Efek Samping Obat Antidepresan dan Antipsikotik

Diajukan guna melengkapi tugas Kepaniteraan Senior

Bagian Ilmu Kesehatan Jiwa Universitas Diponegoro

Disusun oleh:
Hafidh Bagus Aji Prasetyo 22010119220137
Nabils Khairunnisa 22010120210004
Fuadah Uyun 22010120220239

Pembimbing :
dr. Uminah

Penguji :
dr. Innawati Jusup, M.Kes, Sp. KJ

BAGIAN ILMU KESEHATAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO
SEMARANG
2021
 Efek Samping Obat Antidepresan dan Antipsikotik

A. Alprazolam
Alprazolam merupakan obat psikotropika yang umum diresepkan di Amerika Serikat
meskipun banyak dokter yang menganggap bahwa alprazolam memiliki risiko penyalahgunaan
obat yang lebih tinggi. Sindrom withdrawal pada alprazolam lebih berat dibandingkan
benzodiazepine lain meskipun telah dilakukan tappering off sesuai panduan. Alprazolam menjadi
obat golongan benzodiazepine yang paling umum terlibat pada pasien IGD yang berhubungan
dengan penyalahgunaan obat. Ketika pasien mengalami overdosis alprazolam, length of stay
menjadi lebih lama dibandingkan dengan benzodiazepine lain karena alprazolam relatif lebih
toksik.
1. Indikasi Penggunaan dan Efikasi Alprazolam
Alprazolam termasuk triazolobenzodiazepin yang telah disetujui oleh FDA sebagai obat
gangguan cemas dan panik. Konsentrasi plasma alprazolam yang disarankan dengan tujuan
mengatasi gejala gangguan panik berkisar antara 20-40 ng/ml. Semakin tinggi konsentrasi
alprazolam di plasma, maka dapat menimbulkan efek depresan sistem saraf pusat.
Alprazolam memiliki efek samping yang paling umum adalah mengantuk, pusing,
kelelahan, dysarthria, sakit kepala, gangguan memori, dan depresi. Efek samping alprazolam
umumnya timbul karena perluasan aktivitas farmakologi alprazolam.
Berdasarkan review 84 penelitian, alprazolam memiliki efektivitas yang lebih baik
dibandingkan benzodiazepine (diazepam, lorazepam, bromazepam), antidepresan
(amitriptyline, imipramine, dan dothiepin), dan buspirone sebagai monoterapi gangguan
cemas, gangguan panik, dan depresi. Onset dari efek anxiolytic alprazolam lebih cepat
dibandingkan amitriptyline, dan efek antipaniknya lebih cepat dari propranolol dan
imipramine. Namun sebuah meta analisis menunjukkan tidak ditemukan perbedaan
signifikan antara alprazolam dibandingkan benzodiazepine lain terhadap outcome efikasi
klinik berupa rerata frekuensi serangan panik, peningkatan HAM-A score, dan proporsi dari
bebas serangan panik pasien saat evaluasi akhir.
Efikasi alprazolam sebagai antidepresan belum dievaluasi secara sistematis. Beberapa
penelitian menunjukkan efikasi alprazolam sama dengan obat anti depresan lain
(amitriptyline, clomipramine, desipramine, dothiepin, doxepin, and imipramine) untuk terapi
 neurotic atau depresi moderate tetapi penelitian ini termasuk review heterogen, kualitasnya
buruk, dan hanya membahas efek jangka panjang. Belum ditemukan uji klinis secara
langsung yang membandingkan alprazolam atau benzodiazepin lainnya dengan SSRI atau
antidepresan baru lainnya sebagai monoterapi untuk gangguan kecemasan, gangguan panik,
atau depresi.
2. Alprazolam dan Kehamilan
Alprazolam dan benzodiazepine lain termasuk obat kategori D dimana bersifat
teratogenik. Alprazolam dan metabolitnya (2 hydroxylated) dapat melewati plasenta.
Sebanyak 236 wanita hamil yang menerima terapi alprazolam pada trimester pertama, 5
diantaranya melahirkan bayi dengan malformasi kongenital. Namun data ini tidak
mendukung hubungan antara alprazolam dan kelainan kongenital. Alprazolam juga
diekskresikan bersama ASI dalam konsentrasi rendah. Ditemukan beberapa laporan kasus
alprazolam menyebabkan neonatal withdrawal syndrome dan mengantuk ringan pada bayi.
3. Penyalahgunaan Obat
Benzodiazepine menghasilkan efek reinforcing yang dapat mengindikasikan
penyalahgunaan obat pada subjek dengan riwayat penyalahgunaan narkoba. Subjek
penelitian dengan ketergantungan benzodiazepine mengungkapkan lebih menyukai
alprazolam dibandingkan diazepam dalam dosis equipotent. Penelitian lain menunjukkan
bahwa individu dengan riwayat pengguna alcohol atau opiate lebih senang alprazolam
dibanding benzodiazepine lain karena mereka merasa lebih bermanfaat.
Sifat farmakokinetik dan farmakodinamik alprazolam menyebabkan potensi
penyalahgunaan obat. Sifat farmakokinetik alprazolam diantaranya absorbsinya cepat,
kurang lipofilik, dan waktu paruhnya pendek. Alprazolam kurang lipofilik sehingga
