I.

Definisi
Hiperpigmentasi adalah peningkatan produksi melanin oleh melanosit
yang ada atau dari peningkatan proliferasi melanosit aktif. Hiperpigmentasi
yang diindikasi obat adalah peningkatan pigmentasi seperti produksi
melanin berlebihan karena paparan suatu obat. (Thota, 2015)

II. Epidemiologi

Tingkat hiperpigmentasi akibat obat bervariasi tergantung pada obat

dan dosis kumulatif. Beberapa obat, seperti amiodarone, telah dilaporkan
memiliki tingkat hiperpigmentasi biru-abu setinggi 24% ketika dosis
kumulatif lebih besar dari 200 mg.

Pigmentasi kulit yang diinduksi obat diperkirakan mencapai 10-20%

dari seluruh kasus hiperpigmentasi yang didapat di seluruh dunia.Insiden
sebenarnya dari perubahan pigmen ini sulit untuk dinilai karena kurangnya
bukti langsung dan / atau kurangnya informasi yang memadai yang
diberikan oleh pasien tentang perawatan mereka. (Butler, 2018)

III. Etiologi
Berbagai hal dapat menyebabkan hiperpigmentasi termasuk juga obat-obatan.
Berikut adalah obat-obatan yang dapat menyebabkan hiperpigmentasi, antara lain :
- Anti Malaria
Beberapa obat antimalaria diketahui mampu menginduksi pigmentasi
melanin intraoral. Obat-obat ini termasuk quinacrine, chloroquine,
hydroxychloroquine. Chloroquine dan turunan kinin lainnya digunakan
dalam pengobatan malaria, aritmia jantung dan berbagai penyakit
imunologi termasuk lupus eritematosus sistemik dan diskoid dan
rheumatoid arthritis. Perubahan warna mukosal yang terkait dengan
kelompok obat ini digambarkan berwarna biru-abu-abu atau biru-hitam.
Penelitian laboratorium menunjukkan bahwa obat-obatan ini dapat
menghasilkan efek stimulasi langsung pada melanosit. Namun, alasan
mengapa efek ini terbatas pada mukosa palatal tidak dipahami. Perubahan
pigmen yang disebabkan oleh klorokuin bersifat reversibel setelah dosis
dikurangi atau obat dihentikan. Perubahan-perubahan ini dapat muncul di

