Black Hairy Tongue yang diinduksi oleh Antibiotik: Dua Laporan Kasus dan

Tinjauan Literatur

Abstrak:
Black Hairy Tongue (BHT) ditandai dengan lidah berbulu yang berubah
warna. Dalam makalah ini penulis melaporkan dua kasus BHT yang berhubungan
dengan agen antibakteri dan meninjau kasus yang ada sebelumnya. Dalam Kasus 1,
seorang gadis 17 tahun dengan neurocytoma sentral diberikan piperacillin-
tazobactam intravena untuk infeksi pasca operasi, dan terjadi BHT 12 hari kemudian.
Gejalanya hilang 8 hari setelah pasien menghentikan piperacillin-tazobactam dan
menyikat lidahnya tiga kali sehari. Dalam Kasus 2, seorang pria 65 tahun diberikan
piperacillin-tazobactam dan levofloxacin intravena untuk mengobati Pseudomonas
aeruginosa yang resistan terhadap banyak obat, dan BHT berkembang 15 hari
kemudian. Piperacillin-tazobactam dihentikan dan pasien menyikat lidahnya, dan
perubahan warna berangsur-angsur mereda setelahnya. Namun, BHT muncul kembali
setelah pengobatan linezolid. Pasien memiliki reaksi obat yang merugikan baik
pengobatan piperacillin-tazobactam dan linezolid. BHT berhubungan dengan
penggunaan antibiotik dalam kedua kasus. Penulis mengidentifikasi 19 kasus BHT
yang berhubungan dengan antibiotik dalam pencarian literatur, tetapi tidak ada yang
terkait dengan penggunaan piperasilin-tazobaktam. Dalam semua kasus, gejala
teratasi setelah penghentian obat dan menyikat lidah. BHT mungkin merupakan efek
samping yang jarang dari antibiotik. Strategi perawatan termasuk menghilangkan
agen penyebab, debridement mekanik, dan kebersihan mulut yang baik.
Kata Kunci: Black hairy tongue, piperacillin–tazobactam, reaksi obat yang
merugikan, laporan kasus, tinjauan literatur, Naranjo algorithm

Pendahuluan
Black hairy tongue (BHT) merupakan kondisi yang tidak biasa yang ditandai
dengan perubahan warna, pemanjangan, dan hipertrofi papila filiformis pada
permukaan dorsal lidah.1 Hairy tongue biasanya tampak hitam atau coklat; namun,
warna kuning, hijau, dan biru juga banyak dilaporkan. 2 BHT biasanya asimtomatik,
tetapi beberapa pasien mengalami halitosis, gatal, atau lidah terbakar. 3 Antipsikotik,
metildopa, lansoprazole, interferon, antidepresan, antineoplastik, dan antibiotik
( misalnya, sefalosporin, penisilin, tetrasiklin, klaritromisin, dan linezolid) telah
dilaporkan dapat menyebabkan BHT.3,4 Pada makalah ini penulis melaporkan dua
kasus BHT setelah perawatan dengan agen antiinfeksi. Penulis mengevaluasi
hubungan antara BHT dan antibiotik menggunakan skala kausalitas reaksi obat
merugikan Naranjo.5 Sejauh pengetahuan penulis, ini merupakan dua kasus pertama
BHT yang berhubungan dengan piperasilin-tazobaktam.

