BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Pengertian
Sirosis Bilier adalah bentuk yang jarang dari sirosis hati yang disebabkan oleh
penyakit atau kerusakan dari saluran empedu. Gejala yang muncul biasanya
meliputi kolestasis, yaitu berkurang atau tersumbatnya cairan empedu. Ada dua
jenis biliary cirrhosis: 4
1. Primary biliary cirrhosis (PBC) merupakan peradangan dan kerusakan
saluran empedu di hati, diduga karena penyakit autoimun di mana sistem
kekebalan tubuh secara keliru menyerang jaringan sehat.
2. Secondary Biliary cirrhosis (SBC) merupakan hasil dari penyumbatan
saluran empedu kronis atau penyempitan atau penutupan saluran empedu
karena alasan lain, seperti tumor, batu, atau kelainan struktur.

B. Patofisiologi
I. Primary biliary cirrhosis (PBC)
Mekanisme kerusakan hati yang tepat pada PBC masih belum
diketahui, meskipun bukti menunjukkan bahwa hal ini dapat
berasal dari proses autoimun. Data pendukung hipotesis ini
adalah sebagai berikut: (1) kelainan dari sistem kekebalan
humoral dan seluler,yaitu tingkat serum imunoglobulin, terutama
IgM, (2) Beberapa autoantibodi yang beredar, (3) granuloma di

hati dan kelenjar getah bening regional, (4) Gangguan regulasi

dari limfosit B dan T, (5) Hubungan penyakit ini dengan beberapa
penyakit yang dimediasi autoimun, misalnya, tiroiditis autoimun;
keratoconjunctivitis sicca, skleroderma, calcinosis kutis, Raynaud
Fenomena, gangguan motilitas esofagus, sclerodactyly, dan
sindrom telangiectasia.2,3
Kerusakan yang terus menerus yang terjadi pada saluransaluran empedu kecil dan sedang, yang dimediasi oleh aktifasi
limfosit CD4 dan CD8 . Sehingga terjadi manifestasi klinik
kolestasis

kronik.

Setelah

saluran

empedu

rusak,

proses

regenerasi saluran empedu tidak mampu untuk memperbaiki

secara keseluruhan.1
Setelah rusaknya saluran empedu intrahepatik, gangguan
aliran normal empedu terjadi dengan retensi dan pengendapan
zat toksik yang biasanya diekskresikan ke dalam empedu.
Retensi zat toksik seperti asam empedu dan tembaga dapat
menyebabkan kerusakan sekunder pada saluran empedu dan
hepatosit. Selain itu, terjadi peningkatan ekspresi antigen HLA
kelas II dalam hati, Perubahan hepatosit dan saluran empedu sel
epitel lebih rentan terhadap aktivasi limfosit T
dapat memperburuk imunologi sitotoksisitas.

2,3

dan mungkin

Gambar 1. Patofisiologi PBC

Pada penelitian yang dilakukan oleh Gershwin dkk pada 1032
pasien, didapatkan bahwa sirosis bilier primer dapat disebabkan
oleh faktor genetik, faktor lingkungan, termasuk bahan kimia
yang ditemukan dalam asap rokok dan agen infeksius yang
masuk

melalui

infeksi

saluran

kemih.

Gershwin

dkk

juga

menyatakan bahwa estrogen eksogen juga dapat berkontribusi

pada perkembangan penyakit dan ini juga menjelaskan mengapa
penyakit ini lebih banyak terjadi pada wanita dibandingkan pada
pria.

Pada beberapa penelitian yang menunjukkan peran genetik

dalam menentukan risiko terjadinya PBC. Beberapa hal yan perlu
diperhatikan: 1. Pasien PBC derajat pertama memiliki prevalensi
4-6% penyakit.2.PBC telah dilaporkan dengan tingkat kesesuaian
tertinggi

(62,5%)

pada

setiap

kembar

monozigot

dengan

penyakit autoimun .3.Prevalensi AMAs pada pasien PBC derajat

pertama adalah 13,1% dibandingkan dengan kontrol sebesar
1%.6
Seperti kondisi autoimun lainnya, mimikri molekuler diduga
menjadi mekanisme inisiasi autoimun.Beberapa vasiabel pemicu
lingkungan telah diidentifikasi, termasuk agen infeksi (virus dan

bakteri) dan zat kimia. Variabel pemicu tersebut memiliki

homolog pada protein mitokondria manusia, terutama PDC-E2.6
Sel T infiltrasi pada trias Portal spesifik terhadap autoepitope
PDC-E2. Namun, belum jelas mengapa serangan autoantibodi
memiliki kekhususan terhadap epitel bilier walaupun target
protein mitokondria dimiliki di semua cells. Sebuah pemenelitian
menyatakan bahwa mekanisme pengolahan metabolik PDC-E2
pada epitel bilier merupakan hasil dari sisa autoantigen yang
utuh

