Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Meta-Analisis

Respirasi 2021;100:631–643 Diterima: 14 Oktober 2020

Diterima: 26 Januari 2021
DOI: 10.1159/000515133
Diterbitkan online: 10 Mei 2021

Perbandingan Khasiat dan Keamanan antara Terapi

Triple (Kortikosteroid Inhalasi/Antagonis Muskarinik
Kerja Panjang/Beta Agonis Kerja Panjang) pada
Penyakit Paru Obstruktif Kronis: Tinjauan Sistematis
dan Analisis Meta Jaringan Bayesian

Hyun Woo Leesebuah Hyung Jun KimB Eun Jin JangC Chang-Hoon LeeB
sebuahDivisi Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, Seoul Metropolitan Government-
Seoul National University Boramae Medical Center, Dongjak-gu, Seoul, Republik Korea; BDivisi Pulmonary and Critical
Care Medicine, Departemen Penyakit Dalam, Rumah Sakit Universitas Nasional Seoul, Jongno-Gu, Seoul, Republik
Korea; CDepartemen Statistik Informasi, Universitas Nasional Andong, Andong, Republik Korea

Kata kunci
Penyakit paru · Obstruksi kronis · Terapi pernapasan ·
Gejala kambuh · Kematian · Efek samping terkait obat
dan reaksi merugikan
Abstrak
Latar belakang: Berbagai kombinasi kortikosteroid inhalasi (ICS),
long-acting muscarinic antagonist (LAMA), dan long-acting beta-
agonis (LABA) telah digunakan sebagai terapi rangkap tiga untuk
penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) yang stabil. Objektif: Studi
kami dilakukan untuk menjawab apakah ada perbedaan yang
signifikan antara berbagai kombinasi dalam kemanjuran, untuk
mengurangi eksaserbasi atau kematian, dan dalam keamanan,
untuk meningkatkan kejadian kardiovaskular atau pneumonia.
Metode: Kami mencari uji coba terkontrol acak kelompok paralel
(RCT) membandingkan ICS/LAMA/LABA dengan obat inhalasi lain
pada pasien dengan PPOK stabil selama setidaknya 12 minggu di
PubMed, EMBASE, Perpustakaan Cochrane, dan pendaftar uji
klinis dari awal hingga 31 Desember, 2019. Kami melakukan meta-
menggunakan model efek acak dengan struktur varians heterogen
(PROSPERO, CRD42019126757). Hasil: Sembilan kombinasi yang
berbeda dari ICS/LAMA/LABA diidentifikasi dalam 21 RCT yang
mengandung 29.892 pasien dengan PPOK sedang sampai sangat
berat. Kami tidak dapat menemukan bukti signifikan yang
menunjukkan pengobatan yang lebih baik untuk mengurangi
eksaserbasi total atau semua penyebab kematian di antara kombinasi
ICS/LAMA/LABA. Juga tidak ada perbedaan signifikan dalam
eksaserbasi sedang hingga berat, mortalitas terkait PPOK, atau
mortalitas terkait penyakit kardiovaskular di antara kombinasi ICS/
LAMA/LABA, dan risiko kejadian kardiovaskular utama yang merugikan
tidak berbeda. Risiko pneumonia yang secara signifikan lebih rendah
ditemukan pada flutikason propionat (FP)/glikopirolat/salmeterol (SAL)
daripada FP/tiotropium/SAL {rasio odds median [OR] (95% interval
kredibel [CrI]) = 0 [0-0,72] } dan FP/umeclidinium/SAL {median OR (95%
Crl) = 0 [0–0,97]}.Kesimpulan: Tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam hasil klinis, termasuk eksaserbasi akut dan semua penyebab
kematian di antara berbagai kombinasi ICS/LAMA/LABA pada pasien
dengan PPOK sedang hingga sangat parah.
© 2021 Penulis (s) Diterbitkan

analisis jaringan dengan statistik Bayesian oleh S. Karger AG, Basel

karger@karger.com © 2021 Penulis (s) Diterbitkan Korespondensi ke:

