Bab 2-1

library.uns.ac.id digilib.uns.ac.
id
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
BAB II
LANDASAN TEORI
A. Tinjauan Pustaka
1. Epilepsi
a. Definisi
Epilepsi merupakan sebuah kondisi yang ditandai dengan
munculnya kejang berulang (dua kali atau lebih) yang kejadian tiap
kejangnya berjarak lebih dari 24 jam (Hauser, 2016). Pasien yang
mengalami hanya kejang demam atau serangan saat neonatal tidak
dimasukkan dalam klasifikasi epilepsi (Ünver et al., 2015). Hal tersebut
disebabkan oleh lepasnya muatan listrik dari neuron-neuron otak secara
berlebihan dan berkala tetapi reversibel dengan berbagai etiologi
(Tjahjadi et al., 2007).
b. Epidemiologi
Sekitar 50 juta jiwa di dunia menderita epilepsi dan diperkirakan
terdapat 2,4 juta jiwa terdiagnosis kasus epilepsi setiap tahun.
Perbandingan penduduk yang mengalami epilepsi aktif dengan populasi
umum diperkirakan 4 dan 10 per 1000 orang, dimana pada negara
berpenghasilan rendah dan menengah didapatkan proporsi yang jauh
lebih tinggi yaitu 7 dan 14 per 1000 orang (WHO, 2017).
Di Indonesia pada tahun 2013 didapatkan 2288 pasien yang terdiri
dari 487 kasus baru dan 1801 kasus lama (Perhimpunan Dokter
commit to user
6
library.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
Spesialis Saraf Indonesia (PERDOSSI, 2014). Prevalensi epilepsi pada
bayi dan anak cukup tinggi dengan insiden terbanyak pada kelompok
usia 1-5 tahun yakni 42% (Suwarba, 2011). Di RSUD Dr. Moewardi
Surakarta dalam kurun waktu enam bulan (Januari – Juni 2008) terdapat
86 penderita epilepsi anak dengan rentang usia tujuh bulan sampai 14
tahun yang terdiri dari 39 penderita berjenis kelamin laki-laki dan 47
penderita perempuan (Data RSDM (2008) dalam Setiawati, 2009).
c. Etiologi
Epilepsi bukan suatu penyakit, melainkan sekumpulan gejala dan
tanda akibat berbagai etiologi yang berbeda (Setiawati, 2009). Etiologi
epilepsi dapat dibagi menjadi dua kelompok yaitu epilepsi idiopatik
yang penyebabnya tidak diketahui dan epilepsi simtomatik yang
penyebabnya sangat bervariasi, bergantung pada usia awitan (Tjahjadi
et al., 2007).
Epilepsi dikategorikan idiopatik apabila didapatkan pemeriksaan
neurologis normal, tidak ada lesi yang teridentifikasi pada MRI
(Magnetic Resonance Imaging) dan tidak ada tanda atau gejala lain
yang mengindikasikan abnormalitas neurologi (Hermann et al., 2008).
Epilepsi simtomatik disebabkan oleh (WHO, 2017) :
1) Kasus-kasus prenatal atau perinatal yang menyebabkan kerusakan
otak, misalnya kehilangan oksigen, trauma saat proses persalinan
dan berat badan lahir rendah (BBLR)
commit to user
7
2) Kelainan kongenital atau kondisi genetik yang berhubungan
dengan malformasi otak
3) Trauma kepala : luka panetrasi, perdarahan
4) Tumor otak
5) Stroke yang menyebabkan jumlah oksigen menuju otak terbatas
6) Infeksi : infeksi kongenital yang disebabkan oleh bakteri maupun
virus (TORCH); meningitis bakterial, ensefalitis virus,
neurosistiserkosis.
Etiologi epilepsi juga dibagi menjadi (Berg et al., 2010):
1) Genetik : kelainan genetik dimana kejang merupakan gejala utama
dari gangguan, namun ada kemungkinan bahwa faktor lingkungan
turut berkontribusi dalam manifestasi gejala.
2) Struktural atau metabolik : stroke, trauma, infeksi
3) Tidak diketahui
d. Klasifikasi
Epilepsi yang terklasifikasi merupakan kunci untuk klinisi
mengevaluasi individu yang memperlihatkan tanda kejang dan juga
untuk menentukan pemilihan obat antiepilepsi yang sesuai (Scheffer et
al., 2017). Pengklasifikasian untuk kejang demam dan epilepsi ini terus
berkembang dan semakin kompleks (Mountz et al., 2016).
commit to user
8
Klasifikasi epilepsi dilihat dari tipe kejang yang dibagi menjadi :
Tabel 2.1. Klasifikasi epilepsi (Berg et al., 2010; Fisher at al., 2017).
Tidak dapat
Umum Fokal
diklasifikasikan
1) Tonik-klonik 1) Motorik
2) Absans a) Automatisme
a) Tipikal b) Atonik
b) Atipikal c) Klonik
c) Absans dengan d) Spasme
ciri khas epileptik
(1) Absans e) Hiperkinetik
mioklonik f) Mioklonik
(2) Mioklonia g) Tonik
kelopak mata 2) Non motorik
3) Mioklonik a) Autonomik
a) Mioklonik b) Perilaku
b) Mioklonik atonik c) Kognitif
c) Mioklonik tonik d) Emosional
4) Klonik e) Sensori
5) Tonik 3) Fokal menjadi
6) Atonik bilateral tonik-
klonik
Tipe epilepsi dibagi menjadi (Scheffer et al., 2017) :
1) Umum
Biasanya memiliki gambaran taji-dan-gelombang (spike-wave)
pada elektroensefalogram. Diagnosis dibuat atas dasar klinis dan
didukung oleh hasilcommit

