Laporan Kasus Sulit/ Joint Conference

Kepada Yth : Divisi Endokrinologi

1. Departemen Bedah Anak RSUP H. Adam Malik/FK USU

2. KSM Ilmu Kesehatan Anak RSUP H. Adam Malik
3. KSM Radiologi FK USU/RSUP HAM
4. KSM Psikiatri FK USU/RSUP HAM
5. Koordinator Pelayanan Medik dan Keperawatan RSUP H. Adam Malik
6. Koordinator Pelayanan Penunjang Medik RSUP H. Adam Malik
7. Komite Medik RSUP H. Adam Malik
8. Komite Etik dan Hukum RSUP H. Adam Malik

46,XY Disorder of Sexual Development (DSD) due to Partial Androgen Insensitivity

Syndrome (PAIS) pada Anak usia 13 Tahun 11 Bulan

Penyaji : dr. Afrizal Effendi Rambe

Hari/ Tanggal : Kamis/ 12 Januari 2023
Tempat/ Jam :
Pembimbing : Dr. dr. Siska Mayasari, M. Ked(Ped), Sp.A(K)
Supervisor : dr. Melda Deliana, M.Ked(Ped), Sp.A(K)
Dr. dr. Siska Mayasari, M. Ked(Ped), Sp.A(K)
dr. Karina Sugih Arto, M.Ked(Ped), Sp.A(K)

Pendahuluan

Disorders of Sex Development (DSD) merupakan kelainan bawaan yang terjadi saat
perkembangan kromosom, gonad, maupun anatomi genitalia interna atau eksterna.
Kelainan ini sering bermanifestasi dengan bentuk organ genitalia eksterna yang tidak
jelas laki-laki atau perempuan dan menampilkan gambaran kedua jenis kelamin. 1
Kelainan ini dapat disebabkan oleh: 1) Faktor genetik terbentuknya gonad dan berperan
pada fase penentuan organ kelamin (sex determination), 2) Faktor gonad yang
menentukan hormon yang akan bekerja dan berperan pada fase diferensiasi organ
kelamin, 3) Faktor hormonal yang menentukan fenotip (genitalia internal dan eksterna)
yang akan terbentuk.2

1
 Disorder of Sex Development secara umum diklasifikasikan dalam tiga kategori
berdasarkan kariotipe yaitu 46,XY DSD; 46,XX DSD dan DSD kromosom seks. Setiap
kategori didiagnosis spesifik sesuai penyebab.2,3 Penegakkan diagnosis secepat mungkin
dan penatalaksaan sangat penting sehingga segera dilakukan upaya meminimalisasi
komplikasi medis, psikologis dan sosial. 3 Insiden 46,XY DSD sekitar 1:20.000
kelahiran hidup.3,4 Indonesia tahun 2004 hingga 2015, terdapat 617 pasien DSD 426
pasien dengan 46,XY DSD (69,04%) 117 pasien dengan 46,XX DSD (18,96%), dan 74
pasien dengan DSD kromosom seks (12%), dari catatan Pusat Penelitian Biomedis
Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro.5

Kondisi 46,XY DSD merupakan kondisi seorang anak dengan genotip XY

namun genitalia eksterna tidak mengalami virilisasi lengkap, berbentuk ambigu
(atipikal), atau memiliki genitalia perempuan.6 Penyebab 46,XY DSD luas dan
kompleks, bentuk sederhana seperti hipospasdia, mikropenis, dan kriptokismus
termasuk dalam bentuk kelainan pada 46,XY DSD.4,6 Sekitar 50% kasus penyebab
terjadinya 46,XY DSD belum bisa teridentifikasi. Secara garis besar penyebab 46,XY
DSD dibagi kedalam kelompok seperti gangguan pembentukan testis, defisiensi
produksi hormon testis dan gangguan kerja androgen.2-4

