SISTEM PENGHANTARAN OBAT KE

KOLON

Apt. Sisri Novrita., M.Clin.Pharm

SISTEM PENGHANTARAOBAT TERTARGET

Tujuan utama pengembangan sistem penghantaran

tertarget adalah untuk meningkatkan kontrol dosis obat
pada tempat spesifik seperti pada sel, jaringan, atau organ,
sehingga akan mengurangi efek samping yang tidak
diinginkan pada organ non target.
Keuntungan sistem penghantaran tertarget selain dapat
mengurangi toksisitas dengan mengurangi efek samping
yang ditimbulkan, juga dapat meningkatkan kepatuhan
pasien dan mereduksi biaya pemeliharaan kesehatan.
DEFINISI

Colon Targeted Drug Delivery System adalah sistem

penghantaran obat yang bertujuan mengha ntarkan obat
menuju daerah kolon dari saluran gastroin testinal untuk
mengobati suatu penyakit yang terlokalisasi di daerah
tersebut.
 Colon Targeted Drug Delivery System harus mampu
melindungi obat selama perjalannya melewati saluran
gastrointestinal bagian atas seperti lambung dan usus
halus menuju kolon agar pelepasan dan penyerapan obat
hanya terjadi di daerah kolon dan menghindari obat
terdegradasi di daerah selain kolon.
 Penghantaran obat ke kolon tidak hanya untuk
penghantaran obat yang berupa protein atau peptida
(terdegradasi oleh enzim pencernaan dalam lambung dan
usus halus) tetapi juga untuk penghantaran senyawa obat
dengan berat molekul yang rendah yang digunakan untuk
mengobati penyakit yang berhubungan dengan usus besar
(kolon), seperti kolkitis ulserativa, diare, dan kanker usus
besar. Sistem ini juga dapat digunakan untuk pengobatan
penyakit asma, angina, dan reumathoid arthritis serta untuk
penghantaran senyawa steroid dimana terabsorbsi di
kolon.
MANFAAT

• Mengurangi efek samping dari pengobatan penyakit kolon, seperti

ulceratif kolkitis, kanker kolorektal,dll.
• Mengurangi first pass metabolisme dari steroid
• Mengurangi iritasi lambung yang disebabkan oleh penggunaan oral
obat NSAID
• Menunda pelepasan obat untuk mengobati penyakit angina,
reumathoid arthritis, dan asma.
• Mengurangi frekuensi dosis sehingga meminimalisir biaya yang
dikeluarkan
• Meningkatkan kepatuhan pasien
• Cocok untuk obat yang ber sifat polar danTatau rentan terhadap
degradasi kimia maupun enzim pada saluran GI
• Memberikan lingkungan yang sesuai untuk protein dan peptida
yang sensitif terhadap cairan lambung dan enzim pencernaan.
KETERBATASAN

• Sulit untuk mengakses obat sampai kolon

• Cairan yang terdapat di kolon sedikit dan viskositasnya
lebih tinggi daripada pada saluran gastrointestinal bagian
atas
• Luas permukaan pada kolon kecil dan tingginya viskositas
di kolon menyebabkan transport obat menjadi terbatas
untuk mencapai sistemik
• Adanya mikroflora di dalam usus besar dapat
mempengaruhi degradasi obat
• Bioavailabilitas obat dapat menurun karena oat dapat
berikatan dengan residu makanan, sekresi usus, lendir
atau feses.
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PENGEMBANGAN SPO
KOLON
FAKTOR FISIOLOGIS
a. Pengosongan lambung
Penghantaran obat ke kolon dengan rute peroral tergantung pada
pengosongan lambung dan waktu transit bowel. Setelah mencapai
kolon, waktu transit bentuk sediaan tergantung pada ukuran partikel.
2kuran partikel yang lebih kecil mempunyai waktu transit lebih besar
dibandingkan dengan partikel yang besar.

