thiamin (Vitamin b1)
Kebutuhan untuk thiamin pertama kali diakui
pada akhir 1800-an oleh seorang Belanda, C.
Eijkman, ketika ditemukan bahwa unggas diberi
makan nasi matang, dipoles (tanpa lapisan luar
kuman dan dedak dan mengandung terutama
endosperm) yang dikembangkan neurologis
masalah (sekarang disebut beri-beri). Substansi
awalnya disebut tiamin yang mengoreksi masalah
kemudian diisolasi dari dedak padi pada tahun
1912 oleh Casmir Funk. Struktur vitamin
(ditemukan oleh R. Williams dari Amerika Serikat)
tidak ditentukan hingga sekitar pertengahan 1930-
an. Gambar 9.7 menunjukkan struktur thiamin
(vitamin B1), yang terdiri dari cincin pirimidin dan
bagian tiazol (yang berarti satu dari dua bagian)
yang dihubungkan oleh jembatan metilen (CH2).
Bagian tiazol mengandung atom belerang.
Sumber-sumber
Tiamin tersebar luas dalam makanan. Daging
(terutama babi) kaya akan vitamin ini. Pork loin,
misalnya, menyediakan sekitar 0,65 mg thiamin /
3-oz; daging sapi dan hati sapi mengandung sekitar
0,07 mg dan 0,26 mg thiamin / 3-oz, masing-
masing. Salmon mengandung sekitar 0,23 mg / 3
oz. Kacang-kacangan dan produk biji-bijian (utuh,
diperkaya, atau diperkaya), sereal, dan roti juga
merupakan sumber yang baik dari thiamin. Kacang
hitam menyediakan 0,4 mg thiamin / cangkir, roti
gandum whole-grain (1 slice) menyediakan 0,08
mg thiamin, roti putih yang diperkaya sekitar 0,11
mg thiamin / slice, dan spaghetti yang diperkaya
memiliki 0,29 mg / cangkir. Sereal Bran dengan
kismis dan Cheerios® (1 cangkir) keduanya
memberikan 25% dari Nilai Harian (1,5 mg), atau
sekitar 0,38 mg tiamin. Sumber vitamin lain yang
baik termasuk ragi, bibit gandum, dan susu
kedelai. Kebanyakan thiamin dalam diet Amerika
berasal dari produk yang telah diperkaya; produk
semacam itu juga berkontribusi pada kandungan
riboflavin, niacin, dan zat besi dari diet. Dalam
suplemen, thiamin ditemukan terutama sebagai
thiamin hidroklorida atau garam thiamin
mononitrat. Tiamin hancur (terutama di jembatan
metilen) dalam lingkungan basa (pH 8 atau di atas)
dan dengan panas. Dengan demikian, memasak
makanan kaya thiamin dalam air akan
meningkatkan hilangnya vitamin.
Pencernaan, Penyerapan, Transportasi, dan
Penyimpanan
Tiamin ada dalam bentuk bebas (tidak
terfosforilasi) dalam makanan nabati. Namun,
dalam produk hewani, 95% thiamin terjadi dalam
bentuk terfosforilasi, terutama thiamin
diphosphate (TDP), juga disebut tiamin pirofosfat
(TPP),
dengan jumlah yang lebih sedikit (5%) seperti
thiamin monophosphate (TMP) dan thiamin
trifosfat (TTP). Pencernaan pada bentuk-bentuk
terfosforilasi ini harus terjadi agar thiamin
terserap. Fosfatase usus bertanggung jawab untuk
pencernaan ini, khususnya menghidrolisis fosfat
dari thiamin di-, mono- dan trifosfat sebelum
penyerapan. Jadi itu adalah thiamin bebas yang
diserap ke dalam sel-sel usus.
Penyerapan thiamin dari makanan dianggap tinggi.
Kadang-kadang, bagaimanapun, faktor antitiamin
mungkin ada dalam makanan. Misalnya,
thiaminase yang ditemukan pada ikan mentah
mengkatalisis pembelahan tiamin, menghancurkan
vitamin. Thiaminase ini adalah thermolabile, jadi
memasak ikan membuat enzim tidak aktif. Faktor-
faktor antitamin lainnya termasuk
polihidroksifenol seperti tanin, klorogenik, dan
asam caffeic. Polihidroksifenol, yang termostabil,
ditemukan dalam kopi, teh, buah pinang, dan
buah-buahan dan sayuran tertentu seperti
blueberry, blackcurrant, kubis Brussel, dan kubis
merah. Polihidroksifenol ini menginaktivasi tiamin
melalui proses oksituktif yang menghancurkan
cincin tiazol; proses destruktif dapat difasilitasi
oleh adanya mineral divalen seperti kalsium dan
magnesium. Perusakan tiamin dapat dicegah,
bagaimanapun, dengan adanya senyawa pereduksi
seperti vitamin C dan asam sitrat.
Penyerapan thiamin terjadi terutama di jejunum
dan ileum, dengan jumlah yang lebih sedikit
diserap di duodenum. Penyerapan thiamin aktif
dan pasif, tergantung pada jumlah vitamin yang
disajikan di usus. Dengan asupan tiamin tinggi (2,5
mg atau lebih), penyerapan didominasi oleh difusi
pasif. Pada konsentrasi fisiologis, penyerapan
thiamin dimediasi oleh dua transporter thiamin,
ThTr1 dan ThTr2, yang telah diidentifikasi dalam
berbagai jaringan termasuk usus dan ginjal, dan
diduga bertukar thiamin untuk ion H + sebagai
bagian dari sistem pembawa antiport [1 –3]. Aktif,
tergantung pada natrium, dan transport thiamin
yang diperantarai pembawa-independen natrium
juga telah disarankan [4,5]; Namun, cacat pada
gen SLC19A2, yang mengkode ThTr1, telah terbukti
menyebabkan kekurangan thiamin [2] dan dengan
demikian menunjukkan ThT1 sangat bertanggung
jawab untuk penyerapan thiamin usus.
Sementara itu adalah thiamin bebas yang diserap,
tiamin mungkin terfosforilasi di dalam sel usus.
Thiamin memasuki darah dari enterosit melalui
transportasi melintasi membran basolateral oleh
ThTr1. Alkohol menghambat ekspresi intestinal
dari ThT1 dan ThT2, dan dengan demikian
penyerapan thiamin pun dapat terjadi. Tiamin
biasanya ditemukan dalam plasma dalam bentuk
bebas (tidak terfosforilasi), terikat dengan
albumin, atau sebagai TMP; hanya thiamin bebas
atau TMP yang dianggap dapat melintasi membran
sel untuk memasuki sel. Sekitar 90% dari thiamin
dalam darah hadir di dalam sel-sel darah sebagai
TDP (terbentuk di dalam sel), dengan jumlah yang
lebih kecil dari thiamin bebas dan TMP.
