FTS Steril

F I L T R A SI

Gunawan Setiyadi, S.Si., Apt

Filtrasi

= Pemisahan partikel dari suatu fluida (gas

atau cairan) dg melewatkan fluida tsb melalui
bidang (septum) yg diperforasi atau medium
berpori yg menahan partikel tapi meloloskan
fluidanya
Kegunaan Filtrasi

1. Penjernihan cairan
2. Pengumpulan presipitat proses lebih lanjut
3. Pengumpulan dan penghilangan
mikroorganisme utk mensterilkan cairan
atau gas
Tipe-tipe filter

 Screen filter
 Depth filter
 Cake filter
 Membrane filter
Screen Filter

 Berupa logam tipis atau lembaran plastik yg

berlubang-lubang
 Jika partikel dlm fluida lebih besar dr lubang pd
lembar filter  terperangkap/tersaring
 Bisa juga berupa lembaran anyaman kain
– Karakteristiknya sama dg lembaran berlubang
– Bentuk “lubang” tdk teratur
– Ukuran “lubang” bs diatur dg mengubah ketebalan material
benang yg menyusun anyaman kain filter
Screen Filter (lanjutan)

 Kain filter dpt dibuat dari bahan serat spt

– Selulosa
– Wool
– Serat logam
 Kainfilter bekerja spt lempeng berpori
 Cocok digunakan utk partikel yg jika partikel
padat dikehendaki utk diambil
Depth Filter

 Terdiri atas tumpukan tebal bahan granular

atau berpori yg memungkinkan fluida lewat di
ruang antara padatan-padatan tsb
 Partikel tersuspensi terperangkap di dlm
tumpukan berpori tsb (shg disebut “depth
filter”)
 Tidak cocok jika diinginkan partikel yg
tersaring utk diambil utk proses berikutnya
Depth Filter (lanjutan)

 Partikel terperangkap tdk sekedar oleh

hambatan ruang antarpartikel filter, yang
ukurannya lebih besar (!) daripada partikel
tersuspensi  ada mekanisme lain
 Depth filter digunakan utk menghilangkan
partikel yg jumlahnya kecil yg tersuspensi
dlm cairan dg volume besar
Depth Filter (lanjutan)

 Pada bidang farmasi digunakan untuk

penjernihan dan sterilisasi (tp jarang)
 Terbuat dari serat logam, gelas atau polimer
yg dikempa atau serbuk keramik, logam atau
gelas yg dimampatkan
Cake Filter

 Berupa “cake” dari material partikel tak-larut

seperti diatomite yg dibuat dg penuangan
suatu suspensi encer melalui kain filter.
 Fluida pensuspensi lewat melalui kain filter
tsb meninggalkan partikel diatomite yg
terjebak pada serat kain filter.
 Setelah fluida tertiriskan, ruang antarpartikel
berkurang dan bertindak sbg filter bagi cairan
lain yg dilewatkan “cake” tsb.
Cake Filter (lanjutan)

 Mekanisme penangkapan partikel oleh cake

filter ini juga lebih kompleks daripada
sekedar penapisan (spt pd ayakan)
 Baik utk penjernihan
 Komposisi dan kinerjanya bervariasi shg
penggunaan utk sterilisasi mjd terbatas
Filter Membran

 Berupa cakram (disc) berpori dari bahan

selulose atau polimer lain yg cocok yg dpt
dibuat dg pori-pori yg ukurannya dikontrol scr
cermat
 Filter membran menggabungkan
kemampuan filter lempeng berpori dan depth
filter karena partikel ditangkap dengan
kombinasi penapisan dan adsorpsi
Teori Filtrasi