b. pH Kolon
pH pada saluran gastrointestinal bervariasi tergantung pada organ
yang terdapat saluran gastrointestinal tersebut. Pola makan, penyakit,
dan asupan makanan dapat mempengaru hi pH pada cairan
gastrointestinal. Perubahan pH di sepanjang saluran gastrointestinal
dapat digunakan sebagai basic untuk merancang suatu bentuk
sediaan dengan sistem penghantaran obat tertarget pada kolon.
c. Mikroflora dan Enzim pada Kolon
Terdapat banyak bakteri aerob maupun anaerob yang
terdapat pada saluran GI yang dapat menghasilkan enzim
yang berguna untuk metabolisme. Pertumbuhan mikroflora
dikontrol oleh kandungan zat dan gerak peristaltik pada
saluran GI. Enzim pada intestinal digunakan sebagai
trigger pelepasan obat pada beberapa bagian organ di
saluran GI. Enzim tersebut digunakan untuk mendegradasi
penyalut atau matriks dari suatu obat. Konsentrasi bakteri
pada kolon manusia sekitar 1000 CFDTmL.
FAKTOR FARMASETIKA
a. Kandidat Obat
Karena tingginya waktu retensi pada colonTusus, colon
menyebabkan peningkatan absorbsi dari absorban yang kurang baik
seperti peptides,dll. obat yang digunakan untuk pengobatan penyakit
radang usus, dll. Sistem penghantaran obat tertarget cocok untuk
digunakan pada usus.

b. Pembawa Obat
Pemilihan untuk pembawa obat terhadap sistem penghantaran obat ke
kolon tergantung pada kandungan obat tersebut, dan juga penyakit
yang diderita. Berbagai faktor fisikokimia dapat mempengaruhi zat
pembawa obat, seperti :
• Sifat kimia alami
• Stabilitas
• Koefisien partisi
• Gugus fungsional molekul obat, dll
Pendekatan untuk obat yang ditargetkan pada usus :
1. Pendekatan Primer
a.sistem penghantaran obat yang di salut polimer yang sensitif
terhadap pH
b. Sistem penghantaran obat tertunda
c. Sistem penghantaran yang dipicu mikroba
-pendekatan prodrug
-sistem berbasis polisakarida
2. Pendekatan Baru
a.Sitem penghantaran yang dikontrol tekanan atau Pressure controlled drug
delivery system (PCDDDS)
b. CODE
c. Osmotic controlled drug delivery system (OROS-CT)
d. Pulsatile
-Pulsincap system
-Port system
e. Azo hydrogels
f. Multiparticulate system based drug delivery
pH SENSITIVE POLYMER COATED DRUG DELIVERY
SYSTEM

pH ini tergantung pada kelarutannya, pH polimer

berbeda dg pH range. pH polimer tidak larut dalam pH
yang bernilai rendah, dan akan terlarut pada saat pH
meningkat. Sebagai polimer yang tidak larut pada pH yang
bernilai rendah, polimer dapat melindungi formulasi di
dalam lambung dan sampai batas tertentu di bagian usus
halus. Dengan cara ini polimer dapat diubah dan dapat di
formulasikan sebagai obat yang dikendalikan
pelepasannya.
Variasi pH :

Lokasi pH
pH normal perut 1-2 saat puasa
Proksimal usus halus 6.5
Caecum 6.4
Ascending 5.7
Colon transfersum 6.6
Colon descending 7.0
distal 7.5
SISTEM PELEPASAN OBAT LEPAS TUNDADAN
PELEPASAN TERKONTROL

Sistem penghantaran obat terkontrol termasuk

sustained released atau delayed release. Pada sistem ini
pelepasan obat yang tertunda atau penghantaran obat
dengan target kolon didapatkan dengan memperpanjang
lag time. Waktu transit beragam pada bagian yang berbeda
pada saluran cerna. Waktu transit inilah yang
bertanggungjawab pada penundaan pelepasan obat.
Kekurangan pada sistem penghantaran ini yaitu perbedaan
waktu transit setiap individu dan jumlah asupan makanan,
juga variasi gerakan peristaltik atau kontraksi pada saluran
pencernaan.
SISTEM PENGHANTARAN OBATYANG DIPICU DENGAN
MIKROBA

Berbagai mikroflora yang terdapat pada kolon.