Transportasi thiamin ke dalam sel darah merah
dianggap terjadi dengan difusi difasilitasi,
sedangkan transportasi ke jaringan lain
membutuhkan energi.
Tubuh manusia mengandung sekitar 30 mg
thiamin, dengan konsentrasi yang relatif tinggi
tetapi masih kecil ditemukan (tersimpan) di hati,
otot rangka, jantung, ginjal, dan otak. Faktanya,
otot rangka diperkirakan mengandung sekitar
setengah dari tiroid tubuh. Kehidupan setengah
Thiamin diperkirakan sekitar 10 hingga 20 hari.
Setelah penyerapan, sebagian besar thiamin bebas
diambil oleh hati dan terfosforilasi menjadi bentuk
koenzim TDP-nya; Reaksi ini membutuhkan energi
dan dikatalisis oleh tiamin pyrophosphokinase,
enzim yang ditemukan di sebagian besar jaringan
tubuh. Sekitar 80% dari total tiamin dalam tubuh
ada sebagai TDP.
TTP, serta TDP dan TMP, ditemukan dalam jumlah
kecil di otot dan organ, termasuk otak, jantung,
hati, dan ginjal. Hidrolisis atau defosforilasi bentuk
terfosforilasi thiamin juga terjadi pada jaringan di
seluruh tubuh. Fosfat terminal pada TTP
dihidrolisis oleh thiamin triphosphatase untuk
menghasilkan TDP, dan TDP dapat dikonversi ke
TMP oleh tiamin diphosphatase, yang memotong
fosfat terminal pada TDP. TMP dapat dikonversi
menjadi thiamin bebas oleh thiamin
monophosphatase.
Fungsi dan Mekanisme Aksi
Tiamin memainkan peran koenzim dan
nonkoenzim esensial dalam tubuh, termasuk ini: ●
transformasi energi (peran koenzim) ● sintesis
pentosa dan nikotinamida adenin dinukleotida
fosfat (NADPH; juga peran koenzim) ● membran
dan konduksi saraf (dalam kapasitas nonkoenzim)
Masing-masing dari tiga peran ini dibahas dalam
bagian ini.
Peran Koenzim Sebagai TDP, tiamin berfungsi
dalam transformasi energi sebagai koenzim dari
kompleks dehidrogenase piruvat, kompleks
dehidrogenase α-ketoglutarat, dan kompleks asam
dehidrogenase rantai-α-keto bercabang. Selain itu,
TDP berfungsi sebagai koenzim untuk
transketolase yang diperlukan untuk sintesis
NADPH dan pentosa. Reaksi ditunjukkan sebagai
gambaran umum pada Gambar 9.8 dan dibahas
secara rinci di bagian selanjutnya.
Transformasi Energi
Tiamin sebagai TDP berfungsi sebagai koenzim
yang diperlukan untuk dekarboksilasi oksidatif dari
piruvat, α-ketoglutarat, dan tiga asam amino rantai 1. CO2 dikeluarkan dari piruvat dan sisa
bercabang, leusin, dan valin. Reaksi-reaksi ini senyawa (hidroksietil) menempel pada
berperan dalam menghasilkan energi (ATP). TDP untuk membentuk TDP hidroksietil.
Penghambatan reaksi, terutama untuk piruvat dan 2. Kelompok hidroksietil ditransfer ke
α-ketoglutarat, mencegah sintesis ATP dan asetil- lipoidida teroksidasi, yang terdiri dari
KoA yang diperlukan untuk sintesis asam lemak, asam lipoat yang diikat oleh tautan amida
(CO-NH) ke residu lisin dari enzim
kolesterol, dan senyawa penting lainnya. Inhibisi
dihidrolipoil transasetilase. Dengan
juga menghasilkan akumulasi piruvat, laktat, dan
transfer gugus hidroksietil, asetil
α-ketoglutarat. Langkah-langkah yang terjadi
lipoamida dihasilkan.
dalam dekarboksilasi oksidatif piruvat untuk
3. Asetil lipoamide bereaksi dengan koenzim
membentuk asetil-KoA, ditunjukkan pada Gambar A (CoA-SH) untuk membentuk asetil-KoA
9.9, memerlukan kompleks multienzim yang dan mengurangi lipoamide.
dikenal sebagai piruvat 4. Mengurangi lipoamide dioksidasi oleh
flavo (FAD) -dependen enzim
dihydrolipoyl dehidrogenase.
5. Protein flavo (FADH2) yang tereduksi
dioksidasi oleh NAD +, yang kemudian
mentransfer penurunan setara ke rantai
pernapasan
dehidrogenase kompleks, yang terikat pada
membran mitokondria. Tiga enzim membentuk
kompleks ini: dehidrogenase piruvat TDP-
dependent; sebuah asam dihydrolipoyl
transasetilase tergantung asam-asam; dan
dehidrogenase dihidrolipoil bebas GELAP. Peran
empat vitamin — thiamin (TDP), riboflavin (FAD),
niacin (NAD +), dan asam pantotenat (CoA-SH) —
dalam proses ini dijelaskan secara singkat dan
ditunjukkan pada Gambar 9.9 dan 9.10. ATP dan
Mg2 + juga diperlukan.
Pada reaksi pertama (Gambar 9.10), atom
karbon 2 antara atom nitrogen dan sulfur dalam
cincin tiazol TDP terionisasi untuk membentuk
karbanion, yang kemudian bergabung dengan
gugus 2-karbonil piruvat, α-ketoglutarat, dan
lainnya. asam -keto, membentuk ikatan kovalen.
Setelah membentuk adduct (attachment) antara
piruvat dan TDP, piruvat dehidrogenase (enzim
pertama dari kompleks) mengkatalisis
penghapusan kelompok COO piruvat untuk
membentuk hydroxyethyl-TDP (Gambar 9.9).
Kelompok hidroksietil kemudian dipindahkan ke
lipoamida teroksidasi (yang terikat ke enzim
kedua, transasetilase dihidrolipoil), membentuk
asetil lipoamida. Asetil lipoamide kemudian
bereaksi dengan koenzim A untuk membentuk
asetil-KoA dan mengurangi lipoamide. Lipoamide
dioksidasi oleh enzim ketiga, dihidrolipoil
dehidrogenase, yang membutuhkan FAD. NAD +
mengoksidasi FADH2. Dengan demikian, reaksi
keseluruhannya adalah:
Dekarboksilasi α-ketoglutarat oleh kompleks α-
ketoglutarat dehidrogenase dan dekarboksilasi
asam keto rantai bercabang oleh kompleks
dehidrogenase α-ketoasid rantai cabang mirip
dengan piruvat. The α-ketoglutarate
dehidrogenase kompleks decarboxylates α-
ketoglutarat dan membentuk succinyl-CoA.