Tatalaksana pada pasien 46,XY DSD memerlukan kerjasama multidisiplin

untuk mendapatkan hasil yang terbaik. Penentuan gender atas pertimbangan fertilitas,
terapi penunjang hormonal, prosedur pembedahan dan dukungan psikologis merupakan
tatalaksana yang diberikan secara berkesinambungan pada pasien 46,XY DSD.
Tatalaksana pada pasien 46,XY DSD memerlukan kerjasama multidisiplin untuk
mendapatkan hasil yang terbaik. Penentuan gender atas pertimbangan fertilitas, terapi
penunjang hormonal, dan prosedur pembedahan merupakan tatalaksana yang selalu
diberikan secara berkesinambungan pada pasien.4,6

Tujuan dari laporan kasus sulit ini untuk membahas penentuan jenis kelamin dan
rencana tindakan lanjutan pasien 46 XY Disorder of Sexual Development pada
Anak usia 13 Tahun 11 Bulan.

2
I. IDENTITAS PASIEN

Nama : RJS Nama/Usia Ayah: HS /52 tahun

Usia : 13 Thn 11 bln Pendidikan Ayah: SMA

Rekam Medis : 87.74.62 Pekerjaan Ayah : Bertani

Alamat : Bandar Pulo Nama/Usia Ibu : RM/50 tahun

Tanggal Masuk : 9 November 2022 Pendidikan Ibu : SMA

Pekerjaan Ibu : Ibu rumah tangga

II. ANAMNESIS (Alloanamesis dengan Orang Tua)

1. Anamnesis penyakit sekarang

Pasien RJS, anak usia 13 tahun 11 bulan pasien merupakan rujukan dari RS Tentara
P. Siantar dengan diagnosa ambigous genitalia. Kelainan pada alat kelamin, disadari
orang tua sejak lahir dan pernah dibawa berobat ke RS Hasan Sadikin namun tidak
pernah dilakukan pemeriksaan lanjutan. Lubang kencing tidak di ujung penis, setiap
kencing mengarah kebawah, nyeri saat BAK tidak ada, mual dan muntah tidak ada,
demam tidak ada, BAB dalam batas normal.

2. Riwayat penyakit terdahulu

Pasien sebelumnya pernah berobat di RSHS namun tidak dilakukan pemeriksaan
lanjutan, pasien berobat di RS Tentara kemudian di rujuk ke RS HAM divisi
Endokrinologi dengan diagnosa ambiguous genitalia. Pasien sudah dilakukan
pemeriksaan analisa kromosom, hormon, usg pelvic, dan usia tulang. Saat ini pasien
kontrol ulang untuk meminta dilakukan tindakan operasi terhadap alat kelamin
pasien laki-laki berdasarkan pemeriksaan yang sudah dilakukan.

3. Riwayat penggunaan obat

Vitamin, Injeksi ovidrel

4. Riwayat Penyakit Keluarga

Tidak dijumpai keluhan yang sama pada keluarga.

3
5. Family Pedigree

Laki-laki

Perempuan

Pasien

6. Riwayat Personal dan Sosial

a. Riwayat kehamilan dan kelahiran
Usia ibu saat hamil pasien berusia 39 tahun. Rutin ANC ke bidan, tidak pernah USG,
sakit saat hamil tidak ada, konsumsi obat saat hamil tidak ada.

b. Riwayat kelahiran
Pasien merupakan anak ke-3 dari 3 bersaudara. Pasien lahir secara normal, cukup
bulan, segera menangis. Saat lahir biru, kejang dan sesak nafas tidak ada. Berat
badan lahir 2500 gram, tetapi panjang badan lahir dan lingkar kepala tidak diingat
orang tua. Saat lahir jenis kelamin tidak jelas.

c. Riwayat tumbuh kembang

Pada usia 3 bulang mengangkat kepala, telungkup usia 6 bulan, duduk usia 8 bulan,
berdiri tanpa bantuan 12 bulan dan berjalan pada usia 15 bulan. Kesan tumbuh
kembang sesuai usia.

d. Status Imunisasi
Imunisasi dasar sampai usia 9 bulan. Parut ada bekas imunisasi Bacillus Calmette-
Guerin (BCG) pada lengan kanan atas pasien.

e. Pemenuhan kebutuhan dasar

Pasien mendapatkan kebutuhan primer dan stimulasi yang cukup dari kedua orang
tua. Kebutuhann dasar tercukup dengan baik

f. Riwayat Perkembangan
Normal sesuai usia

g. Riwayat Pubertas
Rambut pubis dan rambut aksila belum tumbuh.