1
 bibir atas, mukosa mulut, dan langit-langit keras, yang terakhir adalah
tempat di mana prevalensi tertinggi. Daerah yang mengalami hiperpigmen
dapat memiliki beberapa ukuran yang berbeda, dan biasanya difus, lesi
makula dengan tepi yang terdefinisi dengan baik. Dalam hal variasi warna,
mereka dapat berwarna coklat, hitam atau abu-abu.
- Kontrasepsi oral
Kontrasepsi oral dan terapi penggantian hormon telah dilaporkan
menyebabkan hiperpigmentasi mukosa intraoral. Estrogen dapat
menurunkan konsentrasi kortisol plasma, yang menginduksi sekresi hormon
adreno-corticotropic (ACTH) oleh hipofisis. Alpha melanocyte-stimulating
hormone (alpha-MSH) adalah 13 asam amino pertama ACTH, kedua
produk dari gen yang sama dengan aktivitas homolog. Oleh karena itu,
peningkatan kadar ACTH menyebabkan peningkatan aktivitas alfa-MSH,
yang dapat menyebabkan pigmentasi intraoral.
- Tetracylin dan minocyclin
Minocycline adalah tetrasiklin semi sintetis yang telah digunakan secara
klinis sejak tahun 1967. Indikasi utamanya adalah untuk pengobatan acne
vulgaris, di mana keberhasilannya telah dikaitkan dengan kombinasi
aktivitas bakteriostatik dan anti-inflamasinya. Pigmentasi adalah zat yang
baik. efek samping yang diakui dari terapi minocycline. Dari semua
tetrasiklin, minocyline memiliki potensi tertinggi untuk menyebabkan
pigmentasi berbagai organ dan cairan tubuh termasuk kulit, kuku, tulang,
tiroid, mulut, dan sclera. hiperpigmentasi Minocycline dalam rongga mulut
dapat mempengaruhi gusi dan akar gigi. ,tulang alveolar dan palatal, dan
mukosa. Tetrasiklin dapat mempengaruhi perkembangan gigi karena
pembentukan kompleks kalsium-ortofosfat yang dimasukkan ke dalam
struktur gigi. Tidak seperti tetrasiklin, minocyline dapat menghitamkan gigi
yang terbentuk dan erupsi sempurna. Perubahan warna gigi adalah biru
keabu-abuan dan mempengaruhi terutama sepertiga tengah mahkota dan
umumnya permanen.
Pigmentasi gigi dapat terjadi melalui mekanisme berikut: (a) demineralisasi
dan etsa enamel dari minocycline dalam cairan crevicular gingiva atau air
liur, menghasilkan pewarnaan ekstrinsik; (B) pengendapan produk
kerusakan minocycline di dentin melalui sirkulasi pulpa, menghasilkan
2
 pewarnaan intrinsik, yang kemudian menjadi terlihat melalui enamel; atau
(c) kombinasi dari kedua proses. Sebagian besar kasus pigmen intraoklin
yang terinduksi minocycline sebenarnya merupakan pewarnaan dari tulang
yang mendasari (alveolar dan palatal) tanpa keterlibatan mukosa di atasnya.
Ketika flap mukosa diangkat, tulang jelas berubah warna sementara mukosa
atasnya tampak normal secara klinis.
- Zidovudin
Pigmentasi hiper melanotik telah dilaporkan menjadi lesi terbesar kedua
yang berkaitan dengan infeksi HIV (19,54%)). Alasan yang mungkin untuk
terjadinya pigmentasi ini adalah meningkatnya pelepasan ´α-melanocyte
stimulating hormone (´α-MSH) karena deregulasi pelepasan sitokin pada
penyakit HIV, penggunaan obat stimulasi melanosit seperti antiviral atau
antijamur tertentu dan penyakit Addison. (HIV DAN CD4) Pada pasien
yang terinfeksi Human Immunodeficiency virus (HIV), pigmentasi hiper
progresif pada kulit, mukosa mulut, kuku jari dan kuku jari kaki telah
dilaporkan, yang terkait dengan defisiensi adrenokortikal primer atau terapi
zidovudine dalam beberapa kasus. Secara klinis, pigmentasi oral muncul
sebagai makula yang tidak teratur dengan warna coklat atau coklat gelap.
Lidah, mukosa bukal, dan langit-langit adalah tempat yang paling sering
terkena.
- Clofazimine
Clofazimine digunakan terutama untuk mengobati kusta dan memiliki sifat
anti-inflamasi yang kuat; telah dilaporkan menyebabkan hiperpigmentasi
mukosa mulut. Mekanisme pigmentasi mungkin berhubungan dengan
warna merah dari obat yang dimetabolisme; Namun, ada juga peningkatan
deposisi melanin yang tidak ada penjelasan yang jelas.
- Clhorhexidin
Chlorhexidine adalah zat antimikroba yang paling umum digunakan karena
khasiatnya yang terbukti dalam mengubah fungsi membran, mengendalikan
biofilm oral dan menghambat metabolisme mikroorganisme. Selain itu, itu
mengganggu produksi asam plak gigi, mengurangi tingkat pH selama
tantangan kariogenik. Di sisi lain, klorheksidin diketahui menyebabkan efek
merugikan tertentu.(Hasan,2013)

3
IV. Patofisiologi
Patogenesis hiperpigmentasi yang diinduksi oleh obat dapat
dihasilkan dari satu atau lebih dari empat mekanisme dasar: (1) akumulasi
melanin - baik bebas dalam dermis atau dalam makrofag dermal - dapat
diperbanyak oleh peradangan yang diinduksi obat dan diperburuk oleh
paparan sinar matahari, (2) akumulasi obat tanpa melanin yang diperburuk
oleh paparan sinar matahari, (3) peningkatan produksi lipofuscin sekunder
untuk obat, dan (4) pengendapan zat besi sekunder untuk kerusakan yang
disebabkan obat dari pembuluh dermal. Peneliti lain telah berspekulasi
bahwa obat-obatan seperti imipramine dapat mengganggu melanogenesis
normal, yang mengarah ke pengendapan kompleks metabolit-melanin obat
abnormal. Selain itu, beberapa peneliti telah berhipotesis bahwa
klorpromazin tidak hanya membentuk foto-aduk dengan DNA, sehingga
menyebabkan putusnya untai DNA, tetapi juga meningkatkan produksi
spesies oksigen reaktif yang menghasilkan perkembangan pigmentasi
abnormal. (Eichenfield,2016)

