Amylin Agonist

Amylin adalah hormon peptida yang diko-sekresi dengan insulin dari pankreas sel-, yang dimana kadarnya kekurangan pada pasien diabetes. Amylin menghambat sekresi glukagon, memperlambat pengosongan lambung dan bertindak sebagai agen kenyang. Oleh karena itu, Analog Amylin mungkin meningkatkan kontrol glikemik pada beberapa orang dengan diabetes. Namun, amylin manusia memiliki sifat fisiko-kimia berpredisposisi unutk beragregasi dan membentuk serat amyloid, yang telibat pada kerusakan sel- pada diabetes tipe 2. Hal ini jelas membuatnya tidak cocok digunakan secara farmakologis. Sebuah analog stabil telah dikembangkan, Pramlintide, yang memiliki sifat dan mekanisme kerja dan sifat farmakokinetik dan farmakodinamik mirip dengan peptida asli. Efikasi dan keamanan administrasi pramlintide telah diuji dalam sejumlah uji klinis. Sekitar 5.000 pasien dengan pengobatan insulin telah menerima pramlintide dan Glukosa darah ~ 250 untuk 2 tahun. Struktur Amylin Amylin adalah protein insoluble dengan konsentrasi jaringan relatif rendah. Amylin membentuk serat panjang yang stabil dalam pola yang teratur [Nanga R et al, 2008].. Amylin adalah peptida kecil dengan berat molekul hanya 3,9 kDa [Sasahara K et al, 2010]. Sequence asam amino nya 46% identik dengan beta-CGRP (calcitonin-gene related peptide) manusia. Kemampuan amylin untuk menghancurkan sel beta pankreas tampaknya menjadi hanya terjadi pada spesies tertentu. Misalnya pada tikus, amylin memiliki 3 substitusi prolin pada posisi asam amino 25, 28 dan 29. Penggantian ini telah dilaporkan mencegah perkembangan dari bentuk fiber/serat amiloid. Ketidakmampuan dari jenis amylin ini untuk menghancurkan sel-sel beta pankreas telah digunakan untuk pengembangan analog amylin manusia yang mampu merangsang pelepasan insulin. Amylin manusia memiliki ikatan disulfida antara residu sistein 2 dan 7. C-terminal yang diamidasi dan ikatan disulfida harus menempel agar amylin dan analognya menjadi aktif. Gambar 1. Mennujukan sequence asam amino Amylin dengan ikatin sistein pada residu 2 dan 7. Ikatan disulfida harus menempel agar amylin dan analognya menjadi aktif.

*Asam amino pada posisi 25, 28 dan 29 diganti

Karena amylin sangat mudah larut, dan bahkan toksik bagi sel-sel beta pankreas karena pengendapan serat-serat protein fibrillary, sebuah bentuk amylin yang tidak beragregasi ditemukan dengan mengganti tiga residu asam amino. Bentuk amylin ini ditemukan efektif dalam mengurangi kadar glukosa darah bila diberikan secara subkutan.

