FUNGSI GLUKOKORTIKOID Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat Perangsangan glukoneogenesis.

Sejauh ini efek metabolik yang paling terkenal dari kortisol dan glukokortikoid lainnya terhadap metabolisme adalah kemampuan kedua hormon ini untuk merangsang proses glukoneogenesis ( pembentukan karbohidrat dari protein beberapa zat lain ) oleh hati, sering meningkatkan kecepatan glukoneogenesis sebesar 6 sampai 10 kali lipat. Keadaan ini terutama disebabkan oleh dua efek kortisol. 1. Kortisol meningkatkan enzim-enzim yang dibutuhkan untuk mengubah asam-asam amino menjadi glukosa dalam sel-sel hati. Hal ini dihasilkan dari efek glukokortikoid untuk mengaktifkan transkripsi DNA di dalam inti sel hati dengan cara yang sama seperti fungsi aldosteron didalam sel-sel tubulus ginjal, disertai dengan pembentukan RNA messenger yang selanjutnya dapat dipakai untuk menyusun enzim-enzim yang dibutuhkan dalam proses glukoneogenesis. 2. Kortisol menyebabkan pengangkutan asam-asam amino dari jaringan ekstrahepatik, terutama dari otot. Akibatnya, semakin banyak asam aminotersedia dalam plasma untuk masuk dalam proses glukoneogenesis di hati dan oleh karena itu akan meningkatkan pembentukan glukosa. Salah satu efek peningkatan glukoneogenesis adalah sangat meningkatnya jumlah penyimpanan glikogen dalam sel-sel hati. Pengaruh kortisol tersebut membuat hormon glikolitik lain, seperti epinefrin dan glukagon memobilisasi glukosa pada saat diperlukan nanti, seperti pada keadaan di antara makan. Penurunan pemakaian glukosa oleh sel. Kortisol juga menyebabkan penurunan kecepatan pemakaian glukosa oleh kebanyakan sel tubuh. Walaupun penyebab penurunan ini tidak diketahui, sebagian besar ahli fisiologi percaya bahwa pada suatu tempat yang terletak diantara tempat masuknya glukosa ke dalam sel dan tempat pecah nya yang terakhir, kortisol secara langsung memperlambat kecepatan pemakaian glukosa. Dugaan mekanisme ini didasarkan pada pengamatan yang menunjukkan bahwa glukokortikoid menekan proses oksidasi nikotinamid-adenin-dinukloetida (NADH) untuk bentuk NAD+. Karena NADH harus dioksidasi agar menimbulkan glikolisis, efek ini dapat berperan dalam mengurangi pemakaian glukosa oleh sel. Peningkatan konsentrasi glukosa dalam darah dan diabetes adrenal. Peningkatan kecepatan glukoneogenesis dan berkurangnya kecepatan pemakaian glukosa oleh sel-sel dapat meningkatkan konsentrasi glukosa darah. Peningktan glukosa darah selanjutnya merangsang sekresi insulin. Peningkatan kadar plasma insulin, walau demikian, menjadi tidak efektif dalam menjaga glukosa plasma seperti ketika dalam kondisi normal. Karena alasan yang belum sepenuhnya jelas, tinggi nya kadar glukokortikoid menurunkan senstiivitas banyak banyak jaringan, terutama otot rangka dan

jaringan lemak, terhadap efek rangsangan insulin pada ambilan dan pemakaian glukosa. Satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa kadar asam lemak yang tinggi, disebabkan pengaruh glukokortikoid memobalisasi lipid dari simpanan lemak, dapat merusak kerja insulin pada jaringan. Dengan cara ini, sekresi glukokortikoid berlebihan dapat menimbulkan gangguan metabolisme karbohidrat dengan cara yang sama, yang ditemukan pada pasien dengan kadar hormon pertumbuhan berlebih. Peningkatan konsentrasi gula darah kadangkala cukup besar (50 persen atau lebih diatas normal) ayng merupakan suatu keadaan yang disebut diabetes adrenal. Pada diabets adrenal, pemberian hanya sedikit menurunkan tingginya konsentrasi glukosa darah- tidak sebanyak pada diabetes pankreatik-karena jaringan bersifat resisten terhadap pengaruh insulin.

