Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

ATVBdalam Fokus
Dari Sel ke Klinik: Kemajuan dalam Perkembangan Novel
Terapi untuk Penyakit ATVB
Editor Seri: Daniel Rader

Diabetes Mellitus dan Penyakit Kardiovaskular

Pendekatan Terapi yang Muncul
Ann Marie Schmidt

Abstrak—Penyakit kardiovaskular tetap menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada orang dengan diabetes tipe 1 atau 2
melitus. Meskipun peran menguntungkan untuk kontrol hiperglikemia yang ketat telah disarankan, strategi semacam itu bukannya tanpa kewajiban. Secara khusus, risiko hipoglikemia dan konsekuensinya tetap menjadi ancaman di mana-mana dengan

pendekatan semacam itu. Munculnya CVOT (Cardiovascular Outcomes Trials) untuk perawatan antidiabetes mellitus baru telah mengungkap manfaat tak terduga dari perlindungan kardiovaskular di beberapa kelas agen baru, seperti GLP-1 RAs

(glucagonlike peptide-1 receptor agonists) dan SGLT- 2 (sodium-glucose cotransporter-2) inhibitor. Selanjutnya, pendekatan canggih, seperti antibodi terhadap PCKSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin tipe 9); terapi RNA; agen yang menargetkan

komponen berbeda dari respons imun/inflamasi; dan molekul kecil baru yang menghalangi aksi pensinyalan RAGE (reseptor untuk produk akhir glikasi lanjut), juga berpotensi sebagai terapi baru untuk diabetes mellitus dan penyakit kardiovaskular.

Akhirnya, intervensi seperti penurunan berat badan, melalui operasi bariatrik, mungkin menjanjikan manfaat pada diabetes dan penyakit kardiovaskular. Dalam Tinjauan Singkat ini, beberapa pendekatan baru dan target baru untuk pengobatan diabetes

melitus dan penyakit kardiovaskular dibahas. Pada akhirnya, identifikasi waktu optimal dan kombinasi dari intervensi semacam itu, terutama dalam konteks pendekatan yang dipersonalisasi, bersama dengan agen pengubah penyakit yang muncul, sangat

menjanjikan untuk mengurangi beban yang ditimbulkan diabetes pada sistem kardiovaskular. juga berpotensi sebagai terapi baru untuk diabetes melitus dan penyakit kardiovaskular. Akhirnya, intervensi seperti penurunan berat badan, melalui operasi

bariatrik, mungkin menjanjikan manfaat pada diabetes dan penyakit kardiovaskular. Dalam Tinjauan Singkat ini, beberapa pendekatan baru dan target baru untuk pengobatan diabetes melitus dan penyakit kardiovaskular dibahas. Pada akhirnya,

identifikasi waktu optimal dan kombinasi dari intervensi semacam itu, terutama dalam konteks pendekatan yang dipersonalisasi, bersama dengan agen pengubah penyakit yang muncul, sangat menjanjikan untuk mengurangi beban yang ditimbulkan

diabetes pada sistem kardiovaskular. juga berpotensi sebagai terapi baru untuk diabetes melitus dan penyakit kardiovaskular. Akhirnya, intervensi seperti penurunan berat badan, melalui operasi bariatrik, mungkin menjanjikan manfaat pada diabetes dan

penyakit kardiovaskular. Dalam Tinjauan Singkat ini, beberapa pendekatan baru dan target baru untuk pengobatan diabetes melitus dan penyakit kardiovaskular dibahas. Pada akhirnya, identifikasi waktu optimal dan kombinasi dari intervensi semacam

itu, terutama dalam konteks pendekatan yang dipersonalisasi, bersama dengan agen pengubah penyakit yang muncul, sangat menjanjikan untuk mengurangi beban yang ditimbulkan diabetes pada sistem kardiovaskular. Dalam Tinjauan Singkat ini,

beberapa pendekatan baru dan target baru untuk pengobatan diabetes melitus dan penyakit kardiovaskular dibahas. Pada akhirnya, identifikasi waktu optimal dan kombinasi dari intervensi semacam itu, terutama dalam konteks pendekatan yang

dipersonalisasi, bersama dengan agen pengubah penyakit yang muncul, sangat menjanjikan untuk mengurangi beban yang ditimbulkan diabetes pada sistem kardiovaskular. Dalam Tinjauan Singkat ini, beberapa pendekatan baru dan target baru untuk pengobatan diabetes melitus dan

568. DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.310961.)

Kata Kunci:penyakit kardiovaskular◼diabetes mellitus◼reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan

Diunduh dari http://ahajournals.org pada tanggal 21 Februari 2023

◼ terapi

C penyakit kardiovaskular (CVD) tetap menjadi penyebab utama

morbiditas dan mortalitas pada diabetes melitus tipe 1 dan
diabetes melitus tipe 2 (T2D).1–3Di luar peningkatan mortalitas
subyek, risiko rawat inap untuk gagal jantung lebih tinggi dari
yang diamati pada subyek kontrol. Yang penting, peningkatan
hemoglobin terglikasi di luar kisaran target adalah prediktor
yang melekat pada subyek diabetes, ketika diabetes mellitus terkuat stroke dan infark miokard akut.5Namun, meskipun kontrol
dikombinasikan dengan manifestasi CVD, seperti infark miokard hiperglikemia yang ketat dapat memberikan beberapa manfaat
atau stroke, angka kematian hampir dua kali lipat, yang dalam pengurangan kejadian makrovaskular utama pada pasien
menyebabkan perkiraan penurunan harapan hidup.≈12 tahun.4 dengan diabetes mellitus tipe 1 dan T2D, peningkatan risiko
Khususnya, penelitian terbaru yang melaporkan pada Daftar hipoglikemia dan konsekuensi yang terkait membuat pendekatan
Diabetes Nasional Swedia menyertakan 271.174 pasien T2D dan terapeutik seperti itu tidak berlaku untuk semua subjek.6–8Oleh
mencocokkannya dengan 1.355.870 subjek kontrol; subjek karena itu, ada kebutuhan mendesak untuk mengidentifikasi
dipelajari untuk tindak lanjut rata-rata 5,7 tahun. Lima faktor risiko terapi baru untuk diabetes melitus dan konsekuensi CVD-nya
spesifik untuk CVD dimasukkan dalam model: peningkatan kadar untuk meningkatkan kualitas dan durasi hidup pada subjek yang
hemoglobin terglikasi, peningkatan kadar kolesterol LDL (low- terkena gangguan ini. Tinjauan Singkat ini menyoroti beberapa
density lipoprotein), albuminuria, status merokok, dan kemajuan terapi baru-baru ini untuk diabetes mellitus dan CVD
peningkatan tekanan darah. Penulis menemukan bahwa untuk dan mempertimbangkan pendekatan praklinis yang muncul pada
subjek T2D yang memiliki 5 variabel faktor risiko ini dalam kisaran berbagai tahap dalam jalur pengembangan.
target, tidak ada kelebihan risiko kematian, infark miokard, atau
Silakan lihat https://www.ahajournals.org/atvb/atvb-
stroke yang signifikan jika dibandingkan dengan populasi kontrol.
fokus untuk semua artikel yang diterbitkan dalam seri ini.
Namun, penulis melaporkan bahwa di T2D

Diterima pada: 4 Januari 2019; versi final diterima pada: 11 Februari 2019.
Dari Program Penelitian Diabetes, Divisi Endokrinologi, Diabetes dan Metabolisme, Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas New
York, New York.
Naskah ini dikirim ke Karin E. Bornfeldt, Editor Konsultan, untuk ditinjau oleh wasit ahli, keputusan editorial, dan disposisi akhir. Korespondensi kepada Ann
Marie Schmidt, MD, Fakultas Kedokteran Universitas New York, Science Bldg, 435 E 30th St, Kamar 615, New York, NY 10016. Email
annmarie.schmidt@nyumc.org
© 2019 Asosiasi Jantung Amerika, Inc.
Arterioscler Thromb Vasc Bioltersedia di https://www.ahajournals.org/journal/atvb DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.310961

558
 Schmidt Terapi Baru untuk Diabetes Mellitus 559

obat-obatan mellitus melakukan percobaan noninferiority untuk

Singkatan dan Akronim Tidak Standar
menunjukkan bahwa terapi yang muncul tidak akan menghasilkan
USIA produk akhir glikasi lanjutan peningkatan risiko CVD.9Baru-baru ini, CVOT (Cardiovascular Outcome
CANTOS Studi Hasil Anti-Inflamasi Trombosis Trials) seperti itu telah mengarah pada penemuan manfaat tak terduga
Canakinumab
dari beberapa kelas baru agen penurun glukosa pada CVD.
KANVAS Studi Penilaian Kardiovaskular Canagliflozin
CARMELINA Studi Hasil Mikrovaskular Kardiovaskular dan
Ginjal Dengan Linagliptin pada Pasien Dengan Agonis Reseptor Peptida-1 Seperti Glukagon dan
Diabetes Mellitus Tipe 2
Chast transkrip terkait hipertrofi jantung Percobaan
Inhibitor Dipeptidyl Peptidase-4: Menargetkan
CIRT Pengurangan Peradangan Kardiovaskular Sumbu Peptida-1 Seperti Glukagon
CML-AGE produk akhir glikasi lanjut karboksimetil lisin GLP-1 (glucagon-like peptide-1), hormon inkretin yang kuat,
diproduksi di sel L ileum distal dan kolon. Ini memberikan fungsi
CVD penyakit kardiovaskular
CVOT Ujian Hasil Kardiovaskular yang berbeda, tergantung pada situs spesifik dalam tubuh.
MENYATAKAN–TIMI 58 Efek Dapagliflozin pada Kejadian Kardiovaskular– Misalnya di perifer, GLP-1 berfungsi menghambat sekresi asam
Trombolisis pada Infark Miokard 58 dipeptidyl lambung dan menghambat sekresi glukagon. Tindakan lain
DPP-4 peptidase-4
dianggap sentral, dalam sistem saraf, di mana GLP-1 menginduksi
HASIL EMPA-REG Empagliflozin, Hasil Kardiovaskular, dan Mortalitas
pada Uji Coba Diabetes Tipe 2 rasa kenyang. Pada tingkat pankreas, GLP-1 meningkatkan sekresi
MENELITI Pemeriksaan Hasil Kardiovaskular Dengan insulin.10Oleh karena itu, agonis reseptor meniru efek GLP-1
Alogliptin Versus Standar Perawatan pada Pasien
endogen. Meskipun tidak semua anggota keluarga agen GLP-1 RA
Diabetes Mellitus Tipe 2 dan Sindrom Koroner
Akut (GLP-1 receptor agonists) memberikan manfaat dalam kejadian
EXSCEL Studi Exenatide tentang Kejadian Kardiovaskular kardiovaskular yang merugikan (MACE), percobaan utama yang
JARI Menurunkan Studi Intervensi Geriatri Finlandia untuk dikenal sebagai LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes:
Mencegah Gangguan dan Kecacatan Kognitif
Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) ) melaporkan
EMPAT Penelitian Hasil Kardiovaskular Lebih Lanjut Dengan
Penghambatan PCSK9 pada Subjek Dengan Risiko Tinggi temuan pada 9340 pasien dengan T2D yang berisiko tinggi CVD.
GLP-1 RA agonis reseptor peptida seperti glukagon Subyek menerima baik liraglutide atau plasebo untuk masa tindak
HMGB1 kelompok mobilitas tinggi kotak 1
lanjut rata-rata 3,8 tahun. Manfaat kardiovaskular yang signifikan
hs-CRP interleukin-1β protein C-reaktif
IL-1β sensitivitas tinggi
diamati pada subjek yang diobati dengan liraglutide versus
LDL-R reseptor lipoprotein densitas rendah plasebo, karena tingkat kematian pertama akibat penyebab
PEMIMPIN Efek dan Tindakan Liraglutide pada Diabetes: kardiovaskular, infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal lebih
Evaluasi Hasil Hasil Kardiovaskular
rendah pada pasien T2D yang diobati dengan liraglutide
Diunduh dari http://ahajournals.org pada tanggal 21 Februari 2023