4
h. Riwayat PsikoSosial
Pasien diasuh oleh orang tua sebagai anak laki laki, Orang tua sangat mendukung dan
memberikan contoh yang baik dalam hal kerohanian. Pasien dekat dengan abang dan
kakaknya, dan sering bermain permainan laki laki dengan abangnya. Pasien saat ini
sekolah SMP kelas 2, pasien berteman lebih sering dengan anak seusianya, pasien
hobi bermain bola tidak suka permainan wanita seperti bermain boneka, di sekolah
pasien mempunyai banyak teman.

Menurut orang tua pasien sangat baik dan sayang kepada kedua orang tua, abang
dan kakak pasien. Pasien penurut suka membantu orang tua,

III. PEMERIKSAAN FISIK

BB : 26,9 kg Tinggi Ayah : 164 cm

TB : 131 cm Tinggi Ibu : 148 cm
BB/U : 53,8% MPH : 162,5 cm
TB/U : <P3 PTG : 154 -171 cm
BB/TB : 96 %
Status Gizi : Gizi Baik
Sensorium : Compos mentis Temp :36,7 oC

Status Lokalis :
Kepala : Mata: Refleks cahaya +/+, pupil isokor 2mm/2mm,
Leher : Pembesaran KGB tidak dijumpai
Dada : Simetris Fusiformis, Retraksi (-),
Aksila : Rambut aksila (-)
HR : 90x/menit, reguler, desah (-)
RR : 20x/menit, reguler, ronkhi (-), wheezing (-)
Abdomen : Soepel, peristaltik normal , Hepar dan lien tidak teraba
A. Gerak : Akral hangat, CRT<3 detik, TD: 100/60mmHg
(P50-90 : 104-117/ 60-75 mmhg), Spo2 99% (room Air)
Anogenital : Ambiguous genitalia, Shawl scrotum (+), panjang penis 5,7
cm (Normal penis) testis teraba dalam scrotum 5-6cc/5-6cc. Chordee (+),Prader
stadium 3, meatus urethra externa terletak di perineal, rambut pubis (-), anus (+)

Status Pubertas :
Tanner Stage A1G2P1

5
Pemeriksan Laboratorium dan Penunjang :

Analisa kromosom (11/11/2022)

Hasil:
46,XY

Interprestasi hasil :
Metafase yang dihitung dan dianalisis tidak tampak kelainan struktur dan jumlah
Kromosom. Kariotipe sesuai dengan jenis kelamin laki-laki, didapatkan polimorfisme
pada kromosom acrocentic 22 dengan additional material pada satelit yang mungkin
bisa merupakan polimorfisme normal. Data klinsi tidak tersedia, pada 46, XY DSD
dapat dipertimbangkan kemungkinan gonadal dysgenesis dan androgen action disorders.
Pada 46,XY DSD dengan hypospadi, UDT, bifid scrotum dan gonadal dysgenesus
berdasarkan data riset populasi Indonesia mutasi gen terbanyak adalah pada gen AR (x-
linked PAIS) dan disusul dengan gen SRD5A2 (5-alpha reductase deficiency)
Pemeriksaan ini tidak dapat dapat mengidentifikasi kelainan gen/DNA.

6
Bone Age (9/11/2022)

Kesimpulan : Average boy. Osteoporosis

USG Pelvis (6/12/2022)

Uraian : USG PELVIS Testis kanan dan kaput epidydimis berada di intraskrotal ukuran
+/- 1,07 x 2,72cm. tidak tampak kalsifikasi maupun lesi fokal. Testis kiri dan kaput
epidydimis berada di intraskrotal ukuran +/- 1,02 x 2,80cm. Tidak tampak kalsifikasi
maupun lesi fokal. Tidak tampak free fluid. Struktur uterus tidak tervisualisasi.

Kesimpulan : Kedua testis terletak di intraskrotal. Tidak tampak uterus.