memiliki volume distribusi kecil dan kurang mengikat protein yang artinya metabolismenya
lebih cepat dan durasi efek obat lebih cepat. Hal ini menyebabkan penyalahgunaan obat
alprazolam lebih tinggi. Alprazolam memiliki waktu paruh yang lebih pendek daripada
diazepam. Hal ini karena alprazolam dimetabolisme lebih cepat dan hasil metabolismenya
dengan cepat dinonaktifkan oleh glukuronidasi. Eliminasi alprazolam yang cepat memicu
gejala withdrawal yang lebih banyak daripada diazepam.
Selain sifat farmakologisnya yang dapat berkontribusi pada peningkatan potensi
penyalahgunaannya, alprazolam juga mempengaruhi fungsi dopaminergik di striatum
 dengan cara yang mirip dengan stimulan. Pemberian alprazolam menimbulkan peningkatan
konsentrasi dopamin ekstraseluler di striatum dan ditandai kecenderungan peningkatan
kadar serotonin, yang menyebabkan efek stimulasi perilaku hewan. Kebanyakan obat yang
terlibat dalam penyalahgunaan atau kecanduan menyebabkan pelepasan dopamin di
striatum.
Beberapa berpendapat bahwa efek farmakokinetik alprazolam yang tidak
menyenangkan seperti absorbs cepat dan waktu paruh yang pendek dapat dikurangi dengan
meresepkan alprazolam dalam bentuk extended-release. Dosis yang dianjurkan untuk bentuk
extended-release berkisar antara 3 dan 6 mg setiap hari, dan dosis yang lebih tinggi dari
kisaran yang direkomendasikan dapat dikaitkan dengan tingkat potensi penyalahgunaan
yang serupa dengan bentuk immediate-release.
4. Fenomena Toleransi
Penggunaan benzodiazepin dalam jangka panjang secara umum masih kontroversial dan
tidak direkomendasikan, walalupun biasa dilakukan. Menariknya, toleransi ditemukan
berkembang relatif cepat untuk efek hipnotik, sedatif, dan antikonvulsan dari semua
benzodiazepin, sedangkan pada toleransi terhadap efek anxiolytic dan amnesic, hasilnya
belum konsisten di seluruh penelitian. Dalam studi lain, pasien dengan gangguan panik,
tidak ada toleransi anxiolytic maupun peningkatan dosis harian setelah pengamatan 8
minggu pengobatan alprazolam, dengan efikasi lanjutan pada 6 bulan.
5. Sindrom Withdrawal Alprazolam
Alprazolam dan alprazolam-XR memiliki risiko withdrawal yang sama secara umum
sama seperti obat-obatan benzodiazepin lainnya. Pabrik obat merekomendasikan tapering
dose tidak melebihi 0,5 mg setiap 3 hari. Penggunaan alprazolam hanya selama 1 minggu
menimbulkan gejala-gejala discontinuation pada tikus, dan sindrom withdrawal yang
terkait dengan penghentian alprazolam biasanya lebih parah dibandingkan dengan
sindrom withdrawal benzodiazepin lainnya, bahkan ketika tapering dose alprazolam
diberikan sesuai petunjuk dari pabrik. Secara spesifik, sindrom withdrawal alprazolam
melibatkan rebound anxiety yang lebih kompleks dan, pada beberapa aspek, lebih unik
jika dibandingkan dengan sindrom withdrawal benzodiazepin lainnya. Sindrom
withdrawal alprazolam yang muncul diantaranya pasien mengalami rebound anxiety yang
lebih parah dari sebelum terapi, gangguan tidur, serta muncul gejala somatic baru seperti
malaise, kelemahan, insomnia, takikardia, dan pusing. Pasien mengalami sindrom
withdrawal meskipun telah dilakukan tapering-off selama 4 minggu. Dalam sebuah case
series dari 8 pasien dengan gangguan stres pasca trauma (post-traumatic stress disorder
(PTSD)) dengan faktor pencetus perang yang mendapat terapi alprazolam dengan dosis
rata-rata 4,9 mg per hari, 4 pasien memiliki reaksi disosiatif dan gagasan bunuh diri
setelah penghentian alprazolam, meskipun dilakukan tapering-off selama 8,4 minggu.
Penelitian lain menunjukkan bahwa withdrawal alprazolam menyebabkan gangguan tidur
yang lebih sering dan parah dibandingkan dengan withdrawal diazepam.
Sindrom withdrawal alprazolam juga memiliki beberapa gejala klinis yang unik
dibandingkan dengan sindrom withdrawal benzodiazepine yang lain. Terdapat beberapa
case report mengenai delirium dan psikosis yang disebabkan oleh withdrawal
alprazolam. Terdapat beberapa case report mengenai kondisi hiperadrenergik yang
disebabkan oleh withdrawal alprazolam contohnya pseudo-feokromositoma, dengan
karakteristik episode intermiten krisis hipertensi dengan sinus takikardia, beberapa kasus
sangat parah sampai memerlukan perawatan di ICU. Meskipun dilakukan perawatan di
ICU dan pemberian beta-blocker dan alpha-blocker, pseudo-feokromositoma hanya
berhasil diterapi dengan pemberian alprazolam kembali.
Pengobatan withdrawal alprazolam umumnya dengan mengganti benzodiazepine
lainnya meskipun belum banyak diteliti. Benzodiazepine long acting dengan akumulasi