Lnc-RNA RNA nonkode yang panjang

Lihat ke depan Aksi untuk Kesehatan pada Diabetes kejadian dibandingkan dengan plasebo.11
BUNGA PALA kardiovaskular merugikan utama transkrip Dalam penelitian lain, menguji GLP-1 RA yang berbeda, SUSTAIN-6
MALAT1 adenokarsinoma paru terkait metastasis 1 (Percobaan untuk Mengevaluasi Kardiovaskular dan Hasil Jangka
Panjang Lainnya dengan Semaglutide pada Subjek Dengan Diabetes
miRNA RNA mikro
NF-kB faktor inti κB Tipe 2), semaglutide sekali seminggu diberikan versus plasebo pada
COMBO ODYSSEY II Khasiat dan Keamanan Alirocumab Versus Ezetimibe subjek T2D dengan CVD tinggi yang diketahui mempertaruhkan. Dalam
di Atas Statin pada Pasien Risiko Kardiovaskular
studi tersebut, tingkat kematian CVD, infark miokard nonfatal, atau
Tinggi Dengan Hiperkolesterolemia
PCSK9 reseptor proprotein convertase subtilisin-kexin tipe 9
stroke secara signifikan diturunkan oleh semaglutide.12Namun, sebuah
KEMARAHAN untuk produk akhir glikasi lanjutan Pengurangan laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa semaglutide membawa
KURANGI-ITU Kejadian Kardiovaskular dengan Percobaan Intervensi Etil peringatan keamanan, karena penggunaannya dikaitkan dengan efek
Icosapent
samping gastrointestinal ringan hingga sedang dan retinopati
SAVOR-TIMI Penilaian Saxagliptin terhadap Hasil Pembuluh
Darah yang Tercatat pada Pasien Diabetes dibandingkan pengobatan plasebo.13Dalam studi EXSCEL (Exenatide
Mellitus–Trombolisis pada Infark Miokard Study of Cardiovascular Event Lowering), pengobatan sekali seminggu
SGLT-2 kotransporter natrium-glukosa-2
pada pasien dengan T2D dengan atau tanpa CVD sebelumnya
MEMPERTAHANKAN-6 Uji Coba untuk Mengevaluasi Kardiovaskular dan Hasil Jangka
Panjang Lainnya Dengan Semaglutide pada Subjek Dengan
menghasilkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian
Diabetes Tipe 2 komponen MACE antara 2 kelompok subjek.14Dalam uji coba FREEDOM-
T2D diabetes melitus tipe 2 CVO, implantasi exenatide subdermal sedang diuji selama 1 tahun
TECOS Percobaan Mengevaluasi Hasil Kardiovaskular dengan
pada pasien T2D; hasil efikasi pada CVD dan MACE masih tertunda.15
Sitagliptin
TLR reseptor seperti tol
Studi lain berfokus pada pengujian penghambat DPP-4
(dipeptidyl peptidase-4) di T2D; DPP-4 menghambat degradasi
GLP-1; oleh karena itu, agen yang menghambat DPP-4
Thiazolidinediones, Munculnya
meningkatkan ketersediaan GLP-1. Dalam beberapa penelitian
Percobaan Hasil Kardiovaskular dan Efek hingga saat ini, SAVOR-TIMI (Penilaian Saxagliptin dari Hasil
Obat Diabetes Mellitus Baru pada Mayor Vaskular yang Tercatat pada Pasien Diabetes Mellitus–Trombolisis
Kejadian Kardiovaskular yang Merugikan pada Infark Miokard; saxagliptin versus plasebo); EXAMINE
Penemuan bahwa rosiglitazone dikaitkan dengan risiko yang signifikan (Pemeriksaan Hasil Kardiovaskular Dengan Alogliptin Versus
untuk infark miokard dan kemungkinan peningkatan risiko kematian Standar Perawatan pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 dan
CVD membuat Food and Drug Administration mengeluarkan surat Sindrom Koroner Akut; alogliptin versus plasebo); TECOS
resmi yang mengharuskan produsen diabetes baru (Percobaan Mengevaluasi Hasil Kardiovaskular
 560 Arterioscler Thromb Vasc Biol April 2019
Dengan Sitagliptin; sitagliptin versus plasebo); dan CARMELINA
(Studi Hasil Mikrovaskular Kardiovaskular dan Ginjal Dengan
Linagliptin pada Pasien Diabetes Mellitus Tipe 2; linagliptin versus
plasebo), tidak ada manfaat signifikan dari penghambat DPP-4
versus plasebo yang diamati sehubungan dengan komponen
MACE. Masih belum pasti apakah kelas agen ini berkontribusi
terhadap peningkatan rawat inap untuk gagal jantung; pekerjaan
lebih lanjut akan diperlukan untuk menyelesaikan titik itu.16–19
Secara keseluruhan, tidak seperti studi yang menguji penghambat
DPP-4, uji coba yang menguji GLP-1-RA mengungkapkan manfaat
kardiovaskular yang tidak terduga. Alasan untuk efek yang berbeda dari 2
agen ini dengan mekanisme aksi yang berbeda, namun keduanya
menargetkan jalur RA GFP-1, pada CVD, bagaimanapun, tidak jelas. Drucker
dan Nauck20baru-baru ini mencatat bahwa meskipun tampaknya tidak ada
perbedaan substansial dalam efek dari kedua kelas agen pada kemampuan
untuk menurunkan HbA1c (hemoglobin glikosilasi), ada perbedaan penting.
Sedangkan penurunan berat badan biasanya menyertai penggunaan RAs
GLP-1, pengobatan dengan inhibitor DPP-4 dikaitkan dengan penurunan
berat badan. Jika dan bagaimana berat badan dapat menjadi pengganti
untuk kemungkinan manfaat kardiometabolik yang lebih luas dari GLP-1 RA
belum dilaporkan. Selanjutnya, jika dan bagaimana kekhawatiran tentang
efek samping gastrointestinal dan retinopati terkait dengan RA GLP-1 dan
jika dan bagaimana kemungkinan peningkatan rawat inap untuk gagal
jantung yang terkait dengan penggunaan penghambat DPP-4 dapat
memengaruhi penggunaan jangka panjangnya tetap menjadi pertanyaan.
ditentukan.
Sodium-Glukosa Cotransporter-2 Inhibitor
Inhibitor SGLT-2 (sodium-glucose cotransporter-2), yang
Diunduh dari http://ahajournals.org pada tanggal 21 Februari 2023
menurunkan kadar glukosa plasma dengan mencegah resorpsi
glukosa ginjal, sehingga menyebabkan glukosuria, juga mewakili
kelas agen baru yang secara langsung menargetkan hiperglikemia
yang manfaat CVD-nya telah diamati. Dalam studi pertama yang
melaporkan temuan, uji coba EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin,
Hasil Kardiovaskular, dan Kematian pada Diabetes Tipe 2),
empagliflozin diuji pada subjek dengan T2D dan CVD yang mapan
dan melaporkan penurunan risiko MACE, sebagai berikut.21
Meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
dalam tingkat infark miokard atau stroke pada subjek
empagliflozin versus subjek yang diobati dengan plasebo,
empagliflozin dikaitkan dengan tingkat kematian akibat
kardiovaskular yang secara signifikan lebih rendah, rawat inap
untuk gagal jantung, dan kematian akibat penyebab apa pun.
CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)
melaporkan bahwa pengobatan dengan canagliflozin versus plasebo
secara signifikan mengurangi risiko kematian kardiovaskular, infark
miokard nonfatal, atau stroke dibandingkan dengan plasebo pada
subjek T2D; tidak ada penurunan yang signifikan dalam semua
penyebab kematian.22Dalam uji coba DECLARE–TIMI 58 (Efek
Dapagliflozin pada Kejadian Kardiovaskular–Trombolisis pada Infark
Miokard 58), pasien dengan T2D diobati dengan dapagliflozin versus
kendaraan. Pada pasien yang memiliki atau berisiko penyakit jantung
aterosklerotik, pengobatan dengan dapagliflozin tidak memberikan
efek signifikan pada MACE bila dibandingkan dengan plasebo; namun,
pengobatan ini menghasilkan tingkat kematian CVD atau rawat inap
yang lebih rendah akibat gagal jantung dibandingkan dengan
pengobatan plasebo.23Dalam percobaan tambahan, ertugliflozin
sedang dipelajari untuk hasil CVD pada pasien
dengan T2D.243 studi pertama yang disebutkan di atas tidak hanya
menetapkan efek menguntungkan dari penghambat SGLT-2 pada CVD
tetapi juga menunjukkan bahwa ada sejumlah efek samping penting
yang memerlukan pertimbangan lebih lanjut, termasuk peningkatan
risiko infeksi mikotik genital, peningkatan risiko patah tulang, diabetes.
ketoasidosis, dan pada pasien dengan penyakit arteri perifer yang
diketahui, peningkatan risiko amputasi (canagliflozin) diamati. Jika dan
sejauh mana kemungkinan komplikasi ini mempengaruhi prospek
jangka panjang untuk kelas agen ini masih harus ditentukan.
Selain itu, saat ini, tidak jelas mengapa inhibitor SGLT-2 tertentu,
tetapi tidak semua, memberikan manfaat untuk hasil CVD. Ada
kemungkinan bahwa ada efek berbeda yang belum teridentifikasi dari
struktur kimia spesifik berbagai agen ini pada metabolisme dan faktor
risiko CVD. Telah dilaporkan bahwa di antara berbagai agen di kelas ini,
terdapat perbedaan selektivitas untuk SGLT-1 versus SGLT-2; bersama
dengan perbedaan potensi dan farmakokinetik.25Jika dan bagaimana
faktor tersebut pada akhirnya dapat mempengaruhi manfaat CVD, atau
tidak, akan memerlukan penelitian lebih lanjut untuk mengatasi
kemungkinan tersebut.
Akhirnya, mengingat kemungkinan komplikasi dari kelas baru
agen antihiperglikemia yang dibahas di atas, penting untuk
menguraikan indikasi spesifik dan kontraindikasi untuk masing-masing
agen baru yang menunjukkan manfaat kardiovaskular. Dalam konteks
ini, Cosentino et al26baru-baru ini menerbitkan sebuah laporan dari
Cardiovascular Round Table of the European Society of Cardiology
untuk mempertimbangkan pedoman potensial untuk penerapan agen
baru ini yang telah menunjukkan manfaat CVD.
Pendekatan Baru untuk Menurunkan Lipid pada
Diabetes Mellitus: Menargetkan Proprotein
Convertase Subtilisin-Kexin Tipe 9
PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin-Kexin Type 9) berfungsi
untuk mempromosikan degradasi LDL-R (reseptor lipoprotein
densitas rendah), sehingga mengurangi pembersihan LDL dari
sirkulasi. Pengembangan antibodi baru yang menargetkan PCSK9
telah mengarah pada pengujian mereka pada subjek yang diobati
dengan statin, termasuk mereka yang menderita diabetes melitus.
Dalam uji coba ODYSSEY COMBO-II (Efikasi dan Keamanan
Alirocumab Versus Ezetimibe di Atas Statin pada Pasien Risiko
Kardiovaskular Tinggi Dengan Hiperkolesterolemia) menguji
alirocumab versus plasebo, dari pasien dengan statin yang dapat
ditoleransi secara maksimal dan diobati dengan alirocumab, 31%
menderita diabetes mellitus. Selama 24 minggu terapi alirocumab,
pada subjek diabetes, LDL-C berkurang sebesar 49,1%, dan pada
subjek nondiabetes, LDL-C berkurang sebesar 51,2%, yang pada
dasarnya sebanding.27Dalam laporan yang dipublikasikan tentang
alirocumab dalam HASIL ODYSSEY (Evaluasi Hasil Kardiovaskular
Setelah Sindrom Koroner Akut Selama Perawatan Dengan
Alirocumab),28khasiat atau tidak, pada pasien dengan diabetes
mellitus tidak secara eksplisit dibahas, meskipun tercatat bahwa
efek samping termasuk "diabetes memburuk atau komplikasi
diabetes di antara pasien dengan diabetes pada awal" atau
"diabetes onset baru di antara pasien tanpa diabetes pada awal"
tidak berbeda antara subjek yang diobati dengan alirocumab
versus plasebo.28Namun, dalam kasus uji coba FOURIER (Penelitian
Hasil Kardiovaskular Lebih Lanjut dengan Penghambatan PCSK9
pada Subjek Dengan Risiko Tinggi), evolocumab adalah
 Schmidt
diuji pada pasien dengan dan tanpa diabetes melitus yang
menggunakan statin dan telah mengetahui penyakit aterosklerotik;
penelitian menunjukkan bahwa pengobatan ini mengurangi risiko CVD
pada subjek diabetes dan nondiabetes dan, yang terpenting, tidak
meningkatkan risiko perkembangan T2D.29
Secara kolektif, temuan ini menunjukkan bahwa penghambatan PCSK9
tampaknya aman pada subyek diabetes dan pasien dengan diabetes mellitus
dapat memperoleh manfaat dari pengobatan ini. Namun, tentu saja, uji coba
lebih lanjut yang menguji manfaat dari golongan agen ini akan terus
memberikan data kunci tentang kegunaan/keamanan penargetan aksis ini
pada diabetes mellitus.
Menargetkan Respon Kekebalan / Peradangan
dalam Diabetes Mellitus
Bukti menunjukkan bahwa diabetes melitus disertai dengan
keadaan proinflamasi, karena ada peningkatan regulasi faktor
seminal yang mengatur atau biomark respons inflamasi, seperti
hs-CRP (protein C-reaktif sensitivitas tinggi), TLR (reseptor seperti
tol), stres oksidatif. dan NF-κB (nuclear factor-κB), dan AGEs
(produk akhir glikasi lanjut) dan reseptor permukaan sel
utamanya, RAGE (reseptor untuk AGEs).30–35Tingkat hs-CRP telah
terbukti memprediksi kejadian CVD pada pasien dengan diabetes
mellitus,36dan kadar hs-CRP berhubungan dengan kadar RAGE
yang larut dalam plasma,37dengan demikian menyoroti sifat saling
berhubungan dari sumber inflamasi dan fokus pada diabetes
mellitus tipe 1 dan T2D. Burke dkk38mempelajari jantung dari
subjek diabetes dan nondiabetes yang meninggal mendadak
akibat CVD. Mereka menemukan bahwa lesi aterosklerotik dari
T2D versus subjek kontrol menunjukkan tingkat RAGE yang lebih
Diunduh dari http://ahajournals.org pada tanggal 21 Februari 2023
tinggi dan salah satu ligan S100/calgranulin (S100A12); inti
nekrotik yang lebih besar; beban plak total dan distal yang lebih
besar; dan pewarnaan intimal yang lebih tinggi untuk ekspresi
makrofag, limfosit T, dan HLA-DR (human leukocyte antigen-DR
isotype) dibandingkan dengan subjek nondiabetes. Karena
temuan ini dan lainnya, pendekatan terapeutik telah menargetkan
respon imun/inflamasi untuk hasil CVD, dan dalam penelitian
tersebut, subyek diabetes dimasukkan. Contoh studi tersebut
termasuk yang berikut, dirinci di bawah ini.
Menargetkan Interleukin-1β
CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes
Study), adalah studi plasebo double-blind acak di mana canakinumab
versus plasebo diberikan kepada subjek yang baru saja mengalami
kejadian vaskular dan hs-CRP >2,0 mg/L; jumlah subjek dalam
penelitian ini adalah 10.061. Dari jumlah tersebut, 4.057 memiliki T2D,
4.960 memiliki prediabetes, dan sisanya memiliki kadar glukosa
normal. Pasien diikuti selama periode rata-rata 3,7 tahun. Secara
keseluruhan, uji coba itu positif dalam mempertimbangkan semua
mata pelajaran; penurunan yang signifikan dalam kematian, infark
miokard nonfatal, atau stroke diamati. Dalam analisis subset, pasien
dengan diabetes melitus memperoleh manfaat yang sama dengan
subjek tanpa diabetes melitus.39,40Menariknya, ditemukan juga bahwa
Canakinumab tidak mengurangi kejadian diabetes melitus onset baru
selama durasi penelitian, bahkan dalam menghadapi penurunan yang
signifikan pada tingkat hs-CRP dan IL (interleukin)-6. Namun, dalam 6
hingga 9 bulan pertama pengobatan, pasien yang diobati dengan
canakinumab memang mengalami penurunan HbA1c, tetapi
Terapi Baru untuk Diabetes Mellitus 561
efek tidak berkelanjutan selama durasi.40Memang, dalam studi
Fase IIb sebelumnya di mana canakinumab diberikan kepada 556
pasien dengan T2D dengan risiko vaskular tinggi, pengobatan
menghasilkan penurunan kadar hs-CRP dan IL-6, tanpa efek besar
pada lipid aterogenik,41dengan demikian menunjukkan bahwa
peningkatan risiko vaskular pada diabetes mellitus tidak semata-
mata karena kelainan lipid, tetapi lebih luas lagi karena efek unik
pada aktivasi jalur inflamasi khusus untuk glukosa dan
konsekuensi langsung atau tidak langsungnya.
Namun, sebagai catatan, pengobatan dengan canakinumab dikaitkan
dengan insiden infeksi fatal yang lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo,
meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam semua penyebab
kematian.40Jika dan bagaimana temuan ini mempengaruhi penggunaan
pada pasien dengan diabetes melitus masih harus dilihat.
Metotreksat
Dalam sebuah penelitian yang menargetkan respons imun/
inflamasi, CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial),
metotreksat dosis rendah diberikan kepada 4786 pasien dengan
T2D atau sindrom metabolik yang sebelumnya mengalami infark
miokard atau yang memiliki bukti penyakit arteri koroner
multivessel.42Titik akhir utama uji coba adalah kematian akibat
CVD atau infark miokard nonfatal atau stroke. Uji coba dihentikan
setelah rata-rata 2,3 tahun; ditemukan bahwa pengobatan dengan
metotreksat tidak menurunkan kadar IL-1β, IL-6, atau hs-CRP bila
dibandingkan dengan plasebo dan bahwa hasil primer tidak
terpenuhi.
Colchicine
Beberapa penelitian telah membahas efek colchicine pada CVD dan
respons imun/inflamasi. Nidorf et al43menguji colchicine pada 532