7
Hasil laboratorium

RS HAM (9/11/2022)

FT4 1.08 ng/dL 0.70-1.48

TSH 4.59 µIU/mL 0.35-4.94

RS HAM (5/12/2022)

LH 1.29 mIU/mL Female : Follicular : 2.39-

6.60 Mid Cycle : 9.06-
74.24 Luteal : 0.90-9.33
Post Menopausal : 10.39-
64.57 Male : 1.14-8.75

FSH 5.43 mIU/mL Female : Follicular : 3.03

- 8.08 Mid Cycle : 2.55 -
16.69 Luteal : 1.38 - 5.47
Post Menopausal : 26.72 -
133.41 Male : 0.95 -
11.95

Testosteron 0.45 ng/mL Men : 2.27 - 10.30 ng/mL

Estradiol 9.55 pg/mL Men <62

Prodia (8/12/2022)

Androstenedione 38 17-124 ng/dL

Dihydrotestosterone 19 12-65 ng/dL

Dehydroepiandrosterone, 223 86-1176 ng/dL

Unconjugated

RS HAM (9/12/2022)

Testosteron (ng/mL) 7.59 Men 2.27-10.3

8
 Prodia (9/12/2022)

Androstenedione 72 17-124 ng/dL

Dihydrotestosterone 33 12-65 ng/dL

Diagnosa : 46,XY DSD due to PAIS

Rencana : Multidisiplin untuk penentuan jenis kelamin dan tindak selanjutnya
terhadap pasien

Diskusi
Fase determinasi merupakan fase awal perkembangan sistem reproduksi. Setiap
gangguan pada fase ini berpotensi menyebabkan terjadinya DSD. Laki-laki memiliki
kromosom 46,XY sedangkan perempuan 46,XX, yang ditentukan saat proses
fertilisasi.6,7 Pada masa embrio, gonad yang terbentuk bersifat indifferent atau
bipotensial baik pada embrio XY maupun XX. Pada tahun 1990 Sinclair et al. 4
Melokalisir Testis Determining Factor (TDF) pada kromosom Yp11.31, yang dikenal
sebagai gen Sex determining Region on Chromosom Y (SRY). Gen SRY ini merupakan
pengatur utama proses molekular pembentukan testis. Keberadaan gen SRY
menyebabkan gonad bipotensial berkembang menjadi testis. Sebaliknya, jika tidak ada
gen SRY maka gonad bipotensial berkembang menjadi ovarium.6

Urogenital ridge merupakan cikal terbentuknya gonad yang berkembang dari

mesoderm terdiri dari pronephros, mesonephros, dan metanephros kemudian
berkembang menjadi gonad, ginjal, dan adrenal. Perkembangan urogenital ridge
dipengaruhi sejumlah faktor transkripsi.6,7 Pada urogenital ridge terekspresi gen SF1
dan WT1. Gen SF1 dan WT1 meningkatkan ekspresi SRY kemudian mengaktifkan gen
SOX-9. Gen SOX 9 terekspresi pada gonad bipotensial, gen SF1 merupakan reseptor
nukleus yang mengatur beberapa gen dalam perkembangan sistem reproduksi,
steroidogenesis dan perkembangan adrenal. Gen SOX9 merupakan target utama SRY
dan berfungsi pada perkembangan sel sertoli serta produksi jaringan kolagen tipe II.2
Setelah SRY berfungsi, ekspresi SOX-9 pada gonad indifferent XX mengalami supresi
sedangkan pada gonad indifferent XY akan mengalami upregulation.4

Stadium awal pembentukan testis terjadi ketika sel-sel epitel coelomic

berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel-sel sertoli pada usia 6 minggu masa
gestasi. Kemudian terjadi pembentukan sistem vaskular testis dari sel-sel mesonephros

9
yang bermigrasi ke gonad dan membentuk sel-sel myoid peritubular. Migrasi ini
penting untuk terbentuknya korda testis normal. Sel-sel leydig muncul setelah
terbentuknya sel sertoli yang diferensiasi dan perkembangan sel leydig selanjutnya
tergantung pada sel sertoli dan pembentukan korda testis.3,4