Dekarboksilasi asam α-keto branchedchain, yang
timbul dari transaminasi valin, isoleusin, dan
leusin, adalah proses oksidatif yang juga
membutuhkan thiamin sebagai TDP (lihat Gambar
6.36). Kegagalan untuk mengoksidasi asam α-keto
leusin, isoleusin, dan valin menyebabkan asam
amino rantai cabang dan asam α-keto menumpuk
dalam darah dan cairan tubuh lainnya. Perubahan
semacam itu adalah karakteristik penyakit kencing
sirup maple (MSUD), kesalahan metabolisme
bawaan yang disebabkan oleh aktivitas enzim α-
keto asam dehidrogenase rantai bercabang yang
tidak mencukupi. Orang dengan MSUD harus
membatasi konsumsi makanan yang mengandung
protein untuk membatasi asupan leusin, isoleusin,
dan valin. Makanan medis tanpa tiga amino ini.
Asam memberikan nutrisi paling banyak bagi
mereka dengan MSUD.
Sintesis Pentoses dan NADPH
Tiamin sebagai TDP juga berfungsi sebagai
kelompok prostetik transketolase yang terikat
longgar, enzim cytosolic kunci dalam jalur pentosa
fosfat (hexose monophosphate shunt). Ini adalah
jalur di mana gula dengan panjang rantai bervariasi
dipertukarkan secara interkonversi (Gambar 3.30).
Ini ditemukan di beberapa jaringan tetapi
terutama aktif di hati. Jalur pentosa fosfat sangat
penting untuk pembentukan pentosa untuk
sintesis asam nukleat dan NADPH, yang
diperlukan, misalnya, untuk sintesis asam lemak.
TDP membentuk carbanion yang ditransfer
terlibat dalam transmisi impuls saraf dengan
mengatur saluran natrium dan fosforilasi protein.
Metabolisme dan Ekskresi
Tiamin, TMP, dan TDP yang melebihi
kebutuhan jaringan dan kapasitas penyimpanan
dapat diekskresikan utuh, atau dikatabolisme
sebelum ekskresi urin. Degradasi tiamin dimulai
dengan pembelahan vitamin ke dalam gugus
pirimidin dan tiazol. Kedua cincin kemudian
dikatabolisme lebih lanjut, menghasilkan 20 atau
lebih metabolit termasuk, misalnya, 4-metil tiazol
5-asam asetat dan 2-metil 4-amino 5-pirimidin
asam karboksilat.
Recommended Dietary Allowance
Rekomendasi untuk asupan thiamin
didasarkan pada hasil berbagai studi metabolik
yang memeriksa ekskresi urin, perubahan aktivitas
transketolase eritrosit, dan data asupan thiamin.
Recommended Dietary Allowance (RDA) untuk
thiamin untuk pria dewasa adalah 1,2 mg / hari
dan untuk wanita dewasa 1,1 mg / hari;
persyaratan untuk pria dan wanita masing-masing
1,0 mg / hari dan 0,9 mg / hari. Perbedaan
kebutuhan thiamin antara pria dan wanita
didasarkan pada perbedaan ukuran tubuh dan
kebutuhan energi. Rekomendasi thiamin dengan
kehamilan dan laktasi meningkat menjadi 1,4 mg /
hari dan 1,5 mg / hari, masing-masing [6]. Sampul
depan bagian dalam buku ini menyediakan RDA
tambahan untuk thiamin untuk kelompok usia lain.
Kekurangan: Beriberi
Meskipun peran fungsional thiamin diketahui
di tingkat sel, itu belum mungkin untuk
menjelaskan semua manifestasi patofisiologis yang
terkait dengan defisiensi thiamin beri-beri (beri
berarti "kelemahan"), yang ada tiga jenis. Beriberi
kering, ditemukan terutama pada orang dewasa,
hasil dari asupan thiamin kronis yang rendah,
terutama jika ditambah dengan asupan
karbohidrat yang tinggi. Beriberi kering ditandai
dengan kelemahan otot dan pemborosan,
terutama pada ekstremitas bawah, dan neuropati
perifer. Neuropati terdiri dari masalah saraf
simetris sensorik dan motor konduksi yang
sebagian besar mempengaruhi bagian distal
anggota badan (yaitu pergelangan kaki, kaki,
pergelangan tangan, dan tangan). Tetes kaki
simetris mungkin ada dan biasanya berhubungan
dengan nyeri otot betis. Basah beri-beri, jenis
kedua defisiensi tiamin, menghasilkan lebih
banyak keterlibatan sistem kardiovaskular
daripada beriberi kering; kardiomegali (jantung
membesar), denyut jantung cepat (takikardia),
gagal jantung sisi kanan dengan keterlibatan
pernapasan, dan edema perifer adalah gejala
umum. Jenis ketiga, beri-beri akut, kebanyakan
terjadi pada bayi. Beriberi akut berhubungan
dengan anoreksia, muntah, asidosis laktat
(kurangnya tiamin, yang diperlukan untuk
mengubah piruvat menjadi asetil-KoA,
menyebabkan piruvat dikonversi menjadi asam
laktat; asam laktat kemudian terakumulasi,
menyebabkan asidosis), perubahan denyut jantung
, dan kardiomegali. Penggunaan nutrisi parenteral
tanpa thiamin atau mengandung jumlah glukosa
yang berlebihan dapat menyebabkan defisiensi
tiamin akut dalam beberapa minggu.
Di Amerika Serikat dan negara-negara maju
lainnya, kekurangan thiamin sering dikaitkan
dengan alkoholisme. Orang dengan
ketergantungan alkohol sangat rentan terhadap
kekurangan thiamin karena penurunan konsumsi
makanan (dan dengan demikian asupan thiamin),
peningkatan persyaratan untuk vitamin karena
kerusakan hati (penurunan fungsi hati merusak
pembentukan TDP dan, akibatnya,
penggunaan vitamin), dan penurunan
penyerapan thiamin. Kekurangan thiamin sering
terlihat pada mereka dengan alkoholisme mungkin
terkait dengan gangguan neurologis yang disebut
Wernicke encephalopathy [7]. Gejala ensefalopati
Wernicke termasuk ophthalmoplegia (kelumpuhan
otot-otot okular), nistagmus (gerakan bola mata
konstan, involunter), ataksia (gangguan koordinasi
otot), kehilangan memori baru-baru ini, dan
kebingungan. Tanpa perawatan, kerusakan otak
(disebut sebagai sindrom Wernicke-Korsakoff)
dapat terjadi. Pemberian thiamin intravena atau
intramuskular (100-500 mg selama 30 menit
selama 3 hari) penting dalam pengobatan untuk
mereka dengan ensefalopati Wernicke, karena
memungkinkan konsentrasi thiamin plasma untuk
mencapai tingkat yang cukup untuk transportasi
melintasi penghalang darah-otak [8,9 ].