dari pelepasan
to user elektroensefalogram interiktal.
9
2) Fokal
Epilepsi fokal termasuk gangguan unifokal dan multifokal
serta kejang yang melibatkan salah satu hemisfer. Diagnosis dibuat
atas dasar klinis dan didukung oleh hasil elektroensefalogram
dengan hasil elektroensefalogram interiktal biasanya menunjukkan
kelainan epileptiform fokal (Peljto et al., 2014; Scheffer et al.,
2017).
3) Umum-fokal
Individu mempunyai dua tipe kejang yaitu umum dan fokal.
Diagnosis ditentukan berdasarkan temuan klinis dan didukung hasil
elektroensefalogram, namun hasil elektroensefalogram interiktal
kurang esensial. Contoh dari tipe epilepsi umum-fokal dimana
kedua jenis kejang terjadi adalah sindrom Dravet dan sindrom
Lennox-Gastaut.
4) Tidak dapat diklasifikasikan
Epilepsi yang tidak dapat diklasifikasikan digunakan untuk
individu yang memiliki epilepsi tetapi dokter tidak dapat
menentukan tipe epilepsi yang dialami, apakah fokal atau umum,
karena kurangnya informasi yang tesedia.
e. Faktor Risiko
Terdapat beberapa faktor mulai dari prenatal hingga perinatal yang
saling berkaitan dalam timbulnya gangguan pada janin atau bayi yang
commit to user
10
dilahirkan sehingga menyebabkan epilepsi (Raharjo, 2007;
Wiknjosastro, 2009).
1) Faktor prenatal
a) Usia ibu saat hamil kurang dari 20 tahun atau lebih dari 35 tahun
b) Kehamilan dengan eklamsia dan hipertensi
c) Kehamilan primipara atau multipara
d) Pemakaian bahan toksik
2) Faktor perinatal
a) Asfiksia
b) Berat badan lahir rendah (BBLR) yaitu berat badan lahir kurang
dari 2500 gram
c) Kelahiran prematur atau postmatur
d) Partus lama
e) Persalinan dengan alat (forsep, vakum, seksio sesaria)
f) Perdarahan intrakranial
3) Faktor postnatal
a) Kejang demam
b) Trauma kepala / cedera kepala
c) Infeksi susunan saraf pusat
d) Epilepsi akibat toksik
e) Gangguan metabolik
4) Faktor herediter
commit to user
11
f. Patofisiologi
Neuron memiliki potensial membran karena adanya perbedaan
muatan ion-ion yang terdapat di dalam dan luar neuron. Perbedaan
jumlah muatan ion-ion ini menimbulkan polarisasi pada membran
dengan bagian intraneuron yang lebih negatif. Sinyal akan masuk
melalui sinapsis yang bersifat eksitasi menyebabkan depolarisasi
membran yang berlangsung singkat, kemudian terjadi inhibisi yang
menyebabkan hiperpolarisasi membran (Tjahjadi et al., 2007). Kejang
terjadi akibat ketidakseimbangan antara eksitasi dan inhibisi, misalnya
eksitasi yang berlebihan atau berkurangnya inhibisi. Hal ini
menyebabkan sinkronisasi abnormal pada aktivitas listrik di neuron
dimana manifestasi setiap kejang berbeda tergantung dari lokasi asal
dan struktur otak yang melepas muatan (Brodie et al., 2016). Bila
terdapat lesi pada neuron di otak, muncul beberapa fenomena yaitu
(Price dan Wilson, 2006) :
1) Instabilitas membran sel saraf, sehingga sel lebih mudah
mengalami pengaktifan
2) Neuron-neuron hipersensitif dengan ambang untuk melepaskan
muatan menurun dan apabila terpicu akan melepaskan muatan
secara berlebihan
3) Kelainan polarisasi yang disebabkan oleh kelainan asetilkolin atau
defisiensi asam gama-aminobutirat (GABA)
commit to user
12
4) Ketidakseimbangan ion yang mengubah keseimbangan asam-basa
atau elektrolit mengganggu homeostasis kimiawi neuron sehingga
terjadi kelainan pada depolarisasi neuron. Gangguan keseimbangan
ini menyebabkan peningkatan berlebihan neurotransmiter
eksitatorik atau deplesi neurotransmiter inhibitorik.
g. Manifestasi Klinis
Manifestasi klinis epilepsi dikelompokkan berdasarkan klasifikasi
dari epilepsi, yaitu (Tjahjadi et al., 2007; Lowenstein, 2008; Fenichel,
2009; Goldenberg, 2010):
1) Kejang umum
a) Kejang absans
Serangan ditandai dengan kehilangan kesadaran yang
berlangsung sangat singkat, berhenti melakukan aktivitas yang
sedang dilakukan, melamun atau mata yang menatap kosong,
kadang disertai gerakan ritmik dari kelopak mata, dan kemudian
kembali melakukan aktivitas. Serangan tersebut terjadi selama 5
hingga 10 detik dan dapat berlangsung hingga 100 kali dalam
sehari.
b) Kejang atonik
Terjadi kehilangan tonus otot secara mendadak selama 1
hingga 2 detik. Kesadaran dapat hilang sesaat atau tidak sama
sekali dan tidak didapatkan kebingungan post-iktal.
commit to user
13
c) Kejang mioklonik
Kontraksi otot-otot tubuh secara cepat, sinkron dan bilateral
atau kadang-kadang hanya mengenai kelompok otot tertentu.
d) Kejang tonik-klonik
Terdapat gejala prodromal berupa kecemasan yang tidak
menentu atau rasa tidak nyaman sebelum serangan. Serangan
dimulai dengan kehilangan kesadaran dan disusul dengan gejala
motorik secara bilateral dapat berupa ekstensi tonik dari semua
ekstremitas selama beberapa menit, disusul oleh gerakan klonik
yang sinkron dari otot-otot tersebut. Segera sesudah serangan
berhenti, kesadaran belum pulih dan penderita tertidur.
2) Kejang parsial
a) Kejang parsial sederhana
Serangan ditandai dengan kesadaran masih baik dan terdapat
gejala motorik, sensorik, otonom, atau psikis. Kejang ini juga
dapat dimanifestasikan sebagai perubahan sensasi somatik
(misalnya parestesia atau kesemutan), penglihatan, keseimbangan,
perubahan fungsi otonom olfaktori, dan pendengaran.
b) Kejang parsial kompleks
Gejala yang timbul yaitu penurunan kesadaran disertai
amnesia tanpa adanya aktivitas tonik-klonik umum. Seringkali
serangan terjadi selama 1 hingga 2 menit dan jarang kurang dari
commit to user
14
30 detik. Gejala pertama yang timbul yaitu menatap, otomatisme,
atau ekstensi tonik dari satu atau kedua lengan atas.
2. Obat Antiepilepsi
a. Definisi
Obat antiepilepsi merupakan terapi medikamentosa yang berguna
untuk menghentikan serangan yang terjadi. OAE bekerja dengan
mengurangi aktivitas listrik berlebihan di otak yang menyebabkan
timbulnya kejang (Epilepsy Society, 2014). Tujuan dari terapi epilepsi
adalah untuk memperbaiki kualitas hidup kemudian mengontrol kejang
yang terjadi (Hadjiloizou dan Bourgeois, 2007). Pemberian OAE
dimulai dengan obat pilihan pertama dan diberikan tunggal
(monoterapi), dimulai dengan dosis yang rendah kemudian dinaikkan
secara perlahan hingga beberapa minggu sampai obat dapat
menghentikan kejang. Bila kejang tidak dapat dikontrol dengan
pemberian tunggal OAE, dapat diberikan kombinasi OAE (politerapi)
(Epilepsy Society, 2014). Terapi kombinasi ialah terapi dengan
menggunakan dua OAE atau lebih, namun terapi kombinasi dapat
meningkatkan toksisitas dan timbul interaksi antar OAE (Badan POM
RI, 2015).
b. Golongan Obat Antiepilepsi
Terdapat dua golongan obat antiepilepsi yaitu golongan lama dan
golongan baru. OAE lama terdiri dari barbeksaklon, karbamazepin,
klonazepam, etosuksimid, fenobarbital, fenitoin, primidon dan asam