Laporan Kasus
Kasus 1
Seorang perempuan 17 tahun datang dengan penurunan penglihatan pada
kedua matanya. Pasien didiagnosis dengan neurositoma sentral. Riwayat pasien medis
sehat dan tidak memiliki penyakit bawaan. Pasien menjalani eksisi lesi pada ruang
intrakranial dan kateterisasi lumbar cistern. Pasien diberikan ceftriaxone, omeprazole,
dexmedetomidine, dan potassium chloride selama beberapa hari perioperatif. Sebelas
hari setelah operasi, pasien datang dengan demam remiten. Analisis cairan
serebrospinal (CSF) menunjukkan jumlah sel darah putih (WBC) 12 x 10 6/L dan
kadar protein 1330,85 mg/L. Sampel CSF dikultur pada agar Columbia dengan 5%
darah domba pada suhu 35C. Vankomisin intravena (IV) (1 g, setiap 8 jam) dan
meropenem (1 g, setiap 8 jam) diberikan sebagai antibiotik empiris pada tanggal 23
November.
Lima belas hari setelah operasi, kultur CSF menunjukkan Staphylococcus
capitis. Meropenem dihentikan dan sulfametoksazol-trimetoprim ditambahkan sesuai
dengan hasil kerentanan antimikroba pada tanggal 27 November. Dua hari kemudian,
pasien kembali demam (suhu tubuh maksimum 39C) dengan peningkatan jumlah
WBC (12,82 x 109/L). Piperacillin– tazobactam (4,5 g, setiap 6 jam, IV) diberikan
pada tanggal 29 November. Suhu pasien turun dan jumlah WBC-nya kembali normal
1 hari setelah memulai terapi baru. Dua belas hari setelah memulai terapi antimikroba
baru, ibu pasien melaporkan pigmentasi kehitaman pada permukaan lidah pasien
(Gambar 1(a))
Hasil pemeriksaan rongga mulut menunjukkan perubahan warna coklat ke
hitam dengan lapisan berbulu pada bagian posterior permukaan dorsal lidah. Pasien
didiagnosis dengan BHT. Bifidobacterium diresepkan sebagai probiotik untuk
meregulasi flora berdasarkan kecurigaan infeksi sekunder yang disebabkan oleh
pengobatan piperacillin-tazobactam. Tidak ada kultur BHT yang dilakukan.
Piperacillin-tazobactam dihentikan, dan pasien diminta untuk membersihkan
lidahnya dengan sikat gigi berbulu lembut tiga kali sehari. Pasien juga berkumur
setelah makan. Sebagian besar lapisan berbulu mereda setelah 2 hari (Gambar 1(b)).
Hilangnya total lesi diamati 8 hari kemudian. Evaluasi hubungan antara obat dan
BHT dilakukan dengan menggunakan skala kausalitas reaksi obat merugikan
Naranjo, hasil skor untuk piperacillin-tazobactam adalah 5, yang mana lebih tinggi
daripada obat lain yang digunakan oleh pasien.

Kasus 2
Seorang laki-laki 65 tahun datang dengan riwayat hipertensi selama 24 tahun.
Tekanan darahnya terkontrol dengan baik dengan enalapril. Pasien telah menjalani
perawatan bedah kanker paru-paru 3 bulan yang lalu. Setelah 5 hari kemoterapi, ia
mengalami demam. Tes darah tepi menunjukkan jumlah WBC yang sangat rendah
(0,62 x 109 /L) dan jumlah trombosit (63 x 109/L), yang menunjukkan myelosupresi.
Untuk menghindari perdarahan gingiva, pasien diminta untuk tidak menyikat gigi.
Pasien diberikan resep obat kumur yang mengandung ion silver, yang digunakan tiga
kali sehari untuk menjaga kebersihan mulut. Pasien memiliki riwayat merokok
selama 47 tahun dan tidak menggunakan rokok selama sekitar 2 tahun. Pasien
memiliki 17 gigi palsu, yang dicabut dan dibersihkan setiap malam sebelum tidur.
Pasien diberikan tropisetron, faktor perangsang koloni granulosit, campuran vitamin,
dan senyawa asam amino dalam minggu pertama setelah masuk.
Empat belas hari setelah masuk, kultur sputum menunjukkan Pseudomonas
aeruginosa yang resisten terhadap berbagai obat. Piperacillin-tazobactam (4,5 g,
setiap 6 jam, IV) dan levofloxacin (750 mg, sekali sehari, IV) diberikan mulai pada
tanggal 26 November. Pasien menjadi afebris setelah 6 hari, dan biakan sputum
berulang menjadi negatif. Levofloxacin dihentikan pada tanggal 7 Desember. Setelah
5 hari, pasien melaporkan perubahan warna lidah menjadi coklat kehitaman (Gambar
2(a)). Pasien didiagnosis dengan BHT. Sebuah goresan lidah dikultur, dan tidak ada
bakteri atau jamur yang ditemukan. BHT diduga dampak sekunder dari pengobatan
dengan piperacillin-tazobactam. Piperacillin-tazobactam dan obat kumur dihentikan.
Pasien disarankan untuk menyikat lidahnya tiga kali sehari. Perubahan warna
lidahnya berangsur-angsur mereda. Skor Naranjo untuk piperacillin-tazobactam
adalah 3, lebih tinggi dari obat lain yang dikonsumsi pasien.

