Meskipun methimazole (MMI) dan propylthiouracil (PTU) telah digunakan selama lebih dari setengah abad mengobati hipertiroidisme

yang disebabkan oleh penyakit Graves '(GD), kontroversi masih ada di antitiroid (ATD) terapi obat. Misalnya, menurut survei yang dilaporkan pada tahun 1991, MMI dipilih sebagai obat untuk pengobatan awal di Jepang dan Eropa, sedangkan PTU lebih disukai di Amerika Serikat (1). Yang lebih cocok, MMI atau PTU, dalam hal khasiat obat atau adverse efek? Di Jepang, pengobatan dengan MMI 30 mg harian telah menjadi " regimen standar "untuk GD untuk waktu yang lama, namun beberapa laporan bersikeras bahwa dosis yang lebih kecil seperti 15 mg harian MMI seefektif standar 30mg (2-4) Howmuch seharusnya. ATD dosis awal menjadi, dosis moderat seperti 30 mg harian MMI atau dosis yang lebih kecil dari 15 mg? Jepang Thyroid Dasar Perusahaan telah merumuskan pedoman untuk pengobatan hipertiroidisme yang disebabkan oleh GD, tetapi data dikumpulkan pada terapi ATD dari waktu ke waktu adalah tdk pada pemilihan obat atau dosis mulai yang cocok. Oleh karena itu, kami melakukan ini prospektif acak studi klinis pengobatan awal untuk GD thyrotoxic untuk menentukan rejimen yang paling cocok dengan membandingkan standar MMI perlakuan 30 mg / d dengan PTU 300 mg / d dan MMI 15 mg / d dalam hal kemanjuran jangka pendek dan efek samping.

Pasien dan Metode Pasien Hanya pasien dengan hipertiroidisme tidak diobati karena GD direkrut. GD didiagnosis menurut Jepang Thyroid Association pedoman diagnosis (http://thyroid.umin.ac.jp/en/frame.html), yang didefinisikan oleh temuan klinis dan penentuan serum T4 bebas (FT4), free T3 (ft3), TSH, antibodi reseptor TSH (TRAb), dan 123I-atau 99mTcuptake. Berikut kondisi dikecualikan pasien dari penelitian: usia

berusia muda dari 16 tahun; kehamilan; pasien kambuh setelah subtotal tiroidektomi atau radioiod terapi; pengobatan sebelumnya dengan ATD; komplikasi berat, seperti gagal jantung, dan pasien glukokortikoid steroid atau obat yang dapat mempengaruhi fungsi tiroid. Studi desain Penelitian ini dilakukan sebagai uji coba secara acak terbuka prospektif, dengan periode pengamatan 12 minggu. Empat rumah sakit di Jepang, Ito Rumah Sakit di Tokyo, Kuma Hospital di Kobe, Rumah Sakit Sumire di Osaka, dan Hamamatsu University Hospital di Hamamatsu, berpartisipasi dalam studi. Komite Etika Sekolah Kedokteran Universitas Hamamatsu dan setiap rumah sakit yang terlibat dalam penelitian menyetujui protokol. Semua memenuhi syarat pasien dengan GD tidak diobati dilihat oleh empat rumah sakit yang berpartisipasi dari Oktober 2003 sampai Juli 2004 tercatat untuk persidangan setelah memperoleh informed consent. Untuk membandingkan efisiensi antara MMI 30 mg / d dan PTU 300 mg / d atau MMI 15 mg / d, pasien dibagikan secara acak untuk kelompok dengan MMI 30 mg / d dalam dua dosis terbagi, PTU 300 mg / hari dalam tiga dosis terbagi atau MMI 15 mg / hari dalam dosis tunggal. The ukuran sampel yang diperlukan diperkirakan dengan perhitungan statistik. Misalnya, ketika kesalahan tipe I adalah 0,05, daya 0,8, dan keberhasilan adalah 60% vs 40%, 82 pasien di masing-masing kelompok diperlukan. Metode penempatan pasien kelompok-kelompok adalah dengan urutan penerimaan mereka di klinik rawat jalan di Sumire Rumah Sakit dan Rumah Sakit Universitas Hamamatsu, dan hari minggu ketika pasien pertama kali berkunjung ke klinik rawat jalan di Rumah Sakit dan Ito Kuma Rumah Sakit. Sebanyak 396 pasien dengan GD yang tidak diobati pada awalnya direkrut untuk penelitian, dengan 93 pasien dikeluarkan dari analisis akhir dari ATD karena alasan-alasan pada Tabel 1 pengobatan. Persentase penarikan kurang pada kelompok MMI 15-mg daripada kelompok lain karena kurang signifikan terjadinya efek samping awal. Akhirnya, 303 pasien (134 pasien di Rumah Sakit Ito, 92 di Kuma Rumah Sakit, 62 di Hamamatsu University Hospital dan 15 di Sumire Rumah Sakit) dievaluasi. Untuk