Kekurangan thiamin juga cukup umum pada
orang dengan gagal jantung kongestif; Prevalensi
yang lebih tinggi diduga disebabkan rendahnya
asupan tiamin dan peningkatan kehilangan thiamin
urin sekunder akibat penggunaan diuretik.
Pengobatan terdiri dari dosis oral terapeutik (≥100
mg atau lebih) atau intravena (∼50 mg atau lebih)
thiamin. Populasi lain, termasuk orang tua, juga
berisiko kekurangan thiamin. Orang dengan
penyakit yang mengganggu penyerapan vitamin
(yaitu, beberapa kanker saluran pencernaan,
penyakit hati, penyakit radang usus) dan mereka
dengan kebutuhan yang meningkat seperti
individu dengan beberapa jenis kanker juga
berisiko lebih besar mengalami defisiensi.
Pengobatan defisiensi tiamin biasanya
memerlukan 15-250 mg thiamin yang diberikan
secara intramuskular atau intravena, atau thiamin
hidroklorida oral terapeutik dalam dosis 5 hingga
30 mg setiap hari selama satu bulan atau lebih
tergantung pada tingkat keparahan defisiensi.
Toksisitas
Tingkat Intake Atas Tidak Tolerable telah
ditetapkan untuk thiamin, dan tidak ada efek
samping yang dilaporkan dari asupan oral 500 mg
setiap hari. Tingkat farmakologi seperti thiamin
digunakan untuk mengobati kesalahan
metabolisme bawaan seperti MSUD. Penyakit
metabolik lain yang dapat merespon dosis besar
vitamin adalah anemia megaloblastik
thiaminresponsive dan asam laktat yang responsif
thiamin. Meskipun peran thiamin dalam
mengoreksi anemia tidak jelas, dalam asidosis
laktat, dosis besar thiamin meningkatkan aktivitas
dehidrogenase piruvat hati, sehingga mengurangi
konversi piruvat menjadi asam laktat karena lebih
banyak piruvat dekarboksilasi ke asetil-KoA untuk
masuk ke siklus TCA. Namun, thiamin diberikan
dalam jumlah 100 kali rekomendasi intravena atau
intramuskular telah dikaitkan dengan sakit kepala,
kejang, aritmia jantung, dan syok anafilaktik, di
antara tanda-tanda lain [6].
Penilaian Nutriture
Status tiamin dapat dinilai dengan mengukur
tiamin dalam darah atau urin dan dengan
mengukur aktivitas transketolase eritrosit dalam
darah utuh yang mengalami hemolisis. Eksresi
thiamin urin menurun dengan penurunan status
thiamin dan juga berkorelasi dengan asupan.
Ekskresi tiroid urin <40 μg / hari atau <27 μg / g
kreatinin menunjukkan kekurangan thiamin.
Aktivitas transketolase, enzim thiamindependent
dari jalur pentosa fosfat, diukur setelah
penambahan thiamin ke media inkubasi untuk
menilai status. Peningkatan aktivitas
transketolase> 25% menunjukkan kekurangan
thiamin; peningkatan aktivitas 15% hingga 25%
menunjukkan status marjinal; dan sebuah
peningkatan <15% menunjukkan status yang
memadai. Konsentrasi transketolase <120 nmol / L
juga telah digunakan untuk menunjukkan
defisiensi; konsentrasi 120 hingga 150 nmol / L
menunjukkan status thiamin marjinal.
Foto tiamin ,by team
 RIBOFLAVIN (VITAMIN B2)
Pada tahun 1917 para ilmuwan menemukan
riboflavin (vitamin B2), yang pada mulanya disebut
vitamin G di Amerika Serikat. Kuhn dan rekan kerja
dikreditkan dengan menentukan strukturnya
bersama dengan Szent-Györgyi dan Wagner-
Jaunergy pada tahun 1933. Nama riboflavin
menandakan kehadiran rantai samping ribosa
(ribo) dan warna kuningnya (flavus berarti
"kuning" dalam bahasa Latin) . Riboflavin terdiri
dari molekul flavin (cincin isoalloxazine) dengan
rantai samping ribitol (gula alkohol) yang
menempel. Struktur riboflavin dan dua turunan
koenzimnya, FMN (flavin mononucleotide) dan
FAD (flavin adenine dinucleotide), ditunjukkan
pada Gambar 9.11.
Sumber-sumber
Riboflavin ditemukan dalam berbagai macam
makanan, tetapi terutama yang berasal dari
hewan. Susu dan produk susu seperti keju
dianggap berkontribusi paling banyak untuk
asupan riboflavin diet. Secangkir susu tanpa lemak
menyediakan sekitar 0,45 mg riboflavin,
sementara satu ons keju menyediakan 0,08-0,11
mg, tergantung pada keragamannya. Biasa rendah
lemak yogurt mengandung 0,48 mg / cangkir. Telur
juga merupakan sumber yang baik, mengandung
sekitar 0,26 mg riboflavin / telur. Daging dan
kacang-kacangan memberikan riboflavin dalam
jumlah yang signifikan. Kacang-kacangan
menyediakan sekitar 0,05 mg per porsi setengah
cangkir. Daging mengandung sekitar 0,1 hingga
0,25 mg / 3-oz; hati sangat kaya, dengan sekitar 2
hingga 3 mg / 3-oz. Sayuran hijau seperti bayam
(0,2 mg riboflavin per porsi setengah cangkir)
mewakili sumber riboflavin yang cukup baik. Buah-
buahan dan biji-bijian sereal adalah kontributor
kecil dari diet riboflavin. Biji-bijian olahan
diperkaya dengan riboflavin karena selama
penggilingan biji-bijian, penghapusan lapisan
dedak dan kuman menyebabkan hilangnya
sebagian besar (sekitar dua pertiga) riboflavinnya.
Sereal gandum gandum dengan kismis (1 cangkir)
memberikan 25% dari Nilai Harian, yaitu 1,7 mg,
atau sekitar 0,42 mg riboflavin.
Bentuk riboflavin dalam makanan bervariasi.
Riboflavin bebas atau proteinbound ditemukan
dalam susu, telur, dan roti dan sereal yang
diperkaya. Dalam sebagian besar makanan lain,
vitamin terjadi sebagai salah satu atau yang lain
dari turunan koenzim FMN atau FAD, meskipun
fosfoflavin terikat fosfor dan asam amino-terikat
FAD juga ditemukan di beberapa makanan.