commit to user
15
valproat, sedangkan OAE baru yaitu felbamat, gabapentin, lamotrigin,
levetirasetam, okskarbazepin, pregabalin, tiagabin, topiramat dan
vigabatrin (Hsia et al., 2010).
Selain dibedakan menjadi lama dan baru, obat-obat antiepilepsi
berdasarkan struktur kimiawi digolongkan sebagai berikut (Utama dan
Gan, 2012) :
1) Golongan hidantoin
Fenitoin efektif untuk kejang parsial dan kejang umum tonik-
klonik (Utama dan Gan, 2012). Sedangkan mefenitoin dan etotoin
mengobati kejang umum tonik-klonik dan kejang parsial dengan
memiliki metabolisme yang tersaturasi dalam rentang dosis
terapeutik berkisar 5 mcg/mL hingga 16 mcg/mL (Katzung et al.,
2012).
2) Golongan barbiturat
Fenobarbital merupakan obat pilihan pertama untuk kejang
neonatal dan dapat digunakan untuk kejang umum tonik-klonik dan
kejang parsial (Hadjiloizou dan Bourgeois, 2007). Contoh lain ialah
primidon untuk bangkitan parsial kompleks dan umum tonik-klonik
(Fenichel, 2009; Utama dan Gan, 2012).
3) Golongan oksazolidindion
Contoh dari golongan oksazolidindion ialah trimetadion yang
digunakan sebagai antiepilepsi tipe absans namun sudah jarang
digunakan (Utama dan Gan, 2012).

commit to user
16
4) Golongan suksinimid
Etosuksimid digunakan sebagai obat pilihan pertama untuk
kejang tipe absans. Obat ini memiliki sedikit efek samping, termasuk
salah satunya adalah tidak adanya gangguan kognitif (Hadjiloizou
dan Bourgeois, 2007). Etosuksimid efektif pada bangkitan mioklonik
dan bangkitan akinetik (Utama dan Gan, 2012).
5) Karbamazepin
Karbamazepin digunakan sebagai pilihan pertama untuk pasien
yang baru terdiagnosis epilepsi parsial, setelah berusia 2 tahun (Naik,
2009).
6) Golongan benzodiazepin
Diazepam sangat efektif untuk menghentikan aktivitas kejang
kontinu, terutama status epileptikus umum tonik-klonik (Katzung et
al., 2012). Klonazepam efektif terhadap kejang absans, kejang
mioklonik dan spasme infantil (Katzung et al., 2012). Nitrazepam
dapat digunakan untuk hipsaritmia, spasme infantil dan bangkitan
mioklonik namun lebih efektif dengan klonazepam (Utama dan Gan,
2012).
7) Asam valproat
Asam valproat digunakan untuk terapi epilepsi tonik-klonik
umum, terutama yang primer dan kurang efektif terhadap epilepsi
fokal (Utama dan Gan, 2012).
commit to user
17
8) Antiepilepsi lain
Seperti fenasemid, vigabatrin, lamotrigin, gabapentin, topiramat,
tiagabin, zonisamid, dan levetirasetam (Utama dan Gan, 2012).
Tabel 2.2. Dosis umum Obat Antiepilepsi anak (Epilepsy Council,