www.karger.com/res oleh S. Karger AG, Basel Chang-Hoon Lee, kauri670@empal.com
Ini adalah artikel Akses Terbuka yang dilisensikan di bawah Creative
Commons Attribution-NonCommercial-4.0 International License (CC
BY-NC) (http://www.karger.com/Services/OpenAccessLicense), hanya
berlaku untuk versi online artikel. Penggunaan dan distribusi untuk
tujuan komersial memerlukan izin tertulis.
 pengantar
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakan masalah kesehatan
masyarakat global karena tingginya morbiditas, mortalitas, dan beban
ekonomi atau sosial [1-3]. Untuk pengobatan pasien dengan PPOK stabil,
long-acting beta-agonis (LABAs), long-acting muscarinic antagonists (LAMA),
dan kortikosteroid inhalasi (ICSs) telah digunakan selama beberapa dekade.
Obat inhalasi ini bermanfaat untuk mengurangi gejala pernapasan,
mengurangi frekuensi dan keparahan eksaserbasi akut, meningkatkan
kualitas hidup, dan memperbaiki intoleransi olahraga [4]. Secara khusus,
terapi kombinasi, seperti ICS/LABA [5] atau LAMA/LABA [6], telah terbukti
lebih unggul daripada monoterapi. Efek aditif ICS pada LABA telah
dijelaskan oleh beberapa mekanisme farmakologis seperti peningkatan
densitas atau penurunan desensitisasi beta-adrenoseptor [7]. Manfaat
potensial dari kombinasi 2 bronkodilator, LAMA dan LABA, telah dipahami
melalui mekanisme komplementernya [8]. Namun, masih ada proporsi
pasien PPOK yang menderita eksaserbasi akut atau dispnea, bahkan selama
terapi kombinasi ganda [9]. Selain itu, tidak ada uji klinis acak terkontrol
prospektif yang menunjukkan bahwa terapi ganda mengurangi risiko
kematian pada pasien PPOK [5, 10]. Studi terbaru semakin fokus pada
terapi tiga kali lipat atau kombinasi ICS/LAMA/LABA [4, 11]. tidak ada uji
klinis acak terkontrol prospektif yang menunjukkan bahwa terapi ganda
mengurangi risiko kematian pada pasien dengan PPOK [5, 10]. Studi
terbaru semakin fokus pada terapi tiga kali lipat atau kombinasi ICS/LAMA/
LABA [4, 11]. tidak ada uji klinis acak terkontrol prospektif yang
menunjukkan bahwa terapi ganda mengurangi risiko kematian pada pasien
dengan PPOK [5, 10]. Studi terbaru semakin fokus pada terapi tiga kali lipat
atau kombinasi ICS/LAMA/LABA [4, 11].
ICSs/LAMA/LABAs memiliki manfaat yang signifikan
untuk pengurangan eksaserbasi akut [9, 12-15], gejala
[15, 16], dan penggunaan obat penyelamatan [17], dan
peningkatan fungsi paru-paru [13, 15, 16] dibandingkan
dengan ICS/LABA atau LAMA/LABA dalam uji coba
terkontrol secara acak (RCT). Selanjutnya, kami
sebelumnya menunjukkan bahwa terapi tiga kali lipat
mengurangi semua penyebab kematian dibandingkan
dengan perawatan ganda atau tunggal lainnya [18].
Saat ini, ICSs/LAMA/LABAs direkomendasikan untuk
beberapa pasien dengan sesak napas persisten atau
yang mengalami eksaserbasi, meskipun terapi ganda
[4]. Berbagai kombinasi dosis tetap ICS/LABA/LAMA
inhaler tunggal saat ini tersedia atau dalam
pengembangan [11]. Meskipun setiap ICS/LAMA/LABA
diharapkan menghasilkan manfaat dan efek samping
yang serupa, keyakinan ini belum didasarkan pada
bukti ilmiah yang memadai.
Tinjauan sistematis saat ini (SR) dan Bayesian NMA bertujuan
untuk membandingkan hasil pengobatan, termasuk eksaserbasi
akut, semua penyebab kematian, dan efek samping,
632 Respirasi 2021;100:631–643
DOI: 10.1159/000515133
antara kombinasi ICS/LAMA/LABA yang berbeda pada pasien dengan PPOK
stabil dengan memasukkan semua RCT yang memenuhi syarat.
Bahan dan metode
Protokol dan Pendaftaran
Protokol penelitian kami dirancang mengikuti pernyataan ekstensi
Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis
(PRISMA) untuk pelaporan SR yang menggabungkan NMA pada
intervensi perawatan kesehatan [21] dan pedoman Bayeswatch untuk
melaporkan hasil kami menggunakan statistik Bayesian [22]. Protokol
penelitian telah disetujui dan diunggah pada daftar prospektif
internasional SR (CRD42019126757, PROSPERO).
Kriteria kelayakan
Studi dianggap memenuhi syarat ketika kriteria inklusi berikut
terpenuhi: (1) pasien dengan PPOK stabil, (2) pemberian kombinasi
ICS/LAMA/LABA inhalasi, (3) RCT desain paralel yang dengan jelas
melaporkan eksaserbasi akut atau kematian sebagai prespesifikasi.
hasil studi, (4) durasi pengobatan 12 minggu, dan (5) studi klinis yang
diterbitkan dalam bahasa Inggris.
Pengeluaran utama
Hasil co-primer adalah eksaserbasi total dan semua
penyebab kematian. Hasil sekunder adalah eksaserbasi
sedang hingga berat, mortalitas terkait PPOK, mortalitas
terkait penyakit kardiovaskular, dan profil keamanan,
termasuk kejadian kejadian kardiovaskular merugikan utama
(MACE) dan pneumonia.
Sumber Data dan Pencarian
Kami menggunakan daftar periksa Peer Review of Electronic Search
Strategies [23] untuk mengembangkan strategi pencarian dan untuk
mengidentifikasi literatur yang relevan di PubMed, Embase, dan Cochrane
Library (tanggal pencarian: 31 Desember 2019). Istilah pencarian termasuk
kosakata terkontrol dan teks bebas. Singkatnya, strategi pencarian kami
terdiri dari "COPD" DAN obat inhalasi ("ICS" DAN "LAMA" DAN "LABA") DAN
desain terkontrol secara acak. Obat inhalasi individu di setiap kelas obat
juga digeledah.
Selain itu, kami menelusuri situs web EU Clinical Trial Register,
Perpustakaan Kedokteran Nasional AS, dan daftar perusahaan farmasi,
termasuk AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, dan
Novartis. Untuk mendapatkan informasi lebih lanjut tentang data yang
tidak dipublikasikan, kami menghubungi penulis yang sesuai atau
orang yang bertanggung jawab atas penelitian ini. Pencarian manual
dilakukan dengan referensi yang dijelaskan dalam SR sebelumnya.
Metode rinci dari strategi pencarian dijelaskan dalam Lampiran S1 dan
PROSPERO.
Seleksi Studi
Proses pemilihan studi dilakukan oleh 2 penulis independen
(HWL dan HJK) sesuai dengan diagram alir PRISMA [24]. Untuk
meningkatkan keandalan interobserver, latihan kalibrasi dilakukan
dengan sampel acak 200 artikel (kesepakatan = 98,0%, Cohen'sk=
0,66 [kesepakatan substansial]). 2 pengulas secara independen
mengidentifikasi artikel duplikat, menyaring artikel yang
berpotensi memenuhi syarat menggunakan judul dan abstrak,
dan meninjau teks lengkap untuk mengonfirmasi apakah
Lee/Kim/Jang/Lee
studi yang disaring sesuai dengan kriteria kelayakan kami. Dalam
kasus ketidaksepakatan, kami merujuk ke artikel asli dan
mendiskusikannya bersama.
Ekstraksi Data dan Penilaian Kualitas
Kami membahas proses pengumpulan data dan menyusun format
ekstraksi data percontohan untuk mengevaluasi kualitas studi dan
sintesis variabel hasil. Lembar ekstraksi data ini diujicobakan pada 5
studi yang dipilih secara acak dan disempurnakan sesuai dengan itu.
Proses ekstraksi data dilakukan oleh 2 reviewer independen (HWL dan
HJK). Item data yang dikumpulkan adalah sebagai berikut: (1) informasi
studi (misalnya, penulis, publikasi, tahun studi, pengidentifikasi studi,
durasi studi, kriteria kelayakan, jumlah pasien yang disertakan untuk
analisis niat-untuk-mengobati, dan pra-ditetapkan hasil studi); (2)
karakteristik dasar dari pasien penelitian (misalnya, usia, jenis kelamin,
status merokok, dan etnis); (3) informasi klinis pasien penelitian
(misalnya, rata-rata volume ekspirasi paksa pascabronkodilator pada
detik pertama, Tingkat keparahan PPOK (tahap Inisiatif Global untuk
Penyakit Paru Obstruktif Kronis [GOLD]), riwayat eksaserbasi akut
dalam 1 tahun dan skor gejala; dan (4) hasil penelitian (misalnya,
jumlah pasien dengan PPOK eksaserbasi total atau sedang hingga
berat, jumlah kasus kematian karena semua penyebab dan penyebab
kematiannya, jumlah pasien dengan MACE, dan jumlah pasien dengan
pneumonia sampai tindak lanjut terakhir). Dalam kasus di mana
jumlah pasien tidak disajikan, kami mendigitalkan data mentah dari
kurva Kaplan-Meier yang berisi informasi tentang waktu hingga
kejadian pertama [25]. Tingkat keparahan eksaserbasi PPOK
ditentukan oleh Eksaserbasi Alat Penyakit Paru Kronis [26] atau
penggunaan sumber daya kesehatan [27]. Eksaserbasi ringan
didefinisikan sebagai suatu kondisi dengan gejala yang memburuk
yang diselesaikan dengan bronkodilator kerja pendek. Eksaserbasi
sedang didefinisikan sebagai suatu kondisi dengan gejala yang
memburuk yang memerlukan kortikosteroid sistemik atau antibiotik.
Eksaserbasi berat didefinisikan sebagai suatu kondisi dengan gejala
yang memburuk yang memerlukan rawat inap atau kunjungan ruang
gawat darurat. Setiap masalah kontroversial mengenai proses
ekstraksi data diselesaikan dengan diskusi.
Geometri Jaringan untuk Studi yang Disertakan
Geometri jaringan dari studi yang disertakan dievaluasi untuk
memperjelas terapi inhalasi rangkap tiga yang disertakan untuk
perbandingan, berapa banyak perbandingan langsung yang
dilakukan, berapa banyak pasien yang ditugaskan untuk setiap
perawatan, dan apakah pengobatan atau perbandingan lebih
disukai atau dihindari. Dalam geometri jaringan, setiap obat
inhalasi individu dan terapi kombinasinya dinyatakan sebagai
node, dan perbandingan head-to-head antara 2 perlakuan yang
berbeda dinyatakan sebagai tepi antara node. Jumlah
perbandingan head-to-head dinyatakan sebagai ketebalan tepi
dan ditulis di tengah tepi.
Risiko Penilaian Bias di dalam dan di seluruh Studi Individual
Risiko bias (ROB) dari studi yang disertakan dinilai secara
independen pada tingkat studi oleh 2 pengulas (HWL dan HJK)
menggunakan alat Cochrane ROB [28]. Kami menyelidiki bias
publikasi menggunakan plot corong dan uji Egger jika
perbandingan langsung mencakup 3 atau lebih RCT. Kontroversi
lebih lanjut terkait penilaian ROB didiskusikan dengan penulis
ketiga (CHL).
Hasil Klinis ICS/LAMA/LABA
Sintesis dan Analisis Data
Dengan asumsi varians yang berbeda dari odds ratio (OR) untuk efikasi
dan keamanan di ICS/LAMA/LABA yang berbeda, kami mengoptimalkan
model efek acak menggunakan struktur varians yang heterogen [29, 30].
Kami menggunakan distribusi prior noninformatif yang diasumsikan
memiliki distribusi normal atau seragam [31].
Probabilitas menjadi pengobatan terbaik di antara ICS individu/
LAMA/LABA diperkirakan dan diberi peringkat berdasarkan
metodologi permukaan di bawah kurva peringkat kumulatif [32].
Median OR dengan 95% interval kredibel (CrIs) dan probabilitas
posterior OR melebihi 1 (P(OR >1)) diturunkan dari perkiraan distribusi
posterior untuk menemukan keunggulan signifikan antara ICS/LAMA/
LABA. Kami menganggap sebagaiP(ATAU
> 1) kurang dari 0,025 atau lebih dari 0,975 memiliki signifikansi
statistik.
Untuk mengidentifikasi apakah subpopulasi spesifik pada pasien PPOK
memiliki efektivitas yang berbeda untuk mengurangi eksaserbasi total di
antara tiga terapi, sensitivitas dan analisis subkelompok direncanakan
sesuai dengan riwayat eksaserbasi dan durasi studi.
Kami memeriksa asumsi homogenitas dan kesamaan dengan
meninjau karakteristik dasar dari RCT yang disertakan dan pasien yang
disertakan. Kami menilai asumsi konsistensi, yang menyiratkan bahwa
estimasi langsung konsisten dengan estimasi tidak langsung dalam
NMA, dengan menggunakan metode pemisahan simpul [33]. Kami
menilai heterogenitas di seluruh studi berdasarkan nilai median
posterior dari standar deviasi antara studi. Informasi rinci mengenai
sintesis dan analisis data disajikan dalam Lampiran S2.
Hasil
Seleksi Studi dan Geometri Jaringan
Kami mengidentifikasi total 2.367 catatan dari database dan
sumber lain (Gbr. 1). Setelah penghapusan duplikat, 1.437 catatan
disaring untuk menemukan 45 artikel atau abstrak yang
berpotensi relevan. Kami melakukan tinjauan teks lengkap, dan 21
artikel memenuhi kriteria kelayakan dari penelitian ini. Referensi
yang dikecualikan dijelaskan dengan alasan utama dalam
Lampiran S3. Geometri jaringan yang mencirikan hubungan yang
saling berhubungan antara obat-obatan yang dihirup secara
grafis diilustrasikan untuk eksaserbasi total (A) dan semua
penyebab kematian (B), yang hampir identik (Gbr. 2).
Perbandingan head-to-head langsung antara ICS/LAMA/LABA
ditemukan dalam 3 penelitian [13, 19, 34].
Studi dan Karakteristik Pasien
Karakteristik studi yang disertakan dan fitur
pesertanya dirangkum dalam Tabel 1. Dua puluh
RCT diterbitkan antara 2007 dan 2018, dan 1 RCT
(studi TRISTAR) tidak dipublikasikan. Secara total,
29.892 pasien dilibatkan. Usia rata-rata adalah
sekitar 64,6 tahun, sekitar 71,0% pasien adalah
laki-laki, dan sekitar 40,4% adalah perokok saat ini.
Pasien kulit putih atau Kaukasia dan Asia
Respirasi 2021;100:631–643 633
DOI: 10.1159/000515133
 Versi warna tersedia online
Rekaman diidentifikasi melalui Catatan tambahan diidentifikasi
pencarian basis data (medline, melalui pemindaian referensi dan