Riboflavin dapat dihancurkan dengan paparan
sinar matahari (salah satu alasan susu biasanya
tidak dijual dalam botol kaca); bahkan foto
(cahaya) terapi, digunakan untuk mengobati
hiperbilirubinemia neonatal, menyebabkan
kerusakan riboflavin. Vitamin ini cukup tahan
terhadap panas, oksidasi, dan asam.
Pencernaan, Penyerapan, Transportasi, dan
Penyimpanan
Riboflavin yang ditemukan dalam makanan
yang melekat secara non-koval terhadap protein
harus dicerna atau "dibebaskan" dari protein
sebelum penyerapan; proses ini dicapai oleh aksi
asam klorida yang disekresikan di dalam lambung
dan oleh hidrolisis enzimatik lambung dan usus.
Riboflavin dalam makanan sebagai FAD, FMN, dan
riboflavin fosfat juga harus dibebaskan sebelum
penyerapan. FAD pyrophosphatase mengkonversi
FAD ke FMN, dan FMN pada gilirannya diubah
menjadi riboflavin bebas oleh FMN phosphatase.
Fosfat usus lainnya, seperti nukleotida difosfat
dan alkalin fosfatase, diduga menghidrolisis
riboflavin dari riboflavin fosfat.
Tidak semua riboflavin terikat dihidrolisis dan
tersedia untuk absorpsi. Sejumlah kecil (∼7%) dari
FAD secara kovalen terikat ke salah satu dari dua
asam amino, histidin atau sistein. Jadi, setelah
konsumsi makanan dengan FAD terikat pada salah
satu dari asam amino ini, protein terdegradasi;
Namun, riboflavin tetap terikat pada residu
histidin atau sistein. Seandainya penyerapan
riboflavin yang terikat histidin atau sistein terjadi,
ia tidak dapat berfungsi di dalam tubuh dan
kompleks diekskresikan tidak berubah dalam urin
[1].
Riboflavin bebas diserap oleh pembawa yang
jenuh,berenergi,pembawa sodium-independent,
tidak bergantung pada saturasi (riboflavin
transporter 2, disingkat RFT2), terutama di usus
kecil proksimal [2]. Ketika sejumlah besar vitamin
tertelan, riboflavin dapat diserap oleh difusi.
Kehadiran empedu memfasilitasi penyerapan.
Alkohol merusak pencernaan dan penyerapan
riboflavin [3].
Sekitar 95% dari asupan riboflavin dari
makanan diserap, hingga maksimum sekitar 25 mg,
di mana serapan dataran tinggi dan konsentrasi
plasma puncak [1].
Pada penyerapan ke dalam sel usus, riboflavin
terfosforilasi untuk membentuk FMN, reaksi yang
dikatalisasi oleh flavokinase dan membutuhkan
ATP, seperti yang ditunjukkan di sini dan pada
Gambar 9.11.
Pada membran serosal sel usus, kebanyakan
FMN mungkin terdefinforilasi oleh fosfatase alkalin
nonspesifik ke riboflavin, yang memasuki darah
portal untuk transportasi ke hati. Vitamin dibawa
ke hati, di mana ia diubah lagi menjadi FMN oleh
flavokinase dan flavoenzimnya yang dominan
lainnya dalam jaringan, FAD, oleh FAD synthetase
(diperlihatkan di sini dan pada Gambar 9.11).
Kebanyakan flavin ditemukan dalam darah
sebagai riboflavin (50%), meskipun FMN (10%) dan
FAD (40%) juga dapat hadir. Riboflavin, FMN, dan
FAD diangkut dalam plasma oleh berbagai protein,
termasuk albumin, fibrinogen, dan globulin
(terutama imunoglobulin). Albumin tampaknya
menjadi protein transportasi utama.
Imunoglobulin telah ditunjukkan untuk
menggunakan riboflavin untuk mengaktifkan jalur
oksidasi air yang dikatalisis antibodi di mana
oksigen singlet (1O2, yang berasal dari, misalnya,
sel darah putih yang diaktifkan) dan air bereaksi
untuk membentuk hidrogen peroksida [4].
Hidrogen peroksida membantu dalam
penghancuran antigen asing, meskipun juga
merusak sel manusia.
Terlepas dari bentuk di mana vitamin mencapai
jaringan, riboflavin bebas adalah bentuk yang
melintasi sebagian besar membran sel, terutama
oleh proses yang diperantarai oleh pembawa yang
membutuhkan protein pengikat riboflavin.
Beberapa pembawa riboflavin di beberapa
jaringan seperti hati tampaknya diatur oleh
kalsium atau calmodulin [2]. Difusi juga dapat
berkontribusi pada penyerapan riboflavin seluler
ketika konsentrasi vitamin tinggi.
Riboflavin ditemukan dalam jumlah kecil di
berbagai jaringan. Konsentrasi terbesar ditemukan
di hati, ginjal, dan jantung. Diperkirakan bahwa
tubuh menyimpan cukup banyak riboflavin untuk
memenuhi kebutuhan tubuh selama sekitar 2
hingga 6 minggu.
Dalam sel, riboflavin diubah menjadi bentuk
koenzimnya oleh flavokinase dan FAD sintetase,
keduanya tersebar luas di jaringan, terutama hati,
limpa, usus kecil, ginjal, dan jantung. FMN adalah
bentuk utama (∼60-95%) hadir dalam sel, diikuti
oleh FAD (∼5-20%). Sintesis FMN dan FAD
tampaknya dipengaruhi oleh inhibisi dan hormon
endeproduct termasuk ACTH, aldosteron, dan
hormon tiroid, yang semuanya mempercepat
konversi riboflavin ke dalam bentuk koenzimnya,
tampaknya dengan meningkatkan aktivitas
flavokinase. Setelah disintesis, koenzim flavin
menjadi terikat pada apoenzim. FMN dan FAD
berfungsi sebagai kelompok prostetik untuk enzim
yang disebut flavoprotein yang terlibat dalam
reaksi reduksi-oksidasi.
Fungsi dan Mekanisme Tindakan FMN dan
fungsi FAD sebagai koenzim untuk berbagai sistem
enzim oksidatif dan tetap terikat pada enzim
selama reaksi reduksi-oksidasi. Flavin dapat
bertindak sebagai oksidator karena
kemampuannya untuk menerima sepasang atom
hidrogen. Cincin isoalloksazin dikurangi dengan
dua transfer satu-elektron berturut-turut dengan
pembentukan menengah dari radikal bebas
semiquinon, seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 9.12. Pengurangan cincin isoalloksazin
menghasilkan bentuk-bentuk flavoprotein yang
berkurang, yang dapat ditemukan di FMNH2 dan
FADH2.
