7

obat: zat yang diberikan kepada pasien

dengan kemungkinan berbagai objek.
tujuan terapeutik (pengobatan): untuk
menyembuhkan penyakit
tujuan profilaksis (pencegahan): untuk
mencegah munculnya penyakit
tujuan diagnostik: untuk mengidentifikasi
dan memantau penyakit
dari mana asal molekul obat ini?
obat sintetis, produk alami, berasal dari
N, terinspirasi oleh N. anandamide.
alami, endogen, ligan reseptor
cannabinoid.
Tetrahydrocannabinol (THC). ligan alami
reseptor cannabinoid, dari
tanaman.analgesik, antiemetik.
Nabilon. ligan sintetis, berasal dari THC.
analgesik, antiemetik. Rimonabant. ligan
sintetis. anti-obesitas anoreksia

8 hit: molekul yang menunjukkan sinyal

aktivitas untuk target.
penemuan hit: proses untuk
menemukan hit, umumnya
menggunakan skrining molekuler (HTS).
hit-to-lead: proses untuk memilih klik
untuk langkah
selanjutnya. konfirmasi aktivitas,
pengujian ulang untuk respons dosis, uji
fungsional, filter mis. obat-mirip,
toksisitas, hit promiscuous, aksesibilitas
sintetis.
lead: molekul yang menunjukkan sifat
yang menjanjikan dan dikonfirmasi ~>
dapat digunakan sebagai titik awal untuk
optimasi.
optimisasi timah: modifikasi kimia
sederhana dan terarah dari timah untuk
memperbaiki (dan mungkin memahami)
perilaku farmakodinamik (PD) dan
farmakokinetik (PK).
pengembangan praklinis: pengujian
farmakologi/toksikologi hewan ~>
tentukan indikasi dan putuskan apakah
cukup aman untuk dilanjutkan dengan
uji klinis pada manusia.

13
menggunakan kimia komputasi ~>
memprediksi struktur dengan
menggunakan persamaan matematika.
paket grafis mengkonversi data untuk
struktur kimia ~> format visual.

14
akibatnya, dalam kimia obat, sekarang
mungkin:
untuk memvisualisasikan bentuk tiga
dimensi dari ligan dan situs targetnya.
untuk mengevaluasi interaksi antara
senyawa dan situs targetnya sebelum
mensintesis senyawa itu.
tujuan yang paling mendasar adalah
untuk memprediksi apakah molekul
tertentu akan mengikat target dan jika
demikian seberapa kuat.

16
persyaratan: target biologis sudah tahu
desain langsung: informasi tentang
struktur tiga dimensi protein reseptor
tersedia
desain tidak langsung: tidak ada
informasi tentang struktur tiga dimensi
protein reseptor yang tersedia.
19
dua kategori utama pendekatan untuk
menemukan, membuat,
mengoptimalkan, dan mengevaluasi
molekul aktif: pendekatan berbasis
struktur. menggunakan struktur 3D dari
makromolekul yang ditargetkan. Contoh:
docking molekuler.
pendekatan berbasis ligan.
menggunakan informasi yang diperoleh
dari ligan yang diketahui. Contoh:
hubungan struktur-aktivitas kuantitatif
(QSAR)

21
desain obat berbasis ligan, atau desain
tidak langsung, bergantung pada
pengetahuan tentang molekul aktif lain
yang diketahui dengan potensi terhadap
target biologis yang diminati
-pemodelan farmakofor
model farmakofor diturunkan dari
molekul yang diketahui ini untuk
menentukan karakteristik struktural yang
diperlukan untuk memungkinkan
pengikatan ke target biologis
-QSAR
menurunkan korelasi antara sifat-sifat
molekuler yang dihitung dari suatu
senyawa dan aktivitas biologis yang
ditentukan secara eksperimental.
korelasi QSAR berpredikat ini pada
gilirannya dapat digunakan untuk
memprediksi aktivitas analog baru.

25
SBDD, atau desain obat langsung,
bergantung pada pengetahuan tentang
struktur 3D target biologis (protein) yang
diperoleh melalui metode seperti
kristalografi sinar-x atau spektroskopi
NMR.

35
docking adalah penentuan komputasi
afinitas pengikatan antara struktur
protein dan ligan. docking molekul kecil
umumnya dilakukan dengan salah satu
dari tiga cara:
• docking kaku, di mana target dan ligan
diperlakukan sebagai kaku
• docking ligan fleksibel, di mana target
dipegang dengan kaku
• docking fleksibel, di mana target dan
ligan dianggap fleksibel.
36
docking mencoba menemukan
kecocokan "terbaik" antara dua molekul
prediksi dok:
posisi ligan pada sisi aktif protein.
afinitas atau skor yang mengikat.

37
dasar-dasar docking metodologi
"standar":
1. menghasilkan banyak pose.
pengambilan sampel ruang berpose
(orientasi/translasi/konformasi) ligan ke
situs pengikatan protein.
2. menilai kekuatan mengikat. mencetak
setiap kemungkinan pose ligan
(~evaluasi cepat dari afinitas ligan)
3. memilih pose dengan mode
pengikatan yang diprediksi paling
menguntungkan (skor terbaik)