metabolit yang permanen, diikuti dengan tapering-off bertahap, merupakan strategi yang
efektif untuk mengganti alprazolam. Namun chlordiazepoxide dan diazepam sama-sama
tidak efektif dalam mencegah gejala withdrawal alprazolam. Lorazepam juga tidak
efektif dalam mengontrol gejala withdrawal alprazolam pada pasien kritis yang dirawat
di ICU. Alprazolam memiliki cincin triazole yang memiliki afinitas ikatan yang unik
untuk subgrup reseptor benzodiazepine, yang secara umum tidak dipengaruhi oleh
benzodiazepin lainnya, sehingga substitusi alprazolam dengan benzodiazepin lain
menjadi kurang efektif dalam mencegah rebound anxiety dan gejala withdrawal.
Pada observasi klinis label terbuka dari 37 pasien ketergantungan alprazolam yang
berhasil dilakukan tapering-off dengan menggunakan substitusi clonazepam, dengan
hanya 2 pasien yang mengalami gejala rebound panic, dan tidak ada pasien yang
mengalami gejala withdrawal yang lain. Clonazepam biasanya dipilih karena memiliki
waktu paruh sedang hingga panjang, berkisar antara 17 sampai 60 jam, dan dikaitkan
dengan sedikit rebound anxiety dan gejala withdrawal jika dibandingkan dengan agen
terapi short-acting.
Terdapat laporan mengenai keberhasilan pengobatan sindrom withdrawal alprazolam
menggunakan karbamazepin dan klonidin. Mekanisme kerja karbamazepin masih belum
diketahui, tetapi terdapat beberapa bukti terbatas yang menyatakan bahwa karbamazepin
dapat meningkatkan konsentrasi gamma-aminobutyric acid (GABA), mungkin dengan
cara menurunkan turnover dan menghambat neuroeksitasi sodium channel-mediated.
Karbamazepin juga diketahui dapat meningkatkan fungsi katekolamin sehingga dapat
meringankan gejala gangguan tidur, ansietas, dan ketidakstabilan mood, yang umum
ditemukan pada sindrom withdrawal. Hal ini menjelaskan efek positif pada terapi
sindrom withdrawal benzodiazepin secara umum. Hal ini juga sesuai dengan penelitian
yang mendukung penggunaan karbamazepin pada withdrawal benzodiazepine.
Alprazolam mengaktivasi alpha-2 adrenoceptor sehingga efektivitasnya meningkat untuk
terapi gangguan panik, namun juga menyebabkan hiperadrenergik apabila pemberian
alprazolam dihentikan. Rebound anxiety umum terjadi dan seringnya parah apabila
pemberian alprazolam dihentikan karena waktu paruh yang pendek dan efek alpha-2
adrenergic yang unik. Baik karbamazepin dan klonidin bekerja pada tingkat alpha-2
adrenenergic dan dapat menetralkan kondisi hiperadrenergik yang dilaporkan pada
penghentian pemberian alprazolam. Kedua obat tersebut juga ditemukan bekerja secara
sinergis melalui carbamazepine induced super-sensitivity dari reseptor alpha-2-
adrenergic di mana efek primer klonidin bekerja, meskipun, kombinasi ini belum
digunakan untuk mengobati sindrom withdrawal alprazolam. Sebaliknya, terdapat
laporan mengenai withdrawal karbamazepin dan kloinidin dengan gejala mirip dengan
withdrawal alprazolam, meliputi psikosis dan kondisi hiperadrenergik. Sehingga
alprazolam kemungkinan memiliki sifat unik yang berperan pada sindrom withdrawal,
yang secara teori mencegah cross-tolerance penuh antara alprazolam dan benzodiazepin
lainnya, dan mungkin terkait dengan dugaan sifat farmakodinamik karbamazepin dan
konidin. Karbamazepin dimetabolisme oleh CYP3A4, dan interaksi dengan obat lain
yang meningkatkan, menghambat, atau berkompetisi terhadap CYP3A4 biasanya umum
terjadi, di mana hal ini dapat membatasi penggunaannya. Klonidin bekerja secara khusus
 pada tingkat alpha-2 adrenoceptor dan memiliki sedikit fungsi GABAergik seperti pada
karbamazepin dan penstabil mood, sehingga menyebabkan pasien mengalami gejala
withdrawal yang lain apabila digunakan tersendiri untuk detoksifikasi.
Terdapat pula beberapa case report dan case series yang melaporkan penggunaan obat
anti kejang lainnya untuk mengurangi gejala withdrawal benzodiazepin. Terdapat 3 case
report yang menyebutkan bahwa valproate mungkin efektif untuk terapi withdrawal
sedatif-hipnotik, namun sebuah penelitian double-blind, placebo-controlled gagal
mengulang hasil tersebut. Ketika gabapentin, sebuah obat anti kejang dengan afinitas
tinggi terhadap voltage-gated calcium channels ditambahkan ke dalam regimen
terstruktur untuk withdrawal pada pasien dengan gangguan penggunaan benzodiazepin
untuk rapid inpatient withdrawal (kurang dari seminggu); pasien mengalami
ketidaknyamanan minimal dan manfaat tambahan dari craving benzodiazepine.