2010; Hadjiloizou dan Bourgeois, 2007).
Obat Antiepilepsi Dosis Harian Dosis / Hari
Awal : 5 mg/kg.
Karbamazepin 2-3
Pemeliharaan : 10-20 mg/kg.
Awal : 0,02 mg/kg.
Klonazepam 2-3
Pemeliharaan : 0,1-0,2 mg/kg.
Awal : 1,5 mg/kg (2-5 tahun),
0,9 mg/kg (6-11 tahun)
Diazepam 3
Pemeliharaan : sama dengan
dosis awal
Awal : 10 mg/kg
Etosuksimid 2-3
Pemeliharaan : 20-40 mg/kg
Awal : 10 mg/kg
Gabapentin 2-3
Awal : 0,6 mg/kg
Lamotrigin 1-2
Awal :
Levetirasetam 2
Awal : 10 mg/kg
Okskarbazepin 2
Awal : 15 mg/kg
Felbamat 2-3
Awal : 3-5 mg/kg
Fenobarbital 1-2
Fenitoin Awal : 5 mg/kg 1
commit to user
18
Pemeliharaan : 5 mg/kg
Awal : 0,1 mg/kg
Tiagabin 2-3
Pemeliharaan : 0,6-1 mg/kg
Awal : 0,5-1 mg/kg
Topiramat 2
Awal : 40 mg/kg
Vigabatrin 2
Awal : 10-20 mg/kg
Asam valproat 2
(anak di bawah 20 kg), 20-30
mg/kg (anak di atas 20 kg)
c. Mekanisme Obat Antiepilepsi
Mekanisme obat antiepilepsi meliputi (French dan Gazzola, 2013;
Stafstrom, 2010; Utama dan Gan, 2012) :
1) Inhibisi kanal Na+ pada membran sel akson.
Setelah membran depolarisasi, kanal Na+ akan terbuka dan
menjadi inaktif dalam dua fase kinetik: cepat dan lambat. Obat yang
memblok kanal Na+ dengan berikatan pada kanal Na+ dalam keadaan
aktif ialah fenitoin dan karbamazepin. Okskarbazepin, lamotrigin,
dan zonisamid bekerja dengan memfasilitasi kanal Na+ dalam
keadaan inaktif fase kinetik cepat.
2) Inhibisi kanal Ca2+
Kanal Ca2+ menyebabkan terjadinya fusi antara vesikel yang
mengandung neurotransmiter dengan membran terminal prasinaptik,
sehingga terjadi pengeluaran neurotransmiter. Etosuksimid bekerja

commit to user
19
dengan memblok kanal Ca2+ tipe T pada neuron thalamus dan
lamotrigin memblok kanal Ca2+ teraktivasi voltase tinggi.
3) Peningkatan inhibisi GABA dengan cara menghambat degradasi
GABA, dan langsung pada kompleks GABA dan kompleks Cl-.
Vigabatrin menghambat degradasi GABA dengan inhibisi enzim
yang digunakan untuk mengurai GABA yaitu GABA transaminase,
sedangkan tiagabin bekerja dengan memblok prasinaptik dan
astrositik transporter GABA. Benzodiazepin dan barbiturat bekerja
pada kompleks reseptor GABAA dan Cl-.
4) Penurunan eksitasi glutamat melalui blok reseptor NMDA dan
AMPA
Topiramat bekerja pada reseptor glutamat tipe kainate dan tipe
AMPA dan mengurangi eksitasi neuron. Felbamat memiliki
beberapa target dalam mekanismenya yaitu kanal Na+ fase kinetik
cepat, kanal Ca2+ teraktivasi voltase tinggi, reseptor GABA, dan
reseptor glutamat tipe N-metil-D-aspartat (NMDA).
Tabel 2.3. Mekanisme Obat Antiepilepsi (Stafstrom, 2010).
Blok kanal Blok kanal Peningkatan Antagonis Mekanisme

Na+ Ca2+ inhibisi reseptor ganda
GABA glutamat
PHT TPM BZD TPM VPA
CBZ LTG TGB FBM TPM
OXZ ESM VGB FBM
LTG PB PB
commit to user
20
Gambar 2.1. Mekanisme OAE yang meningkatkan inhibisi (A) dan mengurangi
eksitasi (B) (Stafstrom, 1998).
d. Prinsip Pemberian Obat Antiepilepsi pada Anak
Prinsip pemberian obat antiepilepsi pada anak berbeda dengan
dewasa, dikarenakan pada masa anak terdapat pertumbuhan dan
perkembangan otak yang berjalan terus menerus. Untuk menentukan
obat antiepilepsi spesifik yang akan diberikan harus dipikirkan apakah
obat tersebut benar sesuai indikasi atau tidak (Hadjiloizou dan
Bourgeois, 2007).
Pemberian pada anak harus benar-benar dipertimbangkan secara
masak, dengan mengingat efek yang berbeda terhadap fungsi kognitif
dan perilaku (Harsono, 2007). Selanjutnya, epilepsi pada anak lebih
memungkinkan untuk remisi dan kejang cenderung terjadi setelah terapi