Identifikasi
EMBASE, perpustakaan cochrane) sumber lain
(n=2,367) (n=9)

Catatan setelah duplikat dihapus

(n=1,437)
Penyaringan

Rekaman disaring Catatan dikecualikan

(n=1,437) (n=1,392)

Artikel teks lengkap dinilai

kelayakan

untuk kelayakan Artikel teks lengkap dikecualikan,

(n=45) dengan alasan

(n=24)

Intervensi yang tidak memenuhi syarat:

RCT tidak paralel: 1 Tidak

Artikel termasuk dalam
memenuhi syarat pengobatan
sintesis kualitatif
durasi: 2
(n=21)
Sumber data yang sama: 8
Analisis gabungan: 1
Tidak tersedia data hasil: 8
Termasuk

Artikel termasuk dalam

sintesis kuantitatif (meta-analisis)
(n=21)

Gambar 1.PRISMA flowchart seleksi studi untuk NMA. NMA, meta-analisis jaringan; PRISMA, Item Pelaporan
Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis; RCT, uji coba terkontrol secara acak.

dominan terdaftar di 9 RCT dari 20.258 pasien; RCT lain
tidak menggambarkan etnisitas. Rata-rata volume
ekspirasi paksa pasca-bronkodilator pada persentase
kedua pertama adalah sekitar 42,2%, dan sebagian besar
pasien menderita PPOK berat; 9 RCT mengevaluasi 20.477
pasien dengan GOLD grade 3-4, 7 RCT mengevaluasi 5.172
pasien dengan GOLD grade 2-4, dan 5 RCT mengevaluasi
4.243 pasien dengan GOLD grade 2-3. Pasien dengan PPOK
GOLD grade 1 tidak dimasukkan dalam metaanalisis kami.
Persentase pasien yang disertakan dengan setidaknya 1
eksaserbasi pada tahun sebelumnya adalah sekitar 89,3%,
dan 9 RCT termasuk 20.836 pasien yang telah mengalami 1
atau lebih eksaserbasi pada tahun sebelumnya. Kami
menemukan bahwa 23.607 pasien dengan lebih banyak
gejala (COPD Assessment Test [CAT] 10 atau Dewan Riset
Medis yang dimodifikasi [mMRC] 2) terdaftar di 12 RCT.
Berkenaan dengan intervensi, 9 kombinasi ICS/
LAMA/LABA diidentifikasi: 5.888 pasien dari 4 RCT
adalah kelompok fluticasone furoate (FF)/umeclidinium
(UME)/vilanterol (VIL), 3.105 pasien dari 4 RCT adalah
beclomethasone dipropionate ( Kelompok BDP)/
glikopirolat (GLY)/formoterol (FOR), 2.598 pasien dari 7
RCT adalah kelompok fluticasone propionate (FP)/
tiotropium dry powder inhaler (TIO)/salmeterol (SAL),
814 pasien dari 2 RCT adalah kelompok FP/ Kelompok
UME/SAL, 706 pasien dari 3 RCT adalah kelompok
budesonide (BUD)/TIO/FOR, 639 pasien dari 1 RCT
adalah kelompok BUD/GLY/FOR, 579 pasien dari 1 RCT
adalah kelompok FF/TIO/VIL, 537 pasien dari 1 RCT
adalah kelompok BDP/TIO/FOR, dan 257 pasien dari 1
RCT adalah kelompok FP/GLY/SAL. Masa studi adalah 12
minggu di 8 RCT, 24 atau 26 minggu di 7 RCT, dan 52
minggu di 6 RCT. Berkenaan dengan perangkat inhaler,

634 Respirasi 2021;100:631–643 Lee/Kim/Jang/Lee

DOI: 10.1159/000515133
 Versi warna tersedia online
BUD/TIO BUD/GLY BUD/TIO BUD/GLY
/UNTUK 1 /UNTUK /UNTUK 1 /UNTUK
1 1
FF/TIO FF/TIO
BUD/UNTUK BUD/UNTUK
/VIL /VIL
1 1

FF/UME BDP/TIO FF/UME BDP/TIO

/VIL /UNTUK /VIL /UNTUK
1 1

3 1 3 1

BDP/GLY BDP/GLY
FF/VIL FF/VIL
/UNTUK /UNTUK
1 1
1 2
1 1
1 1
1 1 1 1
FP/GLY FP/GLY
BDP/UNTUK BDP/UNTUK
/SAL /SAL

1 1
1 1
1 1

FP/SAL
1 UME/VIL FP/SAL
1 UME/VIL
1 1

2 2
2 2
FP/TIO 1 FP/TIO 1
2 TIO/SAL 2 TIO/SAL
/SAL /SAL

4 1 2 1
1 1
FP/UME FP/UME
TIO TIO
/SAL /SAL
GLY/IND GLY/IND
B
GLY/UNTUK GLY/UNTUK
sebuah

Gambar 2.Geometri jaringan dari perbandingan langsung di 21 RCT yang garis antara node. BDP, beklometason; BUD, budesonida; FF,
memenuhi syarat; risiko eksaserbasi total (sebuah); risiko semua penyebab flutikason furoat; UNTUK, formoterol; FP, flutikason propionat;
kematian (B). Jaringan mengekspresikan obat individu atau kombinasinya GLY, glikopirolat; IND, indacaterol; SAL, salmeterol; TIO, inhaler
sebagai setiap node, dan perbandingan langsung dari 2 perlakuan berbeda bubuk kering tiotropium; UME, umeclidinium; VIL, vilanterol; RCT,
dalam RCT ditunjukkan sebagai garis antar node. Jumlah perbandingan uji coba terkontrol secara acak.
langsung dinyatakan sebagai angka di tengah

(dua puluh RCT) dan inhaler dosis terukur juga digunakan (6 SAL, FF/TIO/VIL, dan FP/GLY/SAL tidak dievaluasi karena
RCT). Terapi inhalasi partikel ekstra halus digunakan dalam 4 keterbatasan data yang tersedia. Kami tidak menemukan
RCT [12, 13, 15, 34]. perbedaan yang signifikan antara kombinasi ICS/LAMA/LABA
untuk pengurangan eksaserbasi sedang hingga berat. Dalam
Penilaian ROB di dalam dan di seluruh Studi analisis sensitivitas dengan RCT termasuk pasien dengan
Dengan evaluasi ROB dalam penelitian, kami membuat setidaknya 1 kejadian eksaserbasi dalam satu tahun terakhir,
penilaian bahwa RCT yang disertakan umumnya memiliki kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam
kualitas penelitian yang baik dan dapat diterima untuk mengurangi eksaserbasi akut di antara 6 kombinasi ICS/
NMA. Rincian penilaian ROB dijelaskan dalam Lampiran S4. LAMA/LABA yang tersedia (Lampiran S6). Dalam analisis
Dalam eksplorasi potensi ROB di seluruh studi, tidak ada subkelompok menurut durasi penelitian <52 atau 52 minggu,
bias publikasi yang signifikan maupun pelaporan selektif tidak ada perbedaan yang signifikan antara terapi tiga kali
yang terdeteksi (Lampiran S5). lipat (Lampiran S6).

Eksaserbasi Akut Kematian

Untuk membandingkan risiko eksaserbasi total antara Kami menganalisis 29.530 pasien di 19 RCT untuk
kombinasi ICS/LAMA/LABA individu, 29.667 pasien di 20 membandingkan pengurangan risiko semua penyebab kematian
RCT dianalisis. Namun, kami tidak menemukan perbedaan antara kombinasi ICS/LAMA/LABA. Tidak ada kombinasi ICS/LAMA/
yang signifikan antara kombinasi ICS/LAMA/LABA untuk LABA spesifik yang lebih unggul dari kombinasi ICS/LAMA/LABA
pengurangan eksaserbasi total (Tabel 2). Dalam analisis lainnya untuk pengurangan risiko kematian semua penyebab
untuk membandingkan kemanjuran untuk mengurangi (Tabel 2). Berdasarkan penyebab kematian, 2 NMA dilakukan: satu
eksaserbasi sedang hingga parah, 23.188 pasien di 8 RCT untuk kematian terkait PPOK dengan 16.136 pasien di 8 RCT dan
dianalisis. Terapi kombinasi seperti BUD/TIO/FOR, FP/UME/ yang lainnya untuk kematian terkait penyakit kardiovaskular
dengan 18.621 pasien di 9 RCT.