B. BENZODIAZEPIN
Benzodiazepin merupakan salah satu obat yang bekerja di system saraf pusat, bersifat
hipnotik dan sedatif.. Benzodiazepin adalah salah satu agen farmakologis yang paling banyak
diresepkan di Amerika Serikat. Benzodiazepine digunakan untuk berbagai indikasi, termasuk
kecemasan, insomnia, relaksasi otot, bantuan dari spastisitas yang disebabkan oleh patologi
sistem saraf pusat, dan epilepsi. BZD juga digunakan secara intraoperative karena sifat amnesik
dan ansiolitiknya. Namun, sifat ini menjadi efek samping yang tidak diinginkan di hampir semua
kasus klinis lainnya.
Hipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan saraf pusat (SSP).
Efeknya bergantung dosis, mulai dari ringan yaitu menyebabkan tenang atau kantuk,
menidurkan, hingga berat yaitu kehilangan kesadaran, keadaan anestesi, koma dan mati. Obat-
obatan hipnotik sedative adalah istilah untuk obat-obatan yamg mampu mendepresi sistem saraf
pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas moderate yang memberikan efek
menenangkan, sementara hipnotik adalah substansi yang dapat memberikan efek mengantuk dan
yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur

MEKANISME KERJA OBAT SEDATIF-HIPNOTIK

Benzodiazepin
Benzodiazepin adalah sekelompok obat golongan psikotropika yang mempunyai efek
antiansietas atau dikenal sebagai minor tranquilizer, dan psikoleptika. Benzodiazepin memiliki
lima efek farmakologi sekaligus, yaitu anxiolisis, sedasi, anti konvulsi, relaksasi otot melalui
medula spinalis, dan amnesia retrograde. Penggolongan Benzodiazepin Berdasarkan kecepatan
metabolismenya dapat dibedakan menjadi 3 kelompok yaitu short acting, long acting, ultra short
acting.
1. Long acting
Obat-obat ini dirombak dengan jalan demetilasi dan hidroksilasi menjadi metabolit aktif
(sehingga memperpanjang waktu kerja) yang kemudian dirombak kembali menjadi
oksazepam yang dikonjugasi menjadi glukoronida tak aktif.
2. Short acting
Obat-obat ini dimetabolisme tanpa menghasilkan zat aktif. Sehingga waktu kerjanya
tidak diperpanjang. Obat-obat ini jarang menghasilkan efek sisa karena tidak
terakumulasi pada penggunaan berulang.
3. Ultra short acting
Lama kerjanya sangat kurang dari short acting. Hanya kurang dari 5,5 jam. Efek
abstinensia lebih besar terjadi pada obat- obatan jenis ini. Selain sisa metabolit aktif
menentukan untuk perpanjangan waktu kerja, afinitas terhadap reseptor juga sangant
menentukan lamanya efek yang terjadi saat penggunaan.