 Walaupun elemen struktural filter berbeda,

mekanisme penangkapan partikel terdispersi dlm
fluida adalah serupa
 Filter screen, cake atau membran bekerja melalui
mekanisme pengayakan (sieving), yi fluida lewat
meninggalkan partikel pada atau dalam filter.
 Pd faktanya, partikel yg lebih kecil daripada pori-pori
yg terkecil dlm sistem filtrasi juga bisa tertangkap 
ada mekanisme lain dari sekedar sieving
 Kemungkinannya adalah bahwa partikel
ditarik dari suspensi dan melekat pd dinding
matriks filter.
 Mekanismenya melalui gaya tarik-menarik
elektrostatik antara muatan yg berlawanan
pd permukaan partikel dan filter
 Semakin berbeda muatan antara partikel dan
filter maka efisiensi “penangkapan” akan
semakin tinggi
 Meskipun tanda muatan sama (yg berarti
terjadi tolak-menolak), pd jarak yg sgt dekat
gaya van der Waals dan gaya London akan
lebih dominan
 Shg efisiensi “penangkapan” partikel tgt pd:
– Kecepatan pelewatan fluida melalui medium
filtrasi
– Temperatur
– Adanya elektrolit
 Tabrakan partikel dg permukaan tdk hanya
disebabkan oleh efek gravitasi dan
kelembaman. Gerak Brown (difusi) cukup
bisa berperan utk menyebabkan partikel
kontak dg permukaan matriks filter
 Energi difusi pd gerak Brown meningkat dg
naiknya temperatur dan berkurangnya
ukuran partikel
 Gerak
Brown akan berperan sekali pd
penangkapan partikel jika waktu kontak
mencukupi, misalnya dengan:
– Mengurangi laju aliran yg melalui filter
– Ketebalan filter (depth) cukup
 Laju aliran cairan yg melewati medium
berpori spt filter ditentukan oleh sejumlah
faktor yg dirangkum mjd

Driving force x Cross-sectional area

Rate = ------------------------------------------------
Resistance
 Driving force: beda antara tekanan yg
diberikan pd bagian hulu filter dg yg terukur
pd bagian hilirnya.
 Resistance merupakan faktor yg bersifat
variabel, karena filtrasi bukan merupakan
proses yg ajeg. Misalnya: Resistensi aliran
pd filtrasi dg filter yg msh bersih akan kurang
dibanding dg filter yg sudah terpakai
Perbandingan kemampuan screen
filter dan depth filter

Depth Filter
 Tumpukan (bed) bahan serat atau bahan yg
dimampatkan, yg tdk mpy struktur yg teratur,
menangkap partikel di sepanjang
ketebalannya
 Faktor2 yg mempengaruhi efisiensi filtrasi sgt
kompleks dan perlu uji empiris utk setiap
kombinasi faktor2 eksperimental, yg meliputi:
bahan filter, sifat fluida, kondisi load, tekanan
dan temperatur
 Depth filter menangkap partikel tersuspensi
dg ukuran yg jauh lebih kecil daripada
ukuran pori yg terkecil dlm sistem tersebut
 Kinerja filter hrs ditetapkan dg pengujian dan
tdk dpt diprediksi scr teori
Screen filter
 Sebaliknya, kinerja screen filter bisa
ditetapkan dari faktor strukturalnya, spt
ukuran pori, krn partikel yg lebih besar dr
diameter pori akan tertahan ketika fluida
melewati screen
 Screen filter mpy kapasitas muat yg jauh
lebih kecil ketimbang depth filter krn pori atau
lubang dg cepat akan tersumbat
 Gerak lateral (ke samping) pd screen tdk tjd
 Sifatdepth filter dan screen filter bersifat
komplementer. Kedua tipe filter tsb dpt
digunakan pd satu sistem filtrasi utk
memfilter larutan parenteral
– Pertama, larutan dilewatkan pd filtrasi awal
berupa depth filter utk menghilangkan sebagian
besar partikel tersuspensi
– Kemudian dilakukan filtrasi akhir melalui satu atau
bbrp screen filter berturut2 dg porositas atau
ukuran lubang yg smk mengecil
Filter membran

 Merupakan sistem berpori tiga dimensi yg tipis,

terbuat dr ester selulosa padat atau bahan lain
spt nilon, polypropylene-polysulfone atau
polytef, TeflonTM
 Meskipun tipis, 50-200μm, filter membran
bukan sekedar sebuah screen filter, melainkan
juga mpy karakter spt depth filter
 Filtermembran dibuat dg menguapkan larutan
bahan matriks padat dalam campuran gliserol
dan solven volatil. Pd penguapan tsb, gliserol
terdispersi meninggalkan struktur rongga di
dlm padatan yg kemudian dicuci dg air
sebelum dikeringkan
 Ukuran pori dan sifat fisik membran dibuat dg
memonitor dan mengontrol scr cermat
lingkungan, kondisi pencampuran dan
komponen matriks
 Filter membran menangkap partikel dg
– Kontak difusional dg permukaan pori
– Penghentian langsung di dlm maupun pada
permukaan struktur pori (efek ayakan)
– Interaksi elektrik dan molekuler kompleks yg
menarik dan menahan partikel
 Filtermembran dgn diameter pori rata-rata
3μm bisa menangkap mikroorganisme dg
diameter 0.5 s.d. 1 μm
 Partikel yg sangat kecil spt virus atau
fragmen sel bisa lolos melalui membran
Ukuran pori membran