Hasil Perawatan dan Kontrol

Pada tanggal 19 Desember, pasien dalam Kasus 2 mengalami demam lagi.
Piperacillin-tazobactam (4,5 g, setiap 6 jam, IV) dan linezolid (600 mg, setiap 12
jam, IV) diberikan kembali. Enam hari kemudian, piperacillin-tazobactam
dihentikan. Lidah masih menunjukkan perubahan warna coklat (Gambar 2(b)).
Linezolid intravena diberikan selama 10 hari. BHT belum sepenuhnya teratasi ketika
pasien keluar dari rumah sakit pada 7 Januari.
Pasien diberikan resep tablet linezolid (600 mg, setiap 12 jam) selama 1 bulan
setelah meninggalkan rumah sakit. BHT kambuh setelah dia menggunakan linezolid
selama sekitar 7 hari; namun, pasien tetap menyelesaikan terapi linezolid selama 1
bulan. Selama bulan ini, perubahan warna lidah tetap ada meski sudah menyikat lidah
dan gigi tiga kali sehari. BHT terkait dengan linezolid dicurigai, dan skor Naranjo
adalah 7 (Tabel 1). BHT akhirnya sembuh hampir 10 hari setelah penghentian
linezolid.
Pasien memiliki reaksi obat yang merugikan baik pengobatan piperacillin-
tazobactam dan linezolid; skor Naranjo masing-masing adalah 3 dan 7.

Perspektif Pasien
 Pada Kasus 1, ibu pasien merasa pengobatannya sangat efektif dengan biaya
yang murah. Dalam Kasus 2, pasien dan rekannya bingung mengapa tampilan lidah
yang tidak normal tetap ada, dan mereka mencari solusi lain. Mereka merasa cemas
sampai mereka diberitahu bahwa BHT adalah kondisi jinak dengan prognosis yang
baik. Kedua pasien menganggap perawatannya sederhana, praktis, dan tidak
menyakitkan.

Tinjauan Literatur
Pencarian dari database online PubMed, Embase, dan Web of Science serta
daftar referensi dari semua artikel yang diambil dilakukan untuk artikel yang
diterbitkan dari tahun 2000 hingga 2019. Istilah pencariannya adalah “black hairy
tongue,” “lingua villosa nigra,” “hairy tongue”, “antibiotik”, “efek samping”, dan
“reaksi obat yang merugikan”. Laporan dikumpulkan tentang BHT yang berhubungan
dengan antimikroba. Artikel teks lengkap, jika tersedia, diambil. Artikel non-Inggris
yang kami tidak dapat diterjemahkan dikeluarkan dari tinjauan literatur. Secara total,
16 artikel yang menjelaskan 19 kasus BHT yang diinduksi antibiotik ditemukan
selama pencarian literatur. Karakteristik klinis dari semua pasien tercantum dalam
Tabel 2. Agen antimikroba terkait adalah linezolid (n = 10), amoksisilin-klavulanat (n
= 4), eritromisin (n = 1), doksisiklin (n = 1), minosiklin (n = 1), 2), dan metronidazol
(n 1). Dari 19 pasien 13 (68,4%) adalah laki-laki dan 6 (31,6%) adalah perempuan.
Usia pasien berkisar antara 7 hingga 80 tahun.
Enam pasien memiliki faktor risiko lain yang memungkinkan untuk BHT,
seperti merokok, edentulus dan kebersihan mulut yang buruk. Skala probabilitas
Naranjo diterapkan pada 13 laporan. Kultur mikrobiologi lidah atau swab
tenggorokan menunjukkan bahwa terdapat jamur pada tiga pasien, dua di antaranya
diberi resep agen antijamur. Dalam satu kasus, skor Naranjo adalah 10, menunjukkan
hubungan obat yang pasti. Waktu rata-rata terjadinya BHT terkait linezoli adalah
sekitar 2 minggu. Kebanyakan pasien menghentikan obat yang dicurigai, dan BHT
teratasi pada semuanya dengan pembersihan lidah dan penerapan kebersihan mulut
yang baik.
Pembahasan
Kasus BHT pertama didokumentasikan pada tahun 1557 oleh Dr. Amatus
Lusitanus, yang menggambarkan kondisi tersebut sebagai lidah yang mengalami
pembaharuan.1 Sejak itu, beberapa kasus telah dijelaskan dalam literatur.
Pada makalah ini penulis menyajikan dua kasus BHT pada pasien di Cina.
Dalam Kasus 1, pemulihan diamati 8 hari setelah perawatan. Dalam Kasus 2,
perubahan warna coklat bertahan selama periode rawat inap. Perubahan warna yang
persisten mungkin berhubungandengan penggunaan kembali piperasilin-tazobaktam
sebelum masalah benar-benar teratasi. Khususnya, BHT yang berhubungan dengan
linezolid kambuh setelah pasien keluar dari rumah sakit selama sekitar 1 minggu.
Adanya BHT yang diinduksi linezolid didukung dengan skor Naranjo 7. Durasi BHT
yang diinduksi linezolid adalah sekitar 3 minggu, yang sedikit lebih lama dari durasi
dalam laporan sebelumnya.

