Isovaleric acidemia atau sering disebut dengan isovaleric aciduria atau isovaleric acid

CoA dehydrogenase deficiency merupakan suatu kelainan autosomal resesif yang langka,
dimana tubuh tidak bisa memetabolisme asam amino leusin secara benar yang disebabkan
oleh defisiensi isovaleryl-CoA dehydrogenase (IVD; E.C.1.3.99.10).1 Isovaleric acidemia
dikenal sebagai salah satu dari klasik asidemia organik/ asiduria organik. Isovaleryl-CoA
akan teroksidasi menjadi 3-methylcrotonyl-CoA. Dimana 3-methylcrotonyl-CoA tersebut
merupakan radikal bebas yang sangat berbahaya bagi tubuh, salah satunya dapat
mengakibatkan ensefalopati neonatal. Penumpukan sisa asam organik tersebut secara
abnormal sebagai asidemia (dalam darah) dan asiduria organik (dalam urin).1
Prevalensi Isovaleric Acidemia telah dilaporkan 1 : 250.000 di Amerika Serikat dan
1 : 365.000 di Taiwan. Prevalensi tertinggi terjadi di Jerman yaitu sebesar 1 : 62.500. 2,3 Alat
pemeriksaan Mass Spectrometry yang dapat digunakan untuk mengetahui profil acylcarnitine
dalam darah memungkinkan untuk deteksi dini dari defisiensi isovaleryl-CoA dehydrogenase
pada bayi baru lahir.1
IVD merupakan bagian dari acyl-CoA dehydrogenase, yang dikoding pada gen
nuclear sebagai sebuah precursor. Peptida precursor kemudian disintesa dalam sitoplama dan
dibawa ke mitokondria untuk diproses menjadi homotetramers dengan masing- masing
monomer terikat kuat dengan molekul flavin adenine dinucleotide. Panjang dari protein
precursor adalah 424 asam amino dan rantai maturnya sejumlah 394 asam amino.1
Gen IVD manusia terletak pada kromosom 15q 14-15, terdiri dari 12 ekson mencakup
15 kb DNA. Sampai saat ini terdapat 25 jenis mutasi gen IVD tersebut pada pasien IVA.
METABOLISME ASAM AMINO
Metabolisme asam amino meliputi ratusan molekul enzimatik kecil. Banyak dari
reaksi ini melibatkan atom nitrogen. Kemampuan organisme untuk mensintesis asam amino
sangat berbeda. Beberapa organism dapat mengasimilasi dan senyawa karbon sederhana
menjadi asam-amino. Sedangkan yang lainnya dapat mensintesis karbon rantai asam amino
tetapi memerlukan nitrogen dalam bentuk ammonia. (Horton.2006)
Beberapa spesies tidak dapat mensintesis kerangka karbon dari setiap asam amino.
Mamalia, misalnya, hanya dapat membuat sekitar setengah dari asam amino yang mereka
butuhkan; sisanya, disebut asam amino esensial, dan harus diperoleh dari makanan. Asam

amino Nonesensial adalah Asam amino yang dapat sintesis mamalia dalam jumlah yang
cukup, asalkan mereka menerima total protein yang cukup. (Horton.2006)

Valine dan isoleusin disintesis paralel dengan empat enzim yang sama. Sintesis valin
diawali dengan kondensasi piruvat dengan hidroksietil - TPP ( produk dekarboksilasi dari
piruvat tiamin pirofosfat ).Produk -acetolactate kemudian dikurangi untuk membentuk ,dihydroxyisovalerate diikuti oleh dehidrasi - ketoisovalerate . Valin diproduksi dalam reaksi
transaminasi berikutnya.
Sintesis isoleusin juga melibatkan hidroksietil - TPP , yang mengembun dengan ketobutyrate untuk membentuk - aceto - - hidroksibutirat . ( - Ketobutyrate berasal dari
reaksi deaminasi L - treonin dengan katalis treonin deaminase . ) , - Dihydroxy -methylvalerate , berkurangnya produk - aceto - - hidroksibutirat , dan hilangnya molekul
H2O , maka terbentuklah -keto--methylvalerat . isoleusin kemudian dihasilkan selama
reaksi transaminasi . Langkah pertama dari biosintesis leusin dari - ketoisovalerate , asetil
CoA menyumbangkan dua unit karbon . Leusin terbentuk setelah isomerisasi , pengurangan ,
dan transaminasi . (Trudy McKee.2004)