Hasil Klinis ICS/LAMA/LABA Respirasi 2021;100:631–643 635

DOI: 10.1159/000515133
 Tabel 1. Informasi studi dan karakteristik dari 21 studi yang disertakan

636
Nama penulis Diterbitkan ID studi Jumlah Usia, Pria, Saat ini etnis Berarti EMAS Sebelumnya Gejala Intervensi (ICS/ Kontrol Perlakuan Inhalasi
(nama studi) tahun pasien bertahun-tahun % perokok, % pasca-BDR panggung eksaser- LAMA/LABA) durasi perangkat*

FEV1,% basi, %

Harun dkk. 2007 ISRCTN29870041 449 67.7 56.4 27.9 Putih: 98,2% 41.8 II–IV 100 – FP/TIO/SAL 1) TIO/SAL 52 minggu DPI

2) TIO

Cazzola dkk. [36] 2007 – 90 65.8 88.9 25.7 – 38.1 III–IV – – FP/TIO/SAL 1) FP/SAL 12 minggu DPI

2) TIO

Chapman dkk. 2018 NCT02603393 1.053 65.3 70.6 – 1.6 II–III 56.6 – FP/TIO/SAL GLY/IND 26 minggu DPI

Ferguson dkk. 2018 NCT02497001 1,896 65.2 71.2 39.6 Putih: 50,1%, 50.3 II–III – mMRC 2 BUD/GLY/UNTUK 1) GLY/SELAMA 24 minggu MDI
Asia: 45,3%
2) BUD/UNTUK

DOI: 10.1159/000515133
Frit dkk. [19] 2015 NCT01513460 772 68.0 64.4 35.8 Kaukasia: 95,7% 57.2 II–III 34.9 – 1) FP/GLY/SAL FP/SAL 12 minggu DPI

Respirasi 2021;100:631–643
2) FP/TIO/SAL

Hanania dkk. 2012 NCT00784550 342 61.2 46,5 58.0 Putih: 96%, Afrika 56,7 II–III 29 mMRC 2 FP/TIO/SAL TIO 24 minggu DPI
Amerika: 4%

Jung dkk. 2012 NCT01610037 455 67.4 98 – – – II–IV – – FP/TIO/SAL TIO 24 minggu DPI

Lee dkk. [18] 2016 NCT01397890 577 66.8 95.7 – Asia: 100% 36.4 III–IV 100 – BUD/TIO/UNTUK TIO 12 minggu DPI

Lipson dkk. [16] 2017 NCT02345161 1,810 64.0 74 44.0 Putih: 85% 45.3 II–IV 65.5 kucing 10 FF/UME/VIL BUD/UNTUK 24 minggu DPI

Lipson dkk. [8] 2018 NCT02164513 10.355 65.3 66.3 34.7 Putih: 78%, 45.5 III–IV 100 kucing 10 FF/UME/VIL 1) FF/VIL 52 minggu DPI
Asia: 16%
2) UME/VIL

Magnussen dkk. 2014 NCT00975195 2.049 63.8 82,5 – – – III–IV 100 – FP/TIO/SAL TIO/SAL 52 minggu DPI + MDI

Papi dkk. [12] 2018 NCT02579850 1,532 64.5 72 44.5 – 36.4 III–IV 100 kucing 10 BDP/GLY/UNTUK GLY/IND 52 minggu MDIkan

Siler dkk. (studi 1) 2015 NCT01957163 619 64.5 66 42.3 – 45.4 II–IV 23.9 mMRC 2 FF/UME/VIL FF/VIL 12 minggu DPI

Siler dkk. (studi 2) 2015 NCT02119286 619 62.8 62.8 57.5 – 47.3 II–IV 21.4 mMRC 2 FF/UME/VIL FF/VIL 12 minggu DPI

Siler dkk. (studi 1) 2016 NCT01772134 614 63.2 65.5 55.0 – 47.1 II–IV – mMRC 2 FP/UME/SAL FP/SAL 12 minggu DPI

Siler dkk. (studi 2) 2016 NCT01772147 606 65.4 62.5 37.8 – 45.3 II–IV – mMRC 2 FP/UME/SAL FP/SAL 12 minggu DPI

Singh dkk. [15] 2016 NCT01917331 1,367 63.6 75.5 47.0 Putih: >99% 36.6 III–IV 100 kucing 10 BDP/GLY/UNTUK BDP/UNTUK 52 minggu MDIkan

Lee/Kim/Jang/Lee
Vestbo dkk. [17] 2017 NCT01911364 2,690 63.1 76 48.3 Putih: 99% 36.6 III–IV 100 kucing 10 1) BDP/GLY/UNTUK TIO 52 minggu MDIkan

2) BDP/TIO/UNTUK

Welte dkk. 2009 NCT00496470 660 62.5 75.2 43.9 – 37.9 III–IV 100 – BUD/TIO/UNTUK TIO 12 minggu DPI

Zhao dkk. 2018 ChiCTR1800017584 180 55.8 70 – – – II–III – – BUD/TIO/UNTUK BUD/UNTUK 24 minggu DPI
 Karena keterbatasan data yang tersedia, BDP/GLY/FOR,
BDP/TIO/FOR, dan FF/TIO/VIL tidak dianalisis untuk
Inhalasi

glikopirolat; IND, indacaterol; SAL, salmeterol; TIO, inhaler bubuk kering tiotropium; UME, umeclidinium; VIL, vilanterol. * Perangkat dikategorikan berdasarkan bagaimana terapi tiga kali diberikan.kanTerapi inhalasi partikel extrafine digunakan dalam penelitian ini.
perangkat*

MDIkan
mortalitas terkait PPOK, dan BUD/GLY/FOR, FF/TIO/VIL, FP/

ID, pengenal; BDR, bronkodilator; PPOK, penyakit paru obstruktif kronik; CAT, Tes Penilaian COPD; mMRC, Dewan Riset Medis yang dimodifikasi; FEV1, volume ekspirasi paksa dalam 1 detik; EMAS, Inisiatif Global untuk Penyakit Paru Obstruktif Kronis; ICS,
kortikosteroid inhalasi; LAMA, antagonis muskarinik kerja lama; LABA, beta-agonis kerja lama; DPI, inhaler bubuk kering; MDI, inhaler dosis terukur; BDP, beklometason; BUD, budesonida; FF, flutikason furoat; UNTUK, formoterol; FP, flutikason propionat; GLY,
GLY /SAL tidak dianalisis untuk kematian terkait penyakit
Perlakuan

kardiovaskular. Kami tidak menemukan hasil yang

26 minggu
durasi

signifikan karena 95% CrI terlalu lebar untuk

membandingkan kemanjuran setiap kombinasi ICS/LAMA/
LABA (Tabel 2).
Kontrol

Peristiwa Buruk
1) BDP/GLY/UNTUK –

Kami menganalisis 11.736 pasien di 8 RCT untuk

Intervensi (ICS/

2) FF/TIO/VIL
LAMA/LABA)

membandingkan risiko MACE antara kombinasi ICS/LAMA/

LABA. FP/UME/SAL dan FP/GLY/SAL tidak dianalisis karena
keterbatasan data yang tersedia. Perbedaan signifikan
tidak terdeteksi dalam perbandingan risiko MACE antara
mMRC 2

kombinasi ICS/LAMA/LABA karena 95% CrI terlalu lebar

Gejala

untuk membandingkan keamanan setiap kombinasi ICS/

LAMA/LABA (Tabel 2).
Sebelumnya

basi, %
eksaser-

Kami membandingkan risiko pneumonia di antara kombinasi

100

ICS/LAMA/LABA yang berbeda pada 28.516 pasien di 19 RCT. FP/

GLY/SAL menduduki peringkat tertinggi menurut permukaan di
EMAS

III–IV
panggung

bawah kurva peringkat kumulatif. FP/GLY/SAL menunjukkan risiko

pasca-BDR

pneumonia yang secara signifikan lebih rendah daripada FP/ TIO/

FEV1,%
Berarti

SAL {median OR (95% CrI) = 0 [0–0,72]} dan FP/ UME/SAL {median

–

OR (95% CrI) = 0 [0–0,97]} (Tabel 2).

Asumsi Konsistensi
Ukuran efek posterior yang diperkirakan oleh Bayesian
etnis

NMA diasumsikan konsisten dengan ukuran efek yang

perokok, %
Saat ini

diperkirakan oleh meta-analisis berpasangan dari

perbandingan langsung (Lampiran S7). Dalam uji statistik
–

untuk mengevaluasi tingkat inkonsistensi, asumsi konsistensi

75.5
Pria,
%

terpenuhi untuk sebagian besar perbandingan.

bertahun-tahun

64.0
Usia,

Diskusi/Kesimpulan
Jumlah
pasien

1.157

Kami secara sistematis meninjau RCT yang mengevaluasi

pengobatan ICS/LAMA/LABA 12 minggu pada pasien dengan
PPOK stabil dan stadium GOLD sedang hingga sangat parah. NMA
NCT02467452

kami secara tidak langsung membandingkan kemanjuran dan

ID studi

keamanan berbagai ICS/LAMA/LABA dengan menggunakan

metode Bayesian. Tidak ada perbedaan dalam pengurangan risiko
Diterbitkan

eksaserbasi akut atau semua penyebab kematian di antara ICS/

tahun
Tabel 1 (lanjutan)

LAMA/LABA yang berbeda. Karena jumlah pasien yang terbatas,

–

analisis yang memadai tidak dapat dilakukan untuk menyelidiki

dampak obat pada kejadian eksaserbasi sedang hingga berat,
studi TRISTAR

mortalitas terkait PPOK, MACE, dan mortalitas terkait penyakit

(nama studi)
Nama penulis

kardiovaskular. Kami tidak menemukan bukti yang bertentangan

dengan kepercayaan umum bahwa

Hasil Klinis ICS/LAMA/LABA Respirasi 2021;100:631–643 637

DOI: 10.1159/000515133
 Meja 2.Tabel liga untuk hasil eksaserbasi, mortalitas, dan efek samping antara kombinasi ICS/LAMA/LABA menggunakan NMA Bayesian