Flavoprotein
Flavoprotein menunjukkan berbagai potensi
redoks dan karena itu dapat memainkan berbagai
peran dalam metabolisme perantara. Beberapa
peran ini tercantum di sini.
● Peran flavoprotein dalam rantai transpor
elektron diilustrasikan pada Gambar 3.25 dan 3.28.
● Dalam metabolisme vitamin B6 (lihat kemudian
pada Gambar 9.36), pyridoxine phosphate oxidase
— yang mengubah pyridoxamine phosphate (PMP)
dan pyridoxine phosphate (PNP) menjadi pyridoxal
phosphate (PLP), bentuk koenzim utama dari
vitamin B6 — bergantung pada FMN. ● L-amino
oxidase menggunakan FMN dalam dehidrogenasi
asam L-amino menjadi asam imino. ● Dalam
dekarboksilasi oksidatif piruvat (Gambar 9.9) dan
α-ketoglutarat, FAD berfungsi sebagai pembawa
elektron menengah, dengan NADH sebagai produk
tereduksi akhir.
● Dehidrogenase suksinat adalah flavoprotein
FAD yang menghilangkan elektron dari asam
suksinat untuk membentuk fumarat, dan yang
membentuk FADH2 dari FAD (Gambar 3.26).
Elektron tersebut kemudian dilewatkan ke dalam
rantai transpor elektron oleh koenzim Q (Gambar
3.25). ● Dalam beta-oksidasi asam lemak,
dehidrogenase asil-CoA membutuhkan FAD
(Gambar 5.24). Suplemen riboflavin (50-150 mg /
hari) telah ditunjukkan untuk meningkatkan
aktivitas enzim pada beberapa individu dengan
defisiensi asil-CoA dehidrogenase sekunder akibat
mutasi genetik dalam enzim. ● Sphinganine
oxidase, dalam sintesis sphingosine,
membutuhkan FAD. ● Sebagai koenzim untuk
oksidase seperti xanthine oxidase, FAD
mentransfer elektron langsung ke oksigen dengan
pembentukan hidrogen peroksida. Xanthine
oxidase, yang mengandung besi dan molibdenum,
diperlukan untuk katabolisme purin (lihat bagian
tentang molibdenum pada Bab 13). ● Demikian
pula, oksidase aldehida menggunakan FAD
bereaksi dengan aldehida seperti piridoksal
(vitamin B6) —untuk membentuk asam piridoksik
— dan retina (bentuk vitamin A) —untuk
menghasilkan asam retinoat — sambil juga
mengalirkan elektron ke oksigen dan menghasilkan
hidrogen peroksida. ● Sintesis bentuk aktif folat,
THF 5-metil, membutuhkan FADH2 (ditunjukkan
kemudian pada Gambar 9.28). ● Sebuah langkah
dalam sintesis niacin dari triptofan yang dikatalisis
oleh monooxygenase kynureninase membutuhkan
FAD (lihat Gambar 9.15). ● Dalam katabolisme
kolin, beberapa enzim seperti dehidrogenase kolin,
dehidrogenase dimetilglisin, dan sarkosin (juga
disebut monometilglisin) dehidrogenase
membutuhkan FAD. ● Beberapa neurotransmiter
(seperti dopamine) dan amina lainnya (tyramine
dan histamine) membutuhkan oksidase
monoamina yang bergantung pada FAD untuk
metabolisme. ● Pengurangan bentuk teroksidasi
glutathione (GSSG) ke bentuk tereduksi (GSH) juga
tergantung pada reduktase glutation reduksi FAD.
Reaksi ini membentuk dasar dari satu tes yang
digunakan untuk menilai status riboflavin (lihat
bagian “Pengkajian Nutriture”). ● Ero1 dan
oksidase sulfhidril sangat bergantung dan
membantu membentuk ikatan disulfida yang
terlibat dalam struktur atau pelipatan protein
sekresi yang dipilih. Gangguan lipatan oksidatif dan
gangguan sekresi protein telah diamati dengan
defisiensi riboflavin [5]. ● Reduktase Thioredoxin
adalah enzim flavo (FAD) yang mengandung
selenocysteine di situs aktifnya dan mentransfer
penurunan setara dari NADPH melalui FAD terikat
untuk mengurangi ikatan disulfida dalam bentuk
teroksidasi thioredoxin. Enzim bekerja sebagai
bagian dari serangkaian reaksi kompleks dengan
ribonukleotida reduktase (yang mengandung
gugus tiol), seperti yang ditunjukkan di sini:
 terbentuk di saluran usus oleh degradasi bakteri
dari vitamin juga dapat diserap, tetapi kemudian
diekskresikan dalam urin [1]. Hanya sejumlah kecil
riboflavin yang hilang dalam tinja. Metabolisme
riboflavin tinja muncul dari katabolisme riboflavin
oleh bakteri usus. Tidak seperti vitamin lain,
ekskresi riboflavin dalam urin sering terlihat dalam
beberapa jam setelah mengkonsumsi vitamin.
Riboflavin adalah senyawa kuning fluorescent.
Jadi, setelah asupan riboflavin dalam jumlah
seperti 1,7 mg (mirip dengan yang ditemukan
● Reduktase ribonukleotida mengkatalisis
dalam suplemen), warna urin menjadi lebih dalam
konversi ribonukleotida menjadi
dari warna kuning yang khas menjadi kuning
deoksiribonukleotida (seperti dADP, dGDP, dCDP,
kuning yang lebih cerah.
dan dUDP; lihat Gambar 6.28), yang diperlukan
Recommended Dietary Allowance
untuk sintesis DNA. Dalam reaksi, gugus sulfhidril
RDA untuk riboflavin telah diperkirakan melalui
dalam reduktase ribonukleotida menjadi
berbagai penelitian yang melibatkan ekskresi urin
teroksidasi, membentuk ikatan disulfida.
riboflavin, hubungan asupan makanan dengan
Thioredoxin (atau glutaredoxin — protein kecil
tanda-tanda klinis defisiensi, dan aktivitas eritrosit
seperti thioredoxin) menyediakan elektron (H),
glutathione reduktase. Rekomendasi untuk
tetapi setelah donasi menjadi teroksidasi sendiri
riboflavin untuk pria dan wanita dewasa adalah 1,3
(mengandung ikatan disulfida). The flavoenzyme
mg / hari dan 1,1 mg / hari, masing-masing;
thioredoxin reductase (atau reduktase
persyaratan untuk pria dan wanita dewasa adalah
glutaredoxin), yang juga mengandung kelompok
1,1 mg dan 0,9 mg, masing-masing [1]. Dengan
sulfhidril, mengurangi thioredoxin (atau
kehamilan dan menyusui, rekomendasi untuk
glutaredoxin). NADPH kemudian mengurangi
asupan riboflavin harian meningkat menjadi 1,4
reduktase thioredoxin (atau reduktase
mg dan 1,6 mg, masing-masing [1]. Sampul depan
glutaredoxin) untuk menghilangkan ikatan
bagian dalam buku ini memberikan RDA tambahan
disulfida dan meregenerasi kelompok sulfhidril.
untuk riboflavin untuk kelompok usia lainnya.