commit to user
berhasil dan pemberhentian obat (Hadjiloizou dan Bourgeois, 2007).
21
Anak penderita epilepsi memerlukan pengobatan sampai 2 tahun
bebas kejang, bukan 2 tahun minum obat, kecuali untuk jenis epilepsi
tertentu seperti epilepsi mioklonik juvenile yang memerlukan
pengobatan seumur hidup. Namun, pengobatan diteruskan hingga 3
tahun bebas kejang jika pada pemeriksaan EEG ulang masih terdapat
gelombang kejang setelah 2 tahun bebas kejang (Ikatan Dokter Anak
Indonesia (IDAI), 2016).
3. Fungsi Hati
a. Definisi
Hati merupakan kelenjar terbesar dalam tubuh dengan berat rata-
rata sekitar 1500 gram atau 2% berat badan orang dewasa normal (Price
dan Wilson, 2006). Hati berfungsi untuk sekresi garam empedu dalam
sistem pencernaan dan juga melakukan berbagai fungsi yang tidak
berkaitan dengan sistem pencernaan, antara lain (Sherwood, 2016) :
1) Memproses secara metabolis ketiga kategori utama nutrien
(karbohidrat, protein, dan lemak) setelah zat-zat ini diserap dari
saluran cerna.
2) Mendetoksifikasi zat sisa tubuh dan hormon serta obat dan senyawa
asing lain.
3) Membentuk protein plasma, termasuk protein yang dibutuhkan untuk
pembekuan darah dan yang untuk mengangkut hormon steroid dan
tiroid serta kolestrol dalam darah.
4) Menyimpan glikogen, lemak, besi, tembaga, dan banyak vitamin.

commit to user
22
5) Mengaktifkan vitamin D, yang dilakukan hati bersama dengan
ginjal.
6) Mengeluarkan bakteri dan sel darah merah tua, berkat adanya
makrofag residennya.
7) Mengekskresikan kolestrol dan bilirubin, bilirubin adalah produk
penguraian yang berasal dari destruksi sel darah merah tua.
Fungsi detoksifikasi sangat penting dikarenakan hati bertanggung
jawab atas biotransformasi zat-zat berbahaya (misal, obat) menjadi zat-
zat yang tidak berbahaya melalui oksidasi, reduksi, hidrolisis, atau
konjugasi zat-zat yang dilakukan oleh enzim hati dan mengubahnya
menjadi zat yang secara fisiologis tidak aktif (Price dan Wilson, 2006).
b. Pengukuran fungsi hati
Tes fungsi hati (Liver Function Test / LFT) merupakan tes yang
paling sering digunakan untuk menilai fungsi hati, keparahan dari
penyakit hati dan efek terapi terutama efek pada hati setelah
menggunakan obat yang menginduksi kerusakan hati (DILI / drug-
induced liver injury) (Rahmioglu, 2009). Sel hati yang terdiri dari
hepatosit dan sel Kupffer dapat mengalami kerusakan yang dapat
dideteksi dengan transaminase hati (Sherwood, 2016; Chang et al.,
2013). Secara klinis, tes yang paling sering dilakukan dan merupakan
indikator yang spesifik untuk evaluasi derajat keparahan dari kerusakan
hati atau penyakit hati adalah SGOT dan SGPT. Hasil pemeriksaan
laboratorium yang ditemukan ketika terjadi gangguan fungsi hati ialah

commit to user
23
peningkatan SGOT dan SGPT. SGPT merupakan marker yang lebih
spesifik untuk mengevaluasi kerusakan hati dibanding SGOT (Bibiloni
et al., 2016).
1) Serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT)
Banyak dijumpai di jantung, otot-otot skelet dan ginjal.
Bebasnya enzim intra-seluler dari sel-sel yang rusak ke dalam
sirkulasi menyebabkan terjadinya peningkatan kadar SGOT dalam
serum ketika kerusakan hati terjadi (Hadi, 2013). Nilai normal
SGOT pada anak yaitu perempuan < 31 u/l dan laki-laki < 35 u/l di
RSUD Dr. Moewardi.
2) Serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT)
Dapat dijumpai dalam hati, sedangkan dalam jantung dan otot-
otot skelet agak kurang jika dibandingkan dengan SGOT. Kadar
dalam serum akan meningkat terutama pada kerusakan hati, jika
dibandingkan dengan kadar SGOT (Hadi, 2013). Nilai normal
SGPT pada anak yaitu perempuan < 34 U/L dan laki-laki < 45 u/l
di RSUD Dr. Moewardi.
c. Gangguan fungsi hati
Contoh obat yang dapat meningkatkan enzim hati yaitu obat anti
inflamasi nonsteroid, antibiotik, statin, antiepilepsi dan antituberkulosis
(Limdi dan Hyde, 2003). Insiden kerusakan hati akibat obat dilaporkan
terjadi pada 1 dari 10.000 hingga 1 dari 100.000 orang (Haque et al.,
2016). Usia, jenis kelamin, konsumsi alkohol, penyakit hati yang sudah
commit to user
24
ada sebelumnya, faktor genetik dan formulasi obat merupakan faktor
risiko terjadinya kerusakan hati akibat obat (Mehta et al., 2016). Faktor
lain yang juga menjadi risiko ialah dosis harian, interaksi obat dan
polifarmasi (Vuppalanchi dan Chalasani, 2013). Mekanisme kerusakan
hati akibat obat yaitu (Mehta et al., 2016) :
a) Kerusakan hepatosit
Ikatan kovalen antara obat dan protein intraselular
mengakibatkan penurunan adenosine triphosphate (ATP) sehingga
terjadi gangguan pada aktin. Pembongkaran fibril aktin pada
permukaan hepatosit mengakibatkan bleb dan rupturnya membran.
b) Gangguan transpor protein
Obat yang mempengaruhi transpor protein pada membran
kanalikular dapat mengganggu aliran empedu. Hilangnya proses
pembentukan vili dan gangguan pada pompa transpor seperti pada
multidrug resistance-associated protein 3 (MRP3) menghambat
ekskresi bilirubin sehingga menyebabkan kolestasis.
c) Aktivasi sel T sitolitik
Ikatan kovalen antara obat dan enzim P450 dianggap imunogen,
mengaktifkan sel T dan sitokin dan merangsang respon imun
multifaset.
d) Apoptosis hepatosit
commit to user
25
Aktivasi jalur apoptosis oleh reseptor Fas TNF-α menyebabkan
berkumpulnya caspase interseluler, yang berakibat pada kematian sel
terprogram (apoptosis).
e) Gangguan mitokondria
Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria pada
produksi energi β-oksidasi dengan inhibisi sintesis nikotinamid
adenin dinukleotid (NAD+) dan flavin adenin dinukleotid (FAD),
sehingga terjadi penurunan produksi ATP.
f) Kerusakan duktus biliaris / saluran empedu
Metabolit toksik yang diekskresikan dalam empedu dapat
menyebabkan kerusakan pada epitel saluran empedu.
4. Obat Antiepilepsi terhadap Fungsi Hati
Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) mendapatkan bahwa
antiepilepsi dan antipsikotik merupakan dua obat paling umum
menyebabkan kerusakan hati, dan lebih berpengaruh pada usia muda
dengan penyakit otak organik, keterlambatan perkembangan, gangguan
metabolik kongenital, atau malnutrisi (Chalasani et al., 2015). Kerusakan
pada sel hepatosit akan meningkatkan kadar SGOT dan SGPT dalam darah
(Aragon dan Younossi, 2010). Peningkatan SGOT dan SGPT dapat terjadi
hingga 50% pada pasien epilepsi karena pemberian obat antiepilepsi
seperti karbamazepin, fenitoin, dan asam valproat (Hussein et al., 2013).
Devarbhavi dan Andrade (2014) mendapatkan bahwa mayoritas obat
antiepilepsi yang menginduksi kerusakan hati berhubungan dengan