KATABOLISME LEUSIN
Asam amino Leusin juga
memiliki banyak jalur degradasi.
Salah satunya adalah seperti yang
digambarkan

di

samping.

Katabolisme leusin berlangsung di

otot dan menghasilkan NADH and
FADH2 yang dapat diubah menjadi
ATP.

Tahap

pertama

adalah

transaminasi menggunakan BCAA

aminotransferase

dengan

ketoglutarate

sebagai

Proses

menghasilkan

ini

ketoisocaproate

reseptor.
-

(4-metil-2-

oksopentanoat) ) yang kemudian

dioksidasi

dengan

-keto

dehydrogenase
menghasilkan

acid

(BCKD)
isovaleryl

CoA.

Selanjutnya terjadi dehidrogenasi

menghasilkan
CoA

-methylcrotonyl

oleh

isovaleryl

dehydrogenase.
CoA

CoA

-methylcrotonyl

dikaboksilasi

oleh

biotin

mengandung enzim yang disebut

methylcrotonyl CoA carboxylase
untuk

membentuk

methylglutaconyl CoA. Selanjutnya

terjadi

hidratasi

oleh

methylglutaconyl CoA. Hydratase

untuk membentuk -hydroxy--methylglutaryl CoA. Senyawa ini diubah menjadi
acetylCoA dan acetoacetylCoA menggunakan enzim HMG-CoA lyase.
Kegagalan metabolism BCAA menyebabkan defek pada BCKD. Hal ini
menyebabkan asam keto terakumulasi dan disekresikan melalui urine. Penyakit ini

disebut Maple syrup urine disease karena bau khas dari urine tersebut. Penyakit ini
menyebabkan retardasi mental.
Pada degradasi Leusin ini juga terlibat enzim methylcrotonyl-CoA carboxylase.
Kekurangan enzim ini bisa juga disebut3-Methylcrotonylglycinuria type 1 atau BMCC
deficiency. Penyakit ini merupakan penyakit bawaan dimana tubuh tidak mampu untuk
memproses protein dengan baik. Gejala dari penyakit ini antara lain susah makan, diare,
kelelahan yang berlebihan, dan hypotonia. Jika tidak segera diobati, pasien akan menderita
stroke bahkan koma. Deteksi dini dan mengkonsumsi makanan berprotein rendah dapat
membantu agar gejala tidak semakin memburuk.Gejala-gejala dari defisiensi enzim ini mirip
dengan sindrom Reye.
Gen MCCC1 dan MCCC2 membuat subunit protein-protein yang membentuk enzim
3-methylcrotonyl-CoA carboxylase. Enzim ini mengatur mendegradasi asam amino dari
makanan.Jika terjadi mutasi pada gen ini, maka tubuh tidak mampu mendegradasi leusin
dengan baik. Akibat dari tidak bekerjaya enzim ini, maka tubuh akan mengeluarkan racun
yang berbahaya bagi otak dan sistem syaraf.
Enzim lainnya yang terlibat adalah 3-methylglutaconyl-coA hydratase. Kekurangan enzim ini
akan mengakibatkan gangguan metabolik. Penyakit yang diakibatkan oleh defisiensi enzim
ini disebut 3-methylglutaconic aciduria (3-MGA).Penyakit ini dapat mengakibatkan
penurunan psikomotorik, koma, pertumbuhan kurang baik dan dysttonia. Penyakit ini jarang
ditemui, kurang dari 20 kasus yang tercantum dalam literature.Sebagian dari pasien
menderita penyakit ini mengalami hypoglycaemia, spastic quadriparesis, microcephaly,
progressive neurological deficit, seizures, vomiting, atrophy of the basal ganglia, severe
hypotonia and hepatomegly.
Sindrom ini merupakan penyakit bawaan yang disebakan oleh mutasi pada gen AUH
(kromosome) yang mengkode 3-methylglutaconyl-CoA hydratase.Diagnosa penyakit ini
dapat dilakukan dengan cara menguji aktivitas enzim 3-methylglutaconyl-CoA hydratase
pada fibroblas atau leukosit, anaisis kuantitatif pada eksresi urin.Analisis yang lebih baru lagi
dapat dilakukan dengan cara analisis cairan tubuh dengan menggunakan spektroskopi NMR.
Pasien dengan 3-MGA type I ini dapat dibedakan dengan type lainnya dengan cara melihat
pola eksresi pada metabolismenya. Diagnosa sebelum kelahiran (diagnosa prenatal)
seharusnya memungkinkan untuk dilakukan dengan cara deteksilevel tinggi dari 3-asam
hydroxyisovalericpada cairan amnion atau melalui analisis enzim yang dikultur pada
amniosit. Pengobatan untuk penyakit ini dapat menimbulkan gejala lain. Biasanya, cara yang