subjek dengan penyakit arteri koroner yang diikuti selama rata-rata 3
tahun. Hasil utama (sindrom koroner akut, serangan jantung di luar
rumah sakit, atau stroke iskemik nonkardiometabolik) berkurang
secara signifikan pada subjek yang diberi kolkisin dibandingkan subjek
yang diobati dengan plasebo. Subjek diabetes dan nondiabetes
dimasukkan dalam uji coba; namun, penulis tidak secara khusus
menyatakan apakah manfaatnya setara pada kedua kelompok. Dalam
studi lain di mana efek pengobatan colchicine pada gradien
transcoronary dari tingkat IL-1β, IL-18, dan IL-6 diselidiki, pengobatan
dengan colchicine menghasilkan penurunan yang signifikan pada
tingkat ini. Para penulis mencatat bahwa secara signifikan lebih banyak
pasien dengan diabetes mellitus pada kelompok sindrom koroner akut
yang diobati dengan colchicine dibandingkan dengan kelompok
sindrom koroner akut yang tidak diobati dengan colchicine, mereka
melakukan analisis sensitivitas dengan penyesuaian untuk diabetes
mellitus dan agen hipoglikemik oral. Mereka melaporkan bahwa
penyesuaian ini menghasilkan perbedaan signifikan yang serupa dalam
kadar sitokin antar kelompok.44Selain itu, Deftereos et al45subjek yang
diobati (N=151) dengan infark miokard elevasi segmen ST akut dengan
colchicine versus plasebo (<12 jam sejak onset nyeri) dan menemukan
bahwa subjek yang menerima colchicine menunjukkan pengurangan
yang signifikan dalam ukuran infark, yang diukur dengan area di
bawah kurva untuk Fraksi Creatine Kinase-MB (otak otot) dan
pencitraan resonansi magnetik – menentukan ukuran infark. Subjek
diabetes dan nondiabetes dimasukkan; namun, penulis tidak
melaporkan efek pengobatan berdasarkan status diabetes melitus.
 562 Arterioscler Thromb Vasc Biol April 2019
Dalam studi pencitraan, pengobatan 80 subjek dengan
sindrom koroner akut baru-baru ini dengan colchicine plus terapi
medis yang optimal versus terapi medis yang optimal saja untuk≈1
tahun menghasilkan penurunan yang signifikan dalam volume
plak atenuasi rendah dan hs-CRP.46Saat ini, sejumlah uji coba baru
yang menguji efek colchicine pada CVD sedang dilakukan.
Etil Ikosapent
Icosapent ethyl adalah asam eicosapentaenoic stabil yang baru-baru ini
diuji pada 8179 subjek untuk pencegahan kejadian kardiovaskular.
Dalam REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events Trial), pasien
dengan hipertrigliseridemia, meskipun menggunakan statin, diikuti
selama rata-rata 4,9 tahun dan menerima etil icosapent dua kali sehari
dibandingkan dengan plasebo. Titik akhir primer dalam penelitian ini
adalah gabungan dari kematian kardiovaskular, infark miokard
nonfatal atau stroke, revaskularisasi koroner, atau angina tidak stabil.
Dibandingkan dengan kelompok yang diobati dengan plasebo,
kelompok yang menerima etil icosapent menunjukkan titik akhir
primer yang berkurang secara signifikan.47
Tercatat dalam penelitian bahwa manfaat icosapent ethyl diamati
pada subjek diabetes dan nondiabetes. Efek samping termasuk
rawat inap yang lebih tinggi untuk atrial fibrillation atau flutter
pada kelompok icosapent ethyl versus plasebo dengan
kecenderungan kejadian perdarahan yang lebih serius pada
kelompok sebelumnya juga. Para penulis penelitian tersebut
berspekulasi bahwa mekanisme kerja agen ini, sebagian, dapat
dijelaskan melalui perubahan peradangan karena kadar hs-CRP
berkurang secara signifikan oleh agen ini.47
Singkatnya, rangkaian uji coba terbaru yang menargetkan
Diunduh dari http://ahajournals.org pada tanggal 21 Februari 2023
respons imun/inflamasi telah menunjukkan efek yang bervariasi
pada CVD secara umum dan, khususnya, pada pasien dengan T2D
dan sindrom metabolik. Pertimbangan ini menggarisbawahi
premis bahwa peradangan yang terkait dengan diabetes melitus
dapat memiliki fitur unik, sehingga tidak semua strategi yang
menargetkan respon anti-imun/inflamasi akan efektif. Namun,
studi ini mungkin menunjukkan bahwa biomarker kunci untuk
utilitas, khususnya pada subkelompok diabetes / sindrom
metabolik, mungkin efektif dalam menurunkan hs-CRP dan
penanda inflamasi lainnya.
Penurunan Berat Badan—Pendekatan Medis dan
Bedah pada Obesitas dan Diabetes Mellitus
Obesitas merupakan faktor risiko penting untuk banyak gangguan; di
antaranya adalah resistensi insulin dan T2D dan, secara independen,
CVD.48–50Manfaat luas dari makan sehat, misalnya, disarankan oleh
penelitian yang baru-baru ini dilaporkan disebut FINGER (Finnish
Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and
Disability) di mana kognisi ditingkatkan pada populasi lansia Finlandia
yang mempraktikkan makan sehat dibandingkan dengan konseling
diet- hanya kontrol.51Dalam konteks metabolisme, uji klinis acak
menunjukkan bahwa intervensi gaya hidup untuk mengurangi massa
tubuh dan meningkatkan aktivitas fisik memberikan sejumlah manfaat
metabolisme, dan, pada orang dengan T2D, meningkatkan kontrol
glikemik.52–54Apakah hasil ini juga memberi manfaat dalam hal
pengurangan CVD masih belum jelas. Namun, studi Look AHEAD
(Action for Health in Diabetes), sebuah studi intervensi gaya hidup
intensif, menunjukkan banyak manfaat bagi kesehatan; Namun, primer
hasil tidak terpenuhi karena tidak ada penurunan yang signifikan
dalam morbiditas dan mortalitas CVD.54–57
Dalam analisis subset tindak lanjut dari Look AHEAD,
tujuannya adalah untuk menentukan apakah kejadian CVD
bervariasi karena perubahan berat badan atau kebugaran. Hasil
utama dari studi dan analisis subset adalah kematian akibat
kardiovaskular, infark miokard nonfatal atau stroke, atau masuk
rumah sakit untuk angina. Hasil sekunder termasuk
pencangkokan bypass arteri koroner, endarterektomi karotis,
intervensi koroner perkutan, rawat inap untuk gagal jantung
kongestif, penyakit pembuluh darah perifer, atau kematian total.58
Para penulis termasuk sebagai individu kelompok referensi
yang telah menerima pendidikan penyakit standar dan
mendukung intervensi. Secara agregat, interpretasi data yang
diperoleh dari analisis ini menunjukkan bahwa ada hubungan
antara besarnya penurunan berat badan dan kejadian CVD
pada subjek dengan T2D.58
Oleh karena itu logis untuk menentukan apakah ada manfaat
operasi bariatrik pada hasil penyakit makrovaskular pada T2D. Sebuah
studi kohort observasional observasional retrospektif dari 20 235
subjek T2D dengan obesitas berat membandingkan hasil
kardiovaskular pada pasien yang menjalani, atau tidak, operasi
bariatrik.59Dalam penelitian tersebut, 5.301 subjek menjalani operasi
bariatrik, dan 14.934 dianggap sebagai subjek kontrol, tanpa operasi.
Pada follow-up 5 tahun, pasien yang telah menjalani operasi bariatrik
memiliki risiko kejadian makrovaskular yang jauh lebih rendah
dibandingkan kelompok kontrol (2,1% versus 4,3%; rasio hazard, 0,60).
Penting untuk dicatat bahwa operasi bariatrik, dibandingkan dengan
59
pendekatan penurunan berat badan medis, juga dapat memengaruhi
hormon usus dan faktor lain yang mungkin memberikan efek berbeda
pada faktor risiko terkait CVD. Uji klinis terkontrol acak akan diperlukan
untuk menjawab pertanyaan kunci ini.
Terapi RNA
Bukti yang muncul menghubungkan microRNAs (miRNAs) dan long
noncoding RNAs (lncRNAs) dengan patogenesis diabetes mellitus dan
komplikasinya.60–62Di bidang CVD dan diabetes melitus, bukti
eksperimental telah menunjukkan kegunaan memusuhi jalur ini dalam
model praklinis. Regresi gangguan aterosklerosis diabetik diatasi,
sebagian, dengan pemberian oligonukleotida anti-miRNA33.
Dibandingkan dengan oligonukleotida kontrol, pemberian
oligonukleotida yang menargetkan miRNA33 menghasilkan penurunan
kandungan makrofag plak aterosklerotik dan peradangan pada tikus
diabetes Reversa setelah penurunan lipid, yang ditelusuri ke
peningkatan regulasi pengangkut kolesterol utama,Abca1.63Pada tikus
nondiabetes, menargetkan lncRNA Chast (transkrip terkait hipertrofi
jantung) menggunakan GapmerR (oligonukleotida antisense beruntai
tunggal untuk membungkam LncRNA dan mRNA) - pembungkaman
yang dimediasi mencegah dan melemahkan remodeling jantung
patologis pada tikus yang mengalami penyempitan aorta transversal.64
Pada tikus nondiabetes, Malat1 (transkrip adenokarsinoma paru terkait
metastasis) terbukti memainkan peran perlindungan penting dalam
stroke iskemik karena tikus tanpa Malat1 menunjukkan peningkatan
ekspresi faktor proapoptosis dan proinflamasi setelah stroke iskemik.65
Selanjutnya, Malat1 mengatur angiogenesis setelah iskemia tungkai
belakang melalui regulasi VEGFR2 (faktor pertumbuhan endotel
vaskular
 Schmidt
reseptor 2).66Dalam penelitian lain, pembungkaman lncRNA Meg3 yang
dimediasi GapmeR (gen 3 yang diekspresikan secara maternal)
mencegah induksi MMP2 (matrix metalloproteinase-2) dengan
berkurangnya fibrosis jantung dan peningkatan kinerja diastolik
setelah penyempitan aorta transversal pada tikus.67
Terapi yang menargetkan RNA dan DNA muncul sebagai
peluang untuk strategi baru melawan berbagai gangguan.68,69
Oligonukleotida antisense, RNA kecil yang mengganggu, miRNA,
dan aptamer adalah beberapa contoh dari strategi tersebut.
Contoh terapi RNA yang disetujui Food and Drug Administration
termasuk fomiversen (antisense oligonucleotide diindikasikan
untuk retinitis sitomegalovirus); pegaptanib menargetkan
VEGF165, yang disetujui untuk digunakan pada degenerasi makula
terkait usia; eteplirsen, yang mengembalikan kerangka
pembacaan translasi pada gen distrofin, dengan demikian
berfungsi sebagai terapi untuk distrofi otot Duchenne; dan
nusinersen, oligonukleotida antisense yang diindikasikan untuk
atrofi otot tulang belakang.69
Secara kolektif, contoh studi praklinis dan terapi yang disetujui
Food and Drug Administration ini menjanjikan target baru untuk
pengobatan kardiovaskular dan diabetes mellitus, terutama karena
kemampuan untuk menargetkan mutasi spesifik pada gen kunci yang
terkait dengan homeostasis atau cedera kardiovaskular. Namun,
karena diabetes mellitus adalah penyakit kronis dan jangka panjang,
keamanan dan tolerabilitas terapi yang menargetkan RNA dan DNA
akan sangat penting untuk ditetapkan.
Pendekatan Molekul Kecil Novel dan Diabetes
Komplikasi Vaskular
Diunduh dari http://ahajournals.org pada tanggal 21 Februari 2023
Konsekuensi utama dari hiperglikemia yang terkait dengan diabetes
mellitus tipe 1 dan T2D adalah pembentukan AGEs. AGEs dihasilkan
dari modifikasi protein dan lipid pasca-translasi nonenzimatik karena
kondisi glukosa yang tinggi; namun, mekanisme peradangan dan pro-
oksidatif juga menghasilkan pembentukan AGEs. Misalnya, AGE utama
yang ditemukan in vivo, CML (carboxymethyl lysine)-AGE, dapat
diproduksi oleh glukosa tinggi dan melalui aktivasi sistem
myeloperoxidase dalam proses yang membutuhkan NADPH oxidases.
70,71 AGEs juga dapat dibentuk oleh hipoksia dan iskemia/reperfusi,
dengan demikian menyoroti hubungan lebih lanjut dengan diabetes
mellitus, di mana hipoksia jaringan dan peningkatan infark miokard
dan stroke menjadi ciri penyakit ini.72CML-AGE dan AGE lainnya
terdeteksi dalam plasma pasien dengan diabetes melitus73dan pada
plak aterosklerotik.74Pekerjaan terbaru menunjukkan bahwa CML-AGE
diperkaya dalam jaringan adiposa subjek dengan obesitas, bahkan
tanpa adanya diabetes mellitus.75Selain itu, pada model tikus yang
diberi makan tinggi lemak, memberi makan tikus dengan diet 60%
kkal/lemak menghasilkan peningkatan akumulasi AGEs bahkan
sebelum hewan tersebut resisten terhadap insulin atau diabetes.76
Bersama-sama, 2 studi pada model obesitas manusia dan hewan ini
menunjukkan bahwa AGEs dapat meningkat bahkan tanpa adanya
hiperglikemia.
Penemuan RAGE sebagai reseptor pensinyalan utama
untuk AGE mengarah pada temuan bahwa, di luar AGE,
RAGE adalah reseptor multiligan. Selain AGEs, molekul
superfamili imunoglobulin RAGE juga mengikat ligan
proinflamasi seperti S100/kalgranulin, HMGB1 (kelompok
mobilitas tinggi kotak 1) dan asam lisofosfatidat.77–79
RAGE dan ligannya sangat diekspresikan pada penderita diabetes manusia
Terapi Baru untuk Diabetes Mellitus 563
aterosklerosis.42,80,81Untuk menguji peran RAGE dalam
aterosklerosis diabetik dan penyakit vaskular, banyak strategi
telah digunakan dalam model hewan praklinis, seperti RAGE
terlarut (domain pengikat ligan ekstraseluler dari RAGE yang
mengikat ligan RAGE dan memblokir aktivasi reseptor permukaan
selnya) ; antibodi anti-RAGE; dan tikus (atau sumsum tulang
mereka) tanpaAger(gen yang mengkode RAGE).82–88
Penemuan bahwa domain RAGE sitoplasma mengikat formin,
DIAPH1, dan bahwa interaksi ini penting untuk pensinyalan RAGE
dalam sel vaskular dan monosit / makrofag mengidentifikasi
platform baru untuk intervensi terapeutik pada gangguan di mana
ligan RAGE menumpuk dan berkontribusi pada patobiologi,
seperti sebagai komplikasi diabetes, obesitas, dan CVD.89–93
Berbeda dengan situs pengikatan heterogen dan multipel untuk
ligan RAGE pada domain RAGE ekstraseluler,94–96situs pengikatan
DIAPH1 pada ekor RAGE cocok untuk pengikatan molekul kecil.
Solusi spektroskopi resonansi magnetik nuklir digunakan untuk
mengidentifikasi permukaan interaksi antara domain sitoplasma
RAGE dan DIAPH1 FH1 (domain homologi formin 1) karena
sensitivitas yang sangat baik dari pergeseran kimia ke lingkungan
kimia dan menunjukkan residu 3 hingga 6 dari ekor RAGE
berinteraksi dengan FH1, dan K adalah <10μperempuan jalang.
Pemetaan perubahan pergeseran
D
kimia yang diamati ke
permukaan molekul domain sitoplasma RAGE mengidentifikasi
bahwa permukaan interaksi antara domain sitoplasma RAGE dan
DIAPH1 FH1 terdiri dari patch kecil bermuatan positif yang
dibentuk oleh Q3, R4, R5, dan Q6 dengan luas total <200 Å2.97
Pekerjaan terbaru menggunakan mikroskop rekonstruksi optik
stokastik beresolusi super dan pelacakan partikel tunggal
mendukung hubungan kuat antara RAGE dan DIAPH1, baik secara
spasial maupun sehubungan dengan pengaruhnya terhadap
dinamika sitoskeleton aktin.98
Temuan ini mendorong penyaringan senyawa perpustakaan
ChemBridge CT488 pada konsentrasi tunggal, 10 μmol/L, untuk
menguji apakah molekul tersebut akan memblokir interaksi
domain sitoplasma RAGE dengan DIAPH1 yang ditangkap antibodi
dari sel kultur. Tiga belas senyawa yang secara khusus terikat
pada domain sitoplasma RAGE, bukan DIAPH1, diidentifikasi
dengan konstanta disosiasi nM. Dalam sel-sel vaskular, mereka
memblokir peradangan dan migrasi yang diinduksi ligan RAGE,
menekan cedera iskemik pada jantung perfusi yang diisolasi
dengan diabetes, dan memblokir peningkatan regulasi transkrip
mRNA inflamasi di hati dan ginjal setelah infus ligan RAGE CML-
AGE ke tikus tipe liar.99
Secara bersama-sama, data praklinis ini mendukung bahwa
interaksi domain sitoplasma RAGE dengan formin, DIAPH1, dapat
mewakili platform baru untuk pengembangan obat untuk diabetes
mellitus dan komplikasi kardiovaskular serta komplikasi lainnya.
Pekerjaan sedang dilakukan untuk memajukan potensi, keamanan,
kebaruan, dan druggability dari scaffold primer dan cadangan,
semuanya disimpulkan dari molekul yang diidentifikasi melalui layar
awal dari perpustakaan ChemBridge. Perhatikan bahwa sumbu RAGE/
DIAPH1 disajikan sebagai 1 contoh sumbu transduksi sinyal yang
dipengaruhi secara negatif oleh kadar glukosa yang tinggi dan
pembentukan AGEs. Tentu saja, target lain di bidang ini mungkin
termasuk, tetapi tidak terbatas pada, memblokir produksi AGE itu
sendiri dan memfasilitasi pembersihan AGE, semuanya sebagai upaya
untuk memadamkan peningkatan respon imun/inflamasi dan pro-
oksidatif terkait AGE.
 564 Arterioscler Thromb Vasc Biol April 2019