commit to user
26
pemberian obat antiepilepsi golongan lama seperti karbamazepin, asam
valproat, atau fenobarbital.
a. Lama penggunaan obat antiepilepsi
Jenis OAE yang berbeda dan lama pemakaian menimbulkan pola
kerusakan hati yang berbeda, yaitu (Haque et al., 2016) :
Tabel 2.4. Implikasi obat terhadap kerusakan hati (Haque et al., 2016).
Obat Antiepilepsi Lama Pemakaian Pola

Asam valproat 1-6 bulan Hepatoseluler atau
campuran, peningkatan
amonia, kadang asidosis
Fenitoin 0-3 bulan Hepatoseluler, kolestatik
Karbamazepin 1-3 bulan atau campuran ;
imunoalergik
Peningkatan rata-rata kadar SGOT dan SGPT dalam penelitian
Sonmez et al. (2006) didapatkan sebesar 2,2±1,0 U/L dan 1±2,0 U/L
pada 24 pasien yang menggunakan asam valproat setelah 12 bulan.
Simtom hepatotoksisitas akibat fenitoin pada kebanyakan pasien
muncul setelah 6 minggu sejak pemberian pertama fenitoin. Pada 2
bulan pertama setelah pemberian pertama karbamazepin terjadi
peningkatan kadar pada tes fungsi hati (Björnsson, 2008). Kadar SGOT
meningkat 1±3,3 U/L dan SGPT meningkat 7,8±0,7 U/L setelah 12
bulan terapi karbamazepin (Sonmez et al., 2006). Rata-rata kadar enzim
hati mengalami peningkatan secara signifikan pada bulan ke-3, 6, dan
12 setelah pemberian fenobarbital (Sonmez et al., 2006).
commit to user
27
b. Usia penderita
Salah satu faktor risiko dari interaksi obat yang menginduksi
kerusakan hati (DILI) adalah usia (Kaplowitz dan DeLeve, 2013).
Risiko kerusakan hati terkait OAE meningkat pada anak berusia kurang
dari 24 bulan (Stargrove et al., 2008). Pada pemberian OAE multipel,
anak berusia kurang dari 2 tahun berisiko tertinggi mengalami
gangguan hati (Lopez dan Hendrickson, 2014). Pemberian asam
valproat berisiko tinggi pada anak berusia kurang dari 2 tahun dengan
keterlambatan perkembangan dan menerima beberapa obat
antikonvulsan (Squires, 2008).
c. Jenis pemberian obat antiepilepsi
Pemberian terapi dimulai dengan obat tunggal (Fenichel, 2009).
Pemberian obat kombinasi memungkinkan timbul risiko pada interaksi
farmakokinetika dan farmakodinamika (French dan Gazzola, 2013).
Pemberian obat tunggal atau monoterapi berpotensi mengalami
interaksi obat yang merugikan lebih sedikit daripada politerapi (St.
Louis et al., 2009). Masalah yang timbul dari politerapi yaitu (Fenichel,
2009) :
1) Antar obat saling berkompetisi menempati tempat ikatan protein
2) Obat pertama dapat meningkatkan laju dan jalur katabolisme obat
kedua
3) Terdapat akumulasi toksisitas
4) Kepatuhan lebih sukar