Fase diferensiasi genitalia interna dan eksterna bergantung pada faktor

hormonal. Hormon androgen yang disekresikan testis pada awalnya diatur oleh Human
Chorionic Gonadotropin (HCG) dari plasenta.2,4 Pada minggu ke-15 masa gestasi,
pengaturan sekresi testosteron mulai diambil alih oleh Hipotalamus-Hipofisis janin
dengan gonadotropinnya. Sejak usia minggu ke-6 masa gestasi terjadi proses
diferensiasi genital internal. Hormon Mullerian Inhibitting Substance (MIS) dan
testosteron yang dihasilkan oleh testis terjadi pada pasien 46,XY.6,7 Sel-sel leydig
janin menghasilkan testosteron untuk menyempurnakan duktus wolfii dan
menekan perkembangan duktus Mulleri. Jika testis tidak terbentuk mengakibatkan
duktus wolfii mengalami regresi dan duktus Mulleri berkembang menjadi
genitalia interna perempuan.4,8

Gambar 1. Skema diferensiasi jenis kelamin laki-laki.

Sebelum terjadi diferensiasi genitalia eksterna, janin memiliki struktur embrio

genitalia eksterna bipotensial yaitu sinus urogenitalis, genitalia tuberkel, genitalia
fold, dan genitalia swelling yang dipengaruhi oleh dehidrotestosteron (DHT) dan
merupakan hasil reaksi enzim 5 alfa reduktase pada testosteron. 2,4,6 Minggu ke 9
hingga 12 gestasi, genitalia eksterna janin laki-laki mengalami virilasi melalui
DHT. Timbulnya hormon DHT membuat terbentuk skrotum yang kemudian
menyempurnakan bentuk anatomi genitalia eksterna antara minggu ke 12-14 masa
gestasi.6,9

10
 Gambar 2. Algoritme diagnostik dini 46,XY DSD pada bayi baru lahir.

46,XY DSD dapat dibagi menjadi dua kategori besar: (1) gangguan penentuan
jenis kelamin ditandai dengan perkembangan gonad yang abnormal; (2) gangguan
diferensiasi jenis kelamin yang ditandai dengan perubahan produksi hormon testis atau
perubahan respons perifer terhadap steroid atau hormon protein yang diproduksi oleh
testis seperti pada tabel 1. Dalam kehidupan yang terkena dampak individu dan
keluarga, karena kondisi ini membutuhkan jangka panjang pengelolaan klinis,
endokrinologis, dan psikologis.7,8

Tabel 1. Etiologi 46,XY DSD

*Associated with congenital adrenal hyperplasia

11
Pada tabel 2 skema klinis dalam penegakan diagnosis namun terdapat beberapa
pemeriksaan yang berlum tersedia di laburatorium oleh karena itu pendekatan paralel
harus dipertimbangkan.9,10

Tabel 2 Klinis 46,XY DSD

Tatalaksana pasien DSD berfokus penentuan gender, terapi penunjang hormon,

dan pembedahan.1,6,11 Tatalaksana pasien 46,XY DSD melibatkan tim ahli multidisiplin,
terdiri dari endokrinologi anak, bedah urologi dan psikolog/psikiatri. 4,5,7 Diagnosis cepat
dan akurat penting dimulai pada genitalia bayi baru lahir dengan DSD. Setiap pasangan
orang tua yang memiliki anak dengan genitalia ambigu harus mendapat perhatian dan
konseling dari psikolog dalam hal identitas gender.5,12

Pada pasien 46,XY DSD laki-laki, pemberian testosteron dimulai pada usia 10
sampai 11tahun, disesuaikan dengan psikologi anak dan tinggi badan anak. Injeksi
intramuskular testosteron merupakan regimen yang diberikan, opsi lainnya adalah
pemberian oral testosterone undecanoate. 11,13,14 Dosis inisial injeksi ester testosteron
adalah 25-50mg/bulan diberikan secara intramuskular. Pasien laki-laki dengan SIA,
dosis ester testosteron lebih tinggi (250-300 mg 2 kali dalam seminggu) untuk
meningkatkan ukuran penis dan tanda kelamin sekunder pria.7,14 Pembesaran penis
maksimal tercapai setelah 6 bulan pemberian ester testosteron dosis tinggi. 7,14
Penggunaan topikal DHT gel berguna meningkatkan ukuran penis, tidak
menyebabkan ginekomastia dan lebih cepat meningkatkan ukuran penis, karena kerja
DHT lima puluh kali lebih aktif dibanding testosteron dan tidak memiliki efek
pada maturasi tulang, sehingga pemberian dosis DHT lebih tinggi dari testosteron
diizinkan dan pencapaian target virilisasi pada pemberian DHT lebih cepat. 7
Terapi pembedahan merupakan salah satu tatalaksana yang diperlukan dalam
membantu kondisi pasien 46,XY DSD.1,4,6,7,15 Tujuan tindakan pembedahan adalah
memastikan perkembangan genitalia eksterna yang adekuat dan menghilangkan