Perspektif—Melihat ke Depan dengan demikian berkontribusi pada upregulasi proses

Diabetes mellitus
Gambar [A] meringkas gangguan metabolisme endogen dan eksogen
kunci vis-à-vis metabolisme glukosa dan konsekuensi molekuler
mereka yang berkontribusi terhadap peningkatan CVD pada diabetes
mellitus. Munculnya hasil CVOTs dan beberapa manfaat mengejutkan
pada MACE yang terungkap dalam uji coba ini menggarisbawahi bahwa
efek langsung atau tidak langsung dari kadar glukosa yang lebih tinggi
dari normal secara signifikan mengganggu homeostasis metabolik,
sehingga memperburuk faktor yang meningkatkan risiko CVD.
Ditumpangkan pada sumber endogen dari metabolisme glukosa yang
menyimpang ini, faktor eksogen, seperti yang ada dalam makanan dan
lingkungan, dapat memperkuat paparan AGEs,
Diunduh dari http://ahajournals.org pada tanggal 21 Februari 2023
proatherogenic. Meskipun sejumlah penelitian telah mengungkap
efek buruk glukosa pada sifat ekstra dan intraseluler, efek negatif
jangka panjangnya, seperti pada glikasi (dibahas di atas) dan pada
faktor epigenetik dan memori metabolik,100.101
juga telah didalilkan untuk memainkan peran kunci dalam CVD
pada diabetes mellitus. Selain itu, efek diabetes mellitus pada
gangguan metabolisme lipid/lipoprotein, selain efeknya yang unik
dan independen, juga bersinggungan dengan mekanisme yang
digerakkan oleh glukosa ini, karena glikasi lipid dan lipoprotein
dapat mengubah fungsi spesies ini dan, selanjutnya, melalui
mekanisme yang bergantung pada reseptor / RAGE, dapat
memediasi dan memperburuk gangguan seluler.102.103Akibatnya,

