diamati
sepenuhnya dari kelas ACEI, dengan penurunan 10% yang signifikan pada
semua penyebab kematian (HR: 0,90, 95% CI: 0,84e0,97, p 0,004), sedangkan
pengobatan ARB tidak memberikan pengurangan mortalitas (HR: 0.99, 95%
CI: 0.94e1.04, p 0.683). Ada juga penurunan yang signifikan dalam mortalitas
CV dengan ACEI (HR: 0.88, 95% CI: 0.77e1.00, p 0,051) tetapi tidak ada efek
yang diamati dengan ARB (HR: 0.96, 95% CI: 0.90e1.01 , p 0,14) dalam
kumpulan data yang sama dari pasien dengan hipertensi.37 Selain itu, di
antara studi ACEI yang disertakan, manfaat kematian utama ditunjukkan dalam
HYVET, ASCOT-BPLA, dan ADVANCE, yang semuanya adalah uji coba
perindopril (HR : 0,87, 95% CI: 0,81e0,93, p <0,001.37 Tinjauan sistematis lain
dari 26 studi yang mencakup 61.264 pasien dengan diabetes dan
normoalbuminuria menunjukkan bahwa ACEI mengurangi risiko mikroalbuminuria
onset baru, makroalbuminuria atau keduanya (RR: 0,71, 95% CI: 0,56e0,89),
dan risiko kematian (RR: 0,84, 95% CI: 0,73e0,97) bila dibandingkan dengan
plasebo. Selain itu, juga memberikan manfaat yang sama pada pasien dengan
atau tanpa hipertensi (p 0,74).38 Penurunan mikroalbuminuria baru,
makroalbuminuria atau keduanya lebih rendah (RR: 0,90, 95% CI: 0,68e1,19),
dan peningkatan risiko mortalitas (RR: 1,12, 95% CI: 0.88e1.41) diamati
dengan ARB dibandingkan dengan plasebo.38 Namun, meta-analisis dari 106
penelitian dengan 254.301 pasien tanpa riwayat gagal jantung pada kontrol
plasebo, kontrol aktif, kepala uji coba acak -to-head menyarankan efikasi dan
keamanan yang sama dari ARB dan ACEI. 39 Temuan serupa juga
Machine Translated by Google
348 B. Pinto dkk. / Jurnal Jantung India 72 (2020) 345e350
dilaporkan dalam meta-analisis jaringan dari uji coba acak yang menyertakan pasien
dengan risiko CV tinggi tanpa HF, ARB serupa dengan ACEI dalam mengurangi risiko
hasil gabungan kematian CV, MI dan stroke (RR: 0,92, 95% CI: 0,78e1 0,08).40
Meskipun data untuk perbandingan head-to-head ACEI dan ARB langka, ketersediaan
bukti kumulatif menunjukkan bahwa keduanya sama-sama efektif dalam mengurangi
hasil pada pasien dengan hipertensi atau pada pasien dengan risiko tinggi kejadian
CV.41 Oleh karena itu, pedoman ACC/AHA, ESC/ESH, NICE, dan Hypertension
Canada merekomendasikan ACEI atau ARB yang setara dan sebagai lini pertama
untuk mengobati hipertensi.11e13,42 Namun, pedoman ESC-EASD14 , ACCF /AHA
pedoman HF43 dan pedoman ESC tentang sindrom koroner kronis44
merekomendasikan ACEI sebagai pengobatan lini pertama dan ARB hanya jika
pasien tidak toleran terhadap ACEI untuk gagal jantung karena pengalaman yang
luas dan bukti dengan ACEI mendasari rekomendasi ini.