12
struktur reproduksi interna yang tidak dibutuhkan pada gender yang telah
ditentukan.1,4,7 Laparoskopi adalah metode pembedahan ideal untuk tatalaksana
terhadap struktur reproduksi interna pada pasien 46,XY DSD.7-9

Partial Androgen Insensitivity Syndrome merupakan DSD yang mengakibatkan

ketidakmampuan parsial sel untuk merespon androgen. PAIS umumnya disebabkan oleh
mutasi missense pada gen reseptor androgen dan menyebabkan bentuk paling ringan
dari AIS.16 Pasien PAIS sering dikaitkan dengan hipospadia berat, mikropenis, skrotum
bifid (testis mungkin turun atau tidak) dan infertilitas, karena adanya defek minimal
pada reseptor androgen.17 PAIS dapat mengakibatkan adanya genitalia ambigu saat lahir
(misalnya, klitoris yang membesar) dan undervirilization pubertas, kadang ditandai
ginekomastia, dan suara bernada tinggi.18 Diagnosis didasarkan pada temuan klinis dan
peningkatan hormon luteinizing (LH) dan kadar testosteron.19 Penentuan kadar
testosteron, prekursor testosteron dan DHT pada awal dan setelah stimulasi human
chorionic gonadotropin (hCG) harus dilakukan untuk menyingkirkan defek biosintetik
androgen. Penatalaksanaan PAIS kompleks, pedoman saat ini melaporkan bahwa orang
tua dan profesional kesehatan harus memberikan penetapan jenis kelamin.20

Anak-anak laki-laki perbaikan hipospadia, orchiopexy untuk testis yang tidak

turun, mammoplasty kasus ginekomastia dan androgen dosis besar untuk menginduksi
pubertas.21 Pasien yang dibesarkan wanita membutuhkan gonadektomi sebelum pubertas
untuk menghindari virilisasi lebih lanjut dan mencegah maligna dari testis yang tidak
turun. selain itu, memerlukan induksi pubertas dengan pengobatan hormon estrogen.
Dukungan psikologis sejak lahir hingga dewasa diperlukan untuk memberikan
kesadaran pasien dan membantunya hidup dengan kondisi ini.20

Permasalahan

1. Bagaimana penjajakan diagnostik selanjutnya dari bagian Bedah Anak, Radiologi,

Psiaktri untuk penetapan jenis kelamin pasien?
2. Apakah pada pasien ini terindikasi dilakukan tindakan koreksi pembedahan kelamin
? dan koreksi hipospadia pada pasien?
3. Kapan waktu yang optimal untuk pembedahan kelamin?
4. Apakah senter kita mampu melakukannya?
5. Apakah ada komplikasi apabila dilakukan tindakan koreksi kelamin?
6. Menurut komite etik bagaimana prinsip etik pada pasien ini?
7. Bagaimana menyiapkan kesiapan psikologis pasien untuk menjelaskan kondisi
yang dialaminya?

13
8. Hal apa saja yang bisa dilakukan untuk meningkatkan kondisi psikologis dan
kualitas hidup selain tindakan koreksi kelamin?

