Sirosis Hepar

Hepatoma
Varises Esofagus
Sirosis Hepar
Sirosis Hepar
Suatu kondisi yang ditandai dengan perubahan histopatologi
hepar dan manifestasi yang bervariasi.

Komplikasi dari sirosis hepar  mengancam jiwa.

Histopatologi: perkembangan fibrosis  distorsi arsitektur

hepar dengan pembentukan nodul regeneratif.
Penyebab sirosis hepar
Konsumsi alkohol
Hepatitis kronik:
◦ Hepatitis B
◦ Hepatitis C
Autoimun
Sirosis bilier
◦ Sirosis bilier primer
◦ Sklerosis kolangitis primer
◦ Kolangiopati autoimun
Sirosis kardiak
Cryptogenic cirrhosis
Steatohepatitis non-alkoholik
Inherited metabolic liver disease
◦ Hemokromasitosis
◦ Penyakit Wilson
◦ α1 Antitrypsin deficiency
◦ Cystic fibrosis
Patogenesis
Alkohol  penyebab tersering sirosis

Terdapat 3 enzim yang memetabolisme alkohol di hepar:

• Cytosolic ADH
• Microsomal ethanol oxidizing system (MEOS)
• Peroxisomal catalase

Alkohol yang masuk ke dalam saluran pencernaan  diserap usus dalam

bentuk etanol
Konsumsi etanol
Patogenesis
Di dalam hati • Etanol berlebih  akumulasi
lipid intraseluler  mengganggu
dioksidasi metabolisme hepatosit

Enzim ADH • Kerusakan oksidatif pada

hepatosit disebabkan oleh ROS
Acetaldehyde (reactive oxygen species)
Enzim aldehyde
dehydrogenase (ALDH). • Acetaldehyde bereaksi dengan
protein  gangguan sistensis
acetate protein dan glikosilasi
Patogenesis
Molekul protein-acetaldehyde menyebabkan:
• Menganggu aktivitas enzim hepar  gangguan pembentukan mikrotubular dan protein
• Aktivasi sel Kupffer aktivasi sel stellata  produksi kolagen berlebih dan matriks
ekstraseluler
• Jaringan ikat muncul di zona periportal dan pericentral  terbentukanya triad portal
dengan vena sentral yang membentuk nodul regeneratif
• Kerusakan hepatosit  peningkatan produksi dan deposisi kolagen

Semua proses kerusakan hepatosit hingga ke tahap sirosis hepar memakan

waktu hingga bertahun-tahun
Patogenesis
Pasien yang terpapar virus hepatitis C (HCV)  80% hepatitis C kronis  20-30%
akan menjadi sirosis dalam 20-30 tahun.

HCV: virus non-sitopatik  kerusakan hati dimediasi oleh reaksi sistem imun.

Hepatitis C  fibrosis berbasis portal  perkembangan sirosis.

Ciri khas: sirosis mikro dan makronodular campuran pada biopsi hati, infiltrat
inflamasi di daerah portal, cedera hepatoseluler lobula.
Patogenesis
Pasien dengan HCV genotipe 3 sering tampak steatosis.

Steatosis juga tampak pada pasien dengan sirosis akibat hepatitis B kronis.

Pasien dewasa dengan hepatitis B  5% mengembangkan hepatitis B kronis  20%

menjadi sirosis.

Tampak antigen inti hepatitis B (HBc) dan permukaan hepatitis B (HBs) akan positif,
hepatosit ground-glass menandakan antigen permukaan hepatitis B (HBsAg) mungkin ada.
 Gagal jantung kanan jangka panjang

Patogenesis
Peningkatan tekanan vena cava  vena hepatik  sinusoid hati

• Kardiak sirosis: sirosis hepar

akibat gagal jantung dalam
Pelebaran vena dan kongesti darah
jangka waktu yang lama.

• Ciri khas pada biopsi hati:

iskemia relatif akibat sirkulasi yang buruk penyakit vena-eksklusif.

Hepatosit sentrilobular menjadi nekrotik dan

fibrosis pericentral.
Manifestasi klinis
Gejala dapat tidak spesifik: nyeri perut kuadran kanan atas yang
samar, demam, mual dan muntah, diare, anoreksia, dan malaise.