Limitasi
Penelitian ini memiliki dua keterbatasan utama. Pertama, karena pasien
mungkin tidak memantau penampilan mereka dengan cermat saat dirawat di rumah
sakit, onset gejala yang dilaporkan mungkin tidak akurat. Kedua, pasien rawat inap
dalam Kasus 2 dalam keadaan lemah, dan sejumlah besar informasi dilaporkan oleh
rekannya. Beberapa detail mungkin telah dihilangkan, sehingga memengaruhi
penilaian kami.

Etiologi
Banyak zat dan kondisi yang dapat memperburuk, mempercepat, dan bahkan
menyebabkan BHT. Pertama, beberapa obat yang berhubungan dengan
perkembangan BHT. Hubungan BHT dengan antibiotik seperti eritromisin,
doksisiklin, linezolid, penisilin, minosiklin, dan metronidazol telah dipaparkan
dengan baik dalam literatur.3 Obat antipsikotik yang mampu menyebabkan
xerostomia dan beberapa agen kemoterapi berhubungan dengan BHT.1 Kedua,
berbagai faktor perilaku, seperti merokok atau mengunyah tembakau, konsumsi kopi
berlebihan, konsumsi alkohol, konsumsi teh hitam berat, dan kebersihan mulut yang
buruk, meningkatkan risiko terjadinya BHT.3 Ketiga, keadaan kelaian imun, infeksi
human immunodeficiency virus, kanker stadium lanjut, dan terapi radiasi baru-baru
ini ke daerah kepala dan leher juga dikaitkan dengan peningkatan tingkat BHT. 1
Keempat, kondisi tertentu yang diperkirakan membatasi deskuamasi normal dari
papila filiformis berkeratin, yang menyebabkan hiperkeratosis. Misalnya, pasien
dengan neuralgia trigeminal mungkin mengalami rasa sakit selama pengunyahan. 22
Makanan bubur atau lunak dengan sedikit serat, seperti yang dimakan oleh pasien
edentulous, cenderung tidak menyebabkan deskuamasi lidah dorsal dan oleh karena
itu dapat menyebabkan retensi keratin.23 Kelima, xerostomia saja mungkin mampu
menyebabkan BHT bila dikombinasikan dengan faktor predisposisi lainnya. 24
Akhirnya, terdapat bukti hubungan antara penggunaan obat kumur pengoksidasi yang
berlebihan terhadap BHT.25

Diagnosis Klinis
Tidak terdapat kriteria diagnostik objektif yang ditetapkan untuk BHT.
Diagnosis BHT tergantung pada inspeksi visual dari papila filiform yang berubah
warna, memanjang, dan hipertrofi. BHT harus dibedakan dari lidah hitam tanpa
papila filiformis memanjang. Riwayat penyakit yang rinci mungkin diperlukan untuk
menentukan kontribusi obat atau zat lain. Dermoskopi dapat digunakan sebagai alat
diagnostik pada BHT dengan memungkinkan deteksi yang tepat terhadap perubahan
bentuk dan warna papila filiformis.26 Biopsi tidak diperlukan kecuali jika lesi bersifat
atipikal, simtomatik, atau dicurigai sebagai keganasan atau penyakit sistemik. Para
pasien yang dijelaskan dalam artikel ini didiagnosis dengan BHT tanpa pemeriksaan
dermoskopik atau biopsi.

