SISTEM KLASIFIKASI

BIOFARMASETIKA / BCS
Teori dasar

 Kelarutan zat aktif

 Pelepasan zat aktif dari sediaan (formulasi) dlm btk terlarut
(Disolusi)
kelarutan Permeabilitas
Kelas I tinggi* tinggi
Kelas II** rendah tinggi
Kelas III tinggi* rendah
Kelas IV rendah rendah

* kelarutan zat aktif tinggi dan terlarut dgn cepat (formulasi)

** jika Do rendah ~ kemungkinan besar ada korelasi In vitro / in
vivo
DEFINISI

model eksperimental yang mengukur

permeabilitas dan kelarutan suatu zat dalam
kondisi tertentu
Sistem ini dibuat untuk pemberian obat secara
oral.
Untuk melewati studi bioekivalen secara in
vivo, suatu obat harus memenuhi persyaratan
kelarutan dan permeabilitas yang tinggi
TUJUAN BCS
 Meningkatkan efisiensi pengembangan obat dan
proses peninjauan dengan merekomendasikan
strategi untuk mengidentifikasi uji bioekivalensi.
 Merekomendasikan kelas pelepasan cepat dari
bentuk sediaan padat oral yang secara bioekivalensi
dapat dinilai berdasarkan uji disolusi in vitro.
 Merekomendasikan suatu metode untuk klasifikasi
yang sesuai dengan disolusi bentuk sediaan dengan
karakteristik kelarutan dan permeabilitas produk
obat.
Biopharmaceutics Classification System

• BCS is a scientific framework for classifying drug

substances based on their aqueous solubility and
intestinal permeability. When combined with the
dissolution of the drug product, BCS takes into
account three major factors that govern the rate and
extent of absorption from IR solid oral dosage forms:
dissolution, solubility and intestinal permeability.

BCS Guidance:
For IR drug products, non-NTI drug products
Biopharmaceutics Classification System

Solubility High
Low
Drug Substance

Permeability High
Low

Very Rapid
Drug Product Dissolution Rapid
Slow
 hampir 100% penyerapan (setidaknya 85% dari produk larut dalam 30
menit dalam pengujian disolusi in vitro dalam berbagai nilai pH),
oleh karena itu data bioekivalensi in vivo tidak diperlukan untuk
menjamin perbandingan produk
• Penyerapan obat untuk kelas II biasanya lebih lambat daripada
kelas I dan terjadi selama jangka waktu yang lama
• Korelasi in vitro-in vivo (IVIVC) biasanya diterima untuk obat kelas
II.
• Karena pelarutan yang cepat, variasi ini disebabkan perubahan
permeabilitas membran fisiologi dan bukan faktor bentuk
sediaan tersebut.
• Jika formulasi tidak mengubah permeabilitas atau waktu durasi
pencernaan, maka kriteria kelas I dapat diterapkan
Cenderung sangat sulit diformulasikan
 Permeabilitas zat aktif tinggi
 Bioavailabilitas Absolut ≳ 90%
 Nilai kesetimbangan kembali (Mass Balance
Recovery) ≳ 90%
 metode in vitro

 Permeabilitas (apparent) tergantung pada:

 Transpot perlintasan dinding sal.cerna
 Tempat absorbsi (Site of Absorption)
 Obat hrs berupa larutan pd tempat abs.
 Obat berada (kontak) didaerah abs.selama waktu
tertentu
BCS dari zat aktif
kelas 1 : kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus tinggi
kelas 2 : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus tinggi
kelas 3: kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus rendah
kelas 4 : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus rendah

Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam
daftar obat esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada
dipasar) dari obat larut dalam ≤250 ml media air pada kisaran pH 1,2
s/d 6,8 pada suhu 37±1°C. Penentuan kelarutan pada setiap pH harus
dilakukan minimal triplo.

Permeabilitas dalam usus tinggi(dari zat aktif)

Jika absorpsi pada manusia ≥85% dibandingkan dosis intravena dari
pembandingnya.

15
BCS dijelaskan melalui 3 bilangan/angka :

 An ~ bil. Abs. (absorption number)

 Do ~ bil. Dosis (dose number)
 Dn ~ bil.Disolusi (dissolution number)
Bilangan Absorbsi
Fungsi permeabilitas sal.cerna dgn senyawa obat

P  T
An    T  
eff GI

R  T
GI

ABS
Effective permeability

P  T
An    T  
eff GI

R  T
GI

ABS
Residence time in GI
Radius of GI
Time required for
complete absorption
 F 1 e 2 An
F(solution) vs An
1

0.8

0.6
 An < 1.15 F
0.4
F < 0.90
0.2
 Permeability ~ Not High
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

An
BA in the absence of formulation factors
 F 1 e 2 An F(solution) vs An
1

0.8

 An ≳ 1.15 0.6

F
F
≳ 0.90 0.4

 Permeability ~ High 0.2

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

BA in the absence of formulation factors An

 Bilangan Dosis
fungsi kelarutan senyawa obat

D 
Highest Dose Unit
250 mL

 V 
Do   W ater


 C
Solubility
Solubility

Issues
 
S

D / Vwater >> CS ~ High Do D / Vwater << CS ~ Low Do

 Dissolution Number
A function of drug release from formulation
Solubility
Diffusivity
mg/mL
5x10-6 cm2/s
 3 D  C  T 
Dn      T    
S GI

 r    T 
2 GI

DISS

Residence time in GI
180 min
Particle Radius
m Density Time required for
1.2 mg/cm3 complete dissolution
 Larutan (Oral) ~ F = f(perm) ⇨ An
First pass metabolism (variability) formulasi
Low g.i. permeability (variability) diabaikan