Mikroflora ini melakukan fermentasi dengan memproduksi
enzim dalam jumlah besar seperti glucoronidase,
xylosidase, arabinosidase, galactosidase, nitroreductase
deaminase dan urea dehydroxylase. Enzim yang
biodegradable ini mampu untuk mendegradasi polimer
yang digunakan untuk sistem penghantaran obat di kolon.
Polimer yang berbeda digunakan untuk mencegah
pelepasan obat pada lambung dan usus halus. Ketika
formula terselubung mencapai usus, polimer biodegradable
terdegradasi oleh enzim yang diproduksi oleh enzim
mikroflora dan obat dapat dilepaskan pada lokasi target.
 Prodrug merupakan pendekatan utama dari sistem
penghantaran obat yang dipicu oleh mikroba dimana
pelepasan obat dari formula dipicu oleh keberadaan
mikroflora pada usus. Prodrug merupakan bentuk inaktif
dari obat aktif yang akan melewati transformasi enzimatik
untuk melepaskan obat aktif.
Prodrug disiapkan dengan menghubungkan obat aktif
dengan molekul setengah hidrofobik seperti asam amino,
asam grukoronat, glukosa, galaktosa, selulosa dan lainnya.
Prodrug dapat terhidrolisis dengan adanya enzim yang
dilepaskan oleh mikroflora.
 Sistem penghataran berbasis polisakarida seperti guar
gum, xanthan gum, kitosan, alhinat dan lainnya juga
digunakan pada sistem penghantaran target. Polisakarida
ini hancur oleh mikroflora kolon menjadi monosakarida.
SISTEM PENGHANTARAN OBAT DENGAN DENYUT KOLON

•Pulsincap System
Pada sistem ini formula dikembangkan dalam bentuk
kapsul. Penyumbat diletakan pada kapsul pengontrol
pelepasan obat. swellable hydrogel digunakaN sebagai
segel isi obat. kapsul dapat mengembang ketika kontak
dengan cairan disolusi dan setelah lag time, penyumbat
akan terdorong dari kapsul dan obat akan dilepaskan.
Polimer seperti polymethylmethacrylate and polyvinyl
acetate digunakan sebagai penyumbat. Lag time dikontrol
oleh panjang dan batas titik temu penyumbat pada kapsul
• Port System
Pada sistem ini badan kapsul tertutup oleh membran
semipermeable. Badan kapsul teridiri dari penyumbat tak
larut, agen aktif osmotik dan formula obat. Ketika kapsul
kontak dengan cairan disolusi, membran semipermeable
membiarkan cairan masuk kedalam kapsul sehingga terjadi
perkembangan tekanan pada badan kapsul yang kemudian
memicu pelepasan obat dikarenakan penghempasan
penyumbat. Obat dilepaskan secara berkala dengan gap
waktu antara interval berurutan.
SISTEM PENGHANTARAN OBAT DIKONTROLDENGAN
TEKANAN YANG DIKENDALIKAN

Gelombang peristaltik yang kuat di usus besar yaitu

durasinya pendek, terjadi hanya tiga sampai empat kali
sehari. Namun, dapat meningkatkan tekanan luminal dalam
usus besar. Peningkatan tekanan luminal ini adalah kunci
dalam pengembangan sistem penghantaran obat
terkontrol.
Pada tekanan obat terkontrol di usus, kapsul disusun
menggunakan etil selulosa, yang tidak larut dalam air.
Dalam sistem tersebut, pelepasan obat terjadi setelah
disintegrasi polimer kapsul tidak larut air karena tekanan
dalam lumen usus besar. Ketebalan membran etil selulosa
adalah faktor yang paling penting untuk desintegrasi.
CODES SYSTEM