analisis adverse event, 371 pasien (tidak termasuk 25 pasien putus) diperiksa. Pasien dijadwalkan untuk mengunjungi rumah sakit pada 2, 4, 8, dan 12 minggu setelah memulai pengobatan mereka. Efek samping obat yang dicari sistematis dengan wawancara kesehatan hati-hati dan pemeriksaan klinis. Aspirasi aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT),? nilai glutamil transpeptidase, dan hematologi diukur untuk evaluasi setiap kunjungan ke klinik rawat jalan. Serum FT4 dan ft3 dengan atau tanpa TSH yang diuji pada 4, 8, dan 12 minggu. Ketika serum FT4 dan Ft3 yang baik di dalam rentang normal (FT4, -1,6 0,8 ng / dl; ft3, 3,1-4,9 pg / ml), dosis dikurangi ATD adalah sebagai berikut: MMI dari 30 sampai 15 mg, 15-10 mg, dan PTU 300-150 mg. Setelah itu, pasien diberi dosis yang sesuai ATD untuk mempertahankan hormon tiroid yang normal (TH) konsentrasi. Bila perlu,-blocker? Diberikan bersamaan. Dosis awal ATD dilanjutkan tanpa peningkatan selama 12 minggu, bahkan jika TH tidak jatuh ke dalam kisaran normal. Masing-masing dari empat rumah sakit memperoleh nilai untuk FT4 serum dan ft3 dalam waktu 60 menit setelah mengambil contoh darah di klinik rawat jalan, dan dokter dapat memutuskan dosis ATD setelah memeriksa nilai hormon. Jumlah pasien akhirnya dianalisa untuk efektivitas ATD adalah 98 di 30-mg MMI, 81 di PTU-300 mg, dan 124 di MMI 15-mg kelompok, masing-masing. Rasio jenis kelamin, nilai untuk usia, dan TRAb awal sebelum pengobatan tidak berbeda antara kelompok (Tabel 1). Sebelum ATD pengobatan, semua pasien memiliki tingkat tinggi FT4 lebih dari 2 ng / dl. Metode Serum FT4, ft3, dan TSH diukur dengan kit ECLusys Roche (Roche, Basel, Swiss) di Rumah Sakit Ito, Rumah Sakit Sumire, dan Hamamatsu University Hospital, atau Arsitek kit (Abbott Japan Co, Ltd, Osaka 540-0001 Jepang) di Rumah Sakit Kuma. Walaupun nilai untuk hormon yang diperoleh oleh kedua kit uji sedikit berbeda, data digabungkan untuk analisis karena perbedaan kecil (data tidak ditampilkan). Nilai normal dan rentang terukur adalah sebagai berikut:

FT4 0.8 -1.6 ng / dl (kisaran terukur hingga 7 ng / dl), ft3 3,1-4,9 pg / ml (Kisaran terukur hingga 30 pg / ml). TRAb (kisaran normal 0-10%) adalah diuji dengan TRAb-CT (Cosmic Corporation, Tokyo, Jepang). Analisis statistik Data dianalisis secara statistik menggunakan 2 test? Untuk kemerdekaan dan perbandingan frekuensi. Ketika nilai-nilai yang diharapkan kurang dari 5 adalah termasuk dalam tabel data, uji probabilitas tepat Fisher digunakan bukan tes? 2. Sebagai perbandingan nilai usia dan TRAb antara tiga kelompok, ANOVAwas digunakan. Perhitungan dilakukan dengan menggunakan StatView, versi 5.0 (SAS Institut Inc, Cary, NC). Statistik signifikansi didefinisikan sebagai P? 0,05. Hasil Perbandingan efisiensi dari 30 mg MMI / d pengobatan dengan bahwa dari 300 mg PTU / d dan MMI 15 mg / pengobatan d Pada 4 minggu setelah pengobatan awal, serum level FT4 pergi turun kurang dari 1,7 ng / dl dalam 52,7%, 38,4%, dan 36,7% dari pasien yang dirawat dengan MMI 30 mg / d, PTU 300 mg / d, dan MMI 15 mg / d, masing-masing. MMI 15 mg / d nyata kurang efektif dari MMI 30 mg / d (P? 0,023). Pada 8 minggu, mereka rasio adalah 81,3%, 68,5%, dan 70,0%, masing-masing, dan statistik perbedaan antara MMI 30 mg / d dengan PTU 300 mg / d dan MMI 15 mg / d itu marjinal. Pada 12 minggu, khasiat secara signifikan berbeda antara mereka karena 96,5% pasien di MMI mencapai 30 mg FT4 normal, sedangkan 78,3% pada PTU 300 mg (P 0,001?) Dan 86,2% pada MMI 15 mg (P 0,023?) (Gbr. 1). Karena beratnya hipertiroid bervariasi antara pasien, kita membagi pasien menjadi dua kelompok menurut untuk serum pretreatment mereka nilai-nilai FT4; Sebuah kelompok yang termasuk pasien dengan FT4 awal kurang dari 7 ng / dl dan grup B dengan 7 / dl atau lebih ng. Tidak ada perbedaan di pretreatment FT4 dan nilai-nilai ft3 pada kelompok A (data tidak ditampilkan), dan hampir semua pasien dalam kelompok B FT4 diatas kisaran terukur.

Pada kelompok A, ada perbedaan yang ditemukan antara perlakuan pada 4 dan 8 minggu, tetapi pada 12 minggu, MMI 30 mg / d tercapai normal FT4 pada setiap pasien, sedangkan PTU 300 mg / d andMMI15 mg / d diinduksi FT4 normal dalam 87,5% dan 92%, masing-masing, dengan perbedaan signifikan secara statistik (Gbr. 2, atas). Pada kelompok B, MMI 30 mg / d jelas lebih efektif daripada PTU 300 mg / d dan MMI 15 mg / d menormalkan FT4. Pada 4 minggu setelah mulai pengobatan, 38,5% dari pasien mencapai FT4 normal dengan MMI 30 mg / d, tetapi hanya 13,0% dengan PTU 300 mg / d dan 14,3% withMMI15 mg / d, dengan kedua efisiensi sekitar 35-40% ofMMI30 mg / d FT4 menormalkan. Kecenderungan yang sama diamati pada 8 dan 12 minggu juga (Gbr. 2, lebih rendah). Bila efisiensi regimen ATD dianalisis dalam mencapai tingkat ft3 normal (5 pg? / ml), yang serupa kecenderungan ditemukan, walaupun perbedaan itu kurang jelas (Tabel 2). Untuk pasien keseluruhan, MMI 30 mg / d induksi normal ft3 lebih efisien daripada PTU 300 mg / d di 8 wk (75,6% vs 57,4%, masing-masing; P 0,021?) Dan 12 minggu (90,0% vs 62,9%, masing-masing; P? 0,001). Ketika pasien dalam kelompok A dan B dianalisis, tidak ada perbedaan antara perlakuan pada 4 dan 8 minggu, tetapi pada 12 minggu, MMI 30 mg / d lebih efektif daripada PTU 300 mg / d dan MMI 15 mg / d. efisiensi untuk mencapai tingkat ft3 normal hampir setengah dengan PTU 300 mg / d dibandingkan dengan MMI 30 mg / d (66,7 vs 35,0%, masing-masing;? P 0,043) pada kelompok B. Tidak ada kaitannya ditemukan antara khasiat ATD untuk menormalkan TH dan usia, seks, awal TRAb nilai, atau ukuran gondok (data tidak ditampilkan). Perbandingan efek samping antara MMI 30 mg / d dan PTU 300 mg / d atau MMI 15 mg / d Tabel 3 meringkas kejadian efek samping di ATD rejimen kelompok. Kejadian itu sangat tinggi pada kelompok PTU, di mana lebih dari separuh pasien (54 dari 104) memiliki beberapa efek samping. PTU dihentikan atau