Perbedaan efek telah dikaitkan dengan cara kerja yang berbeda dari ACEI versus
ARB, terutama karena efek pleiotropik dan peran menguntungkan dari jalur bradikinin
dengan ACEI.45,46 Faktanya, hanya ada dua ACEI, perindopril dan ramipril, yang
telah menunjukkan manfaat dalam hal penurunan kejadian CV pada pasien yang
berisiko tinggi mengembangkan penyakit jantung koroner (PJK) dengan fungsi
ventrikel kiri (LV) normal.47,48 Namun ketika keduanya dibandingkan, studi perindopril
termasuk pasien yang diperlakukan dengan cara yang mencerminkan praktik medis
saat ini sebagai lawan dari studi ramipril yang diselesaikan sebelum era terapi medis
yang optimal. Selain itu, perindopril tampaknya menjadi satu-satunya ACEI dengan
bukti manfaat morbiditas dan mortalitas pada pasien gagal jantung dengan EF yang
dipertahankan,49 dan temuan dari beberapa studi klinis juga menunjukkan manfaat
CV pada pasien dengan IMA dan pada mereka dengan atau berisiko tinggi untuk
PJK. tanpa HF.36 Pedoman manajemen hipertensi oleh Hypertension Canada, dan
pedoman ESC-EASD, terutama untuk pasien dengan risiko CV tinggi, seperti mereka
dengan diabetes mellitus menilai fakta bahwa ARB tidak memiliki efek perlindungan
CV dari ACEI dan oleh karena itu
Gambar 2. Algoritma untuk manajemen batuk yang diinduksi ACEI. ACEI: Penghambat enzim pengubah angiotensin; ARB: Penghambat reseptor angiotensin II; ARNI: Penghambat neprilysin
reseptor angiotensin.
merekomendasikan ACEI sebagai inhibitor RAAS pilihan untuk pasien berisiko
tinggi.11,14
6. Langkah-langkah menuju manajemen yang lebih baik dari batuk yang
diinduksi ACEI
6.1. Lanjutkan atau hentikan pengobatan ACEI?
Meskipun intensitas batuk biasanya ringan sampai sedang, kadang-kadang bisa
cukup parah dan memerlukan penghentian pengobatan. Dalam sebuah penelitian
oleh Reisin dan Schneeweiss, untuk sejumlah besar pasien (27,4%), batuk menghilang
secara spontan setelah 2-8 bulan terapi meskipun pemberian ACEI terus dan tidak
berubah dan tanpa terapi apa pun yang ditujukan untuk menekannya.50 Semua
pasien ditindaklanjuti selama 13 bulan setelah hilangnya batuk, dan tidak ada
kekambuhan yang diamati. Dalam studi lain oleh penulis yang sama, >50% pasien
mengembangkan resolusi gejala yang lengkap meskipun melanjutkan pengobatan.51
Temuan serupa dilaporkan dalam studi kasus kontrol, di mana kemungkinan
mengembangkan batuk (rasio) adalah 1,6 (95% CI: 0.9e2.7) untuk pengguna jangka
panjang (>6 bulan), 2.0 (95% CI: 1.1e3.8) untuk pasien yang telah menjalani
pengobatan ACEI selama 2e6 bulan, dan 4.8 (95% CI: 1.7e13.3 ) bagi mereka yang
baru memulai pengobatan (<2 bulan).
Baru-baru ini, pada tahun 2015, Atsuhisa Sato dan Seiichi Fukuda mencatat
penurunan insiden batuk yang dilaporkan dengan penggunaan ACEI secara terus
menerus.52 Namun demikian, penelitian tambahan berfokus terutama pada kelanjutan
ACEI dan pemantauan perkembangan batuk pada pasien yang termasuk dalam
kategori risiko CV yang berbeda. dibenarkan sebelum strategi tersebut
direkomendasikan secara luas.
Tindakan lain dapat menghentikan sementara pengobatan ACEI ketika insiden
batuk dilaporkan dan pengenalan kembali setelah remisi batuk, tetapi karena
kurangnya bukti, strategi ini telah menjadi bahan perdebatan. Baru-baru ini, strategi
ini ditunjukkan untuk secara efektif mengurangi kejadian batuk,52 dan kami percaya
bahwa ini juga perlu ditelusuri pada pasien India.
Selain itu, batuk menjadi efek kelas untuk ACEI, mungkin tidak
Machine Translated by Google
B. Pinto dkk. / Jurnal Jantung India 72 (2020) 345e350
masuk akal untuk segera beralih dari satu ACEI ke ACEI lain jika batuk
menyebabkan penghentian obat.