Dapat bermanifestasi sebagai komplikasi yang lebih spesifik: asites,

edema, atau pendarahan gastrointestinal (GI) atas.

Manifestasi klinis lainnya: ikterik atau ensefalopati.

Diagnosis
Diagnosis sirosis hepar membutuhkan anamnesis yang
lengkap, termasuk:
• Tanda dan gejala pasien, termasuk komplikasi yang timbul
• Riwayat yang akurat mengenai konsumsi alkohol
• Risiko paparan terhadap virus hepatitis; penggunaan jarum suntik,
pasangan seksual lebih dari satu, dll
• Penyakit sistemik lainnya yang mungkin merupakan faktor risiko sirosis;
seperti autoimun, penyakit jantung, cystic fibrosis dll.
Diagnosis
Pemeriksaan fisik:
• Hati dan limpa dapat membesar, dengan tepi hati tegas dan nodular.
• Pada keadaan lanjut  hati mengecil, bernodul dan batas ireguler

Temuan lainnya: sklera ikterik, eritema palmar, spider angioma, pembesaran

kelenjar parotis, clubbing finger, edema dan asites.

Pada pria mungkin mengalami penurunan rambut tubuh dan ginekomastia serta
atrofi testis  kelainan hormon atau efek toksik alkohol langsung pada testis.
Diagnosis
Pemeriksaan laboratorium:
• Anemia akibat perdarahan GI kronis, defisiensi nutrisi,
hipersplenisme, efek supresif langsung pada sumsum tulang
oleh alkohol
• Trombositopenia mencerminkan hipertensi portal dengan
hipersplenisme.
• Bilirubin total serum bisa normal atau meningkat dengan
penyakit lanjut.
Diagnosis
Pemeriksaan laboratorium:
• Waktu protrombin memanjang  umumnya tidak respon
dengan vitamin K parenteral.
• Serum alanine dan aspartate aminotransferases (ALT, AST)
meningkat, dengan rasio 2: 1 (AST : ALT)
• Pada perkembangan penyakit lanjut, AST dan ALT dapat
menurun
Pemeriksaan histopatologi  diagnosis definitif
Histopatologi
Histopatologi
Tatalaksana
Glukokortikoid dapat digunakan hepatitis alkoholik berat tanpa adanya infeksi.

Pengobatan glukokortikoid hanya pada pasien dengan nilai fungsi diskriminan

(DF)> 32.

DF: bilirbin total serum ditambah perbedaan dalam waktu protrombin

dibandingkan dengan kontrol (dalam detik) dikalikan dengan 4,6.

Pasien dengan nilai > 32  peningkatan kelangsungan hidup pada 28 hari

dengan penggunaan glukokortikoid.
Tatalaksana
Pentoxifylline oral
• Menurunkan produksi faktor nekrosis tumor α (TNF-α) dan sitokin proinflamasi lainnya.
• Lebih mudah diberikan dan lebih sedikit efek samping daripada glukokortikoid.

Studi terbaru: penggunaan inhibitor TNF-α yang diberikan secara parenteral

• Infliximab
• Etanercept.

Hasil awal tidak menunjukkan efek samping, namun tidak ada peningkatan
yang jelas dalam kelangsungan hidup.
Tatalaksana
Steroid anabolik, propiltiourasil, antioksidan, colchicine, dan penicillamine
 tidak menunjukkan manfaat yang jelas  tidak direkomendasikan.

Terapi hepatitis B: adefovir, telbivudine, entecavir, tenofovir, interferon a

Namun tidak direkomendasikan pada sirosis hepatis.

Tatalaksana lain pada sirosis mencakup penanganan komplikasi: varises

esofagus, asites, edema dan ensefalopati.
Komplikasi
Perjalanan klinis sirosis lanjut sering disertai komplikasi dan sekuele yang terjadi
terlepas dari penyebab penyakit hati yang mendasarinya.

Hipertensi portal (peningkatan gradien tekanan vena hepatik (HVPG) > 5 mmHg) pada
sirosis, dapat menyebabkan:
• Perdarahan varises gastroesofageal
• Splenomegali
• Asites
• Peritonitis bakteri spontan (SBP)
• Ensefalopati hepatik
• Sindrom hepatorenal
• Karsinoma hepatoseluler
 Hepatoma
(karsinoma hepatoseluler)
Hepatoma
Hepatocellular carcinoma (HCC): salah satu keganasan paling umum di seluruh
dunia.