Angka.Mekanisme patobiologis dan target terapi untuk diabetes melitus dan penyakit kardiovaskular (CVD).A, Contoh mekanisme yang diusulkan diabetes mellitus dan CVD. Baik kekuatan endogen maupun eksogen dapat menyatu

untuk meningkatkan kadar glukosa, salah satu konsekuensinya adalah pembentukan protein atau lipid non-enzimatis, yang disebut AGEs (advanced glycation endproducts)—faktor yang telah dikaitkan secara mekanis dengan

patogenesis CVD. Secara independen, kelainan lipid pada obesitas dan diabetes melitus menimbulkan risiko independen untuk CVD. Selain itu, 2 jalur ini dapat bertemu karena glikasi lipid dan lipoprotein telah ditunjukkan dalam

berbagai eksperimen sains dasar untuk mengatur faktor yang memperparah risiko CVD. Setelah dinyalakan, aksi glukosa, AGEs, dan lipid memodulasi jalur pensinyalan dan faktor yang mengatur ekspresi gen, termasuk microRNAs

(miRNAs) dan long noncoding RNA (lncRNAs). Konsekuensi dari perubahan ekspresi gen ini mungkin sangat luas, memengaruhi fungsi sel vaskular dan sel imun. Memang, peningkatan inflamasi vaskular terjadi pada diabetes melitus

dan menyebabkan peningkatan regulasi faktor yang menambah risiko CVD. Selain itu, studi epidemiologi jangka panjang telah menggarisbawahi bahwa pada diabetes melitus tipe 1 (T1D) dan diabetes melitus tipe 2 (T2D), efek

hiperglikemia dapat bertahan lama, menyebabkan perubahan epigenetik yang dapat memengaruhi pola ekspresi gen dan risiko CVD. bertahun-tahun. Akhirnya, perubahan mendasar dalam massa tubuh dan pengurangan aktivitas

fisik dapat menandakan peningkatan obesitas, resistensi insulin, dan jika dibiarkan, T2D. peningkatan peradangan vaskular terjadi pada diabetes melitus dan mengarah pada peningkatan faktor yang meningkatkan risiko CVD. Selain

itu, studi epidemiologi jangka panjang telah menggarisbawahi bahwa pada diabetes melitus tipe 1 (T1D) dan diabetes melitus tipe 2 (T2D), efek hiperglikemia dapat bertahan lama, menyebabkan perubahan epigenetik yang dapat

memengaruhi pola ekspresi gen dan risiko CVD. bertahun-tahun. Akhirnya, perubahan mendasar dalam massa tubuh dan pengurangan aktivitas fisik dapat menandakan peningkatan obesitas, resistensi insulin, dan jika dibiarkan,

T2D. peningkatan peradangan vaskular terjadi pada diabetes melitus dan mengarah pada peningkatan faktor yang meningkatkan risiko CVD. Selain itu, studi epidemiologi jangka panjang telah menggarisbawahi bahwa pada diabetes

melitus tipe 1 (T1D) dan diabetes melitus tipe 2 (T2D), efek hiperglikemia dapat bertahan lama, menyebabkan perubahan epigenetik yang dapat memengaruhi pola ekspresi gen dan risiko CVD. bertahun-tahun. Akhirnya, perubahan

mendasar dalam massa tubuh dan pengurangan aktivitas fisik dapat menandakan peningkatan obesitas, resistensi insulin, dan jika dibiarkan, T2D. menyebabkan perubahan epigenetik yang dapat memengaruhi pola ekspresi gen

dan risiko CVD selama bertahun-tahun. Akhirnya, perubahan mendasar dalam massa tubuh dan pengurangan aktivitas fisik dapat menandakan peningkatan obesitas, resistensi insulin, dan jika dibiarkan, T2D. menyebabkan

perubahan epigenetik yang dapat memengaruhi pola ekspresi gen dan risiko CVD selama bertahun-tahun. Akhirnya, perubahan mendasar dalam massa tubuh dan pengurangan aktivitas fisik dapat menandakan peningkatan

obesitas, resistensi insulin, dan jika dibiarkan, T2D.B, Strategi terapi yang muncul pada diabetes melitus dan disfungsi metabolik untuk memerangi CVD. Hasil terbaru dari CVOTs (Cardiovascular Outcomes Trials) menunjukkan

manfaat kardiovaskular tak terduga dari penggunaan kelas agen baru yang menargetkan hiperglikemia, yaitu GLP-1 RAs (glucagon-like peptide-1 receptor agonists) dan SGLT-2 (sodium-glucose cotransporter-2) inhibitor. Namun,

penghambat DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) belum terbukti memberikan tingkat manfaat yang sama pada CVD tetapi mungkin terkait dengan tingkat gagal jantung yang lebih tinggi. Selain itu, beberapa anggota kelas agen ini

dikaitkan dengan beberapa risiko, seperti peningkatan infeksi mikotik, peningkatan retinopati, dan risiko amputasi, untuk alasan yang tidak jelas. Untuk pengobatan maksimal dengan subjek statin atau pada subjek dengan

intoleransi statin, penelitian telah mulai menunjukkan bahwa rangkaian antibodi baru yang menargetkan PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9) dapat memberikan manfaat yang setara dalam CVD pada subjek

nondiabetes dan diabetes. Penemuan terbaru tentang peran miRNA dan lncRNA dalam komplikasi diabetes dalam model praklinis dapat mengarah pada pengujian yang lebih luas dan penggunaan oligonukleotida antisense dan

GapmeR untuk diabetes mellitus dan CVD. Keberhasilan canakinumab baru-baru ini, seperti yang diilustrasikan dalam uji coba CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study), memperkuat untuk pertama

kalinya dalam uji klinis besar manfaat penargetan peradangan untuk CVD. Dalam uji coba CANTOS, terlihat bahwa subyek diabetes dan subyek nondiabetes diuntungkan dari pendekatan ini. Perlu dicatat bahwa ada peningkatan

risiko infeksi serius pada kelompok yang diobati dengan Canakinumab vs plasebo. Jika dan bagaimana hal ini dapat mempengaruhi utilitas keseluruhan untuk subyek diabetes masih harus ditentukan. Di bidang kanker, pendekatan

baru untuk menargetkan metilasi DNA dan metilasi dan asetilasi histone mendapatkan daya tarik; mengingat bukti memori metabolik pada komplikasi diabetes, pendekatan semacam itu mungkin akan segera diuji pada diabetes

mellitus dan CVD. Intervensi gaya hidup, meskipun menggiurkan, telah lama terbukti sulit dicapai dan dipertahankan. Pekerjaan terbaru menunjukkan bahwa operasi bariatrik dapat memberikan manfaat CVD yang mungkin karena

penurunan berat badan tetapi, juga, untuk faktor lain yang akan dijelaskan (seperti perubahan hormon usus, sebagai contoh). Akhirnya, pendekatan baru untuk modifikasi penyakit, seperti antagonisme jalur pensinyalan RAGE

(reseptor untuk AGE)/DIAPH1, telah menunjukkan manfaat dalam model praklinis peradangan dan diabetes melitus. Pekerjaan sedang berlangsung untuk menguji konsep-konsep ini. Perhatikan bahwa ulasan ini dimaksudkan untuk