 Dari cara pembuatannya yg berupa koalesensi

droplet bahan tersuspensi mjd matriks filter padat,
maka pori-pori yg terbentuk dlm matriks membran
bervariasi bentuk dan ukurannya.
 Jika diasumsikan satu channel pori kontinyu dari
inlet ke outlet membran, maka diameter hidrolik
efektif pori bervariasi dari minimum s.d. maksimum
 Cairan yg melewati matriks dpt mencari jalan
alternatif ketika resistensi meningkat dg mengecilnya
diameter hidrolik sepanjang channel pori tsb
Ukuran pori membran (lanjutan)

 Struktur secara keseluruhan merupakan

network tiga dimensi dari lorong-lorong
alternatif yg mempengaruhi laju aliran
 Dg mengasumsikan membran sbg
sekumpulan tabung atau pori dg diameter yg
berbeda2 dan tersusun paralel pd matriks,
maka akan ada distribusi ukuran dari yg
terkecil s.d. yg terbesar, dg rata-rata berada
di antara kedua batas tsb
Ukuran pori membran (lanjutan)

 Pd sterilisasi atau penghilangan bakteria dg

filtrasi, pori yg terbesar mjd perhatian penting
karena, scr konseptual, bakteri dpt lolos dari
beberapa pori besar pd batas atas distribusi
dlm satu membran
 Namun, kinerja filtrasi sebetulnya merupakan
fungsi dari ukuran rata-rata karena harga ini
mewakili parameter kinerja keseluruhan
Pengujian filter membran

 Untuk keperluan sterilisasi, diperlukan “uji kinerja

(performance test)” dg menggunakan suspensi
bakteri untuk memapar filter
 Porositas keseluruhan ditetapkan dg mengukur scr
fisik ukuran rata-rata pori
 Pengujian filter diperlukan utk membuktikan kinerja
(kemampuan) yang diklaim
 Uji yg paling valid thd filter (diameter pori maksimum
0,2 μm) yg diklaim utk pengunaan sterilisasi adalah
dg memaparnya dg suspensi bakteri
Pengujian filter membran (lanjutan)

 Organisme yg digunakan utk uji tsb biasanya adalah

Pseudomonas diminuta yg ditumbuhkan dlm kondisi
ttt utk mendorong pertumbuhan organisme dengan
diameter sel mendekati 0,3 μm
 Kondisi pengujian yg perlu diperhatikan:
– Laju aliran
– Pengenceran medium utk membuat paparan jumlah
organisme per unit volume
– Medium recovery utk diuji adanya organisme yg berhasil
lolos dari filter
Pengujian filter membran (lanjutan)

 Kekurangan uji mikroba spt ini adalah bahwa

filter yg diuji mjd tdk bisa digunakan lagi (sdh
terpakai)
 Uji mikroba berguna utk pengujian suatu
konsep filtrasi dan uji kontrol kualitas suatu lot
dlm produksi filter
 Uji mikroba tdk berguna pada in-use testing
pd filter yg digunakan utk suatu produksi
Pengujian filter membran (lanjutan)

 Yg diperlukan adl uji yg bisa membuktikan

bahwa sistem keseluruhan, bukan hanya
permukaan filter, merupakan kesatuan dan
tdk mengandung kebocoran atau kerusakan
yg membuat microbia lolos melewatinya
  Bubble point test
Bubble point test

 Filter dianggap sbg sebuah bundle tabung kapiler

paralel
 Jika cairan diletakkan di permukaan filter maka
membran yg terbasahi tsb impermeable thd gas yg
berada di bawahnya
 Tekanan gas dpt diberikan utk mengenyahkan cairan
dari filter
 Tekanan gas pd saat mulai munculnya bubble pd sisi
yg terbasahi disebut bubble point
Bubble point test (lanjutan)