638
FP/TIO/SAL BDP/GLY/UNTUK FF/UME/VIL BUD/TIO/UNTUK FP/UME/SAL BDP/TIO/UNTUK BUD/GLY/UNTUK FF/TIO/VIL FP/GLY/
SAL

Total eksaserbasi (20 studi, 29.667 pasien))

Peringkat 5 7 4 1 2 6 8 3 9
SUKRA 0.6216 0,5485 0.6230 0,7853 0,7562 0,6025 0,5181 0,6344 0,4103

Perkiraan NMA ATAU (95%

CrI) FP/TIO/SAL 1
BDP/GLY/UNTUK 1,07 (0,59–1,98) 1
FF/UME/VIL 0,99 (0,19–5,75) 0,91 (0,17–5,58) 1
BUD/TIO/UNTUK 0,75 (0,31–1,86) 0,70 (0,26–1,85) 0,76 (0,17–3,21) 1
FP/UME/SAL 0,73 (0,28–2,05) 0,68 (0,22–2,25) 0,75 (0,11–5,28) 0,98 (0,27–3,85) 1
BDP/TIO/UNTUK 1,00 (0,48–2,12) 0,94 (0,47–1,85) 1,02 (0,16–5,91) 1,34 (0,47–3,89) 1,37 (0,38–4,58) 1
BUD/GLY/UNTUK 1.13 (0.20–6.44) 1,04 (0,18–6,30) 1,14 (0,39–3,19) 1,49 (0,34–7,03) 1,53 (0,21-10,94) 1,12 (0,19–6,94) 1

DOI: 10.1159/000515133
FF/TIO/VIL 0,95 (0,37–2,48) 0,89 (0,42–1,88) 0,97 (0,13–6,34) 1,27 (0,38–4,45) 1,31 (0,31–4,92) 0,95 (0,35–2,58) 0,85 (0,12–5,83) 1

Respirasi 2021;100:631–643
FP/GLY/SAL 1,28 (0,56–3,05) 1,20 (0,43–3,38) 1,30 (0,19–8,31) 1,72 (0,52–5,81) 1,75 (0,60–4,81) 1,28 (0,43–3,90) 1,14 (0,17–7,62) 1,35 (0,39–4,73) 1

Eksaserbasi sedang hingga berat (8 studi, 23.188 pasien) Pangkat

1 5 3 – – 2 4 – –
SUKRA 0,5597 0,5382 0,5489 – – 0,5545 0,5465 – –
Perkiraan NMA ATAU (95%

CrI) FP/TIO/SAL 1
BDP/GLY/UNTUK 1,08 (0,03–37,43) 1
FF/UME/VIL 1,04 (0–9,251) 0,99 (0–4.474) 1
BUD/TIO/UNTUK – – – –
FP/UME/SAL – – – – –
BDP/TIO/UNTUK 1,01 (0,01–77,58) 0,94 (0,07-12,29) 0,95 (0–4.156) – – 1
BUD/GLY/UNTUK 1,04 (0–11,640) 0,98 (0–5,642) 0,99 (0,02–40,39) – – 1,04 (0–6332) 1
FF/TIO/VIL – – – – – – – –
FP/GLY/SAL – – – – – – – – –

Semua penyebab kematian (19 studi, 29.530 pasien)

Pangkat 9 5 2 3 8 4 6 7 1
SUKRA 0.3416 0,5266 0,6529 0,5968 0,3620 0,5830 0.4295 0.3887 0,8890

Perkiraan NMA ATAU (95%

CrI) FP/TIO/SAL 1
BDP/GLY/UNTUK 0,51 (0,07–4,18) 1
FF/UME/VIL 0,15 (0–272) 0,3 (0–543,9) 1
BUD/TIO/UNTUK 0,31 (0,02–7,92) 0,62 (0,04-15,74) 2 (0–5,587) 1

Lee/Kim/Jang/Lee
FP/UME/SAL 1,29 (0,01–228.6) 2,58 (0,02–609,3) 8.57 (0–79.280) 4.1 (0,02–1,359) 1
BDP/TIO/UNTUK 0,38 (0,03–4,84) 0,76 (0,1–5,83) 2.51 (0–5.396) 1,24 (0,04–23,88) 0,29 (0–58,12) 1
BUD/GLY/UNTUK 0,51 (0–1,142) 1 (0–2192) 3,27 (0,13–99,77) 1,69 (0–3.572) 0,39 (0–2703) 1,34 (0–3,351) 1
FF/TIO/VIL 0,86 (0,04–20,45) 1,71 (0,16–20,08) 5,73 (0–19,490) 2,86 (0,04–111,5) 0,68 (0–180,3) 2.27 (0.09–53.16) 0 (0–159.8) 1
FP/GLY/SAL 0 (0–2,50) 0 (0–5.88) 0 (0–469.6) 0 (0-13,32) 0 (0–4.61) 0 (0–8.63) 1,62 (0–8,880) 0 (0–4.9) 1
 Meja 2 (lanjutan)

FP/TIO/SAL BDP/GLY/UNTUK FF/UME/VIL BUD/TIO/UNTUK FP/UME/SAL BDP/TIO/UNTUK BUD/GLY/UNTUK FF/TIO/VIL FP/GLY/

SAL

Mortalitas terkait PPOK (8 studi, 16.136 pasien)

Pangkat 6 – 5 3 1 – 4 – 2
SUKRA 0.193 – 0,5045 0,5665 0,6372 – 0,5412 – 0,5727

Perkiraan NMA ATAU (95%

CrI) FP/TIO/SAL 1
BDP/GLY/UNTUK – –
FF/UME/VIL 0 (0–47.150) – 1

Hasil Klinis ICS/LAMA/LABA

BUD/TIO/UNTUK 0 (0-12.360) – 0,18 (0–3,440.000) 1
FP/UME/SAL 0 (0–450) – 0,06 (0–2,080,000) 0,29 (0–39.000.000) 1
BDP/TIO/UNTUK – – – – – –
BUD/GLY/UNTUK 0 (0–85.460) – 0,44 (0–18.000.000) 2.81 (0–206.000.000) 8.78 (0–1.360.000.000) – 1
FF/TIO/VIL – – – – – – – –
FP/GLY/SAL 0 (0–3,644) – 0,13 (0–61.200.000) 0,59 (0–1,190.000.000) 2.72 (0–2.640.000.000) – 0,29 (0–415.000.000) – 1

Kematian terkait penyakit kardiovaskular (9 studi, 18.621 pasien)

Pangkat 4 3 2 6 5 1 – – –
SUKRA 0,4778 0,5214 0.5949 0.2617 0,3341 0,711 – – –
Perkiraan NMA ATAU (95%

CrI) FP/TIO/SAL 1
BDP/GLY/UNTUK 0,37 (0–1050000) 1
FF/UME/VIL 0,05 (0–364200) 0,13 (0–3,420,000) 1
BUD/TIO/UNTUK 26,99 (0,01-1030000) 109 (0–467.000.000) 755.6 (0–25200.000.000) 1
FP/UME/SAL 9,44 (0–50900,000) 23,28 (0–704.000.000) 185.6 (0-11.200.000.000) 0,24 (0–2,040,000) 1
BDP/TIO/UNTUK 0,01 (0–2301) 0,01 (0–317300) 0,06 (0-11.600.000) 0 (0–14.61) 0 (0–28,570) 1
BUD/GLY/UNTUK – – – – – – –
FF/TIO/VIL – – – -- – – – – –
FP/GLY/SAL – – – – – – – – –

MACE (8 studi, 11.736 pasien)

DOI: 10.1159/000515133
Pangkat 4 5 6 7 – 3 1 2 –

Respirasi 2021;100:631–643
SUKRA 0,4938 0,4728 0,4242 0,3031 – 0,5564 0,6518 0,6052 –
Perkiraan NMA ATAU (95%

CrI) FP/TIO/SAL 1
BDP/GLY/UNTUK 0,94 (0–1,360,000) 1
FF/UME/VIL 1,09 (0–23,200,000) 1,18 (0–20,900) 1
BUD/TIO/UNTUK 63.1 (0–236.000.000.000) 54,69 (0–2,220.000.000) 31,89 (0–8,370.000.000) 1
FP/UME/SAL – – – – –
BDP/TIO/UNTUK 0,62 (0–935700) 0,66 (0,04-11) 0,57 (0–13.600) 0,01 (0–41.520) – 1
BUD/GLY/UNTUK 0,16 (0–3.820.000) 0,18 (0–2970) 0,15 (0-12,1) 0 (0–10.530) – 0,26 (0–5,267) 1
FF/TIO/VIL 0,36 (0–900.000) 0,4 (0,01–14) 0,33 (0-13.000) 0,01 (0–34,000) – 0,59 (0–49,72) 2.16 (0–77.100) 1
FP/GLY/SAL – – – – – – – – –