6.2. Apakah obat bersamaan membantu mengurangi kejadian batuk?
Studi klinis telah menunjukkan bahwa penambahan penghambat saluran
kalsium ke ACEI mengurangi refleks batuk melalui dua mekanisme. Pertama,
dengan menghambat sintesis prostaglandin dan kedua dengan menghambat
pelepasan glutamat yang bergantung pada Caþþ yang memainkan peran penting
dalam transmisi sentral refleks batuk.53 Temuan ini lebih lanjut didukung dalam
penelitian oleh Franova et al yang melaporkan insiden batuk yang lebih rendah
secara bersamaan. penghambat saluran kalsium atau diuretik dibandingkan
dengan monoterapi ACEI.54,55 Sesuai pedoman praktik klinis berbasis bukti
ACCP, pada pasien yang penghentian terapi ACEI bukanlah pilihan, obat-obatan
termasuk yang dengan natrium kromoglikat, teofilin, sulindac, indometasin,
amlodipine, nifedipine, ferrous sulfate, dan picotamide untuk menekan batuk harus
dicoba.56
6.3. Apakah informasi efek samping sebelumnya diperlukan untuk pasien?
Insiden batuk tergantung pada cara dan tingkat penekanan batuk sebagai
reaksi yang merugikan dijelaskan kepada pasien. Dalam penelitian sebelumnya,
ketika batuk sebagai efek samping ACEI ditekankan pada pasien, >25% pasien,
termasuk mereka yang menerima antagonis kalsium, melaporkan kejadian batuk.
Anehnya, ketika pasien tidak diberitahu tentang batuk sebagai efek samping ACEI,
tidak ada pasien, termasuk mereka yang menerima ACEI, mengalami batuk.52,57
Dalam uji coba hipertensi skala besar, efek samping batuk telah dilaporkan di
kelompok plasebo juga.52 Secara bersama-sama, penggunaan ACEI dikaitkan
dengan batuk, tetapi setiap kejadian batuk tidak selalu dikaitkan dengan
penggunaan ACEI.
Oleh karena itu, disarankan bahwa batuk sebagai efek samping tidak boleh terlalu
ditekankan kepada pasien.
6.4. Apakah pemilihan jenis ACEI mengurangi kejadian batuk?
Seperti dibahas sebelumnya, kejadian batuk bervariasi berdasarkan ACEI
individu yang digunakan. ACEI dikategorikan ke dalam tiga kelompok berdasarkan
keberadaan kelompok sulfhidril, karboksil, atau fosforil, tetapi relevansi klinis dari
perbedaan struktural ini tetap tidak jelas.
clear.58 Namun, dalam studi pemantauan ADR India, ACEI yang mengandung
gugus fosforil (fosinopril) dikaitkan dengan insiden batuk yang lebih tinggi
dibandingkan dengan ACEI yang mengandung gugus karboksil (enalapril, lisinopril,
dan ramipril).59 Hal ini wajar untuk digunakan. ACEI yang menyebabkan batuk
lebih jarang. Dalam konteks ini, perindopril telah dikaitkan dengan insiden batuk
yang relatif rendah dan memiliki banyak bukti yang mendukung manfaat dan
tolerabilitas kardiovaskularnya.
Secara keseluruhan, manajemen batuk yang diinduksi ACEI dapat dilakukan sesuai dengan
algoritma yang diberikan pada Gambar 2.
7. Kesimpulan
Mengingat tingginya prevalensi CVD di India, ada kebutuhan yang lebih besar
untuk meningkatkan kepatuhan pengobatan terhadap ACEI, yang sangat relevan
mengingat insiden batuk dengan ACEI tertentu yang lebih rendah dari perkiraan
(misalnya, perindopril). Batuk sebagai efek samping ACEI tidak boleh terlalu
ditekankan, dan bahkan jika batuk terjadi, pasien dengan batuk ringan hingga
sedang harus dinasihati untuk melanjutkan pengobatan dengan mempertimbangkan
kemungkinan hilangnya batuk secara alami. Beralih ke obat alternatif harus
disarankan dalam kasus gejala yang tidak dapat ditoleransi yang berulang (setelah
tantangan ulang dengan ACEI) dan setelah mengesampingkan semua
kemungkinan lain.
349
penyebab batuk, terutama penyakit bronkial dan edema paru.
Sumber dukungan
Nol.
Konflik kepentingan
Nishita Shah adalah karyawan Serdia Pharmaceuticals (India)
Pvt Ltd. Semua penulis lain tidak memiliki konflik kepentingan untuk dideklarasikan.
Pengakuan
Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada CBCC Global Research yang
telah memberikan bantuan penulisan medis yang didukung oleh Serdia Phar
maceuticals (India) Pvt Ltd.