Insiden global tahunan sekitar 1 juta kasus

Rasio laki-laki : perempuan  4 : 1

Tingkat kejadian sama dengan tingkat kematian.

Di Amerika Serikat, sekitar 22.000 kasus baru didiagnosis setiap tahun, dengan
18.000 kematian.
Penyebab
Agen penyebab HCC secara umum dibagi menjadi 2:
• Agen karsinogenik
• Kondisi klinis lainnya yang terkait HCC

Karisnogen alami: produk dari jamur Aspergillus, yaitu afloksin B1.

Aflatoksin ditemukan di berbagai biji-bijian yang disimpan di tempat-tempat

yang panas dan lembab, beras disimpan dalam kondisi yang tidak didinginkan.
Penyebab
Kontaminasi bahan makanan aflatoksin berkorelasi baik dengan tingkat kejadian
HCC di Afrika dan cina

Karsinogen lainnya: pohon semak yang mengandung alkaloid pirolididid serta

asam tanat dan safrol.

Banyak studi menunjukkan hubungan yang kuat antara hepatitis B kronis dan
peningkatan kejadian HCC.

Peningkatan angka kejadian HCC di Jepang tiga dekade terakhir diperkirakan

berhubungan dengan hepatitis C
Penyebab
Terdapat hubungan HCC dengan sirosis, yakni 75-85% sirosis berkembang menjadi HCC

Belum jelas apakah sirosis itu sendiri merupakan faktor predisposisi untuk perkembangan
HCC atau penyebab dari sirosis sebenarnya adalah faktor karsinogenik.

Beberapa kondisi yang mendasari sirosis, terkait dengan peningkatan risiko untuk HCC dan
sirosis:
• Hepatitis
• Alkohol
• Hepatitis aktif autoimun kronis
• Sirosis kriptogenik
• NASH (non-alcoholic steatohepatitis)
Manifestasi klinis
Tanda dan gejala berbeda pada negara berinsiden tinggi
dan rendah

Di daerah berinsiden tinggi, seperti Afrika Selatan, gejala

yang paling umum adalah nyeri perut

Di Cina dan Jepang hanya 40-50% pasien datang dengan

sakit perut.
Manifestasi klinis
Hematemesis dapat terjadi akibat pecahnya varises esofagus dari hipertensi portal
yang mendasarinya.

Nyeri tulang terlihat pada 3-12% pasien  necropsi menunjukkan metastasis

tulang patologis pada 20% pasien.

Hepatomegali ditemukan pada 50-90% pasien.

Bruit abdomen tercatat pada 6-25% pasien

Asites terjadi pada 30-60% pasien  harus diperiksa sitologinya

Manifestasi Klinis
Splenomegali disebabkan oleh hipertensi portal.

Penurunan berat badan dan pengecilan otot sering terjadi, terutama pada stadium lanjut.

Demam ditemukan pada 10-50% pasien, dengan penyebab yang tidak jelas.

Tanda-tanda penyakit hati kronis lain:

• Kuning
• Pembuluh darah perut melebar
• Eritema palmar
• Ginekomastia dan atrofi testis
• Edema perifer
• Sindrom Budd-Chiari dapat terjadi karena invasi HCC pada vena hepatika; asites yang tegang dan hati yang lunak.
Sindroma parananeoplastik
Sindrom paraneoplastik pada HCC adalah kelainan biokimia tanpa konsekuensi klinis yang terkait.

Manifestasi klinis:
• Hipoglikemia
• Eritrositosis
• Hiperkalsemia
• Hiperkolesterolemia
• Disfibrinogenemia
• Sindrom karsinoid
• Peningkatan globulin pengikat tiroksin
• Perubahan karakteristik seks sekunder (ginekomastia, atrofi testis, dan pubertas sebelum waktunya),
• Porphyria cutanea tarda
Diagnosis
Anamnesis lengkap termasuk tanda dan gejala serta riwayat dahulu penting untul
mengevaluasi faktor predisposisi yang diduga, termasuk:
• Riwayat hepatitis atau penyakit kunin
• Transfusi darah
• Penggunaan obat intravena
• Riwayat keluarga dengan HCC atau hepatitis
• Riwayat sosial yang rinci; pekerjaan untuk paparan industri terhadap kemungkinan obat karsinogenik
serta hormon kontrasepsi.