commit to user
28
d. Mekanisme obat antiepilepsi terhadap fungsi hati
1) Asam valproat
Biotransformasi asam valproat di hati merupakan jalur eliminasi
utama valproat dimana terjadi proses glukuronidasi, β-oksidasi, dan
ω-oksidasi (Ahmed dan Siddiqi, 2006). Beberapa mekanisme
kerusakan hati akibat asam valproat yaitu (Björnsson, 2008) :
a) Kombinasi antara asam valproat dan karnitin dapat menghabiskan
simpanan karnitin di dalam tubuh, dimana karnitin merupakan ko-
faktor penting dalam proses β-oksidasi asam lemak di
mitokondria.
b) Menghambat oksidasi asam lemak rantai panjang dalam
mitokondria dengan menginhibisi ketersediaan koenzim A (CoA).
c) Menghambat enzim yang terlibat dalam β-oksidasi melalui
metabolit hepatotoksik.
Pada dewasa jalur eliminasi utama pada metabolisme asam
valproat adalah glukuronidasi, sedangkan pada bayi dan anak kecil
asam valproat lebih banyak dimetabolisme melalui mitokondria dan
biotransformasi dengan CYP. Induksi CYP oleh obat antiepilepsi
enzim induser secara teoritis dapat meningkatkan pembentukan 4-
ene-VPA, mendorong lebih banyak substrat melalui jalur β-oksidasi,
dan meningkatkan risiko stres mitokondria dan hepatotoksisitas
(Ghodke-Puranik et al., 2013). Pemberian asam valproat pada 16
commit to user
29
responden menyebabkan perubahan SGPT pada 6,25% responden
dalam penelitian Hussein et al. (2013).
Gambar 2.2. Metabolisme asam valproat (Ghodke-Puranik et al., 2013).
2) Fenitoin
Terdapat proporsi yang cukup tinggi pada pasien dengan terapi
fenitoin mengalami peningkatan serum aminotransferase (SGOT dan
SGPT) (LiverTox, 2017). Dalam penelitian Hussein et al. (2013)
didapatkan perubahan kadar SGOT 5,88% dan SGPT 17,65% pada
17 pasien epilepsi yang dilakukan penelitian. Sekitar 10% dari efek
samping yang timbul dari penggunaan fenitoin adalah kerusakan hati
yang dapat terjadi karena reaksi hipersensitivitas dan menyerupai
kasus hepatotoksisitas imunoalergik (Björnsson, 2008; LiverTox,
2017). Disfungsi hati yang disebabkan oleh fenitoin pada reaksi

commit to user
30
hipersensitivitas disertai demam, ruam kulit, limfadenopati, nefritis,
dan eosinofilia darah perifer (Shorvon et al., 2009). Hipotesis arena
oksida menjadi mekanisme timbulnya hepatotoksisitas, dimana
fenitoin dimetabolisme di hati diubah menjadi p-HPPH
(hidroksifenitoin) melalui perantara arena oksida reaktif (Thorn et
al., 2012).
Gambar 2.3. Alur metabolisme fenitoin (Thorn et al., 2012).
3) Karbamazepin
Metabolisme karbamazepin terjadi di hati dengan mengubah
karbamazepin menjadi metabolit 3-OH-CBZ dan 2-OH-CBZ melalui
hidroksilasi oleh perantara epoksida yang sama seperti arena oksida
sehingga terjadi pembentukan hapten. Pada tempat pembentukan
hapten terdapat keterlibatan sistem imun yang menyebabkan
commit to user
31
terjadinya kerusakan pada jaringan termasuk hati (Thorn et al., 2011;
Pandit et al., 2012).
Gambar 2.4. Alur metabolisme karbamazepin (Thorn et al., 2011).
4) Fenobarbital
Fenobarbital dimetabolisme di hati oleh CYP2C9 (Pacifici,
2016). Fenobarbital dapat mengurangi kadar karnitin yang
merupakan penyusun utama untuk produksi energi mitokondria
(Rakel, 2007). Aktivitas utama karnitin adalah transpor asam lemak
rantai panjang ke membran mitokondria untuk β-oksidasi (Campistol
et al., 2000). Monoterapi dengan fenobarbital menurunkan level
karnitin lebih signifikan daripada monoterapi dengan asam valproat
(Stargrove et al., 2008). Fenobarbital mengakibatkan peningkatan
asimtomatik SGOT dan SGPT, hepatotoksisitas tergantung dosis,
atau reaksi idiosinkratik (Husain, 2015). Arena oksida yang
dihasilkan melalui metabolisme oksidatif (CYP) dari antikonvulsan

commit to user
32
seperti fenobarbital dapat memulai patogenesis beberapa reaksi
hipersensitivitas. Arena oksida dapat berikatan dengan
makromolekul seluler sehingga mengganggu fungsi sel dan inisiasi
respons imunologis (Kliegman et al., 2016). Mekanisme
hepatotoksisitas terjadi dari reaksi hipersensitivitas atau respons
imunologis terhadap kompleks obat-protein yang dihasilkan dari
metabolisme. Reaksi hipersensitivitas dengan onset demam, ruam,
edema wajah, limfadenopati, peningkatan hitungan sel darah putih
dan eosinofilia terjadi 1 minggu sampai beberapa bulan setelah mulai
terapi (LiverTox, 2017).
commit to user
33
B. Kerangka Pemikiran
Variabel bebas
Obat Antiepilepsi
Asam Valproat Karbamazepin Fenitoin Fenobarbital
Kehilangan Hidroksilasi oleh Reaksi Penurunan