Referensi
1. Cottin V, Cordier J. Iatrogenik yang diinduksi obat bronkospasme, batuk, dan
bronkiolitis. Aspek etiologi dan fisiopatologi. Pdt Mal Respir. 1996;13: 339e360.
2. Irwin RS, French CL, Chang AB, dkk. Klasifikasi batuk sebagai gejala pada orang
dewasa dan algoritma manajemen: pedoman DADA dan laporan panel ahli.
Dada. 2018;153:196e209.
3. Benigni A, Cassis P, Remuzzi G. Angiotensin II ditinjau kembali: peran baru dalam
inflamasi , imunologi dan penuaan. EMBO Mol Med. 2010;2:247e257.
4. Murphey L, Vaughan D, Brown N. Kontribusi bradikinin pada efek dioprotektif mobil
dari ACE inhibitor. Eur Heart J Suppl. 2003;5:A37eA41.
5. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, dkk. Pengaruh kaptopril pada mortalitas dan
morbiditas pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri setelah infark miokard. Hasil
dari percobaan survival dan pembesaran ventrikel. Penyelidik SAVE . N Engl J Med.
1992;327:669e677.
6. Yusuf S. Pengaruh enalapril pada kelangsungan hidup pada pasien dengan penurunan
fraksi ejeksi ventrikel kiri dan gagal jantung kongestif. Ann Intern Med. 1991;115:67.
7. Penyidik TPT. Penghambatan angiotensin-convertingeenzyme pada penyakit arteri
koroner stabil. N Engl J Med. 2004;351:2058e2068.
8. Cheng J, Zhang W, Zhang X, dkk. Pengaruh penghambat enzim pengubah angiotensin
dan penghambat reseptor angiotensin II pada semua penyebab kematian, kematian
kardiovaskular, dan kejadian kardiovaskular pada pasien dengan diabetes mellitus:
meta-analisis. penyakit dalam JAMA. 2014;174:773e785.
9. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, , dkk Anggota Satuan Tugas. Pedoman
ESC 2013 tentang pengelolaan penyakit arteri koroner stabil: gugus tugas pada
pengelolaan penyakit arteri koroner stabil dari European Society of Cardiology. Eur
Heart J. 2013;34:2949e3003.
10. Fihn SD, Blankenship JC, Alexander KP, dkk. ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/ STS 2014
berfokus pada pembaruan pedoman untuk diagnosis dan manajemen pasien dengan
penyakit jantung iskemik stabil: laporan gugus tugas American College of Cardiology/
American Heart Association tentang pedoman praktik, a.
J Thorac Cardiovasc Bedah. 2015;149:e5ee23.
11. Nerenberg KA, Zarnke KB, Leung AA, dkk. Pedoman Hipertensi Kanada 2018 untuk
diagnosis, penilaian risiko, pencegahan, dan pengobatan hipertensi pada orang
dewasa dan anak-anak. Bisa J Cardiol. 2018;34:506e525.
12. Whelton P, Carey R, Aronow W, Jr C. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/ APhA/
ASH/ASPC/NMA/PCNA Pedoman Pencegahan, Deteksi, Evaluasi , dan
Penatalaksanaan Tinggi tekanan darah pada orang dewasa: ringkasan eksekutif:
laporan gugus tugas American College of Cardiology / American Heart Association
tentang pedoman praktik klinis. Hipertensi. 2018;71:1269e1324.
13. BAGUS. Hipertensi pada orang dewasa: diagnosis dan manajemen pedoman NICE
[NG136]. tersedia dari : https://www.nice.org.uk/guidance/ng136/resources/hipertensi-
in-adults-diagnosis-and-management-pdf-66141722710213 ; 2019. Diakses Mei , 14.
2020. V, dkk. Pedoman ESC 2019 tentang diabetes, pra
Cosentino F, Grant PJ, Aboyans
diabetes, dan penyakit kardiovaskular dikembangkan bekerja sama dengan EASD. Eur
Heart J. 2020;41:255e323.
15. Sika DA. Efek samping penghambat enzim pengubah angiotensin? pertimbangan
fisiologis dan non-fisiologis. J Clin Hipertensi. 2004;6:410e416.
16. Wyskida K, Jura-Szoÿtys E, Smertka M, Owczarek A, Chudek J. Faktor-faktor yang
mendukung terjadinya batuk pada pasien yang diobati dengan studi demiologis
farmakoepi ramipril ea. Med Sci Mon Int Med J Exp Clin Res. 2012;18:PI21ePI28.
17. Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP. Manajemen hipertensi dengan kombinasi tetap
perindopril dan amlodipine dalam praktik klinis sehari-hari: hasil dari studi prospektif,
observasional, multisenter yang KUAT. Am J Car diovasc Drugs. 2009;9:135e142.
18. Mv P, Kaul S. Insiden stroke berulang dalam perawatan primer selama pengobatan
pencegahan berdasarkan perindopril dengan atau tanpa indapamide. Neurol India.
2007;55:141e144.
Machine Translated by Google
350 B. Pinto dkk. / Jurnal Jantung India 72 (2020) 345e350
19. Brugts JJ, Arima H, Remme W, dkk. Insiden dan prediktor klinis ACE-inhibitor
menginduksi batuk kering oleh perindopril pada 27.492 pasien dengan penyakit
vaskular. Int J Cardiol. 2014;176:718e723.
20. Shankar PK, Vidyasagar S, Adiga S, dkk. Khasiat dan tolerabilitas trandolapril pada
hipertensi ringan hingga sedang - uji klinis komparatif buta ganda dengan enalapril
pada populasi India. India J Physiol Pharmacol. 2006;50:421e426.
21. Bansal S, Chauhan D, Ramesh D, Barmare S, Chakraborty S. Kontrol tekanan darah
dan penerimaan Perindopril dan kombinasi dosis tetapnya dengan Amlodipine atau
Indapamide, pada pasien yang lebih muda dengan hipertensi. Indian Heart J.
2014;66:635e639.
22. Kobalava ZD, Troitskaya E, Tolkacheva V. Terapi kombinasi hipertensi arteri dengan
kombinasi tiga dosis tetap amlodipine/indapamide/ perindopril arginine dalam praktik
klinis nyata: organisasi dan hasil utama studi DOKAZATEL'STVO (Bukti) . Kardiologi.
2018;58:21e30.
23. Toth K. PIANIST Investigator: kemanjuran antihipertensi kombinasi tiga perindopril/
indapamide plus amlodipine pada hipertensi berisiko tinggi: hasil studi PIANIST
(Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe pada pasien hiperTensif berisiko tinggi).
Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14:137e145.
24. P all D, Szant o I, Szab o Z. Terapi kombinasi tiga kali lipat pada hipertensi:
kemanjuran antihipertensi pengobatan dengan perindopril, amlodipine, dan
indapamide SR. Investasi Obat Klin. 2014;34:701e708.
25. Abrah am G, D ezsi CA. Kemanjuran antihipertensi dari kombinasi tiga tetap
perindopril, indapamide, dan amlodipine: hasil studi PETRA. Adv Ada.
2017;34:1753e1763.
_
26. Yulmaz I. Inhibitor enzim pengubah angiotensin menginduksi batuk. Jurnal toraks
Turki . 2019;20:36e42.
27. Kaufman J, Casanova JE, Riendl P, Schiuder DP. Hiperreaktivitas bronkus dan batuk
karena penghambat enzim pengubah angiotensin. Dada. 1989;95:544e548.
28. Bucknall CE, Neilly JB, Carter R, Stevenson RD, Semple PF. Aktivitas hiperbronkial
pada pasien yang batuk setelah menerima inhibitor enzim pengubah angiotensin .
Jurnal medis Inggris (Clin Res Ed). 1988;296:86e88.
29. Kaufman J, Schmitt S, Barnard J, Busse W. Angiotensin-converting enzim inhibitor
pada pasien dengan respons bronkial dan asma. Dada. 1992;101:922e925.
30. Kayu R. Bronkospasme dan batuk sebagai reaksi merugikan terhadap ACE inhibitor
captopril, enalapril dan lisinopril. Sebuah studi kohort retrospektif terkontrol. Br J Clin
Pharmacol. 1995;39:265e270.
31. Sala H, Abad J, Juanmiquel L, dkk. Captopril dan reaktivitas bronkus. Pascasarjana
Med. 1986;62:76e77.
32. Grilo A, Saez-Rosas MP, Santos-Morano J, dkk. Identifikasi faktor genetik yang terkait
dengan kerentanan terhadap penghambat enzim pengubah angiotensin yang
diinduksi batuk. Genom Farmakogenetik. 2011;21:10e17.