mengilustrasikan beberapa target yang baru muncul untuk diabetes mellitus dan CVD. Mengingat cakupan epidemi obesitas dan diabetes melitus, upaya tersebut tepat waktu dan berpotensi menyelamatkan jiwa.
 Schmidt
efek langsung dan jangka panjang yang bergantung pada glukosa
mengaktifkan jalur pensinyalan dan mengubah program ekspresi gen yang
memediasi disfungsi sel vaskular. Ditambah dengan gangguan sel imun,
faktor-faktor ini dapat bergabung untuk meningkatkan gangguan vaskular
dan, dengan demikian, meningkatkan risiko CVD pada gangguan
metabolisme ini.
Bagaimana, kemudian, strategi yang muncul dapat digunakan
untuk memerangi faktor-faktor terkait risiko ini dan, dengan demikian,
mengurangi risiko CVD pada diabetes melitus dan disfungsi metabolik?
Gambar [B] mengilustrasikan contoh agen dan pendekatan yang
berkembang untuk diabetes mellitus dan CVD. Strategi untuk
menargetkan efek merugikan dari metabolisme glukosa endogen dan
eksogen; untuk mengurangi kadar LDL proatherogenic pada subjek
yang diobati dengan statin secara maksimal; untuk memodulasi biologi
RNA dengan terapi baru terhadap miRNA, lncRNA, atau untuk
membungkam mRNA; untuk secara langsung menyerang peradangan
vaskular dan konsekuensinya dengan agen melawan sitokin seperti
IL-1 beta; dan novel, target pengembangan praklinis, seperti RAGE/
DIAPH1 (untuk memblokir sinyal buruk dari AGEs), semuanya
menjanjikan, mungkin dalam kombinasi, untuk meredakan serangan
pada sistem vaskular dan kekebalan yang diberikan oleh kadar glukosa
yang tinggi dan konsekuensi langsung / tidak langsungnya. Meskipun
tidak dibahas dalam ulasan ini, upaya menargetkan mekanisme
epigenetik, seperti metilasi DNA dan metilasi dan asetilasi histone,
sudah dalam pengembangan, terutama pada kanker.104–106Mengingat
peran yang muncul untuk epigenetik dalam ingatan maladaptif yang
diilhami oleh kadar glukosa yang tinggi, mungkin logis untuk menguji
agen tersebut pada diabetes mellitus juga.
Akhirnya, penting untuk mempertimbangkan perbedaan jenis
Diunduh dari http://ahajournals.org pada tanggal 21 Februari 2023
kelamin pada CVD dan mortalitas terkait pada diabetes melitus.
Yamagishi dan Matsui107baru-baru ini merangkum hasil beberapa studi
klinis yang menegaskan dalam meta-analisis dari 8.200.000 orang
bahwa rasio bahaya kematian akibat CVD pada penderita diabetes
adalah 2,32 dibandingkan dengan orang nondiabetes, bahkan setelah
pengukuran statistik untuk menyesuaikan usia, jenis kelamin, status
merokok , dan indeks massa tubuh.108Studi tersebut, dan lainnya,
melaporkan bahwa kelebihan risiko relatif untuk CVD kematian lebih
besar pada wanita dibandingkan pria dengan diabetes melitus.
Pengakuan pentingnya perbedaan berdasarkan jenis kelamin pada
CVD sudah sangat mendesak untuk desain studi praklinis karena, baru-
baru ini, ada peningkatan penekanan pada inklusi hewan jantan dan
betina dan sel primernya dalam studi praklinis untuk patologi tipe
CVD. .109Secara kolektif, pembedahan dan pertimbangan perbedaan
berdasarkan jenis kelamin pada CVD diabetes dalam pendekatan
terapeutik sangat menjanjikan untuk mengungkap wawasan baru yang
mendasar ke dalam patogenesis CVD, serta pengembangan kelas baru
dari strategi terapi yang dipersonalisasi.
Sebagai kesimpulan, kemajuan terbaru telah membuka jalan bagi terapi
yang bermanfaat bagi sistem kardiovaskular baik dengan pengurangan
langsung hiperglikemia maupun dengan mengurangi konsekuensi jangka
panjangnya. Mengingat epidemi besar obesitas dan T2D,110upaya untuk
menekan risiko CVD tersebut sangat penting untuk menjaga kesehatan
jangka panjang dan kualitas hidup di seluruh dunia.
Terima kasih
Kami berterima kasih atas bantuan Latoya Woods dalam
penyusunan artikel ini. Karya ini didukung oleh hibah dari United
States Public Health Service dan American Heart Association.
Terapi Baru untuk Diabetes Mellitus 565
Pengungkapan
Tidak ada.
Referensi
1. Paneni F, Beckman JA, Creager MA, Cosentino F. Diabetes dan penyakit
pembuluh darah: patofisiologi, konsekuensi klinis, dan terapi medis:
bagian I.Hati Eur J. 2013;34:2436–2443. doi: 10.1093/eurheartj/eht149
2. Livingstone SJ, Looker HC, Hothersall EJ, dkk. Risiko penyakit
kardiovaskular dan kematian total pada orang dewasa dengan diabetes
tipe 1: studi keterkaitan registri Skotlandia.PLoS Med. 2012;9:e1001321.
doi: 10.1371/journal.pmed.1001321
3. Miller RG, Costacou T, Orchard TJ. Pemodelan faktor risiko untuk penyakit
kardiovaskular pada diabetes tipe 1 dalam studi Epidemiologi Komplikasi
Diabetes Pittsburgh (EDC): perbandingan dengan Uji Coba Kontrol dan
Komplikasi Diabetes / Epidemiologi Studi Intervensi dan Komplikasi
Diabetes (DCCT/EDIC).Diabetes. 2019;68:409–419. doi: 10.2337/
db18-0515
4. Pennells L, Kaptoge S, Wood A, dkk. Penyetaraan empat algoritme risiko
kardiovaskular setelah kalibrasi ulang sistematis: metaanalisis peserta
individu dari 86 studi prospektif.Hati Eur J. 2019;40:621–631. doi:
10.1093/eurheartj/ehy653
5. Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, Sattar N, Eliasson B, Svensson AM, Zethelius
B, Miftaraj M, McGuire DK, Rosengren A, Gudbjörnsdottir S. Faktor risiko,
mortalitas, dan hasil kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2.N Engl
J Med. 2018;379:633–644. doi: 10.1056/NEJMoa1800256
6. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, dkk; Grup Kontrol. Kontrol glukosa
intensif dan hasil makrovaskular pada diabetes tipe 2.Diabetes.
2009;52:2288–2298. doi: 10.1007/s00125-009-1470-0
7. Nathan DM, Lachin J, Cleary P, Orchard T, Brillon DJ, Backlund JY, O'Leary
DH, Genuth S; Uji Coba Pengendalian dan Komplikasi Diabetes;
Kelompok Penelitian Epidemiologi Intervensi dan Komplikasi Diabetes.
Terapi diabetes intensif dan ketebalan intima-media karotis pada
diabetes mellitus tipe 1.N Engl J Med. 2003;348:2294–2303. doi: 10.1056/
NEJMoa022314
8. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ,
Raskin P, Zinman B; Diabetes Control and Complications Trial/
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/ EDIC)
Study Research Group. Perawatan intensif diabetes dan penyakit
kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 1.N Engl J Med.
2005;353:2643–2653. doi: 10.1056/NEJMoa052187
9. Pedoman Industri. Diabetes Mellitus-Mengevaluasi Risiko Kardiovaskular dalam
Terapi Anti-diabetes Baru untuk Mengobati Diabetes Tipe 2. https://www.
fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/
Guidances/ucm071627.pdf. Diakses 1 Januari 2019.
10. MacDonald PE, El-Kholy W, Riedel MJ, Salapatek AM, PE Ringan,
Wheeler MB. Berbagai tindakan GLP-1 pada proses sekresi insulin
yang distimulasi glukosa.Diabetes. 2002;51(sup 3):S434–S442.
11. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck
MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner
M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; PEMIMPIN Komite Pengarah;
Penyelidik Uji Coba PEMIMPIN. Liraglutide dan hasil kardiovaskular pada
diabetes tipe 2.N Engl J Med. 2016;375:311–322. doi: 10.1056/
NEJMoa1603827
12. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I,
Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG,
Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Penyelidik. Hasil semaglutide dan
kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2.N Engl J Med.
2016;375:1834–1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141
13. Coon SA, Crannage EF, Kerwin LC, Guyton JE. Semaglutide sekali seminggu:
meningkatkan kemanjuran dengan peringatan keamanan baru.Pakar Rev
Clinic Pharmacol. 2018;11:1061–1072. doi: 10.1080/17512433.2018.1534201
14. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, dkk; Kelompok Studi EXSCEL. Efek exenatide
sekali seminggu pada hasil kardiovaskular pada diabetes tipe 2.
N Engl J Med. 2017;377:1228–1239. doi: 10.1056/NEJMoa1612917
15. Wittbrodt ET, Eudicone JM, Bell KF, Enhoffer DM, Latham K, Green JB.
Generalisasi kriteria pendaftaran percobaan hasil kardiovaskular agonis
reseptor peptida-1 seperti glukagon untuk populasi diabetes tipe 2 di AS.
Am J Manag Care. 2018;24(8 dpl):S146–S155.
16. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, dkk; Kelompok Studi TECOS. Efek
sitagliptin pada hasil kardiovaskular pada diabetes tipe 2.N Engl J Med.
2015;373:232–242. doi: 10.1056/NEJMoa1501352
17. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, dkk. Efek linagliptin vs plasebo pada
kejadian kardiovaskular utama pada orang dewasa dengan diabetes tipe 2 dan
 566 Arterioscler Thromb Vasc Biol April 2019
risiko kardiovaskular dan ginjal yang tinggi: uji klinis acak CARMELINA.
JAMA. 2019;321:69–79. doi: 10.1001/jama.2018.18269
18. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, dkk; Tim Pengarah dan
Penyelidik SAVOR-TIMI 53. Saxagliptin dan hasil kardiovaskular
pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2.N Engl J Med.
2013;369:1317– 1326. doi: 10.1056/NEJMoa1307684
19. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL,
Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad
F; MEMERIKSA Penyidik. Alogliptin setelah sindrom koroner akut pada
pasien dengan diabetes tipe 2.N Engl J Med. 2013;369:1327– 1335. doi:
10.1056/NEJMoa1305889
20.Drucker DJ, Nauck MA. Sistem inkretin: agonis reseptor peptida-1 seperti
glukagon dan penghambat dipeptidil peptidase-4 pada diabetes tipe 2.
Lanset. 2006;368:1696–1705. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69705-5
21. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S,
Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi
SE; HASIL EMPA-REG Penyidik. Empagliflozin, hasil kardiovaskular,
dan mortalitas pada diabetes tipe 2.N Engl J Med. 2015;373:2117–
2128. doi: 10.1056/NEJMoa1504720
22. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu
N, Shaw W, Hukum G, Desai M, Matthews DR; Kelompok Kolaborasi
Program KANVAS. Canagliflozin dan kejadian kardiovaskular dan
ginjal pada diabetes tipe 2.N Engl J Med. 2017;377:644–657. doi:
10.1056/NEJMoa1611925
23. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, dkk; MENYATAKAN–TIMI 58 Penyidik.
Dapagliflozin dan hasil kardiovaskular pada diabetes tipe 2.N Engl J Med.
2019;380:347–357. doi: 10.1056/NEJMoa1812389
24. Skema AJ. Efek kardiovaskular dari agen penurun glukosa oral baru:
penghambat DPP-4 dan SGLT-2.Sir Res. 2018;122:1439–1459. doi:
10.1161/CIRCRESAHA.117.311588
25. Inhibitor Isaji M. SGLT2: desain molekuler dan perbedaan potensial efek.
Ginjal Int Suppl. 2011:S14–S19. doi: 10.1038/ki.2010.511
26. Cosentino F, Ceriello A, Baeres FMM, dkk. Mengatasi risiko kardiovaskular
pada diabetes melitus tipe 2: laporan dari European Society of
Cardiology Cardiovascular Roundtable [diterbitkan online menjelang
cetak 16 November 2018].Hati Eur J. doi: 10.1093/eurheartj/ehy677
27. Leiter LA, Zamorano JL, Bujas-Bobanovic M, Louie MJ, Lecorps
Diunduh dari http://ahajournals.org pada tanggal 21 Februari 2023
G, Cannon CP, Handelsman Y. Efikasi dan keamanan alirocumab
penurun lipid pada pasien dengan atau tanpa diabetes: sub-analisis
ODYSSEY COMBO II.Diabetes Obes Metab. 2017;19:989–996. doi:
10.1111/dom.12909
28. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, dkk; Komite dan Penyelidik HASIL
ODYSSEY. Alirocumab dan hasil kardiovaskular setelah sindrom
koroner akut.N Engl J Med. 2018;379:2097–2107. doi: 10.1056/
NEJMoa1801174
29. Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, dkk. Keamanan kardiovaskular
dan kemanjuran evolocumab inhibitor PCSK9 pada pasien dengan
dan tanpa diabetes dan efek evolocumab pada glikemia dan risiko
diabetes baru: analisis prespecified dari uji coba terkontrol acak
FOURIER.Endokrinol Diabetes Lancet. 2017;5:941–950. doi: 10.1016/
S2213-8587(17)30313-3
30. Dasu MR, Devaraj S, Park S, Jialal I. Peningkatan aktivasi toll-like receptor (TLR)
dan ligan TLR pada subjek diabetes tipe 2 yang baru didiagnosis. Perawatan
Diabetes. 2010;33:861–868. doi: 10.2337/dc09-1799
31. Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, Grodsky GM. Stres oksidatif dan jalur
pensinyalan yang diaktifkan stres: hipotesis pemersatu diabetes tipe 2.
Endocr Pdt. 2002;23:599–622. doi: 10.1210/er.2001-0039
32. Hanefeld M, Marx N, Pfützner A, Baurecht W, Lübben G, Karagiannis
E, Stier U, Forst T. Efek anti-inflamasi pioglitazone dan/atau simvastatin
pada pasien risiko kardiovaskular tinggi dengan peningkatan protein C-
reaktif sensitivitas tinggi: Studi PIOSTAT.J Am Coll Cardiol. 2007;49:290–
297. doi: 10.1016/j.jacc.2006.08.054
33. Hayaishi-Okano R, Yamasaki Y, Katakami N, Ohtoshi K, Gorogawa
S, Kuroda A, Matsuhisa M, Kosugi K, Nishikawa N, Kajimoto Y, Hori
M. Peningkatan protein C-reaktif berhubungan dengan aterosklerosis karotid
stadium awal pada subjek muda dengan diabetes tipe 1.Perawatan Diabetes.
2002;25:1432–1438.
34. López-Díez R, Shekhtman A, Ramasamy R, Schmidt AM. Mekanisme
seluler dan konsekuensi glikasi pada aterosklerosis dan obesitas.
Biochim Biophys Acta. 2016;1862:2244–2252. doi: 10.1016/j.bbadis.
2016.05.005
35. Daffu G, del Pozo CH, O'Shea KM, Ananthakrishnan R, Ramasamy
R, Schmidt AM. Peran radikal RAGE dalam patogenesis stres
oksidatif pada penyakit kardiovaskular dan seterusnya.Int J Mol Sci.
2013;14:19891–19910. doi: 10.3390/ijms141019891
36. Soinio M, Marniemi J, Laakso M, Lehto S, Rönnemaa T. Protein C-reaktif sensitivitas
tinggi dan mortalitas penyakit jantung koroner pada pasien dengan diabetes tipe 2:
studi tindak lanjut selama 7 tahun.Perawatan Diabetes. 2006;29:329–333.
37. XF, Zhao Y, Yu JY, Liu JS, Gu WJ, Gao F. Plasma sRAGE secara independen
dikaitkan dengan protein C-reaktif sensitivitas tinggi pada diabetes tipe 2
tanpa penyakit arteri koroner.Praktek Diabetes Res Clin. 2010;87:e19– e22. doi:
10.1016/j.diabres.2009.12.005
38. Burke AP, Kolodgie FD, Zieske A, Fowler DR, Weber DK, Varghese PJ, Farb
A, Virmani R. Temuan morfologi plak aterosklerotik koroner pada
penderita diabetes: studi postmortem.Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2004;24:1266–1271. doi: 10.1161/01.ATV.0000131783.74034.97
39. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, dkk; Grup Uji Coba CANTOS. Terapi
antiinflamasi dengan canakinumab untuk penyakit aterosklerotik.
N Engl J Med. 2017;377:1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914
40. Everett BM, Donath MY, Pradhan AD, Thuren T, Pais P, Nicolau JC,
Glynn RJ, Libby P, Ridker PM. Terapi anti-inflamasi dengan
Canakinumab untuk pencegahan dan pengelolaan diabetes.J Am
Coll Cardiol. 2018;71:2392–2401. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.002
41. Ridker PM, Howard CP, Walter V, Everett B, Libby P, Hensen J, Thuren T;
Grup Investigasi Percontohan CANTOS. Efek penghambatan
interleukin-1β dengan canakinumab pada hemoglobin A1c, lipid, protein
C-reaktif, interleukin-6, dan fibrinogen: uji coba terkontrol plasebo fase
IIb acak. Sirkulasi. 2012;126:2739–2748. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.
112.122556
42. Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, dkk. Metotreksat dosis rendah untuk
pencegahan kejadian aterosklerotik.N Engl J Med. 2019;380:752–762.
doi: 10.1056/NEJMoa1809798
43. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Colchicine dosis
rendah untuk pencegahan sekunder penyakit kardiovaskular.J Am Coll
Cardiol. 2013;61:404–410. doi: 10.1016/j.jacc.2012.10.027
44. Martínez GJ, Robertson S, Barraclough J, Xia Q, Mallat Z, Bursill C,
Celermajer DS, Patel S. Colchicine secara akut menekan produksi sitokin
inflamasi jantung lokal pada pasien dengan sindrom koroner akut.J Am
Heart Assoc. 2015;4:e002128. doi: 10.1161/JAHA.115.002128
45. Deftereos S, Giannopoulos G, Angelidis C, Alexopoulos N, Filippatos
G, Papoutsidakis N, Sianos G, Goudevenos J, Alexopoulos D, Pyrgakis
V, Cleman MW, Manolis AS, Tousoulis D, Lekakis J. Pengobatan anti-
inflamasi dengan colchicine pada infark miokard akut: studi
percontohan. Sirkulasi. 2015;132:1395–1403. doi: 10.1161/
CIRCULATIONAHA. 115.017611
46. Terapi Vaidya K, Arnott C, Martínez GJ, Ng B, McCormack S, Sullivan
DR, Celermajer DS, Patel S. Colchicine dan stabilisasi plak pada
pasien dengan sindrom koroner akut: studi angiografi koroner CT.
Pencitraan Kardiovaskular JACC. 2018;11(2 poin 2):305–316. doi:
10.1016/j.jcmg.2017.08.013
47. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, Doyle
RT Jr, Juliano RA, Jiao L, Granowitz C, Tardif JC, Ballantyne CM; Penyelidik
REDUCE-IT. Pengurangan risiko kardiovaskular dengan icosapent ethyl
untuk hipertrigliseridemia.N Engl J Med. 2019;380:11–22. doi: 10.1056/
NEJMoa1812792
48. Bogers RP, Bemelmans WJ, Hoogenveen RT, Boshuizen HC, Woodward
M, Knekt P, van Dam RM, Hu FB, Visscher TL, Menotti A, Thorpe RJ Jr, Jamrozik
K, Calling S, Strand BH, Shipley MJ; Investigator Kolaborasi BMI-CHD. Asosiasi
kelebihan berat badan dengan peningkatan risiko penyakit jantung koroner
sebagian independen dari tekanan darah dan kadar kolesterol: meta-analisis
dari 21 studi kohort termasuk lebih dari 300.000 orang. Arch Intern Med.
2007;167:1720–1728. doi: 10.1001/archinte.167.16.1720
49. Colditz GA, Willett WC, Rotnitzky A, Manson JE. Pertambahan berat badan
sebagai faktor risiko diabetes mellitus klinis pada wanita.Ann Intern Med.
1995;122:481–486.
50. Guh DP, Zhang W, Bansback N, Amarsi Z, Birmingham CL, Anis AH. Insiden
penyakit penyerta terkait obesitas dan kelebihan berat badan: tinjauan
sistematis dan meta-analisis.Kesehatan Masyarakat BMC. 2009;9:88. doi:
10.1186/1471-2458-9-88
51. Lehtisalo J, Levalahti E, Lindstrom J, Hanninen T, Paajanen T, Peltonen
M, Antikainen R, Laatikainen T, Strandberg T, Soininen H, Tuomilehto
J, Kivipelto M, Ngandu T. Perubahan pola makan dan kognisi selama 2
tahun dalam uji coba intervensi multidomain-Studi Intervensi Geriatrik
Finlandia untuk Mencegah Gangguan dan Cacat Kognitif (JARI)
[diterbitkan online sebelum cetak 23 November 2018].Demensia
Alzheimer. doi: 10.1016/j.jalz.2018.10.001
52. Stevens VJ, Obarzanek E, Cook NR, Lee IM, Appel LJ, Smith West
D, Milas NC, Mattfeldt-Beman M, Belden L, Bragg C, Millstone M, Raczynski J,
Brewer A, Singh B, Cohen J; Uji Coba untuk Kelompok Keahlian Pencegahan
Hipertensi. Penurunan berat badan jangka panjang dan perubahan darah
 Schmidt
tekanan: hasil Uji Coba Pencegahan Hipertensi, fase II.Ann Intern
Med. 2001;134:1–11.
53. Aucott L, Gray D, Rothnie H, Thapa M, Waweru C. Pengaruh intervensi gaya hidup dan
penurunan berat badan jangka panjang pada hasil lipid - tinjauan sistematis. Obes
Pdt. 2011;12:e412–e425. doi: 10.1111/j.1467-789X.2010.00819.x
54. Wing RR, Bolin P, Brancati FL, dkk. Efek kardiovaskular dari intervensi
gaya hidup intensif pada diabetes tipe 2.N Engl J Med. 2013;369:145–154.
55. Rejeski WJ, Ip EH, Bertoni AG, Bray GA, Evans G, Gregg EW, Zhang Q; Lihat KE
DEPAN Kelompok Riset. Perubahan gaya hidup dan mobilitas pada orang
dewasa obesitas dengan diabetes tipe 2.N Engl J Med. 2012;366:1209–1217.
doi: 10.1056/NEJMoa1110294
56. Wing RR, Lang W, Wadden TA, Safford M, Knowler WC, Bertoni AG, Hill JO, Brancati FL,
Peters A, Wagenknecht L; Lihat KE DEPAN Kelompok Riset. Manfaat penurunan berat
badan sedang dalam meningkatkan faktor risiko kardiovaskular pada individu yang
kelebihan berat badan dan obesitas dengan diabetes tipe 2.Perawatan Diabetes.
2011;34:1481–1486. doi: 10.2337/dc10-2415
57. Knowler WC, Bahnson JL, Bantle JP, dkk; Grup Riset LookAHEAD. Pengaruh
intervensi penurunan berat badan perilaku jangka panjang pada nefropati
pada orang dewasa yang kelebihan berat badan atau obesitas dengan
diabetes tipe 2: analisis sekunder dari uji klinis acak Look AHEAD.Endokrinol
Diabetes Lancet. 2014;2:801–809. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70156-1
58. Gregg EW, Jakicic JM, Blackburn G, dkk; Lihat KE DEPAN Kelompok Riset.
Asosiasi besarnya penurunan berat badan dan perubahan kebugaran
fisik dengan hasil penyakit kardiovaskular jangka panjang pada orang
yang kelebihan berat badan atau obesitas dengan diabetes tipe 2:
analisis post-hoc dari uji klinis acak Look AHEAD.Endokrinol Diabetes
Lancet. 2016;4:913–921. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30162-0
59. Fisher DP, Johnson E, Haneuse S, Arterburn D, Coleman KJ, O'Connor PJ,
O'Brien R, Bogart A, Theis MK, Anau J, Schroeder EB, Sidney S. Asosiasi
antara operasi bariatrik dan hasil penyakit makrovaskular pada pasien
dengan diabetes tipe 2 dan obesitas berat.JAMA. 2018;320:1570–1582.
doi: 10.1001/jama.2018.14619
60. Leung A, Natarajan R. Long noncoding RNAs pada diabetes dan
komplikasi diabetes.Sinyal Redoks Antioksidan. 2018;29:1064–1073. doi:
10.1089/ars.2017.7315
61. Zhang HN, Xu QQ, Thakur A, Alfred MO, Chakraborty M, Ghosh A, Yu XB.
Disfungsi endotel pada diabetes dan hipertensi: peran microRNA dan
Diunduh dari http://ahajournals.org pada tanggal 21 Februari 2023
RNA non-coding yang panjang.Sains Kehidupan. 2018;213:258–268. doi:
10.1016/j.lfs.2018.10.028
62. Regazzi R. MicroRNAs sebagai target terapi untuk pengobatan diabetes
melitus dan komplikasinya.Opini Pakar Ada Target. 2018;22:153– 160.
doi: 10.1080/14728222.2018.1420168
63. Distel E, Barrett TJ, Chung K, Girgis NM, Parathath S, Essau CC, Murphy AJ,
Moore KJ, Fisher EA. penghambatan miR33 mengatasi efek merugikan
dari diabetes mellitus pada regresi plak aterosklerosis pada tikus.Sir Res.
2014;115:759–769. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.304164
64. Viereck J, Kumarswamy R, Foinquinos A, dkk. RNA Chast noncoding yang
panjang mendorong remodeling jantung.Sci Transl Med. 2016;8:326ra22. doi:
10.1126/scitranslmed.aaf1475
65. Zhang X, Tang X, Liu K, Hamblin MH, Yin KJ. RNA Malat1 noncoding yang
panjang mengatur patologi serebrovaskular pada stroke iskemikJ
Neurosci. 2017;37:1797–1806. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3389-16.2017
66. Zhang X, Tang X, Hamblin MH, Yin KJ. RNA Malat1 non-coding yang panjang mengatur
angiogenesis pada iskemia tungkai belakangInt J Mol Sci. 2018;19:E1723.
67. Piccoli MT, Gupta SK, Viereck J, Foinquinos A, Samolovac S, Kramer
FL, Garg A, Remke J, Zimmer K, Batkai S, Thum T. Penghambatan
lncRNA Meg3 yang diperkaya fibroblast jantung mencegah fibrosis
jantung dan disfungsi diastolik .Sir Res. 2017;121:575–583. doi:
10.1161/CIRCRESAHA.117.310624
68. Kaczmarek JC, Kowalski PS, Anderson DG. Kemajuan dalam penyampaian
terapi RNA: dari konsep hingga realitas klinis.Genom Medis. 2017; 9:60.
doi: 10.1186/s13073-017-0450-0
69. Laina A, Gatsiou A, Georgiopoulos G, Stamatelopoulos K, Stellos K. RNA
terapi dalam pengobatan presisi kardiovaskular.Fisik Depan. 2018;9:953.
doi: 10.3389/fphys.2018.00953
70. Anderson MM, Requena JR, Crowley JR, Thorpe SR, Heinecke JW. Sistem
myeloperoxidase dari fagosit manusia menghasilkan Nepsilon-
(carboxymethyl)lysine pada protein: sebuah mekanisme untuk
menghasilkan produk akhir glikasi lanjut di tempat peradangan.
Investasi J Clin. 1999;104:103–113. doi: 10.1172/JCI3042
71. Anderson MM, Heinecke JW. Produksi N(epsilon)-(karboksimetil) lisin
terganggu pada tikus yang kekurangan NADPH oksidase: peran oksidan
turunan fagosit dalam pembentukan produk akhir glikasi lanjut selama
peradangan.Diabetes. 2003;52:2137–2143.
72. Chang JS, Wendt T, Qu W, Kong L, ZouYS, Schmidt AM, Yan SF. Kekurangan
oksigen memicu upregulasi respon pertumbuhan awal-1 oleh
Terapi Baru untuk Diabetes Mellitus 567
reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan.Sir Res. 2008;102:905– 913.
doi: 10.1161/CIRCRESAHA.107.165308
73. Takeuchi M, Makita Z, Yanagisawa K, Kameda Y, Koike T. Deteksi produk
akhir glikasi lanjut noncarboxymethyllysine dan carboxymethyllysine
(AGE) dalam serum pasien diabetes.Mol Med. 1999;5:393–405.
74. Piarulli F, Lapolla A, Ragazzi E, Susana A, Sechi A, Nollino L, Cosma
C, Fedele D, Sartore G. Peran RAGE sekretori endogen (esRAGE) dalam
bertahan melawan pembentukan plak yang disebabkan oleh stres
oksidatif pada pasien diabetes tipe 2.Aterosklerosis. 2013;226:252–257.
doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.10.050
75. Gaens KH, Goossens GH, Niessen PM, van Greevenbroek MM, van der
Kallen CJ, Niessen HW, Rensen SS, Buurman WA, Greve JW, Blaak EE, van
Zandvoort MA, Bierhaus A, Stehouwer CD, Schalkwijk CG. Nε-
(carboxymethyl)lysine-receptor untuk sumbu produk akhir glikasi lanjut
adalah modulator kunci dari disregulasi ekspresi adipokin dan resistensi
insulin yang diinduksi obesitas.Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2014;34:1199– 1208. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.302281
76. Lagu F, Hurtado del Pozo C, Rosario R, Zou YS, Ananthakrishnan
R, Xu X, Patel PR, Benoit VM, Yan SF, Li H, Friedman RA, Kim JK, Ramasamy R,
Ferrante AW Jr, Schmidt AM. RAGE mengatur respons metabolisme dan
inflamasi terhadap pemberian makan tinggi lemak pada tikus.Diabetes.
2014;63:1948–1965. doi: 10.2337/db13-1636
77. Hofmann MA, Drury S, Fu C, dkk. RAGE memediasi sumbu proinflamasi baru:
reseptor permukaan sel sentral untuk polipeptida S100/kalgranulin. Sel.
1999;97:889–901.
78. Hori O, Brett J, Slattery T, Cao R, Zhang J, Chen JX, Nagashima M, Lundh
ER, Vijay S, Nitecki D. Reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan (RAGE)
adalah situs pengikatan seluler untuk amfoterin. Mediasi pertumbuhan
neurit dan koekspresi amarah dan amfoterin dalam sistem saraf yang
sedang berkembang.J Biol Kimia. 1995;270:25752–25761.
79. Rai V, Touré F, Chitayat S, Pei R, Lagu F, Li Q, Zhang J, Rosario R,
Ramasamy R, Chazin WJ, Schmidt AM. Asam lisofosfatidat menargetkan
jalur vaskular dan onkogenik melalui pensinyalan RAGE.J Exp Med.
2012;209:2339–2350. doi: 10.1084/jem.20120873
80. Cuccurullo C, Iezzi A, Fazia ML, De Cesare D, Di Francesco A, Muraro R,
Bei R, Ucchino S, Spigonardo F, Chiarelli F, Schmidt AM, Cuccurullo F,
Mezzetti A, Cipollone F. Penindasan RAGE sebagai dasar stabilisasi plak
simvastatindependent pada diabetes tipe 2.Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 2006;26:2716–2723. doi: 10.1161/01.ATV.0000249630.02085.12
81. Cipollone F, Iezzi A, Fazia M, Zucchelli M, Pini B, Cuccurullo C, De Cesare D, De
Blasis G, Muraro R, Bei R, Chiarelli F, Schmidt AM, Cuccurullo F, Mezzetti A.
RAGE reseptor sebagai faktor perkembangan yang memperkuat respons
inflamasi dan proteolitik yang bergantung pada arakidonat pada plak
aterosklerotik manusia: peran kontrol glikemik.Sirkulasi. 2003;108:1070–1077.
doi: 10.1161/01.CIR.0000086014.80477.0D
82. López-Díez R, Shen X, Daffu G, Khursheed M, Hu J, Lagu F, Rosario
R, Xu Y, Li Q, Xi X, Zou YS, Li H, Schmidt AM, Yan SF. Penghapusan ager
meningkatkan peradangan otot iskemik, angiogenesis, dan pemulihan aliran
darah pada tikus diabetes.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37:1536– 1547.
doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309714
83. Koulis C, Kanellakis P, Pickering RJ, Tsorotes D, Murphy AJ, Gray SP, Thomas MC,
Jandeleit-Dahm KA, Cooper ME, Allen TJ. Peran reseptor yang diturunkan dari
sumsum tulang dan non-sumsum tulang untuk produk akhir glikasi lanjut
(RAGE) dalam model tikus aterosklerosis terkait diabetes.Klinik Sci (Lond).
2014;127:485–497. doi: 10.1042/CS20140045
84. Bu DX, Rai V, Shen X, Rosario R, Lu Y, D'Agati V, Yan SF, Friedman RA,
Nuglozeh E, Schmidt AM. Aktivasi cabang ROCK1 dari jalur transforming
growth factor-beta berkontribusi pada percepatan aterosklerosis yang
bergantung pada RAGE pada tikus diabetes ApoE-null.Sir Res.
2010;106:1040–1051. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.201103
85. Wendt T, Harja E, Bucciarelli L, Qu W, Lu Y, Rong LL, Jenkins DG, Stein G,
Schmidt AM, Yan SF. RAGE memodulasi peradangan vaskular dan
aterosklerosis dalam model murine diabetes tipe 2.Aterosklerosis.
2006;185:70–77. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2005.06.013
86. Bucciarelli LG, Wendt T, Qu W, Lu Y, Lalla E, Rong LL, Goova MT, Moser B,
Kislinger T, Lee DC, Kashyap Y, Stern DM, Schmidt AM. Blokade RAGE
menstabilkan aterosklerosis yang terbentuk pada tikus diabetes
apolipoprotein E-null.Sirkulasi. 2002;106:2827–2835.
87. Park L, Raman KG, Lee KJ, LuY, Ferran LJ Jr, ChowWS, Stern D, Schmidt
AM. Penekanan aterosklerosis diabetik yang dipercepat oleh reseptor
terlarut untuk produk akhir glikasi lanjut.Nat Med. 1998;4:1025–1031.
doi: 10.1038/2012
88. Bucciarelli LG, Ananthakrishnan R, Hwang YC, Kaneko M, Song F, Jual DR,
Strauch C, Monnier VM, Yan SF, Schmidt AM, Ramasamy R. RAGE dan
modulasi cedera iskemik pada miokardium diabetes.Diabetes.
2008;57:1941–1951. doi: 10.2337/db07-0326
 568 Arterioscler Thromb Vasc Biol April 2019