Patofisiologi
BHT dapat disebabkan oleh faktor lingkungan dan intrinsik. BHT terdiri dari
dua komponen: perubahan warna lidah dan papila filiform yang memanjang. Papila
yang memanjang dapat mencapai panjang 12 hingga 18 mm dan lebar 2 mm. 8 Warna
lidah yang paling umum adalah hitam atau coklat, tetapi lidah juga bisa berwarna
hijau, kuning atau biru. Berdasarkan studi saat ini dan laporan kasus BHT yang
diinduksi antibiotik, empat hipotesis untuk patogenesis BHT dapat dipertimbangkan.
Pertama, proyeksi seperti rambut diperkirakan berkembang dari deskuamasi keratin
yang tertunda dan tidak memadai di atas papila filiformis. Hal ini mungkin
disebabkan oleh kurangnya gerakan dan gesekan lidah. Penggunaan antimikroba
dapat mengubah flora normal mulut, dan pertumbuhan bakteri kromogenik dapat
mengubah warna lidah.
Porphyromonas gingivalis merupakan bakteri batang anaerob gram negatif,
menghasilkan porfirin, yang dapat menghitamkan lidah.27 Kedua, antimikroba dapat
menghitamkan lidah, dan deskuamasi yang tidak memadai dapat menyebabkan
tampilan yang berbulu. Linezolid dilaporkan memiliki efek buruk pada perubahan
warna gigi.26 Minocycline juga dapat menghitamkan lidah atau tiroid. 29,30 Ketiga,
penggunaan antimikroba jangka panjang dapat menyebabkan infeksi jamur sekunder
pada lidah. Dalam ulasan kami, kultur jamur dilakukan untuk tujuh pasien. Spesies
Candida atau Saccharomyces cerevisiae ditemukan pada kultur usap tenggorokan
atau lidah dari tiga pasien. Tidak ada kultur yang dilakukan untuk pasien dalam
Kasus 1 dari penelitian kami. Dalam Kasus 2, kultur dilakukan tetapi tidak ada
bakteri atau ragi yang ditemukan. Keempat, keluaran nikotinamida urin menurun
secara substansial selama terapi penisilin oral, 31 yang menunjukkan bahwa penisilin
menghambat pertumbuhan organisme usus yang terlibat dalam sintesis nikotinamida.

Penalataksanaan
BHT merupakan penyakit jinak, asimtomatik, dan dapat sembuh sendiri
dengan prognosis yang baik. Mengidentifikasi populasi yang berisiko dan melakukan
intervensi yang tepat dapat mengurangi perkembangan BHT. Pasien yang menerima
obat yang berhubungan dengan BHT harus diajarkan tentang teknik pencegahannya.
Risiko BHT dapat dikurangi dengan mempraktikkan kebersihan mulut yang baik.
Setelah diagnosis, riwayat medis dan pengobatan menyeluruh diperlukan untuk
menetapkan hubungan penyebab. Dalam ulasan kami, sebagian besar pasien
menghentikan penggunaan obat yang dicurigai, dan BHT diselesaikan pada semua
pasien dengan membersihkan lidah dan menerapkan kebersihan mulut yang baik.
Oleh karena itu, pengobatan lini pertama termasuk penghentian obat penyebab dan
modifikasi kebiasaan predisposisi, seperti penghentian obat kumur pengoksidasi dan
merokok, kebersihan mulut yang baik, dan debridement lembut dengan sikat gigi
yang lembut.
BHT yang disebabkan karena penggunaan antibiotik jarang terjadi, dokter
yang mengalaminya untuk pertama kali mungkin mengaitkan kelainan lidah dengan
infeksi sekunder setelah periode penggunaan antibiotik. Agen antijamur dan/atau
probiotik dapat diresepkan sebagai terapi empiris. Namun, dalam tinjauan kami
terhadap 19 kasus, hanya Ramsakal dan Mangat7 dan Sheikh dkk.10 yang
mengkonfirmasi keberadaan spesies Candida. Apakah temuan mikrobiologi jamur
merupakan infeksi atau kolonisasi masih belum jelas. Oleh karena itu, pengobatan
antijamur sebagai terapi lini pertama tidak dianjurkan. Terdapat banyak laporan
anekdot yang menunjukkan penggunaan produk lain untuk mengobati BHT, seperti
asam trikloroasetat 50% topikal, larutan urea 40% topikal, vitamin B kompleks,
gentian violet, dan timol.24 Tinjauan penulis dan dua kasus baru yang dilaporkan
dengan jelas menunjukkan bahwa BHT bersifat reversible dan tidak mungkin
berbahaya; karenanya, obat yang menjadi penyebab dapat diberikan kembali jika
perlu.

Kesimpulan
BHT merupakan penyakit jinak yang dapat sembuh sendiri dengan prognosis
yang baik. Perawatan saat ini difokuskan pada debridement mekanis, kebersihan
mulut yang baik, dan menghilangkan agen penyebab potensial. Pengobatan antijamur
biasanya tidak diperlukan.

Konflik Kepentingan
Penulis mengatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan.
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi
Penelitian ini telah disetujui oleh Komite Etika Rumah Sakit Afiliasi Kedua
Universitas Kedokteran Angkatan Udara, Shaanxi, Cina. Informed Consent tertulis
diperoleh dari keluarga terdekat kedua pasien untuk publikasi laporan kasus dan
gambar yang menyertainya.

Pendanaan
Penelitian ini didukung oleh Rencana Bintang Baru Sains dan Teknologi
Pemuda Provinsi Shaanxi (2018KJXX-089).