Alprazolam
Alprazolam adalah benzodiazepine golongan short-acting dengan eliminasi waktu paruh 6-27
jam). Alprazolam pertama kali dipelajari untuk digunakan pada gangguan panik dan terbukti
dapat ditoleransi dengan baik dan efektif. Alprazolam biasanya diresepkan untuk gangguan panik
dan kecemasan. Dosis yang dianjurkan untuk kecemasan dimulai dengan tablet 0,25-0,5 mg,
diberikan melalui mulut 3 kali sehari. Dosis alprazolam harian maksimum yang
direkomendasikan untuk anxiolysis tidak boleh melebihi 4 mg. Untuk gangguan panik, bentuk
tablet dan rute pemberian yang sama direkomendasikan dengan dosis maksimum yang
direkomendasikan 6-10 mg / hari. Masalah umum dengan alprazolam adalah kecemasan yang
muncul kembali yang terjadi dengan penghentian mendadak karena waktu paruh eliminasi obat
yang singkat.
Clonazepam
Clonazepam adalah benzodiazepine golongan long-acting. Clonazepam berperilaku baik
sebagai agonis reseptor GABA-A dengan cara yang sangat kuat, longacting dan juga sebagai
agonis serotonin. Clonazepam memiliki efek antikonvulsan dan anxiolytic. Clonazepam
tampaknya mempercepat respons pengobatan terhadap gangguan panik. Dalam studi lain,
clonazepam terbukti efektif untuk mengobati gangguan panik seperti alprazolam, dan
penghentian tidak menyebabkan gejala kecemasan yang meningkat karena eliminasi waktu paruh
clonazepam yang lama.
Dosis Clonazepam tablet 0,25 mg, diminum dua kali sehari selama 3 hari, setelah itu
dosis harus ditingkatkan menjadi 0,5 mg tablet dua kali sehari. Dosis harian maksimum tidak
boleh melebihi 1-4 mg. Untuk mengobati gangguan kejang, orang dewasa harus mulai dengan
tablet 0,5 mg yang diminum 3 kali per hari. Untuk indikasi ini, dosis harian maksimum tidak
boleh melebihi 20 mg. Pada populasi anak-anak, dianjurkan dimulai dengan dosis 0,01-0,03 mg /
kg dibagi menjadi 2 atau 3 dosis. Dosis maksimum dalam populasi ini tidak boleh melebihi 0,1-
0,2 mg / kg dalam 3 dosis.

Lorazepam
Lorazepam adalah benzodiazepine golongan short acting. Ini sedikit lebih sedikit larut
dalam lemak dibandingkan dengan alprazolam, menunjukkan risiko efek samping amnesia yang
lebih rendah dibandingkan dengan alprazolam. Lorazepam telah terbukti efektif sebagai
antikonvulsan dan juga bekerja dengan baik sebagai tambahan untuk antipsikotik dalam
pengobatan agitasi akut dan mania. Lorazepam dapat digunakan pada pasien dengan disfungsi
hati atau ginjal dengan hanya efek kecil pada farmakokinetik obat.
Dosis Lorazepam sangat tergantung pada indikasinya. Untuk penghentian alkohol, dokter
meresepkan tablet 2 mg secara oral setiap 6 jam dengan total 4 dosis, diikuti oleh 1 mg setiap 6
jam dengan total 8 dosis. Untuk anxiolysis, dosis dimulai dengan 2-3 mg / hari per oral, dibagi
menjadi 3 dosis per hari. Dosis harian maksimum tidak boleh melebihi 10 mg. Keamanan dan
efektivitas bentuk oral belum ditetapkan pada anak di bawah usia 12 tahun. Namun, rekomendasi
dosis yang sama untuk orang dewasa berlaku untuk anak di atas usia 12 tahun. Untuk sedasi,
seperti di unit perawatan intensif (ICU), 0,01-0,1 mg / kg / jam secara intravena dianjurkan.
Midazolam
Midazolam adalah benzodiazepine golongan short-acting, kira-kira 1,5-2 kali lebih kuat
dari diazepam. Obat ini telah menggatikan diazepam selama operasi dan memiliki potensi 2-3
kali lebih kuat. Selain itu afinitas terhadap reseptor GABA 2 kali lebih kuat disbanding
diazepam. Efek amnesia pada obat ini lebih kuat dibandingkan efek sedasi sehingga pasien dapat
terbangun namun tidak akan ingat kejadian dan pembicaraan yang terjadi selama beberapa jam.
Dosis midazolam yang dianjurkan dalam pengaturan pra operasi untuk sedasi / anxiolysis
biasanya 1-5 mg secara intravena sampai 1 jam sebelum operasi pada pasien sehat. Pada pasien
berisiko tinggi, seperti mereka yang berusia lebih dari 60 tahun atau mereka dengan penyakit
paru obstruktif kronik, disarankan tidak lebih dari 3 mg intravena hingga 1jam sebelum operasi.
Midazolam juga dapat diberikan secara intravena kepada pasien anak-anak dengan dosis total
maksimum yang direkomendasikan 10 mg.