89. Hudson BI, Kalea AZ, Del Mar Arriero M, Harja E, Boulanger E, D'Agati
V, Schmidt AM. Interaksi domain sitoplasma RAGE dengan diaphanous-1
diperlukan untuk migrasi seluler yang distimulasi ligan melalui aktivasi
Rac1 dan Cdc42.J Biol Kimia. 2008;283:34457–34468. doi: 10.1074/
jbc.M801465200
90. Zhou X, Weng J, Xu J, Xu Q, Wang W, Zhang W, Huang Q, Guo X. Mdia1
sangat penting untuk hiperpermeabilitas endotel yang diinduksi produk
akhir glikasi lanjutan.Biokimia Fisiol Sel. 2018;45:1717–1730. doi:
10.1159/000487780
91. Touré F, Fritz G, Li Q, Rai V, Daffu G, Zou YS, Rosario R, Ramasamy
R, Alberts AS, Yan SF, Schmidt AM. Formin mDia1 memediasi remodeling
vaskular melalui integrasi jalur transduksi oksidatif dan sinyal. Sir Res.
2012;110:1279–1293. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.262519
92. Xu Y, Toure F, Qu W, Lin L, Lagu F, Shen X, Rosario R, Garcia J, Schmidt
AM, Yan SF. Advanced glycation end product (AGE)-receptor for AGE
(RAGE) signaling dan up-regulasi Egr-1 dalam makrofag hipoksia.J Biol
Kimia. 2010;285:23233–23240. doi: 10.1074/jbc.M110.117457
93. O'Shea KM, Ananthakrishnan R, Li Q, Quadri N, Thiagarajan D,
Sreejit G, Wang L, Zirpoli H, Aranda JF, Alberts AS, Schmidt AM,
Ramasamy R. Formin, DIAPH1, adalah modulator kunci dari cedera
iskemia / reperfusi miokard.EBioMedicine. 2017;26:165–174. doi:
10.1016/j.ebiom.2017.11.012
94. Xie J, Burz DS, He W, Bronstein IB, Lednev I, Shekhtman A. Hexameric
calgranulin C (S100A12) berikatan dengan reseptor untuk produk akhir
terglikasi lanjut (RAGE) menggunakan tambalan pengikat target hidrofobik
simetris.J Biol Kimia. 2007;282:4218–4231. doi: 10.1074/jbc.M608888200
95. Xie J, Reverdatto S, Frolov A, Hoffmann R, Burz DS, Shekhtman A. Dasar
struktural untuk pengenalan pola oleh reseptor untuk produk akhir
glikasi lanjutan (RAGE).J Biol Kimia. 2008;283:27255–27269. doi: 10.1074/
jbc.M801622200
96. Xue J, Rai V, Singer D, Chabierski S, Xie J, Reverdatto S, Burz DS,
Schmidt AM, Hoffmann R, Shekhtman A. Pengenalan produk akhir
glikasi lanjutan oleh reseptor untuk AGEs.Struktur. 2011;19:722–
732. doi: 10.1016/j.str.2011.02.013
97. Rai V, Maldonado AY, Burz DS, Reverdatto S, Yan SF, Schmidt AM,
Shekhtman A. Sinyal transduksi dalam reseptor untuk produk akhir
glikasi lanjutan (RAGE): struktur solusi kemarahan C-terminal (ctRAGE)
Diunduh dari http://ahajournals.org pada tanggal 21 Februari 2023
99. Manigrasso MB, Pan J, Rai V, Zhang J, Reverdatto S, Quadri N, DeVita RJ,
Ramasamy R, Shekhtman A, Schmidt AM. Penghambatan molekul kecil dari
transduksi sinyal RAGE-DIAPH1 yang distimulasi oleh ligan.Rep Sains.
2016;6:22450. doi: 10.1038/srep22450
100. Costantino S, Ambrosini S, Paneni F. Pemandangan epigenetik dalam
komplikasi kardiovaskular diabetes [diterbitkan online sebelum cetak 5
Oktober 2018].J Investasi Endokrinol. doi: 10.1007/s40618-018-0956-3
101. Reddy MA, Zhang E, Natarajan R. Mekanisme epigenetik pada
komplikasi diabetes dan memori metabolik.Diabetes. 2015;58:443–455.
doi: 10.1007/s00125-014-3462-y
102. Yamagishi SI, Matsui T. Peran akumulasi Advanced Glycation End
Product (AGE) yang diinduksi hiperglikemia pada aterosklerosis.Ann
Vasc Dis. 2018;11:253–258. doi: 10.3400/avd.ra.18-00070
103. Suzuki K, Nakagawa K, Miyazawa T. Augmentasi glikasi lipid darah dan
oksidasi lipid pada pasien diabetes.Klinik Kimia Lab Med. 2014;52:47–
52. doi: 10.1515/cclm-2012-0886
104. Mazur PK, Herner A, Mello SS, dkk. Penghambatan gabungan protein keluarga
BET dan histone deacetylases sebagai terapi berbasis epigenetik potensial
untuk adenokarsinoma duktus pankreas.Nat Med. 2015;21:1163– 1171. doi:
10.1038/nm.3952
105. Lagu SH, Han SW, Bang YJ. Terapi berbasis epigenetik pada kanker:
berkembang hingga saat ini.Narkoba. 2011;71:2391–2403. doi:
10.2165/11596690- 000000000-00000
106. Ferrari A, Longo R, Silva R, Mitro N, Caruso D, De Fabiani E,
pengubah Crestani M. Epigenome dan pengkabelan metabolik:
batasan baru dalam terapi.Pharmacol Ther. 2019;193:178–193.
doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.08.008
107. Yamagishi SI. Perbedaan jenis kelamin dalam tingkat kematian kardiovaskular
yang terkait dengan diabetes.Diabetes Metab Res Pdt. 2018;34:e3059. doi:
10.1002/dmrr.3059
108. Fowkes FG, Rudan D, Rudan I, Aboyans V, Denenberg JO,
McDermott MM, Norman PE, Sampson UK, Williams LJ, Mensah
GA, Criqui MH. Perbandingan perkiraan prevalensi global dan
faktor risiko penyakit arteri perifer pada tahun 2000 dan 2010:
tinjauan dan analisis sistematis.Lanset. 2013;382:1329–1340. doi:
10.1016/S0140-6736(13)61249-0
109. Lu HS, Schmidt AM, Hegele RA, Mackman N, Rader DJ, Weber