Metode ini dikembangkan untuk meminimalkan masalah

sistem penghantaran obat yang terkait dengan pH dan
waktu. Dalam sistem ini polimer sensitif pH digunakan
bersama dengan polisakarida yang terdegradasi hanya
dengan bakteri tertentu dalam usus. Sistem ini terdiri dari
inti tablet yang dilapisi dengan tiga lapisan lapisan polimer.
Polisakarida yang digunakan bersama dengan obat
dalam tablet inti yaitu manitol, maltosa, dll. Bakteri dalam
usus besar bertanggung jawab untuk mendegradasi
polisakarida yang dilepaskan dari inti tablet. Hasil
degradasi polisakarida dalam pembentukan asam organik
yang menurunkan pH isi disekitar tablet.
SISTEM PENGHANTARAN OBAT TERKONTROL DENGAN
TEKANAN OSMOTIK
Sistem pelepasan obat osmotik menggunakan tekanan
osmotik sebagai gaya penggerak untuk pelepasan obat
terkendali.
Suatu pompa osmotik sederhana terdiri dari sebuah inti
osmotik (yang mengandung obat dengan atau tanpa zat
osmotik) yang disalut dengan suatu membran
semipermiabel, membran semipermiabel ini mempunyai
lubang untuk pelepasan obat dari pompa. Pergerakan air
menghasilkan peningkatan tekanan dalam larutan dan
tekanan yang berlebih disebut dengan tekanan osmotic.
Tekanan osmotic ini digunakan untuk memompa obat keluar
dengan kecepatan konstan pada system penghantaran.
PENGHANTARAN OBAT DENGAN SISTEM
MULTIPARTIKULAT

Berbagai keuntungan dari sistem partikulat yaitu dapat

meningkatkan bioavailabilitas, mengurangi risiko iritasi
lokal, mengurangi risiko toksisitas sistemik. Berbagai
partikulat termasuk mikropartikel, dan nanopartikel.
Sistem multiparticulat memungkinkan obat untuk
mencapai usus besar cepat dan dipertahankan dalam usus
untuk jangka waktu yang panjang. Sistem ini melewati
GITdengan mudah karena ukurannya yang lebih kecil.
System multiparticulat tersebar lebih merata di GITyang
mengakibatkan penyerapan obat lebih seragam.
HIDROGELAZO

pH monomer azo sensitif dan membentuk cross linking

di hidrogel yang menghasilkan spesifisitas usus. Selama
lintasnya melalui GIT, hidrogel ini membengkak dengan
meningkat pH. Pembengkakan hidrogel membuat cross
linking dalam jaringan hidrogel yang menyebabkan
pelepasan obat terperangkap dalam hidrogel .
EVALUASI IN VITRO

Tidak ada teknik evaluasi standar yang tersedia untuk

evaluasi Colon Drug Delivery System (CDDS) yang ideal
dalam model in vitro yang memenuhi kondisi in vivo dari GIT
seperti pH, volume, gerakan, bakteri, enzim, aktivitas enzim
dan komponen makanan. Kondisi ini dipengaruhi oleh diet
dan tekanan fisik.
a. Uji Disolusi In-vitro
Pengujian disolusi dilakukan dengan menggunakan
metode keranjang konvensional. Pengujian dosolusi
dilakukan di buffer yang berbeda. pH 1.2 untuk
mensimulasikan cairan lambung, pH 6.8 untuk
mensimulasikan usus kecil, pH 7.4 untuk mensimulasikan
usus besar.
b. Uji enzimatik in-vitro
Ada 2 cara uji invitro enzimatik, yaitu :
• Sistem pembawa obat diinkubasi dalam fermentor yang
mengandung media yang cocok untuk bakteri. Jumlah
obat yang dilepaskan pada interval waktu yang berbeda
ditentukan.
• Studi pelepasan obat dilakukan dalam medium buffer
yang mengandung enzim pektinase,dekstranase atau isi
cecal tikus atau marmut atau kelinci. Jumlah obat yang
dilepaskan dalam waktu tertentu berbanding lurus
terhadap laju degradasi polimer pembawa.