 Solid (Oral)
 F dpt lbh kecil dari hasil prediksi nilai An

Kelarutan zat aktif

Pelepasan zat aktif ~ Disolusi
Zat sukar larut / pelepasan lambat
A&B

A B
Dn ~ 0.69 ~ 0.36
Dose (mg) 400 2.5
Vwater (L) 0.250 0.250
CS (mg/L) 32 17
Poorly Soluble Drugs / Slowly Releasing Products
A&B
In 250mL water – Initial gastric volume

A B
Dn ~ 0.69 ~ 0.36
Dose (mg) 400 2.5
Vwater (L) 0.250 0.250
CS (mg/L) 32 17
Do 50 0.59
Max dissolved (mg) 8.0 mg (D =400mg) 4.25 mg (D = 2.5mg)
Poorly Soluble Drugs / Slowly Releasing Products
A&B
Mechanism Equilibrium Kinetic
(Solubility-Limited) (Dissolution Rate-Limited)

A B
Dn ~ 0.69 ~ 0.36
Dose (mg) 400 2.5
Vwater (L) 0.250 0.250
CS (mg/L) 32 17
Poorly Soluble Drugs / Slowly Releasing Products
A&B

Class II Class IV

A B
Dn ~ 0.69 ~ 0.36
Dose (mg) 400 2.5
Vwater (L) 0.250 0.250
CS (mg/L) 32 17
Papp > 14 <6
 Aplikasi – BE & korelasi in vivo-in vitro

Do Dn An
Kelas I Low * High ** High

Kelas II*** Low * Low High

Kelas II High Low High

Kelas III Low * High ** Low

Kelas IV Low * Low Low

Kelas IV High Low Low
* Highly-soluble substance * * Rapidly-releasing formulation
*** In vitro / in vivo correlation (IVIVC) highly probable
 Do Dn An

Class I Low * High * * High

Class III Low * High * * Low

Class I – No 1st Pass ~ Bioequivalent

* Highly-soluble substance * * Rapidly-releasing formulation

*** In vitro / in vivo correlation (IVIVC) highly probable
Class III & Class I + 1st Pass ~ Bioequivalent if Powered Properly
 Do Dn An
Class II*** Low * Low High
Class II High Low High
Low Dn (slow release) can result from Equilibrium (solubility),
Kinetic (dissolution rate),or Formulation Limitations

Class IV Low * Low Low

Class IV High Low Low
* Highly-soluble substance * * Rapidly-releasing formulation
*** In vitro / in vivo correlation (IVIVC) highly probable

Class II ~ Bioequivalent if dissolution data match

at pH 1, pH 4.5, Ph 6.8 (If 1st pass ~ Power Properly)
Highest probably of IVIVC ~ Especially of Do is low
 Do Dn An

Class II Low Low High

Class II High Low High
Class IV Low Low Low
Class IV High Low Low

Slow release (low Dn) due to:

Slow Releasing Formulation ~ Might be a Freely Soluble Substance
(Low Do)
Any Formulation ~ Kinetic (Dissolution Rated Limited) Substance
Any Formulation ~ Equilibrium (Solubility Limited) Substance (High Do)
KESIMPULAN
 Optimalisasi faktor-2 yg dpt mempengaruhi
BA, BE, atau korelasi IVIV; pemilihan zat
aktif, pertimbangan formulasi, proses
 Penentuan klasifikasi biofarmasetika (BCS)
 kelarutan ~ Dose Number [Do]
 pelepasan ~ Dissolution Number [Dn]
 permeabilitas ~ Absorption Number [An]
 High Permeability Low Permeability

T e s t D ru g

H ig h A n Low An
C la s s I o r II C la s s I I I o r IV BE
Variability

H ig h D n Low Dn H ig h D n Low Dn
C la s s I C la s s II C la s s I II C la s s IV

Dissolution predicts PK
H ig h D o Low Do BE if Dissolution =
BE IV IV C >
Hipotesa berdasarkan hasil penelitian
 Class I drug products are bioequivalent
 First Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues

 Class II drug products are usually bioequivalent

if dissolution profiles match (pH 1, pH 4.5, pH
6.8)
 If first Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues
 Certain excipients might alter g.i. permeability (???)
 Class III drug products are bioequivalent if study
is powered account for variability
 Lower permeability = higher variability ~Design Issues

 If first Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues

 Certain excipients alter g.i. permeability

 Class IV drug products are often unpredictable

 Class I drug products are bioequivalent
 First Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues
 Certain excipients might alter g.i. permeability (???)
 Guidance permits BE waiver
 Class II drug products are usually bioequivalent
if dissolution profiles match (pH 1, pH 4.5, pH
6.8)
 If first Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues
 Certain excipients might alter g.i. permeability (???)
 Class II drugs that employ surfactant ?