berubah menjadi MMI untuk 39 pasien. Pada kelompok MMI 30-mg, efek samping terjadi pada 39 dari 130 pasien (30%), dan obat dihentikan atau dirubah untuk 28 pasien. Perbedaannya secara statistik signifikan antara kelompok PTU dan MMI 30-mg kelompok. Kami menemukan kejadian yang sangat tinggi elevasi nilai transaminase dengan PTU. Persentase pasien yang menunjukkan AST dan ALT lebih tinggi dari dua kali lipat kisaran atas dari standar normal 26,9% pada PTU 300 mg / d, dibandingkan dengan hanya 6,6% pada MMI 30 mg / d (P? 0,001). Letusan Kulit atau urtikaria sama terjadi di sekitar 22% dalam kelompok baik, tapi leukocytopenia (kurang dari 1000 / l?) diamati di lima pasien dalam kelompok PTU saja. Salah satu pasien diobati dengan MMI 30 mg / d telah arthralgia, dan obat dihentikan. Untungnya, tidak ada pasien mengalami efek samping yang serius, seperti agranulositosis. Sebaliknya, MMI 15 mg / d disebabkan secara signifikan lebih sedikit efek samping dari MMI 30 mg / d. Insiden total dalam MMI kelompok 15 mg adalah sekitar setengah dari 30 MMI-mg kelompok. Meskipun frekuensi hepatotoksisitas ringan adalah mirip, kulit letusan / urtikaria disebabkan oleh MMI 15 mg hanya sekitar sepertiga dari MMI 30 mg. Diskusi Ada hanya studi terbatas yang membandingkan efektivitas MMI dan PTU untuk mengobati hipertiroidisme disebabkan oleh GD. Okamura et al. (5) melaporkan thatMMI30 mg / d dinormalkan lebih cepat TH dari PTU 300 mg / d. Mean waktu yang dibutuhkan untuk menormalkan TH adalah 6,7? 4,6 wk oleh MMI dan 16.8? 13.7 wk oleh PTU (P 0,05?). Namun, studi mereka retrospektif, dan tidak jelas apakah pasien di masing-masing kelompok benar-benar setara (5). Pada kenyataannya, hanya 17 pasien diobati dengan PTU, seperempat yang dari MMI. Ada empat prospektif uji coba terkontrol acak (RCT) untuk membandingkan MMI dan PTU (6 -9), dan hasil studi ini menunjukkan kecenderungan bahwa MMI agak lebih efektif.

Namun, kesimpulan harus hati-hati karena kecil jumlah pasien dalam setiap kelompok (6, 7, 9). Selain itu, dalam sebuah studi, kedua ATDs diberikan dalam penggunaan harian tunggal (8). Karena paruh PTU jauh lebih pendek daripada MMI dan rejimen dosis tunggal harian diketahui kurang efektif dibandingkan rejimen dosis terbagi untuk administrasi PTU-tion (10), perbandingan betweenMMIand PTU dalam satu harian penggunaan mungkin tidak sesuai. Adapun dosis awal ATD, Benker et al. (11) melaporkan bahwa 42,2% pasien menjadi euthyroid dalam 3wk di MMI 10 mg / d dan 64,8% pada 40 mg / hari setelah 3 minggu di Eropa Studi multicenter Trial. Pada 6 minggu, 77,5% dan 92,6% pasien menjadi euthyroidism pada 10 mg dan 40 mg MMI, masing-masing. Dalam sebuah RCT membandingkan efek 20, 30 mg, 40 / d MMI, dan 200, 300, 400 mg / d PTU, Kallner et al. (7) menunjukkan bahwa hampir semua pasien memiliki tingkat FT4 normal dalam waktu 12 minggu kecuali mereka yang menerima 20 mg MMI atau 200 PTU mg. Mereka menyimpulkan bahwa dosis kecil ATD yang tidak cocok karena kejadian yang sangat tinggi kegagalan untuk mencapai euthyroidism dalam waktu 12 minggu. Sebaliknya, Shiroozu et al. (2) melaporkan serupa efektivitas antara MMI 15 mg / d dan 30 mg / d, menunjukkan bahwa persentase pasien yang menjadi euthyroid dan waktu rata-rata untuk mencapai itu adalah sama antara kelompok-kelompok. Setelah laporan ini, Mashio et al. (3) melakukan penelitian serupa dan mengkonfirmasi kesimpulan Shiroozu et al. (2). Hasil dari kedua studi jelas, namun ada beberapa keterbatasan. Dalam RCT oleh Shiroozu et al. (2), sejumlah besar pasien dianggap ringan karena 20-35% dari pasien TRAb nilai kurang dari 15%. Selain itu, rasio putus setinggi 20%, dan kelompok kontrol retrospektif dimasukkan. Dalam studi oleh Mashio et al. (3, 4), tidak ada informasi yang diberikan tentang rasio pasien dropout. Kedua studi tidak memperhatikan dengan tingkat keparahan dasar dari penyakit sebelum pengobatan. Analisis