dan

tersedia

untuk

dipresentasikan

kepada

antigen-

presenting cells.Pada semua tipe sel lain, autoepitope ini hancur

selama proses apoptosis.2,6

2. Secondary Biliary cirrhosis (SBC)

Biliary cirrhosis sekunder terjadi karena tersumbatnya saluran
empedu ekstrahepatik dan ditandai dengan regenerasi nodul
yang dikelilingi oleh septa fibrosa. Di dalam nodul ini, regenerasi
hepatosit cenderung kacau. Saluran empedu, vena pusat dan
pola radiar hepatosit menjadi rusak. Septa fibrosa penting dan
dapat berisi infiltrat inflamasi (limfosit, makrofag) dan saluran
empedu (rusak, proliferasi atau melebar). Saluran yang melebar
ini mengandung cairan empedu pekat muncul sebagai empedu
gips atau empedu trombus (coklat-hijau, amorf). Retensi empedu
dapat ditemukan juga dalam parenkim.7
C. Diagnosis
a. Tanda dan Gejala
Pemeriksa
pemeriksaan

serum

fisik

telah

enzim

hati

meningkatan

sebagai

bagian

persentase

dari

diagnosis

pasien dengan PBC yang bersifat asimtomatik lebih dari 50%.

Sebagian besar pasien PBC yang asimtomatik akan berlanjut
menimbulkan manifestasi klinik. Keluhan kelelahan dan pruritus
adalah keluhan yang paling sering muncul pada mereka yang
simtomatik, masing-masing ditemukan pada sekitar 20% dari
seluruh pasien. Kedua gejala dapat ditemukan bahkan pada
tahap awal penyakit. Kelelahan dapat menjadi cukup parah
sehingga berdampak negatif pada kualitas hidup. Pruritus dapat

terjadi secara lokal atau difus memburuk pada malam hari dan
diperburuk oleh panas.Gejala lain yang jarang terjadi adalah
mata dan mulut kering (gejala sicca ), dan rasa tidak nyaman
yang

sulit

dijelaskan

pada

kuadran

kanan

atas.

Jaundice

merupakan temuan akhir dan tanda prognostik yang buruk

sebagai gejala lain dari dekompensasi hati, termasuk retensi
cairan (ascites dan edema perifer), perdarahan gastrointestinal,
dan encephalopathy.3,5,8,9
Pasien asimtomatik sering tidak memiliki temuan fisik.
Tahap awal meliputi hiperpigmentasi kulit, eksoriasi dari gatalgatal,

xanthelasma,

xanthomas,

dan

hepatomegali.

Tahap

selanjutnya ditandai dengan adanya hipertensi portal dan

dekompensasi hati: splenomegali, caput medusa, ascites, spider
Nevi,

palmar

eritema,

jaundice,

atrofi

otot

temporal

proximal, dan asterixis.1

Gejala

Persentase

Kelelahan
Pruritus
Rasa tidak nyaman pada RUQ

65%
55%
8-17%

Tanda
Hepatomegali
Hiperpigmentasi
Splenomegali
Jaundice
Xanthomas dan Xanthelamas
Sicca syndrome
Kayser-Fleischer rings

Persentase
25%
25 %
15 %
10 %
10 %
50-75 %
2 %

dan

b. Laboratorium
Enzim hati pada pasien dengan PBC biasanya dalam
pola kolestatik yaitu, alkaline phosphatase (ALP) dengan
proporsi yang meningkat pada aminotransferase. Tingkat
ALP yang tinggi harus dievaluasi untuk memverifikasi asal
empedu dengan mencari nilai gama glutamyl transferase
(GGT), 5 ' nucleotidase, atau fraksinasi dari ALP. Evaluasi
tingkat ALP tidak berkorelasi dengan tingkat keparahan
penyakit. Kasus yang jarang terjadi telah dilaporkan pada
pasien dengan ALP yang normal. didiagnosis dengan
stadium awal PBC atas dasar histologi yang positif. 10
Kehadiran autoantibodi, khususnya antimitochondrial
antibodi

(AMA).

Titer

AMA

tidak

berkorelasi

dengan

aktivitas penyakit pada pasien dengan PBC dan tidak

adanya massa tidak mengesampingkan diagnosis PBC. Ada
pasien PBC dengan AMA negatif yang memiliki gambaran
klinis, biokimia, dan histologis yang khas antibodi PBC.
Antibodi lain yang sering ditemukan pada PBC yaitu
antinuclear antibodi (ANA). Susunan Nuclear dan dot
nuklear

1.