Metabolisme dan Ekskresi
Riboflavin dan metabolitnya diekskresikan
Defisiensi: Ariboflavinosis
terutama dalam urin. Ini adalah riboflavin bebas
Kekurangan akut riboflavin, kadang-kadang
(yaitu, tidak terikat pada protein dalam plasma)
disebut ariboflavinosis, jarang terjadi dalam isolasi
yang disaring oleh glomerulus dan diekskresikan
tetapi paling sering disertai dengan defisit nutrisi
dalam urin. Sebagian besar riboflavin (60-70%)
lainnya. Tidak ada penyakit kekurangan riboflavin
diekskresikan utuh dalam urin dalam jumlah> 120
yang jelas telah dikarakterisasi; Namun, gejala
μg / hari atau 80 µg / g kreatinin dengan asupan
klinis defisiensi setelah sekitar 3 sampai 4 bulan
riboflavin yang adekuat. Metabolit timbul dari
asupan yang tidak adekuat termasuk lesi
degradasi jaringan flavin kovalen terikat serta dari
menyakitkan atau celah di bagian luar bibir
degradasi vitamin. Metabolit yang hadir dalam
(cheilosis) dan sudut mulut (angular stomatitis);
konsentrasi terbesar dalam urin termasuk 7α-dan
radang lidah (glossitis), yang mungkin tampak
8α-hydroxymethyl riboflavin, 8α-sulfonil riboflavin,
halus dan magenta berwarna; merah atau
10-hidroksietil flavin, dan ester ribeptlavinil
berdarah (hiperemia) dan bengkak (edema) mulut
peptida. Riboflavin yang terikat dengan sistein dan
/ rongga mulut; kondisi kulit inflamasi, dermatitis
histidin juga dapat ditemukan dalam urin jika
seboroik (berhubungan dengan sekresi zat lilin
diserap dalam bentuk seperti dari saluran
yang ditemukan di sekitar hidung atau lipatan
pencernaan atau jika dihasilkan dalam sel-sel
nasolabial); anemia; dan disfungsi saraf perifer
tubuh dari degradasi flavoenzim seperti
(neuropati), di antara tanda-tanda lain.
dehidrogenase suksinat dan monoamine oxidase
Kekurangan riboflavin yang parah dapat
[1]. Selanjutnya, beberapa metabolit yang
mengurangi sintesis bentuk koenzim dari vitamin marjinal, aktivitas reduktase glutathione terbatas,
B6 dan sintesis niacin dari triptofan. Studi dalam dan kurang NADPH digunakan untuk mengurangi
kultur sel telah menemukan bahwa kekurangan glutathione teroksidasi. Aktivitas enzim in vitro
riboflavin dapat mengakibatkan kerusakan protein dalam hal "koefisien aktivitas" (AC) ditentukan baik
dan DNA dan menangkap sel pada fase G1 dari dengan dan tanpa penambahan FAD ke medium.
siklus sel [5]. Pengobatan defisiensi biasanya Koefisien aktivitas mewakili rasio aktivitas enzim
membutuhkan sekitar 10 hingga 20 mg riboflavin dengan FAD terhadap aktivitas enzim tanpa FAD.
setiap hari sampai gejalanya hilang. Ketika penambahan FAD merangsang aktivitas
Karena asupan makanan yang terbatas dan enzim untuk menghasilkan AC 1,2 hingga 1,4,
penyerapan berkurang, orang yang mengkonsumsi status riboflavin dianggap rendah; AC> 1.4
alkohol berlebih berisiko kekurangan. Kondisi menunjukkan defisiensi riboflavin. Sebaliknya, jika
defisiensi juga masih cukup umum di negara FAD ditambahkan dan AC <1,2, maka status
berkembang. Karena metabolisme riboflavin riboflavin dianggap dapat diterima. Selain
diubah dengan penyakit tiroid, dan ekskresi penggunaan aktivitas glutathione reduktase,
riboflavin ditingkatkan dengan diabetes mellitus, aktivitas enzim FMN-dependent, pyridoxamine
trauma, dan stres, orang-orang dengan kondisi ini phosphate oxidase, diperlukan untuk interkonversi
beresiko kekurangan. Obat trisiklik yang digunakan bentuk-bentuk koenzim vitamin B6, juga
untuk mengobati depresi menghambat tampaknya menjadi penanda status riboflavin.
penyerapan riboflavin. Status riboflavin yang buruk Konsentrasi riboflavin seluler dan ekskresi
pada orang yang memiliki mutasi homozigot (677C riboflavin urin juga digunakan untuk menilai
=> T) dalam reduktase metilen tetrahydrofolate status. Konsentrasi riboflavin seluler <10 μg / dL
lebih lanjut meningkatkan konsentrasi dan ekskresi riboflavin urin <19 μg / g kreatinin
homocysteine plasma, faktor risiko untuk penyakit (tanpa asupan riboflavin baru-baru ini) atau <40 ug
jantung; lihat Perspektif di akhir bab ini untuk per hari merupakan indikasi defisiensi.
diskusi lebih lanjut tentang mutasi enzimatik ini.
Terakhir, beberapa individu dengan kekurangan
dalam asil-CoA dehidrogenase dapat mengambil
manfaat dari suplemen riboflavin, yang dalam
beberapa kasus meningkatkan aktivitas enzim.
Toksisitas
Toksisitas yang terkait dengan dosis oral
riboflavin yang besar belum pernah dilaporkan,
dan tidak ada Tolerable Upper Intake Level untuk
riboflavin yang telah ditetapkan [1]. Percobaan
menggunakan jumlah besar (400 mg) vitamin telah
menunjukkan itu menjadi efektif dalam mengobati
sakit kepala migrain tanpa efek samping, meskipun
penelitian lebih lanjut diperlukan [6].