Diazepam
Diazepam adalah benzodiazepine golongan long-acting yang sangat larut dalam lemak.
Diazepam dilarutkan dengan pelarut organic (propilen glikol, sodium benzoat) karena tidak larut
dalam air. Larutannya pekat dengan pH 6,6-6,9. Injeksi secra IV atau IM akan menyebabkan
nyeri.
Diazepam, bila digunakan untuk kecemasan, dapat diberikan sebanyak 2-10 mg secara
oral, 2-4 kali per hari tergantung pada tingkat keparahan gejala dan usia pasien. Bentuk
intramuskular dan intravena juga tersedia untuk anxiolysis dan harus diberikan dalam dosis 2-10
mg setiap 3-4 jam, tergantung pada tingkat keparahan gejala dan pertimbangan usia. Sebagai
tambahan untuk terapi antiseizure atau untuk relaksasi otot, direkomendasikan 2-10 mg secara
oral hingga 4 kali per hari. Untuk status epileptikus, dokter awalnya memberikan 5-10 mg
intravena setiap 15 menit hingga dosis maksimum 30 mg. Jika perlu, dosis ini dapat diulang
dalam 2-4 jam.

Penggunaan Benzodiazepin
Banyak benzodiazepine yang sudah memiliki lisensi namun banyak juga pasien yang
menggunakan walaupun penyakit yang diderita pasien tidak termasuk dalam daftar badan
administrasi makanan dan obat-obatan. Benzodiazepine biasanya digunakan pada keadaan
ansietas ataupun kelainan ansietas. Terdapat 4 kelompok yang biasa menggunakan
benzodiazepine, yaitu: pasien yang mendapatkan pengobatan karena penyakit didapat dan
diberikan oleh bukan ahli kesehatan jiwa, gangguan panic, dysphoria dan penyakit kronik
lainnya juga pasien dengan gangguan tidur kronik. Adapun faktor tambahan untuk pasien
diberikan benzodiazepine adalah pasien dengan psikiatrik komorbid (khususnya kelainan
ansietas, PTSD dan borderline personality disorder), penyalahgunaan obat, pasien psikiatrik
rawat inap, kelainan prolon, veteran, pasien yang diberikan opioid dengan bersamaan, pemberian
benzodiazepine lainnya dan trauma. Benzodiazepine biasanya diberikan pada minggu pertama
sebagai agen serotonergik dengan harapan apabila dosis terapetik sudah terpenuhi, pengobatan
dapat dihentikan. Namun hal tersebut tidak dapat dibuktikan, kombinasi pengobatan justru dapat
memberikan efek yang berlawanan tanpa meningkatkan efek terapetik, dan tidak lazim dalam
halnya pasien untuk melanjutkan benzodiazepine tidak atau bersamaan dengan antidepresan.
Tidak ditemukan efektifitas dalam penggunaan jangka panjang benzodiazepine justru terdapat
risiko jangka panjang. Tenaga ahli masih kesulitan untuk meresepkan pengobatan untuk pasien
yang sebelumnya sudah diberikan benzodiazepine sebelumnya, karena dapat menimbulkan
tekanan mendadak karena penyedia berusaha untuk menyeimbangkan kebutuhan pasien secara
individual dengan pengobatan berdasarkan bukti.