Efek Kortisol Terhadap Metabolisme Protein Pengurangan Protein Sel. Salah satu efek utama kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh adalah kemampuannya untuk mengurangi penyimpanan protein di seluruh sel tubuh kecuali protein dalam hati. Keadaan ini disebabkan oleh berkurangnya sintesis protein dan meningkatnya katabolisme protein yang sudah ada di dalam sel. Kedua efek ini mungkin sebagai akibat dari berkurangnyapengangkutan asam amino ke dalam jaringan ekstrahepatik, seperti yang akan dibicarakan nanti; keadaan ini mungkin bukan merupakan satu-satunya penyebab, oleh karena kortisol juga menekan pembentukan RNA dan sintesis protein selanjutnya di sebagian besar jaringan ekstrahepatik, terutama di otot dan jaringan limfoid. Bila kelebihan kortisol sangat banyak, otot dapat menjadi begitu lemah sehingga orang tersebut tidak dapat berdiri dari posisi jongkok dan fungsi imunitas dari jaringan limfoid dapat diturunkan hingga sedikit kurang dari normal. Kortisol Meningkatkan Protein Hati dan Protein Plasma. Bersamaan dengan berkurangnya protein di seluruh tubuh, ternyata protein di dalam hati justru meningkat. Selanjutnya, protein plasma (yang dihasilkan oleh hati dan kemudian dilepaskan ke dalam darah)juga akan meningkat. Peningkatan ini merupakan pengecualian untuk pengurangan protein yang terjadi di bagian tubuh yang lain. Diyakini bahwa perbedaan ini dihasilkan oleh suatu efek kemungkinan dari kortisol dalam meningkatkan pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel hati (tetapi bukan ke dalam sebagian besar sel-sel lain) dan dalam meningkatkan jumlah enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk sintesis protein. Peningkatan Asam Amino Darah, Berkurangnya Pengangkutan Asam Amino ke Sel-Sel Ekstrahepatik, dan Peningkatan Pengangkutan Asom Amino ke Sel-Sel Hati. Penelitian

terkini pada jaringan yang diisolasi menunjukkan bahwa kortisol menekan pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel otot dan mungkin juga ke sel-sel ekstrahepatik lainnya. berkurangnya asam amino yang diangkut ke sel-sel ekstrahepatik akan mengurangi konsentrasi asam amino intrasel dan akibatnya akan mengurangi sintesis protein. Namun proses katabolisme protein yang terjadi di dalam sel terus melepaskan asam amino dari protein yang sudah ada, dan asam amino ini akan berdifusi keluar dari sel-sel untuk meningkatkan konsentrasi asam amino dalam plasma. Oleh karena itu, kortisol memobilisasi asam amimo dari jaringan-jaringan nonhepatik akan mengurangi simpanan protein di dalam jaringan. Konsentrasi asam amino yang meningkat dalam plasma peningkatan pengangkutan asam amino oleh kortisol ke dalam sel-sel hati dapatjuga berperan dalam meningkatkan pemakaian asam amino oleh hati yang menyebabkan timbulnya pengaruh seperti (1) peningkatan kecepatan deaminasi asam amino oleh hati, (2) peningkatan sintesis protein dalam hati, (3) peningkatan pembentukan protein plasma oleh hati, dan (4) peningkatan perubahan asam amino menjadi glukosa-yaitu, meningkatkan glukoneogenesis. Jadi, mungkin sebagian besar efek kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh terutama berasal dari kemampuan kortisol untuk memobilisasi asam amino dari jaringan perifer, sementara pada waktu yang sama meningkatkan enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk menimbulkan efek hepatik.

Efek Kortisol Terhadap Metabolisme Lemak Mobilisasi Asam Lemak. Dengan pola yang sangat mirip dengan pola yang dipakai oleh kortisol untuk meningkatkan mobilisasi asam amino dari otot, kortisol juga meningkatkan mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak. Peristiwa ini akan meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma, yang juga akan meningkatkan pemakaiannya untuk energi. Kortisol tampaknyajuga memiliki efek langsung untuk meningkatkan oksidasi asam lemak di dalam sel. Mekanisme apa yang dipakai oleh kortisol untuk meningkatkan mobilisasi asam lemak masih belum sepenuhnya diketahui. Akan tetapi, sebagian efek itu mungkin dihasilkan dari berkurangnya pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel lemak. Ingatlah bahwa a-gliserofosfat, yang berasal dari glukosa, dibutuhkan untuk penyimpanan dan mempertahankan jumlah trigliserida di dalam sel-sel lemak, dan bila bahan ini tidak ada maka sel-sel lemak itu akan mulai melepaskan asam-asam lemaknya. Peningkatan mobilisasi lemak oleh kortisol, digabungkan dengan peningkatan oksidasi asam lemak di dalam sel, membantu menggeser sistem metabolisme sel dari penggunaan glukosa untuk energi menjadi penggunaan asam