 Diameter pori maksimum

d = 4γ cos θP
P : tekanan minimum yg menghilangkan
cairan atau “bubble point” dlm dyne
γ : tegangan permukaan cairan uji
Θ : sudut pembasahan antara matriks
padatan dg cairan
Bubble point test (lanjutan)

 Bubble point test dpt digunakan utk

memberikan spesifikasi pd in-use testing,
misalnya sistem filter yg terpasang pd kondisi
ttt memerlukan tekanan minimum ttt sebelum
bubble terbentuk
 Pd tekanan yg lebih kecil, gas dpt melarut
dlm cairan dan berdifusi melalui filter dan
menghasilkan bubble pd tekanan rendah
Bubble point test (lanjutan)

 Karena pentingnya tegangan permukaan sbg

parameter pengujian, filter hrs dibasahi dg
cairan produk dan laju aliran gas dimonitor
sbg fungsi meningkatnya tekanan.
 Pada kurva terlihat dua fase
- fase difusi linear
- “break awai point” atau “bubble point”
Bubble point test (lanjutan)

 Fase difusi linear merupakan indikator bagi

struktur filter dan integritas sistem penyokong
 Pada prakteknya, tekanan gas meningkat
sampai titik di bawah bubble point dan
bertahan bbrp saat
 Aliran gas yg steady state menunjukkan
bahwa sistem, termasuk filternya dan seal-
nya berada dlm satu kesatuan (integral)
Bubble point test (lanjutan)

 Keuntungan uji integritas ini adalah

tersedianya dokumentasi pd setiap proses
dan menjadi bagian dari laporan suatu batch
Syarat filter ideal pd produksi
parenteral

1. Medium filter tdk boleh mempengaruhi

produk dg menghilangkan bahan aktif atau
menambah komponen dari struktur filter, spt
pirogen terlarut atau serat yg tak-larut
2. Sistem filtrasi bisa disterilisasi, baik dg
panas maupun gas
3. Sistem filtrasi hrs efektif, ekonomis dan
andal (reliable)
4. Kinerja filtrasi hrs dicek dan divalidasi scr in
situ
5. Filter harus absolut, dlm arti bisa
memberikan batas ukuran partikel yg bisa
melewati filter shg memberikan batas
diameter partikel dlm filtrat
Keuntungan filter membran

1. Efisiensi yg mendekati absolut, yg

ditentukan oleh diameter pori rata-rata atau
maksimum dr filter tsb
2. Penjebakan partikel terjadi terutama pd
permukaan intake-nya
3. Stabilitas termal yg baik dan kompatibilitas
kimiawi yg memungkinkan filtrasi berbagai
bahan dan sterilisasi dg panas, uap atau
gas
4. Kekuatan mekanik yg baik dg menggunakan
penyokong
5. Ringan, higroskopisitas rendah, kekuatan
pembasahan, angka abu rendah
Kekurangan filter membran

 Mahal
 Kapasitas solid retention terbatas (diatasi dg
prefilter menggunakan in-line depth filter)
 Pd kondisi kering mudah rusak karena
sifatnya yg tipis dan brittle (dicegah dg
memasangkan filter pada disposable
assembled unit atau dg menyokong filter dg
matriks jaring dr bahan polimer fleksibel spt
nilon)
Dasar pemilihan filter membran

1. Volume throughput yg diperlukan (volume total dan

laju aliran)
2. Kinerja penjernihan yg diinginkan (utk mengurangi
bioburden atau utk sterilisasi)
3. Kompatibilitas dg produk (pH, kapasitas solven,
kandungan ion)
4. Operasional yg tdk mengkontaminasi, ditunjukkan
dg tdk adanya extractables dan debris, misal: serat
5. Sterilabilitas (dg udara panas, uap atau
etilen oksida)
6. Kompatibilits dg peralatan yg ada (ukuran,
konektor)
7. Biaya
Setting sistem membran utk filtrasi
steril

1. Rakit (assemble) peralatan sesuai prosedur

2. Sterilisasi in situ menggunakan uap, udara panas
yg bersih atau etilen oksida.
3. Bilas filter dg sejumlah kecil produk utk mengurangi
extractables dan downstream debris
4. Lakukan dan rekam integrity test thd keseluruhan
sistem
5. Pasang penampung steril dg cara aseptis
6. Lakukan filtrasi steril dg prefiltered product
7. ulangi integrity test, termasuk uji bubble
point, utk memastikan bahwa integritas
sistem tidak rusak selama proses filtrasi