Pemeriksaan fisik harus mencakup penilaian stigmata penyakit hati yang

mendasarinya dan penilaian status kinerja keseluruhan dan evaluasi psikososial.
Diagnosis: staging
Staging yang digunakan: American Join-
Committee on Cancer (AJCC) tumor-node-
metastasis (TNM).

Sistem Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)

sekarang banyak digunakan karena
memperhitungkan sirosis, berdasarkan sistem
Okuda.

Staging penting untuk menentukan tatalaksana

dan prognosis penyakit
Diagnosis
AFP (alfa feto protein): penanda tumor serum untuk HCC

Lensa culinaris aglutinin-reaktif dari uji AFP (AFP-L3) dianggap lebih spesifik.

Pengujian lain: Des-γ-carboxy prothrombin (DCP)  protein yang diinduksi akibat tidak aa vitamin K (PIVKA-2)
• Meningkat pada sebanyak 80% pasien HCC tetapi juga pada pasien dengan defisiensi vitamin K dan penggunaan warfarin.

Pada kasus baru dengan masa hepatik, perlu pemeriksaan:

• Antigen carcinoembryonic (CEA)
• Vitamin B12
• AFP
• Ferritni
• PIVKA-2, dan antibodi antimitokondria
• Tes fungsi hati standar; waktu protrombin (PT), waktu tromboplastin parsial (PTT), albumin, transaminase, γ-glutamyl
transpeptidase, dan alkaline phosphatase.
Diagnosis
Penurunan jumlah trombosit dan jumlah sel darah putih mencerminkan
hipertensi portal dan hipersplenisme terkait.

Serologi hepatitis A, B, dan C harus diukur.

• Jika serologi HBV atau HCV positif  perlu pengukuran kuantitatif DNA HBV atau RNA
HCV.

Biomarker plasma yang lebih baru: glypican-3, osteopontin, insulin-like

growth factor-1, dan faktor pertumbuhan endotel pembuluh darah.
Diagnosis
Pemeriksaan USG merupakan skrining yang baik.

Pada USG tampak:

• hipervaskularitas massa tumor (neovaskularisasi atau pembuluh arteri yang abnormal pada tumor)
• Trombosis akibat invasi tumor pada vena porta.
CT Scan atau MRI dapat memberikan informasi metastasis tumor.

MRI dapat membedakan nodul displastik atau regeneratif dari HCC.

Kriteria pencitraan untuk diagnosis HCC tanpa bukti biopsi (spesifitas >90%)
• Nodul > 1 cm dengan peningkatan arteri dan pembersihan vena porta untuk tumor kecil
• Laju pertumbuhan tertentu dari massa, pada dua pemindaian yang dilakukan kurang dari 6 bulan (Organ
Procurement and Transplant Network)
Diagnosis
Histopatologi HCC  diagnosis pasti

Biopsi dilakukan dengan bimbingan USG, dilakukan pada inti serta acak pada hepar.

Profil molekuler hati  menilai karakteristik sel-sel induk HCC (ekspresi EpCAM, CD44, dan
CD90)  menentukan strategi penargetan terapi sel induk.

Risiko perdarahan meningkat dibandingkan dengan kanker lain karena

• Tumornya hipervaskular
• Pasien sering mengalami trombositopenia dan penurunan faktor pembekuan yang tergantung hati
Risiko perdarahan semakin meningkat dengan adanya asites.
Tatalaksana
Sebagian besar pasien kanker hati memiliki dua penyakit hati: sirosis dan kanker
hati  keduanya merupakan penyebab independen kematian.

Adanya sirosis pada HCC  kendala untuk operasi reseksi, terapi ablatif, dan
kemoterapi.