639
 ICS/LAMA/LABA yang berbeda akan memiliki efikasi dan keamanan

beklometason/tiotropium DPI/formoterol; BUD/GLY/UNTUK, budesonida/glikopirolat/formoterol; FF/TIO/VIL, flutikason furoat/tiotropium DPI/vilanterol; FP/GLY/SAL, flutikason propionat/glikopirolat/salmeterol; CrI, interval kredibel; NMA, meta-analisis jaringan; ATAU,
FP/GLY/

0,9243
yang sama, kecuali bahwa risiko pneumonia secara signifikan lebih
SAL

rasio peluang; ICS, kortikosteroid inhalasi; LABA, beta-agonis kerja lama; LAMA, antagonis muskarinik kerja lama; PPOK, penyakit paru obstruktif kronik; MACE, kejadian kardiovaskular utama yang merugikan; SUCRA, muncul di bawah kurva peringkat kumulatif. *
Median OR dengan 95% Crl dihitung sebagai rasio baris-ke-kolom. Jika OR secara signifikan lebih rendah dari 1, obat di baris kiri lebih bermanfaat daripada obat lain di kolom atas. DPI, inhaler bubuk kering; FP/TIO/SAL, flutikason propionat/tiotropium DPI/
salmeterol; BDP/GLY/UNTUK, beklometason/glikopirolat/formoterol; FF/UME/VIL, flutikason furoat/umeclidinium/vilanterol; BUD/TIO/UNTUK, budesonida/tiotropium DPI/formoterol; FP/UME/SAL, flutikason propionat/umeclidinium/salmeterol; BDP/TIO/UNTUK,
1
1
rendah dengan FP/GLY/SAL dibandingkan dengan FP/TIO/SAL atau FP/
UME/SAL. Meskipun pengobatan flutikason telah dilaporkan terkait
dengan risiko pneumonia yang lebih tinggi, FP/GLY/SAL menduduki
peringkat pertama dalam menurunkan risiko pneumonia di antara
FF/TIO/VIL

0 (0–1,18)
ICS/LAMA/LABA yang berbeda.
0.3199

RCT besar baru-baru ini [9, 12-17] dan meta-analisis [18, 35-38]

1
8

telah menunjukkan dampak yang lebih baik dari ICSs/LAMA/LABAs

dalam meningkatkan fungsi paru-paru, mengurangi eksaserbasi akut,
BUD/GLY/UNTUK

4.69 (0–11.430)
dan meningkatkan gejala dibandingkan dengan LA-MAs/ LABA atau

0 (0–118.7)
ICS/LABA, tanpa peningkatan insiden efek samping. Meskipun para
0,5302

1
4

ahli mengharapkan setiap ICS/LAMA/LABA untuk menghasilkan

manfaat dan efek samping yang serupa, bukti ilmiah yang mendukung
1,65 (0,16-15,37)
BDP/TIO/UNTUK

0,34 (0–583.1)

tidak tersedia. Memang, dalam percobaan TRINITY, kombinasi BDP/

0 (0–1,65)

TIO/FOR menunjukkan peningkatan yang lebih besar dalam kapasitas

0,4601

inspirasi setelah 12 minggu dan memiliki lebih banyak responden

1
5

SGRQ pada 26 minggu dibandingkan BDP/GLY/FOR [13]. Namun,

analisis post hoc mengungkapkan bahwa BDP/GLY/FOR menghasilkan
0,65 (0,01–18,18)

1,05 (0,02–36,45)

pengurangan 29% lebih besar dari eksaserbasi akut daripada BDP/

FP/UME/SAL

0,2 (0–598.6)

0 (0–0,97)

TIO/FOR pada subkelompok dengan >1 eksaserbasi pada tahun

0,3683

sebelumnya [39]. Dalam percobaan GLITEN, lebih sedikit efek samping

1
7

terkait penyakit kardiovaskular yang dilaporkan dengan FP/GLY/SAL

dibandingkan dengan FP/TIO/SAL [19]. Oleh karena itu, kami
2,95 (0,23–41,06)

melakukan SR dengan NMA untuk melakukan perbandingan tidak

1,83 (0,22-15,97)
2.87 (0,1–150,9)
BUD/TIO/UNTUK

0,63 (0–982,7)

langsung dari efikasi dan keamanan kombinasi obat individu termasuk

0 (0–3.25)

RCT yang baru-baru ini diterbitkan [9, 12, 14].

0,61

1
2

NMA sebelumnya menunjukkan efikasi yang lebih baik dari

BUD/TIO/FOR dibandingkan FP/TIO/SAL dalam pengurangan
eksaserbasi sedang hingga berat {OR (95% CI) = 0,40 [0.21-80]}
1,14 (0,08–15,2)
5,51 (0–21,870)

5,39 (0–13,340)
1,78 (0–3,504)

3,28 (0–6.641)
FF/UME/VIL

Probabilitas posterior kurang dari 0,025 atau lebih dari 0,975, yang dianggap signifikan secara statistik.
0 (0–124.3)

[20]. Meskipun perbandingan antara berbagai obat inhalasi untuk

0,5444

PPOK stabil dievaluasi secara ekstensif di NMA, hanya 2 kombinasi

1
3

ICS/LAMA/LABA yang tersedia, BUD/TIO/FOR dan FP/TIO/SAL. Ini

karena NMA tidak memasukkan RCT terbaru [9, 12, 14] dan tidak
dapat melakukan perbandingan langsung dan tidak langsung
1,33 (0,06–52,69)
0,46 (0,06–3,33)

0,85 (0,18–4,15)

1,39 (0,27–7.22)
BDP/GLY/UNTUK

0,26 (0–416.1)

0,29 (0–489.5)

antara ICS/LAMAS/LABA. Dalam beberapa tahun terakhir, variasi

0 (0–1.28)

kombinasi ICS/LAMA/LABA yang lebih luas telah dikembangkan.

0,401

Memang, SR kami menemukan 9 kombinasi ICS/LAMA/LABA

1
6

dibandingkan dengan obat inhalasi lainnya untuk pengobatan

PPOK. SR kami dengan NMA adalah upaya pertama untuk
membandingkan kemanjuran dan keamanan pada tingkat terapi
0,96 (0,06–24,16)
0,72 (0,13–3,44)

0,61 (0,08–4,48)
0,34 (0,04-2,66)
0,18 (0–305.4)

0,21 (0–364.6)

1 (0,09–9.54)
FP/TIO/SAL

tiga individu yang mencakup semua RCT yang tersedia hingga

0 (0–0,72)
0.3102

saat ini. Namun, kami tidak menemukan perbedaan yang

Pneumonia (19 studi, 28.516 pasien)

1
9

signifikan dalam eksaserbasi total, semua penyebab kematian,

Meja 2 (lanjutan)

Perkiraan NMA ATAU (95%

eksaserbasi sedang hingga berat, mortalitas terkait PPOK, atau

mortalitas terkait penyakit kardiovaskular, dan MACE di antara
BUD/GLY/UNTUK
CrI) FP/TIO/SAL

BDP/GLY/UNTUK

BUD/TIO/UNTUK

BDP/TIO/UNTUK

kombinasi ICS/LAMA/LABA yang berbeda. Hal ini mendukung

FP/UME/SAL
FF/UME/VIL

FP/GLY/SAL
FF/TIO/VIL

harapan bahwa setiap ICS/LAMA/LABA adalah sama atau serupa

Pangkat

SUKRA

dalam manfaat dan kerugian.