Peresepan Benzodiazepine
 Peresepan berdasarkan bukti
Benzodiazepine dapat diberikan pada pasien dengan gangguan panic, gangguan cemas,
social anxiety disorder dan insomnia. Pada keadaan ini disarankan hanya diberikan untuk
jangka pendek yaitu kurang dari 2-4 minggu dan pada kasus yang resisten. Obat
penenang dapat menghilangkan symptom dengan cepat contoh pada ansietas dan
insomnia. Benzodiazepine merupakan opsi untuk penanganan gangguan panic, cemas dan
social anxiety disorder yang gagal dalam psikoterapi dan multiple serotonergic agen atau
membutuhkan pengobatan tambahan apabila agen serotonergic gagal.
 Peresepan berdasarkan teori
Efek sedatif dan hipnotik dapat terjadi karena benzodiazepine memunculkan efek dari
gamma-aminobutyric acid atau GABA yang merupakan neurotransmitter inhibitor primer
 pada sistem saraf pusat. Benzodiazepine memberikan efek secara alosterik pada reseptor
GABA-A dengan mengikat reseptor komplek benzodiazepine yang nanti menghasilkan
efek sedative dan hipnotis yang nantinya akan mengakibatkan depresi pada sistem saraf
pusat.

Bukti Menentang Peresepan Benzodiazepine

Kondisi dan durasi tanpa bukti tentang efisiensi
Selain gangguan panic, cemas, social anxiety disorder dan insomnia, tidak ada gangguan mental
yang memiliki bukti untuk disarankan menggunakan benzodiazepine. Lain halnya dengan PTSD
dan phobia, benzodiazepine justru menunjukkan ketidakefektifan dan dapat membahayakan.
Penggunaan jangka panjang benzodiazepine justru memperparah kegelisahan. Pengobatan
PTSD dengan benzodiazepine diytakutkan dapat memperparah 2-5 kali diatara yang memiliki
trauma dan efek samping dari pengobatan tumpeng tindih dengan gejala utama dari PTSD.
Benzodiazepine dapat secara langsung memperparah kondisi tidur bahkan setelah pemutusan
pengobatan. Efek sedative dari benzodiazepine diketahui dapat mempermudah tidur namun pada
kenyataanya dapat menghalangi tahapan deep sleep.

Kontraindikasi pada kondisi komorbid

Pemberian benzodiazepine pada beberapa kondisi mental seperti gangguan penggunaan zat,
depresi, percobaan bunuh diri, bipolar, psikosis dan kelainan pada neurokognitif merupakan
kontra indikasi. Pemberan benzodiazepine tidak mencegah perkembangan depresi justru
sebaliknya. Faktor risiko dari percobaan bunuh diri pada saat megkonsumsi benzodiazepine
adalah intoksikasi benzodiazepine, intoksikasi pengulangan, pemberian dosis yang berlebihan
dan depresi. Benzodiazepine juga dapat menyebabkan disforia, ketidakpuasan dalam hidup dan
percobaan bunuh diri itulah mengapa pengobatan benzodiazepine dianjurkan untuk gangguan
kecemasan secara general dan gangguan panic namun tidak PTSD karena bukan merupakan
gangguan ansietas murni tapi juga ada gangguan depresi dan memiliki patofisiologi yang
berbeda.

Efek yang berlawanan

Pasien rentan
Efek yang berlawanan sering muncul pada lansia, kelainan pada neurokognitif, cedera otak akut,
gangguan noada hati, ginjal, pulmo dan pada kombinasi dengan depresan sistem saraf pusat.
Toleransi
Salah satu kerugian dari penggunaan benzodiazepine merupakan toleransi terapetik dari
pengobatan sangat cepat dimana efek samping terus ada. Bentuk toleransi berubah menjadi efek
hipnotik dalam kurun waktu hari hingga minggu, efek miorelaksan dalam minggu, efek
antikonvulsan dalam minggu hingga bulan dan efek ansiolitik dalam bulan. Hal ini menjelaskan
mengapa pasien meningkatkan dosis dan akhirnya mengkonsumsi lebih dari satu jenis
benzodiazepine setelah pengobatan sebelumnya tidak efektif.

Efek yang berlawanan pada kognitif, emosional dan tingkah laku

Gejala yang saling tumpang tindih dan efek yang berlawanan karena benzodiazepine
menandakan bahwa pengobatan justru memperburuk pokok dari depresi.