Pada tumor stadium lanjut (invasi vaskular, timbul gejala, penyebaran

ekstrahepatik)  angka harapan hidup rata-rata 4 bulan, dengan atau tanpa
pengobatan.
Tatalaksana
Tumor tahap awal dapat berhasil diobati dengan menggunakan berbagai
teknik, termasuk:
• Reseksi bedah
• Ablasi lokal (panas, radiofrekuensi [RFA], atau microwave ablation (MWA))
• Terapi injeksi lokal

Risiko hepatektomi mayor cukup tinggi (5-10% tingkat kematian) karena

penyakit hati yang mendasari dan potensi gagal hati.

Risiko lebih rendah pada high volume center.

Tatalaksana
Oklusi vena porta preoperatif dapat dilakukan  atrofi pada lobus yang terlibat HCC dan
hipertrofi kompensasi hati yang tidak terlibat  reseksi lebih aman.

Ultrasonografi intraoperatif dapat menggambarkan kedekatan struktur vaskular utama.

Pada pasien sirosis  operasi hati mayor dapat menyebabkan gagal hati.

Klasifikasi gagal hati Child-Pugh  prognostikator yang dapat digunakan untuk toleransi
operasi hati
• Hanya Child-A yang harus dipertimbangkan untuk reseksi bedah.
Tatalaksana
Injeksi lokal dengan etanol  destruksi sel
(non selektif)  nekrosis sel kanker dan
hepatosit sekitar.
PEI direkomendasikan pada tumor <3cm.
RFA terbukti lebih unggul dari PEI  induksi
nekrosis tumor dengan diameter <3cm.
RFA memiliki hasil yang setara dengan
reseksi terbuka  pengobatan pilihan
pertama untuk tumor berukuran kecil.
Tatalaksana
Efektivitas RFA berkurang pada tumor uk ≥5 cm.

Kombinasi kemoembolisasi arteri transkateter (TACE) dengan RFA  hasil yang

lebih baik.

Pada kanker stadium I dan II tanpa sirosis  pilihan terbaik adalah

transplantasi hepar
• Diindikasikan pada lesi tunggal ≤5 cm atau tiga atau lebih sedikit nodul,
masing-masing ≤3 cm (kriteria Milan)
• Kelangsungan hidup bebas tumor yang sangat baik  ≥70% pada 5 tahun
Tatalaksana
Pada tumor stadium III dan IV  melibatkan struktur vaskular utama
• Bukan kandidat reseksi  mortalitas tinggi
• Bukan kandidat transplantasi hepar  tingkat kekambuhan tinggi
Pada pasien tanpa sirosis dapat dilakukan hepatektomi mayor  prognosis buruk

Terapi pembedahan tidak direkomendasikan pada stadium IV.

Kemoembolisasi (TACE) merupakan pilihan terapi pada kasus multinodul tanpa

invasi intra vaskular dan penyebaran ekstrahepatik
• Meningkatkan kelangsungan hidup rata-rata hingga 19-20 bulan
Tatalaksana
Pasien dengan penyakit stadium
lanjut, invasi vaskular, atau
metastasis  angka harapan hidup
rata-rata 6 bulan.
HCC dengan penyebaran
ekstrahepatik  kemoterapi
◦ Sorafenib atau bevacizumab + erlotinib
(percobaan agen kombinasi sedang
berlangsung)
Kemoterapi dapat memperburuk
kondisi pasien dengan sirosis.
 Varises
Esofagus
Varises esofagus
Hipertensi portal secara langsung bertanggung jawab untuk dua
komplikasi utama sirosis:
• Perdarahan varises
• Asites

Perdarahan varises dapat mengancam jiwa segera dengan

mortalitas 20-30% dengan setiap episode perdarahan.
Varises esofagus
Suatu studi: pasien sirosis dilakukan skrining dengan endoskopi  sekitar 1/3
pasien sirosis memiliki varises (dikonfirmasi secara histologis)

Sekitar 5–15% sirosis per tahun mengembangkan varises

Sebagian besar pasien sirosis akan mengalami varises selama masa hidup mereka.

Diperkirakan sepertiga pasien dengan varises akan mengalami perdarahan.

Patogenesis
Sirosis merupakan penyebab hipertensi portal intrahepatik.

Vena porta menerima aliran darah balik dari sistem GI.