ANA

sangat

spesifik

untuk

PBC.

Serum

Imunoglobulin M sering meningkat.10,11

Kelainan pada studi laboratorium meliputi berikut ini:10
Peningkatan yang signifikan dari alkaline phosphatase
(ALP), -glutamil transpeptidase (GGTP), dan tingkat

10

immunoglobulin (terutama IgM): Biasanya temuan yang

2.

paling menonjol.
Peningkatan aminotransferases alanine aminotransferase

3.

(ALT) dan aspartat aminotransferase (AST)

Peningkatan kadar lipid dan kolesterol,

4.
5.

peningkatan fraksi HDL

Peningkatan laju endap darah
Peningkatan
kadar
bilirubin,

waktu

dengan

protrombin

memanjang, dan penurunan tingkat albumin: indikasi

6.
7.

perkembangan penyakit sirosis

Trombositopenia: Menunjukkan hipertensi portal
Antibodi antinuclear (ANA): Dapat diidentifikasi dalam
20-50% pasien dengan PBC
Kelainan

yang

jarang

termasuk

peningkatan

kadar

seruloplasmin, asam empedu, dan hyaluronate serum.

Ciri

khas

dari

antimitochondrial

PBC

(AMA)

adalah
dalam

adanya

serum.

AMA

antibodi
dapat

ditemukan di 90-95% pasien dengan PBC, dan memiliki

spesifisitas 98% terhadap penyakit ini.

11

Empat profil AMA terjadi:6

1. Profil A: Positif hanya untuk anti-M9
2. Profil B: Anti-M9 dan / atau anti-M2-positif dengan ELISA
3. Profil C: Anti-M2, anti-M4, dan / atau anti-M8-positif
dengan ELISA
4. Profil D: Anti-M2, anti-M4, dan / atau anti-M8-positif
dengan ELISA dan melengkapi uji fiksasi

11

Pasien dengan profil A atau B memiliki perjalanan

penyakit lebih baik daripada pasien dengan profil C atau D.
Beberapa pasien memiliki gambaran klinis, biokimia, dan
histologis PBC, tetapi sera negatif untuk AMA. Diagnosis
kolangitis autoimun telah digunakan untuk pasien ini.9
c. Radiologi
Ultrasonografi abdomen, CT scan, MRI atau penting untuk
menyingkirkan

obstruksi

empedu.

Temuan

nomspesifik

meliputi peningkatan echogenicity dari parenkim hati dan

temuan hipertensi portalyang kompetibel. Limfadenopati
Portal dapat ditemukan pada sekitar 15% dari pasien ini.
Setelah sirosis berkembang, temuan kompatibel dengan
hipertensi portal dapat diamati, termasuk Penampilan nodular
hati, Splenomegali, Varises intra-abdomen, Asites. Pada
pasien dengan sirosis, tindak lanjut pencitraan setiap 6 bulan
dengan ultrasonografi abdomen disarankan untuk deteksi dini
keganasan hati.13
d. Stadium
Ada empat stadium histologis PBC. Stadium 1 ditandai
dengan adanya lesi kemerahan pada saluran empedu. PBC
awalnya merupakan proses aductocentric; peradangan yang
terjadi tidak melebihi saluran Portal. Stadium 2 ditandai
dengan hilangnya saluran empedu normal, perkembangan

12

reduplikasi saluran empedu, dan perluasan peradangan ke

dalam parenkim hati. Stadium 3 ditandai dengan fibrosis dari
triad portal dan hilangnya saluran empedu secara progresif.
Stadium 4 adalah sirosis frank dan akhir dari sadium penyakit
hati.

Kehadiran

endapan

tembaga

membantu

process

kolestatik.14
Hati tidak terlibat pada PBC. Semua stadium PBC dapat
dilihat

pada

biopsi

tunggal.

Meskipun

mempertanyakan

perlunya

stadium

diagnosis

keduanya

dapat

PBC,

beberapa

telah

histologis

dalam

membantu

dalam

menentukan prognosis dan rencana pengobatan berdasarkan

pada temuan histologis sehingga respon pengobatan dapat
dinilai.14
Stadium PBC
Stadium
Ludwig):

Stadium
1 (stadium

ket
portal peradangan Portal dan/atau
kelainan saluran empedu

Stadium 2 (stadium periportal):

Stadium 3 (stadium septum):

Stadium 4 (sirosis):

fibrosis periportal dengan atau

tanpa peradangan periportal
atau pembesaran dari saluran
Portal
fibrosis Septal dengan inflamasi
aktif
dan/atau
paucicellular
septa pasif
Nodul dengan berbagai tingkat
peradangan

13

14