Daftar Pustaka
1. Houk C, Hughes I, Ahmed F, Lee A. Summary of Consensus Statement on
Intersex Disorder and Their Management. America Academy of
Pediatric.2006;118:753.
2. Donohoue PA. Disorders of Sex Development. Nelson Textbook of
Pediatric. 21st ed. Philadelphia. Elsevier. 2020 : 707 Chapter.
3. Gomella TL, Eyal FG, Mohammed FB. Disorder of Sex Development.
Gomella’s Neonatology. 8th ed. New York. McGraw-Hill LANGE. 2020;
95:874-80.
4. Tridjaja B, Marzuki NS. Disorder of Sex Development (DSD). Buku
Ajar Endokrinologi Anak. Edisi 2. Jakarta. Badan Penerbit Ikatan Dokter
Anak Indonesia.2018; 12:328-60.
5. Maritska Z, Saputro ED, Pangestu R, Faulinza E, Sakinah M, Pranandita F, et al.
Current status of disorders of sexual development in Indonesia. Advances in
Human Biology. 2022;12(2):210.
6. Witchel SF. Disorder of sex development. Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol. 2018; 48: 90–102.
7. Lee AP, Nordenstorm A, Houk CP, Ahmed SF, Auchus R, Baratz A, et
al. Global disorders of sex development update since 2006: perceptions,
approach and care. Horm Res Paediatr. 2016; 85:158–80.
8. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA Consensus statement on management
of intersex disorders. J Pediatr Urol. (2016) 2:148–62. doi:
10.1016/j.jpurol.2006.03.004
9. Kulle A, Krone N, Holterhus PM, Schuler G, Greaves RF, Juul A, et al. Steroid
hormone analysis in diagnosis and treatment of DSD: position paper of EU
COST action BM 1303 ’DSDnet’. Eur J Endocrinol. (2017) 176:P1– 9.
10. Chen JY, Macias CG, Gunn SK. Intrauterine growth restriction and
hypospadias: is there a connection?. IntJPediatrEndocrinol. 2014; 20:1-9.
11. Van Der Horst, Wall LL. Hypospadias, all there is to know. Eur J Pediatr. 2017;
176:435–41.
12. Lee PA, Mazur T, Houk CP, Blizzard RM. Growth hormone deficiency
causing micropenis. Pediatrics.2018;142(1): 1-7.
13. Tridjaja B, Batubara JRL, Pulungan A. Pengobatan testoteron pada
mikropenis. Sari Pediatri. 2012;4(2):63-6.
14. Swartz JM, Ciarlo R, Denhoff E, Abrha A, Diamond DA, Hirschhorn JN,
et al. Variation in the clinical and genetic evaluation of undervirilized
boys with bifid scrotum and hypospadias J Pediatr Urol. 2017; 13(3): 293.
15. Magdalena P, Duarsa GWK. Multi-stage repair surgery in combination
with hormonal therapy for scrotal hypospadias with severe chordee,
micropenis, and bifid scrotum. Neurologico Spinale Medico Chirurgico.
2019;2(3): 47-8

14
16. Hughes Ia, Davies Jd, Bunch Ti, Pasterski V, Ma- Stroyannopoulou K,
Macdougall J. Androgen Insen- Sitivity Syndrome. Lancet 2017; 380: 1419-28.
17. Kocyagit C, Saritas S. A novel mutation in human androgen receptor gene
causing partial androgen insensitivity syndrome in a patient presenting with
gynecomastia at puberty. J clin res pediatr endocrinol 2016; 8: 232-5.
18. Hellmann P, Christiansen P, Johannsen Th, Main Km, Duno M, Juul A. Male
Patients With Partial An- Drogen Insensitivity Syndrome: A Longitudinal Fol-
Low Up Of Growth, Reproductive Hormones And The Development Of
Gynaecomastia. Arch Dis Child 2018; 97: 403-9.
19. Ahmed SF, Cheng A, Hughes. Assessment of the gonadotrophin-gonadal axis in
androgen insensiti- vity syndrome. Arch Dis Child 2017; 80: 324-9.
20. Hughes Ia, Houk C, Hhmed sf, lee pa, lawson wilkins pediatric endocrine
society/european society for paediatric endocrinology consensus group.
consensus statement on management of intersex disorders. j pediatr urol 2016; 2:
148- 62.
21. Gottlieb b, beitel lk, trifiro Ma. Androgen insensi- tivity syndrome. In: Pagon
RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD,
Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K (ed) genereviews [Internet].
Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017.

15