Peningkatan tekanan vena porta  peningkatan resisten pada inflow dan

outflow  pembentukan pembuluh darah kolateral salah satunya di esofagus

Tekanan vena porta yang terus tinggi dapat menyebabkan varises esofagus
pecah  perdaharan
Penyebab perdarahan
Beberapa faktor memprediksi risiko perdarahan, termasuk:
• Keparahan sirosis (Child’s class, skor MELD
• Tingginya tekanan vena hepatik yang terjepit
• Ukuran varises
• Lokasi varises
• Stigma endoskopi tertentu: red wale, bintik hematokistik, eritema difus, warna
kebiruan, bintik merah ceri, atau white-nipple spot
• Pasien dengan asites tegang  berisiko tinggi untuk pendarahan varises

Hematemesis merupakan manfestasi pecahnya varises esofagus

Diagnosis
Pada sirosis yang kronis, perkembangan hipertensi portal biasanya bermanifestasi:
• Trombositopenia
• Splenomegali
• Asites
• Ensefalopati
• Varises esofagus dengan atau tanpa perdarahan

Pada pasien yang belum terdiagnosis, salah satu fitur ini harus segera dievaluasi
lanjut untuk menentukan adanya hipertensi portal dan penyakit hati.
Diagnosis
Varises esofagus diidentifikasi dengan endoskopi.

Pencitraan abdomen dengan computed tomography (CT) atau MRI:

• Perubahan hati nodular
• Perubahan pada hipertensi portal dengan sirkulasi kolateral intraabominal

Prosedur radiologis intervensi  menentukan tekanan vena hepatik yang terjepit dan bebas 
memungkinkan untuk perhitungan gradien wedged-to-free yang setara dengan tekanan portal.

Rata-rata gradien normal yang terjepit adalah 5 mmHg, dan pasien dengan gradien > 12 mmHg
 berisiko mengalami perdarahan varises.
Tatalaksana
Tatalaksana perdarahan varises sebagai komplikasi hipertensi
portal dibagi menjadi dua kategori utama:
• Profilaksis primer
• Pencegahan perdarahan kembali setelah ada perdarahan varises awal.

Profilaksis primer:
• Skrining rutin dengan endoskopi pada pasien dengan sirosis
• Apabila varises yang berisiko tinggi perdarahan diidentifikasi  beta blocker
non-selektif atau dengan ligasi vena.
Tatalaksana
Sejumlah uji klinis terkontrol:
• Beta blocker menurunkan risiko pendarahan varises
• Beta blocker menurunkan mortalitas terkait pendarahan
varises

Studi lain: tingkat penurunan tekanan portal penting untuk

menentukan keberhasilan terapi.
Tatalaksana
Rekomendasi: pengukuran berulang gradien tekanan vena
hepatik untuk memandu terapi farmakologis

Metode profilaksis primer lain: ligasi band varises dan

sclerotherapy varises

Endoskopi variceal ligation (EVL)  tingkat keberhasilan

tinggi untuk komplikasi hipertensi portal
Tatalaksana perdarahan akut
Penatalaksanaan perdarahan akut: penggantian cairan dan produk
darah
• Agen vasokonstriksi; somatostatin atau ocreotide.
• Vasopresin tidak lagi umum digunakan
• Balon tamponade (tabung Sengstaken-Blakemore atau tabung Minnesota)

Octreotide: vasokonstriktor splanknikus langsung

• Dosis 50-100 μg / jam dengan infus kontinu
Tatalaksana perdaharan akut
Intervensi endoskopi: pengobatan lini pertama untuk mengontrol perdarahan akut

Ligasi pita variceal dapat mengontrol perdarahan akut pada lebih dari 90% kasus

Perdarahan berulang sebagian besar terjadi jika terapi endoskopi definitif belum
dilakukan.

Balon tamponade sebagai stabilisasi sebelum terapi endoskospi

Pencegahan perdarahan berulang
Ligasi pita vena berulang-ulang sampai varises
habis.

Beta blocker non-selektif mungkin bermanfaat

mencegah perdarahan lebih lanjut.
Daftar Pustaka
1. Kasper D, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson J, Loscalzo J. Harrison's principles of internal
medicine. 19th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2015.
THANK YOU