dan pengikatannya ke mDia1.J Biol Kimia. 2012;287:5133–5144. doi:
10.1074/jbc.M111.277731
98. Zhu Q, Smith EA. Diaphanous-1 memengaruhi pengelompokan skala
nano dan difusi lateral reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan
(RAGE).Biochim Biophys Acta Biomembr. 2019;1861:43–49. doi: 10.1016/
j.bbamem.2018.10.015
C, Daugherty A. Melaporkan perbedaan jenis kelamin dan jenis kelamin
dalam studi praklinis.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38:e171–e184. doi:
10.1161/ATVBAHA.118.311717
110. Chobot A, Górowska-Kowolik K, Sokołowska M, Jarosz-Chobot P. Obesitas dan
diabetes-bukan hanya hubungan sederhana antara dua epidemi. Diabetes
Metab Res Pdt. 2018;34:e3042. doi: 10.1002/dmrr.3042

Highlight
• Penyakit kardiovaskular tetap menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada orang dengan diabetes melitus tipe 1 atau 2.
• Persyaratan untuk CVOTs (Cardiovascular Outcomes Trials) untuk pengobatan antidiabetes mellitus yang baru telah mengungkap manfaat
kardioprotektif yang tidak terduga pada beberapa kelas agen baru, seperti GLP-1 RAs (glucagon-like peptide-1 receptor agonists) dan SGLT- 2
(sodium-glucose cotransporter-2) inhibitor.
• Studi terbaru yang menguji antibodi terhadap PCKSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin tipe 9) telah menunjukkan manfaat kardiovaskular pada subjek baik tanpa
dan dengan diabetes mellitus, sehingga memberikan terapi komplementer baru pada diabetes mellitus dan dislipidemia.
• Pendekatan terbaru untuk menargetkan peradangan telah menunjukkan manfaat pada subjek dengan diabetes melitus, seperti antagonis IL
(interleukin)-1β. Agen lain, seperti colchicine, juga menjanjikan perlindungan kardiovaskular pada diabetes mellitus.
• Target baru dan baru untuk intervensi terapeutik pada penyakit kardiovaskular diabetik, seperti terapeutik RNA dan menargetkan sumbu RAGE (reseptor
untuk produk akhir glikasi lanjut), juga menjanjikan untuk mengurangi beban yang ditimbulkan oleh diabetes mellitus pada sistem kardiovaskular.