33. Mas S, Gasso P, Alvarez S, dkk. Prediktor farmakogenetik dari batuk yang diinduksi
oleh penghambat enzim pengubah angiotensin: peran gen ACE, ABO, dan BDKRB2.
Genom Farmakogenetik. 2011;21:531e538.
34. Ravid D, Lishner M, Lang R, Ravid M. Angiotensin-converting enzim inhibitor dan
batuk: evaluasi prospektif pada hipertensi dan gagal jantung kongestif. Jclin
Pharmacol. 1994;34:1116e1120.
35. Tumanan-Mendoza BA, Dans AL, Villacin LL, dkk. Metode dechallenge dan rechallenge
menunjukkan insiden batuk yang berbeda di antara empat ACE-Is. J Clin Epi demiol.
2007;60:547e553.
36. Dinicolantonio JJ, Lavie CJ, O'keefe JH. Tidak semua penghambat enzim pengubah
angiotensin sama: fokus pada ramipril dan perindopril. PGM (Pascasarjana Med).
2013;125:154e168. 37. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, dkk. Inhibitor enzim
pengubah angiotensin mengurangi kematian pada hipertensi: meta-analisis uji klinis acak
dari inhibitor sistem renineangiotensinealdosteron yang melibatkan 158 998 pasien.
Eur Heart J. 2012;33:2088e2097.
38. Lv J, Perkovic V, Foote CV, Craig ME, Craig JC, Strippoli GF. Agen antihipertensi
untuk mencegah penyakit ginjal diabetes. Sistem Basis Data Cochrane Rev.
2012;12:CD004136.
39. Bangalore S, Fakheri R, Toklu B, Ogedegbe G, Weintraub H, Messerli FH.
Penghambat enzim pengubah angiotensin atau penghambat reseptor angiotensin
pada pasien tanpa gagal jantung? Wawasan dari 254.301 pasien dari uji coba acak.
Mayo Clinic Proc. 2016;91:51e60.
40. Ricci F, Di Castelnuovo A, Savarese G, Perrone Filardi P, De Caterina R. ACE
inhibitor versus penghambat reseptor angiotensin untuk pencegahan kejadian pada
pasien kardiovaskular tanpa gagal jantung: jaringan meta-analisis. Int J Cardiol.
2016;217:128e134.
41. Franz H. Messerli, sripal Bangalore, chirag bavishi dan stefano F. Rimoldi.
Inhibitor enzim pengubah angiotensin pada hipertensi untuk digunakan atau tidak
digunakan? J Am Coll Kardiol. 2018;71:1474e1482.
42. Williams B, Mancia G, Spiering W, dkk. Pedoman ESC/ESH 2018 untuk pengelolaan
hipertensi arteri: gugus tugas untuk pengelolaan hipertensi arteri dari Masyarakat
Kardiologi Eropa (ESC) dan Masyarakat Hipertensi Eropa (ESH). Eur Heart J.
2018;39(33): 3021e3104.
43. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, dkk. Pedoman ACCF/AHA 2013 untuk manajemen
gagal jantung: laporan dari yayasan American College of Cardiology/gugus tugas
asosiasi jantung Amerika tentang pedoman praktik. J Am Coll Kardiol.
2013;62(16):e147ee239.
44. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, dkk. Pedoman ESC 2019 untuk diagnosis dan
pengelolaan sindrom koroner kronis: Gugus Tugas untuk diagnosis dan pengelolaan
sindrom koroner kronis dari European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J.
2020;41(3):407e477.
45. Brugts JJ, den Uil CA, Danser AHJ, Boersma E. Sistem renin-angiotensin: pendekatan
untuk memandu penghambatan enzim pengubah angiotensin pada pasien dengan
penyakit arteri koroner. Kardiologi. 2009;112:303e312.
46. Brugts JJ, Isaacs A, De Maat MP, dkk. Analisis farmakogenetik dari penentu
hipertensi dan respons tekanan darah terhadap terapi penghambat enzim pengubah
angiotensin pada pasien dengan penyakit pembuluh darah dan individu sehat. J.
Hipertensi. 2011;29:509e519.
47. Fox KM, Bertrand M, Ferrari R, dkk. Kemanjuran perindopril dalam pengurangan
kejadian kardiovaskular di antara pasien dengan penyakit arteri koroner yang stabil:
acak, double-blind, terkontrol plasebo, percobaan multisenter ( studi EUROPA).