640 Respirasi 2021;100:631–643 Lee/Kim/Jang/Lee

DOI: 10.1159/000515133
 Sebelum kami memulai penelitian ini, tinjauan literatur
menyeluruh dilakukan untuk menentukan apakah
penggunaan kombinasi dosis tetap (FDC, sama seperti terapi
triple tetap) berdampak pada hasil klinis. Sebuah RCT
membandingkan efikasi dan keamanan FF/UME/VIL antara
FDC dan kombinasi dosis bebas dan tidak menemukan
perbedaan yang signifikan [40]. Percobaan TRINITY
melaporkan bahwa FDC menurunkan skor SGRQ pada 26 dan
52 minggu dan menurunkan risiko eksaserbasi sedang hingga
berat pada subkelompok dengan riwayat eksaserbasi
sebelumnya [13, 41]. Namun, tidak jelas apakah perbedaan
efikasi didasarkan pada penggunaan FDC karena kombinasi
obat yang berbeda dibandingkan secara bersamaan (BDP/
GLY/FO sebagai FDC dan BDP/TIO/FOR sebagai kombinasi
dosis bebas) [13] . Sebuah meta-analisis berpasangan baru-
baru ini dari kelas obat melaporkan bahwa penggunaan FDC
atau kombinasi dosis bebas tidak secara signifikan terkait
dengan eksaserbasi akut, mortalitas, dan hasil keamanan [35].
Oleh karena itu, diasumsikan bahwa terapi FDC akan
berdampak sepele pada hasil klinis.
Dalam penelitian kami, pneumonia diamati lebih jarang pada
pasien yang diobati dengan FP/GLY/SAL dibandingkan mereka
yang diobati dengan FP/TIO/SAL atauFP/UME/SAL. NMA terbaru
menunjukkan tidak ada perbedaan risiko pneumonia di antara
LAMA/LABA yang berbeda [42]. Kami berpikir bahwa mungkin ada
interaksi antara ICS, faktor risiko yang diketahui untuk kejadian
pneumonia [43], dan LAMA, berdasarkan beberapa penelitian [14,
44]. Namun, kami tidak dapat mengidentifikasi mekanisme yang
masuk akal dari analisis kami untuk menjelaskan perbedaan
insiden pneumonia di antara mereka yang menggunakan obat
inhalasi yang sama, kecuali LAMAs. Selain itu, karena telah
diketahui bahwa LAMAs tidak meningkatkan risiko pneumonia
[18], kepentingan klinis tidak dapat dipastikan.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama,
SR dan NMA kami memasukkan RCT dengan karakteristik
pasien yang berbeda, kriteria kelayakan, dan tingkat
keparahan penyakit. Meskipun heterogenitas statistik
ditemukan tidak signifikan, heterogenitas kualitatif tidak dapat
dikecualikan. Kedua, studi penelitian lebih lanjut tentang
terapi rangkap tiga diperlukan untuk menarik kesimpulan
yang pasti. Geometri jaringan menunjukkan bahwa sebagian
besar edge hanya terdiri dari satu studi, yang berarti hasil
studi satu-satunya mendominasi hasil pooled analysis. Selain
itu, hasil yang kami tentukan sebelumnya seperti eksaserbasi
sedang hingga parah dan kematian lebih jarang terjadi
daripada yang kami harapkan. Faktanya, kemungkinan
posterior pengurangan risiko kematian adalah jauh lebih
tinggi pada FP/GLY/SAL dibandingkan ICSs/LAMA/LA-BAs
lainnya, tetapi hasil yang signifikan tidak dapat diperoleh.
Selain itu,
Hasil Klinis ICS/LAMA/LABA
eosinofilia darah, sindrom tumpang tindih asma-PPOK, atau
eksaserbasi yang sering [45]. Oleh karena itu, penelitian serupa
diperlukan pada pasien PPOK bertingkat. Ketiga, sebagian besar
periode studi sesingkat 1 tahun atau kurang. Hanya ada 6 RCT
selama 52 minggu dalam penelitian kami. Setidaknya 1 tahun
periode pengobatan yang cukup diperlukan untuk mengevaluasi
eksaserbasi akut antara intervensi [46]. Analisis sensitivitas dalam
NMA sebelumnya menunjukkan bahwa pengurangan risiko
eksaserbasi akut dan semua penyebab kematian oleh ICSs/LAMA/
LABAs cenderung lebih besar ketika masa studi lebih lama [18].
Oleh karena itu, diperlukan penelitian lebih lanjut tentang ICSs/
LAMA/LABAs dengan periode yang lebih lama.
Kesimpulannya, SR kami dengan Bayesian NMA yang
mencakup semua RCT relevan yang tersedia tidak menunjukkan
perbedaan signifikan dalam eksaserbasi akut dan semua
penyebab kematian di antara 9 ICS/LAMA/LABA berbeda yang
digunakan untuk pengobatan pasien dengan PPOK stabil. Temuan
ini menunjukkan bahwa setiap ICS/LAMA/LABA memiliki manfaat
dan bahaya yang sebanding.
Pernyataan Etika
Tidak ada persetujuan etik yang tidak diperlukan karena data
dari uji coba terkontrol acak yang diterbitkan sebelumnya di mana
informed consent diperoleh oleh peneliti utama diambil dan
dianalisis.
Pernyataan Benturan Kepentingan
Semua penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan yang terkait
dengan penelitian ini. Penulis korespondensi (CHL) menegaskan bahwa
manuskrip adalah laporan yang jujur, akurat, dan transparan dari penelitian
yang dilaporkan; bahwa tidak ada aspek penting dari penelitian yang
dihilangkan; dan bahwa setiap perbedaan dari penelitian seperti yang
direncanakan (dan, jika relevan terdaftar) telah dijelaskan.
Sumber Pendanaan
Studi ini didanai oleh SNUH Research Fund (hibah no. 23–
2017-0020) (situs web: http://snuh.org/). Sumber pendanaan tidak
memiliki peran dalam desain studi, pengumpulan dan analisis data,
keputusan untuk menerbitkan, atau persiapan naskah.
Kontribusi Penulis
Konsep dan desain studi: HWL dan CHL Perolehan data:
HWL, HJK, dan CHL Analisis dan interpretasi data: HWL, JWJ,
EJJ, dan CHL Penyusunan naskah: HWL, EJJ, dan CHL Revisi
kritis naskah dan konten intelektual penting : EJJ dan CHL
Pengawasan studi: CHL
Respirasi 2021;100:631–643 641
DOI: 10.1159/000515133
 Referensi
1 GBD 2017. Penyebab Kematian Kolaborator.
Mortalitas global, regional, dan nasional
berdasarkan jenis kelamin untuk 282
penyebab kematian di 195 negara dan
wilayah, 1980-2017: analisis sistematis untuk
studi beban penyakit Global 2017. Lanset.
2018;392:1736– 88.
2 Donaldson GC, Wedzicha JA. PPOK eksaser-
basi .1: epidemiologi. dada. 2006;61(2):
164–8.
3 Teo WS, Tan WS, Chong WF, Abisheganaden
J, Lew YJ, Lim TK, dkk. Beban ekonomi
penyakit paru obstruktif kronik.
Respirologi. 2012;17(1):120–6.
4 Inisiatif Global untuk Obstruktif Kronis
Sakit paru paru. Laporan strategi global untuk
diagnosis, manajemen, dan pencegahan
penyakit paru obstruktif kronik 2020. 2019.
Tersedia dari: https://goldcopd.org/ wp-cont
ent /up l oads / 2019/12 /GOLD-2020-FINAL-
ver1.2-03Dec19_WMV.pdf. Diakses pada 30
Desember 2019.
5 Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson
GT, Jenkins C, Jones PW, dkk. Salmeterol dan
flutikason propionat dan kelangsungan hidup
pada penyakit paru obstruktif kronik.N Engl J
Med. 2007;356(8):775–89.
6 Oba Y, Keeney E, Ghatehorde N, Dias S. Dual
terapi kombinasi versus bronkodilator kerja
panjang saja untuk penyakit paru obstruktif
kronik (PPOK): tinjauan sistematis dan meta-
analisis jaringan.Pembaruan Sistem Basis
Data Cochrane. 2018;12:Cd012620.
7 Fuso L, Mores N, Valente S, Malerba M, Mon-
tuschi P. Beta-agonis kerja panjang dan
hubungannya dengan kortikosteroid inhalasi
pada PPOK.Curr Med Chem.
2013;20(12):1477– 95.
8 Montuschi P, Macagno F, Valente S, Fuso L.
Antagonis reseptor asetilkolin muskarinik
inhalasi untuk pengobatan PPOK.Curr
Med Chem. 2013;20(12):1464–76.
9 Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, Brooks J,
Criner GJ, Hari NC, dkk. Terapi triple versus
dual inhaler tunggal sekali sehari pada
pasien dengan PPOK.N Engl J Med.
2018;378(18): 1671–80.
10 Vestbo J, Anderson JA, Brook RD, Calverley
PM, Celli BR, Crim C, dkk. Fluticasone furoate
dan vilanterol dan kelangsungan hidup pada
penyakit paru obstruktif kronik dengan risiko
kardiovaskular tinggi (SUMMIT): uji coba
terkontrol acak tersamar ganda.Lanset.
2016;387(10030)::1817–26.
11 Montuschi P, Malerba M, Macis G, Mores N,
Santini G. Terapi inhalasi tiga kali lipat untuk
penyakit paru obstruktif kronik.Penemuan
Narkoba Hari Ini. 2016;21(11):1820–7.
12 Papi A, Vestbo J, Fabbri L, Corradi M, Pruni-
er H, Cohuet G, dkk. Terapi triple inhalasi
ekstra halus versus terapi bronkodilator
ganda pada penyakit paru obstruktif kronik
(TRIBUTE): uji coba terkontrol acak tersamar
ganda, kelompok paralel.Lanset. 2018;
391(10125):1076–84.
642 Respirasi 2021;100:631–643
DOI: 10.1159/000515133
13 Vestbo J, Papi A, Corradi M, Blazhko V, Mon-
tagna I, Francisco C, dkk. Terapi triple
ekstrafine inhaler tunggal versus terapi