lemak. Akan tetapi, mekanisme kortisol ini membutuhkan waktu beberapa jam untuk bekerja penuh-tidak secepat atau sekuat efek pergeseran yang disebabkan oleh penurunan insulin,. Walaupun demikian, peningkatan penggunaan asam lemak untuk energi metabolisme merupakan faktor yang penting untuk penyimpanan glukosa tubuh dan glikogen jangka panjang. Obesitas Akibat Kortisol Berlebihan. Walaupun kortisol dapat menyebabkan timbulnya mobilisasi asam lemak secukupnya dari jaringan lemak, banyak pasien yang kelebihan sekresi kortisol sering kali menderita kegemukan yang khas, dengan penumpukan lemak yang berlebihan di daerah dada dan di daerah kepalanya, sehingga badannya seperti sapi dan wajah bulat "moonface." Walaupun penyebabnya tidak diketahui, ada pendapat yang mengatakan bahwa kegemukan ini disebabkan oleh perangsangan asupan bahan makanan secara berlebihan, disertai pembentukan lemak di beberapa jaringan tubuh yang berlangsung lebih cepat daripada mobilisasi dan oksidasinya.

Mekanisme Selular dari Kerja Kortisol Kortisol, sepeti hormon steroid lainnya membawa pengaruhnya dengan pertama kali berinteraksi dengan reseptor intrasel pada sel target. Karena kortisol larut lemak, kortisol dapat dengan mudah berdifusi melalui membran sel. Setelah berada di dalam sel, kortisol berikatan dengan reseptor protein di dalam sitoplasma, dan kompleks hormon-reseptor kemudian berinteraksi dengan urutan DNA pengatur spesifik, yang disebut elemen respons glukokortikoid, untuk membangkitkan atau menekan transkripsi gen. Protein lain di dalam sel, disebut faktor transkripsi, juga diperlukan agar kompleks hormon-reseptor dapat berinteraksi secara benar.dengan elemen respons glukokortikoid. Glukokortikoid meningkatkan atau menurunkan transkripsi banyak gen untuk memengaruhi sintesis mRNA untuk protein yang memerantarai berbagai pengaruh fisiologis. Jadi, banyak efek metabolik kortisol yang tidak berlangsung segera namun membutuhkan waktu 45 sampai 60 menit untuk disintesis, dan sampai beberapa jam atau berhari-hari untuk sepenuhnya terbentuk. Bukti terkini mengindikasikan bahwa glukokortikoid, terutama pada konsentrasi tinggi, dapat juga memiliki beberapa efek non-genomik yang cepat pada transpor ion membran sel yang dapat menambah kegunaan terapi.

Pengaturan Sekresi Kortisol oleh Hormon Adrenokortikotropik dari Kelenjar Hipofisis ACTH Merangsang Sekresi Kortisol. Tidak seperti sekresi aldosteron oleh zona glomerulosa, yang terutama diatur oleh kalium dan angiotensin yang bekerja secara langsung

terhadap sel-sel adrenokortikal, ternyata hampir tidak ada rangsangan yang mempunyai efek langsung Ierhadap sel-sel adrenal yang menyekresi kortisol. Sebaliknya, sekresi kortisol hampir seluruhnya diatur oleh ACTH yang disekresi oleh kelenjar hipofisis anterior. Hormon ini, yang disebut juga sebagai kortikotropin atau adrenokortikotropin,juga meningkatkan produksi androgen adrenal. Sifat Kimia ACTH. ACTH sudah dapat diisolasi dalam bentuk yang murni dari kelenjar hipofisis anterior. Bahan ini rnerupakan polipeptida besar, yang mempunyai panjang 39 rantai asam amino. Suatu polipeptida yang iebih kecil, produk pencernaan ACTH yang mempunyai panjang 24 rantai asam amino, mempunyai semua efek molekul seluruhnya.