dilakukan adalah mengatur makanan yang dikonsumsi, diusahakan makanan yang

dikonsumsi tidak mengandung asam amnio leusin yang berlebihan dan mengkonsumsi Lcarnitine.Tindakan tersebut cukup membantu untuk mengurangi gejala penyakit 3-MGA
dalam tubuh.
Manifestasi klinis
Manifestasi klinis IVA sangat bervariasi, mulai dari yang asimptomatik sampai dengan
yang berat bahkan dapat menimbulkan kematian. Manifestasi klinis yang berat diantaranya
adanya ensefalopati neonatal akut pada setengah kasus. 2 Asidosis metabolik fulminan dapat
terjadi pada masa neonatus yang dapat menyebbkan koma dan kematian (bentuk neonatal
akut). Sedangkan bentuk intermitten kronis dapat berupa keterlambatan perkembangan
dengan atau tanpa episode asidosis berulang saat terjadi stres katabolik. 6 Gejala khas dari
isovaleric asidemia adalah bau keringat dari kaki yang khas. Bau keringat disebabkan oleh
penumpukan asam isovaleric pada penderita. Setengah dari kasus menunjukkan manifestasi
klinis beberapa hari setelah lahir. Manifestasi klinis yang muncul diantaranya adalah nafsu
makan yang menurun, muntah, kejang sampai dapat menyebabkan koma. Pada beberapa
kasus manifestasi klinis setelah masa kanak- kanak dan dapat hilang timbul. Gejala klinis
muncul seringkali dipicu oleh adanya infeksi atau akibat meningkatnya asupan makanan kaya
protein.4
Sweetman dan Williams pada tahun 2001 mengatakan beberapa kasus IVA dapat
mengalami gangguan keterlambatan perkembangan.
Diagnosis
Deteksi dini dari isovaleric asidemia berdasarkan hasil pemeriksaan dari urin
menggunakan tandem mass spectrometri (MS/ MS) pada bayi baru lahir. Melalui
pemeriksaan ini IVA presimptomatic dapat terdeteksi. 2 Diagnosis ditegakkan dengan adanya
peningkatan kadar isovalerylglycine dalam urin dan adanya isovalerylcarnitine dalam
plasma.5
Patofisiologi
Koding enzim yang dilakukan oleh IVD berperan penting dalam metabolisme protein.
Secara khusus enzim ini berperan pada metabolisme asam amino essensial leusin. Sehingga