antagonis muskarinik kerja lama untuk
penyakit paru obstruktif kronik (TRINITY):
uji coba terkontrol acak tersamar ganda,
kelompok paralel.Lanset. 2017;389(10082):
1919–29.
14 Calverley PMA, Anzueto AR, Carter K, Grön-
ke L, Hallmann C, Jenkins C, dkk. Tiotropium
dan olodaterol dalam pencegahan
eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik
(DYNAGITO): uji coba double-blind, acak,
kelompok paralel, terkontrol aktif.Lancet
Respir Med. 2018;6(5):337–44.
15 Singh D, Papi A, Corradi M, Pavlisova I,
Montagna I, Francisco C, dkk. Terapi triple
inhaler tunggal versus kortikosteroid inhalasi
ditambah terapi beta2-agonis kerja lama
untuk penyakit paru obstruktif kronik
(TRILOGY): uji coba terkontrol acak tersamar
ganda, kelompok paralel.Lanset. 2016;
388:963–73.
16 Lipson DA, Teritip H, Birk R, Brealey N, Lo-
cantore N, Lomas DA, dkk. FULFILL trial:
terapi tiga kali sehari untuk pasien dengan
penyakit paru obstruktif kronik.Am J
Respir Crit Care Med. 2017;196(4):438–46.
17 Scuri M, Vestbo J, Papi A, Corradi M, Mon-
tagna I, Francisco C, dkk. P271 Pengaruh terapi
triple inhaler tunggal ekstra halus pada fungsi
paru-paru dan penggunaan obat penyelamat:
hasil dari studi trinitas. BMJ Publishing Group
Ltd; 2017.
18 Lee HW, Park J, Jo J, Jang EJ, Lee CH. ko-
perbandingan eksaserbasi dan kematian di
antara terapi inhalasi reguler untuk pasien
dengan penyakit paru obstruktif kronik yang
stabil: tinjauan sistematis dan meta-analisis
jaringan Bayesian. PLoS Med. 2019;16(11):
e1002958.
19 Frith PA, Thompson PJ, Ratnavadivel R,
Chang CL, Bremner P, Hari P, dkk. Glycopyrronium
sekali sehari secara signifikan meningkatkan fungsi
paru-paru dan status kesehatan bila dikombinasikan
dengan salmeterol/flutikason pada pasien dengan
PPOK: studi GLITEN, uji coba terkontrol secara acak.
dada. 2015;70(6)::519–27. 20 Tricco AC, Strifle L,
Veroniki AA, Yazdi F,
Khan PA, Scott A, dkk. Perbandingan keamanan
dan efektivitas agen inhalasi kerja lama untuk
mengobati penyakit paru obstruktif kronik:
tinjauan sistematis dan metaanalisis jaringan.
BMJ buka. 2015;5(10):e009183. 21 Hutton B,
Salanti G, Caldwell DM, Chaimani
A, Schmid CH, Cameron C, dkk. Pernyataan
ekstensi PRIS-MA untuk pelaporan tinjauan
sistematis yang menggabungkan metaanalisis
jaringan intervensi perawatan kesehatan: daftar
periksa dan penjelasan.Ann Intern Med. 2015;
162(11):777–84.
22 Spiegelhalter DJ, Myles JP, Jones DR, Abrams
KR. Metode Bayesian dalam penilaian teknologi
kesehatan: ulasan.Penilaian Teknologi Kesehatan.
2000;4(38)::1–130.
23 McGowan J, Sampson M, Salzwedel DM,
Cogo E, Foerster V, Lefebvre C. PRESS peer
review strategi pencarian elektronik:
pernyataan pedoman 2015.J Clin Epidemiol.
2016; 75:40–6.
24 Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG.
Item pelaporan pilihan untuk tinjauan
sistematis dan meta-analisis: pernyataan
PRISMA.PLoS Med. 2009;6(7):e1000097. 25
Liu Z, Rich B, Hanley JA. Memulihkan mentah
data di balik kurva kelangsungan hidup non-parametrik.
Sistem Rev. 2014;3:151.
26 Mackay AJ, Donaldson GC, Patel AR, Singh
R, Kowlessar B, Wedzicha JA. Deteksi dan
grading keparahan eksaserbasi PPOK
menggunakan alat eksaserbasi penyakit
paru kronis (EXACT).Eur Respir J. 2014;
43(3):735–44.
27 Burge S, Wedzicha JA. Eksaserbasi PPOK:
definisi dan klasifikasi.Eur Respir J Suppl
. 2003;41:46s–53s.
28 Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P,
Moher D, Oxman AD, dkk. Alat kolaborasi
cochrane untuk menilai risiko bias dalam uji
coba secara acak.BMJ. 2011;343:d5928. 29 Lu
G, Ades AE. Kombinasi langsung dan
bukti tidak langsung dalam perbandingan
pengobatan campuran. Stat Med. 2004;23(20):3105–
24. 30 Dias S, Welton NJ, Sutton AJ, Ades AE.BAIK
dokumen pendukung teknis unit pendukung
keputusan; Dokumen dukungan teknis NICE DSU
2: kerangka kerja pemodelan linier umum untuk
meta-analisis berpasangan dan jaringan dari uji
coba terkontrol secara acak. London: Institut
Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan
Perawatan (NICE); 2014.
31 Carlin BP, Hong H, Shamliyan TA, Saintfort
F, Kane RL. Studi kasus yang membandingkan
pendekatan bayesian dan frequentist untuk beberapa
perbandingan pengobatan; 2013.
32 Kortikosteroid inhalasi: perannya dalam penyakit kronis
penyakit paru obstruktif. MeReC Banteng
2000; 11:21–4.
33 Dias S, Welton NJ, Caldwell DM, Ades AE.
Memeriksa konsistensi dalam meta-analisis
perbandingan pengobatan campuran. Stat Med.
2010; 29(7–8): 932–44.
34 Pendaftaran Uji Klinis UE. Sebuah multinasional,
multisenter, acak, label terbuka, aktif-terkontrol, 26
minggu, 2-lengan, studi kelompok paralel untuk
mengevaluasi non-inferioritas kombinasi tetap
beclometasone dipropionate plus formoterol
fumarat ditambah glikopironium bromida yang
diberikan melalui pMDI (CHF 5993) versus tetap
kombinasi fluticasone furoate plus vilanterol yang
diberikan melalui DPI (Relvar®) plus tiotropium
bromide (Spiriva®) untuk pengobatan pasien dengan
penyakit paru obstruktif kronik. Tersedia di: https://
www.clinicaltrialsregister. eu/ctr-search/trial/
2014-001487-35/results. Diakses pada 19 Februari
2020.
35 Zheng Y, Zhu J, Liu Y, Lai W, Lin C, Qiu K, dkk.
Terapi rangkap tiga dalam pengelolaan penyakit
paru obstruktif kronik: tinjauan sistematis dan
meta-analisis.BMJ. 2018;363:k4388.
Lee/Kim/Jang/Lee
36 Cazzola M, Rogliani P, Calzetta L, Matera MG.
Terapi rangkap tiga versus terapi bronkodilator
kerja panjang tunggal dan ganda pada PPOK:
tinjauan sistematis dan meta-analisis. Eur Respir
J. 2018;52:1801586.
37 Calzetta L, Cazzola M, Matera MG, Rogliani
P. Menambahkan LAMA ke Terapi ICS/LABA:
meta-analisis terapi kombinasi rangkap tiga
pada PPOK. Dada. 2019;155(4):758–70. Lai CC,
38 Chen CH, Lin CYH, Wang CY, Wang YH. Efek
terapi tiga inhaler tunggal vs terapi ganda
inhaler tunggal atau terapi tiga terpisah
untuk pengelolaan penyakit paru obstruktif
kronik: tinjauan sistematis dan meta-analisis
dari uji coba terkontrol secara acak. Int J
Chron Menghalangi Pulmon Dis. 2019; 14:
1539–48.
39 Dulai PS, Singh S, Patel J, Soni M, Prokop LJ,
Younossi Z, dkk. Peningkatan risiko kematian dengan
tahap fibrosis pada penyakit hati berlemak
nonalkohol: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Hepatologi. 2017;65(5):1557–65.
Hasil Klinis ICS/LAMA/LABA
40 Bremner PR, Birk R, Brealey N, Ismaila AS,
Zhu CQ, Lipson DA. Fluticasone furoate/
umeclidinium/vilanterol inhaler tunggal
versus fluticasone furoate/vilanterol plus
umeclidinium menggunakan dua inhaler
untuk penyakit paru obstruktif kronik: studi
acak non-inferioritas.Respirasi Pernapasan.
2018; 19(1):19.
41 Singh D, Corradi M, Spinola M, Papi A,
Usmani OS, Scuri M, dkk. Terapi rangkap tiga
pada PPOK: bukti baru dengan kombinasi tetap
ekstra halus dari beclomethasone dipropionate,
formoterol fumarat, dan glikopirronium
bromida.Int J Chron Menghalangi Pulmon Dis.
2017;12:2917–28.
42 Lee HW, Park J, Jang EJ, Lee CH. ko-
parison eksaserbasi dan kematian di antara
kombinasi LAMA / LABA pada penyakit paru
obstruktif kronik yang stabil: tinjauan
sistematis dan meta-analisis jaringan
Bayesian. Respirasi Pernapasan. 2020
Nov;21(1): 310.
Respirasi 2021;100:631–643
DOI: 10.1159/000515133
43 Crim C, Calverley PM, Anderson JA, Celli B,
Ferguson GT, Jenkins C, dkk. Risiko
pneumonia pada pasien PPOK yang
menerima kortikosteroid inhalasi saja atau
dalam kombinasi: hasil studi TORCH.Eur
Respir J. 2009; 34(3):641–7.
44 Allen A, Bareille PJ, Rousell VM. Flutikason
furoate, kortikosteroid inhalasi baru, menunjukkan
kinetika penyerapan paru yang berkepanjangan
pada manusia dibandingkan dengan flutikason
propionat inhalasi. Farmakokinetik Klinik. 2013;52(1):
37–42.
45 Montuschi P, Malerba M, Santini G, Miravitlles
M. Pengobatan farmakologis penyakit paru
obstruktif kronik: dari pengobatan berbasis
bukti hingga fenotipe. Penemuan Narkoba
Hari Ini. 2014;19(12):1928–35.
46 Martinez FJ, Donohue JF, Rennard SI. Itu
masa depan pengobatan penyakit paru
obstruktif kronik - kesulitan dan hambatan
untuk pengembangan obat. Lanset. 2011;
378(9795)::1027–37.
643