Sekresi ACTH Diatur oleh Faktor Pelepas-Kortikotropin dari Hipotalomus. Seperti hormon hipofisis lain yang sekresinya diatur oleh faktor pelepas dari hipotalamus, sekresi ACTH juga diatur oleh suatu faktor pelepas yang penting. Faktor pelepas ini disebut faktor pelepas kortikotropin (CRF). Faktor pelepas kortikotropin disekresikan ke dalam pleksus kapiler utama dari sistem portal hipofisis di eminensia mediana hipotalamus dan kemudian dibawa ke kelenjar hipofisis anterior, tempat faktor pelepas kortikotropin akan merangsang sekresi ACTH. CRF merupakan suatu peptida yang terdiri dari 41 asam amino. Badan sel neuron yang menyekresi CRF terutama terletak di nukleus paraventrikular hipotalamus. Nukleus ini selanjutnya menerima banyak hubungan saraf dari sistem limbik dan batang otak bagian bawah. Bila tidak ada CRF, maka kelenjar hipofisis anterior ini hanya dapat menyekresi sedikit ACTH. Sebaliknya, sebagian besar kondisi yang menyebabkan tingginya kecepatan sekresi ACTH, mengawali sekresi ini melalui sinyal yang dimulai di daerah basal otak, termasuk hipotalamus, dan kemudian dihantarkan oleh CRF ke kelenjar hipotalamus anterior.

ACTH Mengaktifkan Sel Adrenokortikol untuk Memproduksi Steroid Melalui Peningkatan Siklik Adenosin Monofosfat (cAMP). Efek utama ACTH terhadap sel-sel adrenokortikal adalah mengaktifkan adenilil siklase dalam membran sel. Adenilil siklase ini selanjutnya akan meginduksi pembentukan cAMP dalanr sitoplasma sel, mencapai efek maksimumnya dalam waktu kira-kira 3 menit. cAMP ini selanjutnya akan mengaktifkan enzim-enzim intrasel yang menyebabkan terbentuknya hormon adrenokortikal. Hal ini merupakan contoh lain cAMP yang bekeda sebagai sistem sinyal second messenger. Langkah yang paling penting dari ACTH yang sudah dirangsang dalam mengatur sekresi adrenokortikal adalah mengaktifkan enzim protein kinase A,yang menyebabkan perubahan

awal dari kolesterol menjadi pregnenolon. Perubahan awal ini adalah langkah "pembatasan kecepatan" untuk semua hornon adrenokortikal, yang akan menjelaskan mengapa untuk pembentukan hormon adrenokortikal secara nonnal dibutuhkan ACTH. Perangsangan dalam jangka waktu panjang pada korteks adrenal oleh ACTH tidak hanya akan meningkatkan aktivitas sekretoriknya. namun juga menyebabkan hipertrofi dan proliferasi selsel adrenokortikal, khususnya pada zona fasikulata dan retikularis, tempat kortisol dan androgen disekresikan.

Stres Fisiologis Meningkatkan Sekresi ACTH dan Sekresi Adrenokortikal Pada bagian awal bab ini telah dinyatakan, bahwa hampir setiap jenis stres fisik atau stres mental dalam waktu beberapa menit saja sudah dapat sangat meningkatkan sekresi ACTH dan akibatnya sekresi kortisol juga akan sangat meningkat, sering kali meningkat sampai 20 kali lipat. Efek ini digambarkan oleh respons sekresi adrenokortikal yang cepat dan kuat setelah trauma. Rangsangan sakit yang disebabkan oleh jenis stres fisik atau kerusakan jaringan pertama-tama dihantarkan ke atas melalui batang otak dan akhirnya ke eminensia mediana hipotalamus. Di sini, CRF disekresikan ke dalam sistem portal hipofisis. Dalam beberapa menit, seluruh rangkaian pengaturan mengarah kepada sejumlah besar kortisol di dalam darah. Stress mental dapat menyebabkan peningkatan secara cepat sekresi ACTH yang sebanding. Keadaan ini dianggap sebagai akibat dari naiknya aktivitas dalam sistem limbik, khususnya dalam regio amigdala dan hipokampus, yang kemudian menjalarkan sinyal ke bagian posterior medial hipotalamus. Efek Penghambat Kortisol Terhadap Hipotalamus dan kelenjar Hipofisis Anterior yang Menurunkan Sekresi ACTH. Kortisol mempunyai efek umpan balik negatif langsung terhadap (l) hipotalamus unfuk menurunkan pembentukan CRF dan (2) kelenjar hipofisis anterior untuk menurunkan pembentukan ACTH. Kedua umpan balik ini membantu mengatur konsentrasi kortisol dalam plasma. Jadi, bila konsentrasi kortisol menjadi sangat tinggi, maka umpan balik ini secara otomatis akan mengurangi jumlah ACTH sehingga kembali lagi ke nilai normalnya.