Reseptor Amylin Lebih dari enam jenis reseptor amylin AMY1 (a), AMY2 (a), AMY3 (a), AMY1 (b) AMY2 (b) dan AMY3 (b) telah diidentifikasi. Reseptor ini memiliki dua unit, inti kalsitonin dikelilingi oleh protein yang memodifikasi aktivitas reseptor [Hay D L et al, 2004]. Protein yang dapat memodifikasi aktivitas reseptor dibagi menjadi 3 kelas protein yang melintasi membran plasma [Sexton PM et al, 2003]. AMY1 reseptor menampilkan afinitas tinggi untuk salmon kalsitonin, amylin dan CGRP namun afinitas rendah untuk kalsitonin mamalia [Poyer DR et al, 2002]. Afinitas Amylin2 dan Amylin3 reseptor untuk kalsitonin dan amylin mirip tetapi lebih rendah pada CGRP. Binding site Amylin telah dilokalisasi pada bebrapa organ circumventricular, seperti organ subfornical, Organum vasculosum terminalis lateralis dan daerah postrema di medulla oblongata. Daerah ini berada di luar sawar darah otak, menunjukkan bahwa mereka akan merespon pada kadar amylin. Metabolisme Amylin Amylin yang diproduksi di sel beta pankreas bersama insulin akhirnya diekskresikan oleh ginjal. Amylin yang terdegradasi oleh enzim degradasi-insulin, metalloprotease Zn2 +, yang juga mengambil peran dalam eliminasi insulin [26, 27]. Dengan tidak adanya enzim degradasi-insulin pada tikus menyebabkan intoleransi glukosa dan akumulasi beta amiloid di otak, sedangkan enzim degradasi-insulin yang efektif mengurangi akumulasi amiloid. Analog Amylin Pramlintide (SYMLIN) adalah versi sintetis dari peptida pankreas alami yang disebut amylin. Amylin dan pramlintide memiliki efek yang sama pada penurunan glukosa postprandial, menurunkan glukagon postprandial dan menunda pengosongan lambung. Penggunaan pramlintide diabetes (DM) tipe 1 dan tipe 2 yang membutuhkan dikaitkan dengan pengurangan nilai HbA1c sering disertai dengan penurunan berat badan. Data yang terbatas menunjukkan efek yang netral terhadap tekanan darah. Penelitian kecil menunjukkan penurunan kecil dalam LDL-kolesterol dalam DM tipe 2 dan pengurangan kecil trigliserida pada DM tipe 1. Penanda oksidasi juga berkurang dalam hubungannya dengan penurunan glukosa postprandial. Mual merupakan efek samping yang paling umum. Pramlintide memiliki peran dalam kontrol glikemik dari kedua DM tipe 1 dan DM tipe 2. Penggunaan pramlintide dikaitkan dengan efek menguntungkan pada berat badan, lipid dan biomarker lain untuk penyakit aterosklerosis [Hoogwerf BJ et al, 2008]. Pemberian Pramlintide secara injeksi subkutan sebelum makan besar. Penelitian farmakokinetik telah menunjukkan bahwa dosis pramlintide dari 30 ug dan 60 mg pada pasien dengan diabetes tipe 1 dan 120 mg pada pasien dengan diabetes tipe 2 menghasilkan konsentrasi plasma pramlintide yang mendekati konsentrasi plasma fisiologis amylin postprandial pada subyek sehat. Setelah injeksi subkutan tunggal pramlintide, konsentrasi plasma puncak pada 20 menit, terlepas dari dosis, kemudian menurun selama 3 jam berikutnya. Pramlintide mengalami metabolisme hepatik minimal atau tanpa metabolisme hepatik dan dimetabolisme terutama melalui ginjal, dengan waktu paruh 50 minutes [Weyer C et al, 2001].

Efek Analog Amylin Amylin analog seperti pramlintide berfungsi bersama-sama dengan insulin dalam pengendalian kadar glukosa darah. Analog Amylin juga menunjukkan perlambatan pengosongan lambung [Cooper GJ, 1994]. Traktus Gastro-intestinal Analog Amylin telah terbukti mengurangi asupan makanan dengan memperlambat pengosongan lambung. Studi lain juga menunjukkan bahwa mengurangi pelepasan enzim pencernaan dan beberapa asam empedu. Hal ini berperan dalam kemampuan amylin untuk menunda munculnya nutrisi dalam sirkulasi [Pittner RA, 1994], dan akhirnya, mempertahankan kadar glikemik. Selain itu, analog amylin menghambat produksi glukagon, yang terlibat dalam regulasi glukoneogenesis [Young A, 2005]. Pengurangan sekresi glukagon menurunkan produksi glukosa hepatik [Young A, 2005] dari hati. Efek ini dapat berkontribusi dalam pengurangan dosis insulin yang diperlukan untuk mempertahankan kadar glukosa normal [Fineman et al, 2004]. Otot Skelet Amylin telah dilaporkan untuk melawan efek metabolisme insulin dalam sel otot rangka [16]. Namun, perannya dalam melawan efek metabolisme insulin dii otot rangka pada pemeliharaan kontrol glikemik belum jelas. Asupan makanan Analog amylin yang diberikan secara perifer, menginduksi efek anorektik melalui efek langsung pada daerah postrema dan/atau nucleus traktus solitarius. Amylin analog juga menghambat pelepasan ghrelin, suatu peptida orexigenic [Hollander P et al, 2004]. Kesimpulan Amylin, adalah peptida yang di ko-sekresikan dengan insulin dalam pulau Langerhans pasien diabetes dengan rasio sekitar 1:100 amylin : insulin. Bentuk larut amylin (misalnya: Pramlintide) digunakan sebagai suplemen untuk insulin dalam pengobatan diabetes tipe 1. Tindakan analog amylin berdampak sinergis dengan insulin dan secara signifikan dapat mengurangi berat badan, nilai HbA1c dan bahkan dosis insulin.