Salah satu contohnya adalah, gangguan kognitif karena efek yang berlawanan merupakan salah
satu tanda dari intoksikasi benzodiazepine, delirium dan efek langsung dari benzodiazepine.
Gangguan kognitif sangat umum pada dosis tinggi dan penggunaan jangka panjang dari
benzodiazepine tapi tidak menutup kemungkinan pada dosis rendah dan penggunaan jangka
pendek dan harian.
Penggunaan benzodiazepine untuk gangguan kecemasan dapat menjadi masalah karena
kecemasan, panic, phobia dan social avoidance merupakan efek yang berlawanan dari
benzodiazepine. Benzodiazepine dapat meringankan gejala di waktu yang singkat namun dapat
mengakibatkan sebuah paradoksal jangka panjang yang memperburuk kecemasan.
Efek berlawanan fisik
Sedasi merupakan efek yang paling sering. Efek lainnya yang dapat muncul adalah
ketidakseimbangan, gangguan psikomotor, kecepatan dan akurasi, cadel.
Ketergantungan, penyalahgunaan dan adiksi
Ketergantungan fisik keadaan dimana terjadi teoleransi dan atau penarikan pada mereka yang
diresepkan benzodiazepine terapetik untuk jaka panjang. Ketergantungan latrogenik cenderung
terjadi pada penggunaan dosis tinggi. Penggunaan benzodiazepine yang berlebihan terbukti
hanya akan mempertajam patofisiologi dari gangguan kecemasan daripada mengurangi.
Penyalahgunaan peresepan medis adalah penggunaan pengobatan yang berbeda dengan yang
diresepkan (dosis tinggi, intensitas penggunaan, kombinasi dengan alcohol), mendapatkan obat
dari oknum lain dan pengalihan. Banyak pasien yang mengkombinasikan dengan alcohol dengan
alasan tidak mendapatkan efek terapetik yang diinginkan. Penyalahgunaan rekreasi merupakan
penggunaan obat yang disengaja untuk menyebabkan intoksikasi. Penyalahgunaan rekreasi
biasanya dilakukan dengan dihisap melalui hidup atau intravena. Adiksi merupakan pola kronik
dari kebutuhan pasien untuk menggunakan obat karena kehilangan kendali, terlalu asik dan
okupasi,

Interaksi Obat
Hal yang paling mengkhawatirkan adalah depresi pernafasan dan sistem saraf pusat. Selain itu
benzodiazepine merupakan kontrainidikasi dari depresan sistem saraf pusat. Karena resiko
eksponensial dari depresi sistem pernafasan dan kematian dengan seiring penggunaan dari
benzodiazepine dan opioids hanya boleh digunakan dengan keadaan tertentu.

Alternative
Pengobatan lini pertama untuk gangguan kecemasan dan insomnia
Psikoterapi merupakan pengobatan gold-standard untuk gangguan kecemasan. Untuk insomnia,
terapi tingkah laku dan psikologik, control stimulus, relaksasi dan pembatasan tidur merupakan
gold-standard.
Pengobatan alternative lainnya
Alternatif medikamentosa lainnya bisa menggunakan agen serotonergik (SSRIs, SNRIs, trisiklik,
mirtazapine, monoamine, inhibitor monoamine oksidase, trazodone, nefazodone, buspirone)
memiliki bukti paling akurat dengan efek terapetik paling tinggi dan efek samping yang rendah,
inhibitor andrenergik (propranolol, pazosine,clonidine,guanfacine), antihistamin (hydroxyzine,
diphenhydramine), antikonvulsan (gabapentin, pregabalin, lamotrigine, topiramate, valproate),
antipsikotik (quetiapine,olanzapine,risperidone) mimatine dan triiothyronine.

DAFTAR PUSTAKA

1. Elvira SD, Hadisukanto G, Buku Ajar Psikiatri. Vol. 2. Badan Penerbit Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia; 2014. 377 p.
2. Griffin, Charles E 3rd et al. “Benzodiazepine pharmacology and central nervous system-
mediated effects.” The Ochsner journal vol. 13,2 (2013): 214-23.
3. Guina, Jeffrey, and Brian Merrill. “Benzodiazepines I: Upping the Care on Downers: The
Evidence of Risks, Benefits and Alternatives.” Journal of clinical medicine vol. 7,2 17.
30 Jan. 2018, doi:10.3390/jcm7020017
4. Ait-Daoud N, Hamby AS, Sharma S, Blevins D. A Review of Alprazolam Use, Misuse,
and Withdrawal. J Addict Med. 2018;12(1):4-10. doi:10.1097/ADM.0000000000000350
5. Votaw VR, Geyer R, Rieselbach MM, McHugh RK. The epidemiology of
benzodiazepine misuse: A systematic review. Drug Alcohol Depend. 2019;200:95-114.
doi:10.1016/j.drugalcdep.2019.02.033