berdasarkan keparahan baseline hipertiroid adalah penting karena cukup dibayangkan bahwa sejumlah kecil dari ATD mungkin cocok untuk GD ringan tetapi tidak cocok untuk yang sangat hipertiroid berat pasien. Hanya ada satu penelitian pelaporan seperti analisis (12), yang mengamati bahwa 20 mg / d carbimazole, pelopor dari MMI, terlalu rendah untuk berat Graves 'pasien (T4 awal 20?? G / dl) tetapi kurang memadai hipertiroid berat pasien. Data yang menarik dan sugestif, tetapi jumlah pasien dalam kelompok masing-masing sangat kecil (hanya tujuh sampai sembilan orang). RCT kami menunjukkan bahwa MMI 30 mg / pengobatan d jelas unggul dalam efektivitas untuk mencapai TH normal daripada PTU 300 mg / d dan MMI 15 mg / d, terutama untuk pasien dengan berat hipertiroidisme. Mengenai efek samping, yang kecil terjadi pada tinggi sebagai 52% dari pasien yang diobati dengan PTU 300 mg / d, sementara 30% dan 13,9% dengan MMI 30 mg / d dan MMI 15 mg / d, masing-masing, dalam penelitian kami. Frekuensi efek samping minor dilaporkan tidak berbeda antara MMI dan PTU (13), tapi ini adalah RCT pertama yang menunjukkan secara signifikan lebih tinggi frekuensi efek samping pada PTU dari MMI. Terutama PTU akibat kerusakan hati ringan empat kali lebih tinggi dari MMI 30 mg / d. Liaw et al. (14) melaporkan bahwa meskipun PTU umum menyebabkan luka hati subklinis dan tanpa gejala, hati kerusakan biasanya sementara, dan PTU dapat dilanjutkan dengan hati-hati. Namun, kami berhenti pengobatan awal ketika AST atau ALT meningkat lebih dari dua kali lipat tingkat normal karena risiko yang diinduksi PTU hepatotoksisitas berat. Williams et al. (15) mengumpulkan dua mereka sendiri dan 28 kasus di literatur dari PTU-induced toksisitas hati yang berat dan melaporkan bahwa tujuh pasien meninggal. MMI 15 mg / d jelas menguntungkan lebih dari MMI 30 mg / d, dengan total insiden kurang

30 mg / d. Hasil ini kompatibel dengan yang Shiroozu et al. (2) dan Benker (11) et al. Sebagai kesimpulan, kami merekomendasikan MMI 15 mg / hari untuk pasien dengan GD ringan dan sedang. MMI dosis ini dapat menyebabkan euthyroidism seefektif MMI 30 mg / d, dan frekuensi reaksi yang merugikan secara signifikan lebih rendah. Untuk parah Pasien Graves ', MMI 30 mg / d mungkin dianjurkan untuk mendorong euthyroidism dalam waktu 3 bulan. PTU tidak direkomendasikan sebagai sebuah ATD awal karena frekuensi tinggi reaksi merugikan dan kemanjuran agak miskin untuk mengurangi tingkat TH. Ucapan Terima Kasih Para anggota Kelompok Kerja Jepang Thyroid Association untuk Pedoman Pengobatan Penyakit Graves 'adalah Abe Yoshifumi, Amino Nobuyuki Ito, Koichi, Makoto Iitaka, Okamura Ken, Yasunori Ozawa, Keiichi Kamijo, Sasaki Jun, Shishiba Yoshimasa, Yuji Tanaka, Junichi Tajiri, Toshio Tsushima, Hirotoshi Nakamura (ketua), Noboru Hamada, Anda Hidaka, Shuji Fukata, Tomoaki Mitsuhashi, Akira Niyauchi, Naoko Momotani, dan Noh Jaeduk Yoshimura. Diterima September 29, 2006. Diterima 9 Maret 2007. Alamat semua korespondensi dan permintaan untuk cetak ulang untuk: Hirotoshi Nakamura, Departemen Kedokteran II Internal, Universitas Hamamatsu School of Medicine, Handayama 1-20-1, Hamamatsu, Shizuoka, Jepang. E-mail: hirotosh@hama-med.ac.jp. Pernyataan Pengungkapan: Para penulis punya apa-apa untuk mengungkapkan.