jika terjadi kerusakan pada proses pembentukan enzim tersebut maka tubuh tidak mampu
memecah leusin secara benar.
IVD berperan pada langkah ketiga proses katabolisme leusin. IVD merupakan bagian dari
Asil-CoA dehydrogenase yang merupakan homotetrameric sebuah flavoenzim pada
mitokondria.2 Gen IVD terletak pada kromososm 15q 14-15 dan terdiri dari 12 ekson yang
mencakup 15 kb DNA.
Kekurangan enzim IVD tersebut mengakibatkan penumpukan dari derivat isovaleril-CoA,
termasuk asam isovaleric bebas, asam 3-hydroxyuisovaleric, isovaleryl (C5)-carnitine dan
isovalerylglycine yang bersifat neurotoksisitas.6
Penatalaksanaan
Penatalaksanaan isovaleric acidemia berupa pembatasan konsumsi protein terutama
leusin untuk mengurangi produksi metabolik toksik dari degradasi leusin. Saat episode akut
kadangkala diberikan glisin sebagai terapi dengan harapan dapat berkonjugasi dengan
isovalerat dan membentuk isovalerylglisin yang akan diekskresikan melalui urin. Pemberian
karnitin akan mengkonversi asam isovaleric bebas yang neurotoksik menjadi carnitin non
toksik.6
Peningkatan asam 3-hydroxyisovaleric adalah biomarker klinis adanya defisiensi
biotin. Tanpa biotin, leusin dan isoleusin tidak dapat dimetabolisme secara normal dan terjadi
peningkatan asam isovaleric, asam 3-hydroxyisovaleric dan asam asam isovalerylglycine.
Beberapa kasus asidemia isovaleric dapat membaik dengan pemberian biotin. Kekurangan
dari biotin sendiri dapat menyebabkan suatu kondisi fisiologis yang mirip dengan asidemia
organik.

1. Lee, Yw; Lee, Dh; Vockley, J; Kim, Nd; Lee, Yk; Ki, Cs (September 2007). "Different
spectrum of mutations of isovaleryl-CoA dehydrogenase (IVD) gene in Korean
patients with isovaleric acidemia". Molecular genetics and metabolism 92 (12): 717.doi:10.1016/j.ymgme.2007.05.003. PMC 4136440.PMID 17576084.
2. Ensenauer R, Vockley J, Willard JM, Huey JC, Sass JO, Edland SD, Burton BK,
Berry SA, Santer R, Grunert S, Koch HG, Marquardt I, Rinaldo P, Hahn S, Matern D.
A common mutation is associated with a mild, potentially asymptomatic phenotype in

patients with isovaleric acidemia diagnosed by newborn screening. Am. J. Hum.

Genet. 2004; 75:11361142. [PubMed: 15486829]
3. Lin WD, Wang CH, Lee CC, Lai CC, Tsai Y, Tsai FJ. Genetic mutation profile of
isovaleric acidemia patients in Taiwan. Mol. Genet. Metab. 2007; 90:134139.
[PubMed: 17027310]
4. Tokatli A, Oskun T, Ozalp I (1998). "Isovaleric acidemia. Clinical presentation of 6
cases". The Turkish Journal of Pediatrics 40 (1): 111119.PMID 9673537.
5. Dionisi-Vici, C; Deodato, F; Rschinger, W; Rhead, W; et al. (2006). "Classical
organic acidurias, propionic aciduria, methylmalonic aciduria, and isovaleric aciduria:
long-term outcome and effects of expanded newborn screening using tandem mass
spectrometry". J Inherit Metab Dis. 29 (23): 383389.doi:10.1007/s10545-0060278-z. PMID 16763906.
6. Grunert SC et al. Clinical and neurocognitive outcome in symptomatic isovaleric
acidemia.

Orphanet

journal

of

rare

diseases.

2012,

7:9

http://www.ojrd.com/content/7/1/9
7. Horton, Robert.dkk . 2012. Principle of Biochemistry 5th ed. New York : Pearson
Education
8.