Lanset. 2003;362:782e788.
48. Yusuf S, Sleight P, Pogue Jf, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Efek inhibitor
angiotensin-converting-enzyme, ramipril, pada kejadian kardiovaskular pada pasien
berisiko tinggi. N Engl J Med. 2000;342:145e153.
49. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, Freemantle N, Polonski L, Taylor J. Studi per
indopril pada orang tua dengan gagal jantung kronis (PEP-CHF). Eur Heart J.
2006;27:2338e2345.
50. Reisin L, Schneeweiss A. Hilangnya batuk secara spontan yang disebabkan oleh
penghambat enzim pengubah angiotensin (kaptopril atau enalapril). Am J Cardiol.
1992;70:398e399.
51. Reisin L, Schneeweiss A. Remisi spontan lengkap batuk yang disebabkan oleh ACE
inhibitor selama terapi kronis pada pasien hipertensi. J Hum Hyper puluhan.
1992;6:333e335.
52. Sato A, Fukuda S. Sebuah studi prospektif frekuensi dan karakteristik batuk selama
pengobatan ACE inhibitor. Clin Exp Hipertensi. 2015;37:563e568.
53. Fogari R, Zoppi A, Mugellini A, Preti P, Banderali A, Salvetti A. Efek amlodipine,
nifedipine GITS, dan indometasin pada batuk yang diinduksi penghambat enzim
pengubah angiotensin: acak, terkontrol plasebo, bertopeng ganda, crossover belajar.
Curr Ada Res. 1999;60:121e128.
54.. Franov a S, Nosal 'Ov a G, Anto sov a M, Nosa l S. Enalapril dan diltiazem co
administrasi dan pernapasan efek samping enalapril. Fisiol Res. 2005;54: 515e520.
55. Franova S. Pengaruh furosemide inhalasi pada efek samping ACE
inhibitor di saluran udara. Bratisl Lek Listy. 2001;102:309e313.
56. Dicpinigaitis PV. Batuk yang diinduksi oleh penghambat enzim pengubah angiotensin.
Dada. 2006;129:169Se173S.
57. Goto N, Shirahase M, Hatta H, dkk. Pengaruh jenis kuesioner terhadap prevalensi
batuk pada pasien yang memakai angiotensin converting enzyme in hibitor (ACEI).
Jpn J Clin Pharmacol Terapi. 1996;27:725e730.
58. Sebasti an GZ, Roberto P. Batuk dan angioedema pada pasien yang menerima
inhibitor enzim pengubah angiotensin. Apakah mereka selalu disebabkan oleh obat-
obatan? Pendeta Argent Cardiol. 2011;79:157e163.
59. Sangole NV, Dadkar VN. Pemantauan reaksi obat yang merugikan dengan
penghambat enzim pengubah angiotensin : studi komparatif prospektif, acak, label
terbuka . India J Pharmacol. 2010;42:27e31.
60. Tsioufis K, Douma S, Kallistratos MS, Manolis AJ. Efektivitas dan kepatuhan terhadap
pengobatan dengan kombinasi pil tunggal perindopril/indapamide/amlodipine pada
populasi Yunani dengan hipertensi. Investasi Obat Klin. 2019;39:385e393.
61. Nedogoda SV, Stojanov VJ. Kombinasi pil tunggal perindopril/indapamide/ amlodipine
pada pasien dengan hipertensi yang tidak terkontrol: uji coba terkontrol secara acak.
Terapi kardio. 2017;6:91e104.
62. Mourad JJ, Amodeo C, de Champvallins M, Brzozowska-Villatte R, Asmar R.
Kemanjuran dan keamanan penurun tekanan darah kombinasi pil tunggal perindopril/
indapamide/amlo dipine pada pasien dengan hipertensi esensial yang tidak
terkontrol : uji coba multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol. J. Hipertensi.
2017;35:1481e1495.
63. Sampalis JS, Psaradellis E, Stutz M, Rickard J, Rampakakis E. Analisis Post Hoc dari
CONFIDENCE II, PROTECT I, SHAKE THE HABIT I dan SHAKE THE HABIT II studi
observasional pada pasien hipertensi ringan hingga sedang yang diobati dengan
perindopril dan atorvastatin secara bersamaan. Narkoba R. 2018;18:283e293.