V. Manifestasi klinis
Manifestasi klinis dari hiperpigmentasi bermacam-macam
tergantung obat yang dikonsumsi seperti zidovudin. Obat ini dapat
menimbulkan geala klinis sepertipigmentasi oral yang muncul sebagai
makula yang tidak teratur dengan warna coklat atau coklat gelap. Lidah,
mukosa bukal, dan langit-langit adalah tempat yang paling sering terkena.
Selain itu, kontrasepsi oral juga dapat menimbulkan hiperpigmentasi intra
oral.
Obat anti malaria dapat mengakibatkan hiperpigmentasi pada daerah
berbeda dan biasanya warnanya bervariasi seperti coklat, hitam atau abu-
abu. (Hasan, 2013)

VI. Diagnosis
Sulit untuk mendiagnosis hiperpigmentasi kulit yang diinduksi oleh obat.
Diagnosis pasti sering membutuhkan masa tindak lanjut yang panjang,
seringkali merupakan satu-satunya cara untuk mengonfirmasidiagnosisnya
adalah dengan observasi lesi setelahnyapenghentian obat yang dicurigai.

4
 Ada karakteristik tertentu yang dapat menimbulkan kecurigaan terhadap
mekanisme yang diinduksi obat pada pasien dengan presentasi
hiperpigmentasi:
• memperlambat perkembangan diskolorasi selama berbulan-bulan atau
tahun perawatan obat;
• distribusi topografi (dyschromia yang diinduksi oleh obat sering lebih
menonjol pada daerah yang terpapar sinar matahari dan mungkinjuga
melibatkan selaput lendir, terutama mulutdan konjungtiva);
• warna khas pigmentasi kulit, seperti ungu, kuning, merah, batu tulis
atau biru-abu-abu;
• memudarnya pigmentasi, meskipun sering lambat dan tidak lengkap,
setelah obat penyebab dihentikan;
• adanya lesi kulit lainnya, seperti nonspesifik ruam inflamasi, lecet atau
lesi lichenoid.
Pengamatan bahwa pasien menerima perawatan dengan satu atau lebih obat
yang diketahui menyebabkan dyschromiaakan meningkatkan tingkat
kecurigaan mengalami hiperpigmentasi kerena indikasi obat
Bukti histologi dapat membantu diagnosis dengan menampilkan pola khas
akumulasi melanindan lesi inflamasi terkait, atau menunjukkanKehadiran
pigmen yang tidak biasa dalammakrofag dermal.
VII. Tatalaksana

Dalam laporan kasus yang diterbitkan oleh Nisar, dkk (2013) dalam
Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology dilakukan
perbandingan hasil penatalaksanaan hiperpigmentasi yang diinduksi oleh
minocycline sebagai peningkatan peresepan minocycline dari 3-q switched
laser, yaitu Ruby 694 nm, Alexandrite 755 nm, and YAG infrared 1064
nm. Dilaporkan bahwa laser Alexandrite yang mengarah ke resolusi
minocycline Tipe II yang menginduksi hiperpigmentasi. Laporan lainnya
menunjukkan keampuhan laser Ruby untuk facial minocycline dan
pigmentasi kaki.
Namun, tidak ada studi yang membandingkan 3 Q-switched laser untuk
efektivitas dan kenyamanan pasien dalam perawatan hiperpigmentasi-
diinduksi minocycline.

5
 Selain tatalaksana diatas, harus dilakukan kesepakatan antara dokter
dengan pasien untuk menghentikan obat yang dapat menimbulkan
hiperpigmentasi, atau bisa jugan denga mengurangi dosis obatnya.

6
 DAFTAR PUSTAKA

Butler, D F. 2018. Drug-Induced Pigmentation, Medscape. [online] available at :

<https://emedicine.medscape.com/article/1069686-overview#a6> [accesed 1 july 2018].
Eichenfield, D Z. Philip, C. 2016. Amitriptyline-induced cutaneous hyperpigmentation: case
report and review of psychotropic drug-associated mucocutaneous hyperpigmentation,
Dermatology Online Journal 22 (2): 6 [pdf] available at
<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27267189>[accesed 1 july 2018}.
Hasan. S. et al. 2013. Drugs Causing Orofacial Pigmentation: An Overview Of Literature,
International Research Journal Of Pharmacy [pdf] avalable at ;
<https://www.researchgate.net/publication/271236941_Drugs_Causing_Orofacial_Pigm
entation_An_Overview_Of_Literature>[accesed 1 july 2018].
Thota, P. et al. 2015.Omeprazole Induced Skin Hyperpigmentation, Research & Reviews:
Journal of Hospital and Clinical Pharmacy vol 1:3. [pdf] available at :
<http://www.rroij.com/open-access/omeprazole-induced-skin-
hyperpigmentation.php?aid=64084>[accesed 1 july 2018]