simpanan epoksida hipersensitivitas level karnitin
karnitin
Pembentukan Menjadi
Inhibisi hapten Reaksi
oksidasi metabolit p- hipersensitivitas
asam lemak HPPH oleh
arena oksida
Inhibisi enzim
untuk β-oksidasi
Metabolisme Hepar
Faktor lain:
Lama penggunaan OAE
Kerusakan hati 1. Jenis kelamin
Usia penderita
2. Genetik
Jenis pemberian OAE
3. Dosis obat
Pelepasan enzim 4. Alkohol
hati ke pembuluh 5. Riwayat penyakit hati
Variabel terikat
Kadar fungsi hati:
SGOT
SGPT
Penurunan fungsi hati
Gambar 2.5. Kerangka pemikiran
Keterangan
: variabel yang diteliti
: variabel yang tidak

diteliti
commit to user
: variabel luar
34
C. Hipotesis Penelitian
Terdapat pengaruh antara jenis pemberian politerapi, lama penggunaan
panjang, dan usia penderita lebih muda dengan kadar fungsi hati penderita
epilepsi anak.
commit to user
35

Bab 2-1

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi Asli:

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Bab 2-1

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

library.uns.ac.id digilib.uns.ac.

Epilepsi merupakan sebuah kondisi yang ditandai dengan

kejangnya berjarak lebih dari 24 jam (Hauser, 2016). Pasien yang

mengalami hanya kejang demam atau serangan saat neonatal tidak

dimasukkan dalam klasifikasi epilepsi (Ünver et al., 2015). Hal tersebut

disebabkan oleh lepasnya muatan listrik dari neuron-neuron otak secara

berlebihan dan berkala tetapi reversibel dengan berbagai etiologi

(Tjahjadi et al., 2007).

Sekitar 50 juta jiwa di dunia menderita epilepsi dan diperkirakan

terdapat 2,4 juta jiwa terdiagnosis kasus epilepsi setiap tahun.

Perbandingan penduduk yang mengalami epilepsi aktif dengan populasi

umum diperkirakan 4 dan 10 per 1000 orang, dimana pada negara

berpenghasilan rendah dan menengah didapatkan proporsi yang jauh

lebih tinggi yaitu 7 dan 14 per 1000 orang (WHO, 2017).

Di Indonesia pada tahun 2013 didapatkan 2288 pasien yang terdiri

Spesialis Saraf Indonesia (PERDOSSI, 2014). Prevalensi epilepsi pada

86 penderita epilepsi anak dengan rentang usia tujuh bulan sampai 14

tahun yang terdiri dari 39 penderita berjenis kelamin laki-laki dan 47

penderita perempuan (Data RSDM (2008) dalam Setiawati, 2009).

Epilepsi bukan suatu penyakit, melainkan sekumpulan gejala dan

tanda akibat berbagai etiologi yang berbeda (Setiawati, 2009). Etiologi

epilepsi dapat dibagi menjadi dua kelompok yaitu epilepsi idiopatik

yang penyebabnya tidak diketahui dan epilepsi simtomatik yang

penyebabnya sangat bervariasi, bergantung pada usia awitan (Tjahjadi

Epilepsi dikategorikan idiopatik apabila didapatkan pemeriksaan

neurologis normal, tidak ada lesi yang teridentifikasi pada MRI

yang mengindikasikan abnormalitas neurologi (Hermann et al., 2008).

Epilepsi simtomatik disebabkan oleh (WHO, 2017) :

1) Kasus-kasus prenatal atau perinatal yang menyebabkan kerusakan

otak, misalnya kehilangan oksigen, trauma saat proses persalinan

dan berat badan lahir rendah (BBLR)

2) Kelainan kongenital atau kondisi genetik yang berhubungan

dengan malformasi otak

3) Trauma kepala : luka panetrasi, perdarahan

5) Stroke yang menyebabkan jumlah oksigen menuju otak terbatas

6) Infeksi : infeksi kongenital yang disebabkan oleh bakteri maupun

virus (TORCH); meningitis bakterial, ensefalitis virus,

Etiologi epilepsi juga dibagi menjadi (Berg et al., 2010):

1) Genetik : kelainan genetik dimana kejang merupakan gejala utama

dari gangguan, namun ada kemungkinan bahwa faktor lingkungan

turut berkontribusi dalam manifestasi gejala.

2) Struktural atau metabolik : stroke, trauma, infeksi

Epilepsi yang terklasifikasi merupakan kunci untuk klinisi

mengevaluasi individu yang memperlihatkan tanda kejang dan juga

untuk menentukan pemilihan obat antiepilepsi yang sesuai (Scheffer et

berkembang dan semakin kompleks (Mountz et al., 2016).

Klasifikasi epilepsi dilihat dari tipe kejang yang dibagi menjadi :

Tipe epilepsi dibagi menjadi (Scheffer et al., 2017) :

Biasanya memiliki gambaran taji-dan-gelombang (spike-wave)

pada elektroensefalogram. Diagnosis dibuat atas dasar klinis dan

didukung oleh hasilcommit

Epilepsi fokal termasuk gangguan unifokal dan multifokal

serta kejang yang melibatkan salah satu hemisfer. Diagnosis dibuat

atas dasar klinis dan didukung oleh hasil elektroensefalogram

dengan hasil elektroensefalogram interiktal biasanya menunjukkan

kelainan epileptiform fokal (Peljto et al., 2014; Scheffer et al.,

Individu mempunyai dua tipe kejang yaitu umum dan fokal.

Diagnosis ditentukan berdasarkan temuan klinis dan didukung hasil

elektroensefalogram, namun hasil elektroensefalogram interiktal

kurang esensial. Contoh dari tipe epilepsi umum-fokal dimana

kedua jenis kejang terjadi adalah sindrom Dravet dan sindrom

4) Tidak dapat diklasifikasikan