Penilaian Nutriture
Metode yang paling sensitif untuk menentukan
gizi riboflavin adalah untuk mengukur aktivitas
enzim reduksiase urethrocyte glutathione yang
bergantung pada FAD, yang mengkatalisis reaksi
berikut:

Dalam reaksi ini, glutathione dalam bentuk

teroksidasi yang ditunjuk GSSG, dan dalam
bentuknya yang berkurang, GSH. Dalam kasus
kekurangan riboflavin atau status riboflavin
Foto Riboflavin, by team
 NIACIN (VITAMIN B3)
Seperti thiamin, yang ditemukan melalui
gangguan defisiensi beriiberi, niacin (juga disebut
vitamin B3) ditemukan melalui kondisi pellagra
pada manusia dan kondisi serupa, yang disebut
lidah hitam, pada anjing. Bahkan, vitamin ini
pernah disebut faktor lidah anti-hitam karena
efeknya pada anjing. Pada manusia, pellagra
pernah sangat umum di Amerika Serikat bagian
tenggara di mana jagung (yang mengandung
bentuk niasin yang relatif tidak tersedia) adalah
makanan pokok utama pada awal 1900-an. Baru
pada tahun 1937 Elvehjem mengisolasi vitamin,
yang ditunjukkan kemudian untuk menyembuhkan
pellagra dan lidah hitam. Vitamin itu bernama
niacin pada awal 1940-an. Niacin, bagaimanapun,
adalah istilah umum untuk asam nikotinat dan
nikotinamida (juga disebut niacinamide), yang
keduanya menyediakan aktivitas vitamin. Secara
struktural, asam nikotinat adalah asam 3-
karboksilat piridin, sedangkan nikotinamida adalah
amida asam nikotinat (Gambar 9.13).
Sumber-sumber
Sumber niasin terbaik termasuk kebanyakan
ikan dan daging. Satu porsi 3-ons tuna atau halibut
menyediakan sekitar 11,3 mg atau 6,1 mg niacin,
masing-masing. Daging sapi dan babi mengandung
sekitar 4,5 hingga 7,2 mg niacin / 3 oz; dada ayam
3-ons menyediakan 11,8 mg, dan 3 ons daging
kalkun putih mengandung sekitar
5,7 mg niacin. Hati sapi sangat kaya, dengan
sekitar
15 mg niacin / 3-oz. Veal menyediakan sekitar
8,9 mg niacin / 3-oz. Sereal dan produk roti yang
diperkaya, gandum utuh, sereal yang diperkaya,
biji-bijian, dan kacang-kacangan juga mengandung
niasin dalam jumlah yang cukup besar. Secangkir
spaghetti menyediakan 2,3 mg niacin, sementara
nasi putih atau coklat yang diperkaya memiliki
sekitar 1,3 mg niacin / ½ cangkir. Sepotong roti
putih yang diperkaya mengandung 1,1 mg niacin,
dan 1 cangkir Cheerios® memberikan 25% dari 20
mg Nilai Harian, atau 5 mg. Selai kacang (2 sendok
makan) memiliki 4,3 mg niacin. Niacin juga
ditemukan dalam kopi dan teh, dan dalam jumlah
yang lebih sedikit dalam sayuran hijau dan susu.
Dalam kopi, suatu senyawa yang disebut
trigonelline diubah menjadi niacin oleh panas
(seperti dengan memanggang biji kopi) dan asam.
Niasin umumnya ditemukan sebagai nikotinamida
dalam suplemen tetapi mungkin ada dalam
beberapa bentuk dalam makanan. Dalam makanan
hewani, niacin terjadi terutama sebagai
nikotinamida dan nukleotida nikotinamida-
nikotinamida adenin dinukleotida (NAD) dan
nikotinamida adenin dinukleotida fosfat (NADP).
Gambar 9.14 menunjukkan struktur NAD dan
NADP. Dalam bentuk teroksidasi mereka, NAD dan
NADP memiliki muatan positif dan oleh karena itu
dapat dituliskan NAD + dan NADP +. Dalam
makanan nabati, niacin hadir terutama sebagai
asam nikotinat. Niasin dalam makanan cukup
stabil; kerugian minimal dari hasil vitamin dari
memasak atau penyimpanan.
Selain hadir sebagai asam nikotinat,
nikotinamida, NAD, dan NADP dalam makanan,
niacin mungkin terikat secara kovalen dengan
karbohidrat kompleks dan disebut niacytin, atau
mungkin terikat pada peptida kecil dan disebut
niacinogens. Bentuk niacin yang terikat ini
ditemukan terutama dalam jagung tetapi juga
dalam gandum dan beberapa produk sereal
lainnya. Perawatan kimia dengan basis seperti air
kapur dapat meningkatkan ketersediaan beberapa
niasin terikat. Beberapa niacin juga dapat
dilepaskan dari niacytin saat terpapar asam
lambung. Namun, hanya sekitar 10% dari niacin
dari jagung yang diperkirakan tersedia untuk
penyerapan.
 Selain sumber makanan niacin, niacin dapat
disintesis di hati dan beberapa jaringan lain dari
asam amino triptofan. Jalur biosintetis ini, yang
memberikan kontribusi penting untuk kebutuhan
niacin tubuh, digambarkan pada Gambar 9.15.
Hanya sekitar 3% dari triptofan yang
dimetabolisme mengikuti jalur tersebut.
Diperkirakan 1 mg niacin dihasilkan dari konsumsi
60 mg tryptophan makanan (lihat bagian RDA
untuk niacin untuk memahami bagaimana sintesis
ini dicatat dalam rekomendasi niacin). Riboflavin
(FAD), vitamin B6 (PLP), dan zat besi diperlukan
dalam beberapa reaksi, dan dengan demikian
kekurangan nutrisi ini, bersama dengan faktor diet
lain seperti tryptophan dan asupan energi yang
buruk, dapat mengganggu sintesis niacin.
Pencernaan, Penyerapan, Transportasi, dan
Penyimpanan
Pencernaan NAD dan NADP diperlukan untuk
memungkinkan penyerapan niacin. Diperlukan
pyrophosphatase untuk hidrolisis fosfat dari NADP.
NAD kemudian dihidrolisis oleh glikohidrolase dan
melepaskan nikotinamida gratis.
Nicotinamide dan asam nikotinat dapat
diserap di dalam lambung, tetapi lebih mudah
diserap di usus kecil oleh difusi yang tergantung
pada perantara (difusi-pembawa-sendi). Pada
konsentrasi tinggi (seperti dengan 3-4 dosis
farmakologi), niacin diserap hampir sepenuhnya
oleh difusi pasif di usus. Dalam plasma, niacin
ditemukan terutama sebagai nikotinamida, tetapi
juga sebagai asam nikotinat. Hingga sekitar
sepertiga dari asam nikotinat dalam plasma terikat
dengan protein plasma. Dari darah, nikotinamida
dan asam nikotinat bergerak melintasi membran
sel dengan difusi sederhana; Namun, transportasi
asam nikotinat ke tubulus ginjal dan sel darah
merah membutuhkan pembawa, dan serapan ke
otak tergantung pada energi. Nicotinamide
berfungsi sebagai prekursor utama NAD, yang
disintesis di semua jaringan. Asam nikotinat juga
dapat digunakan untuk mensintesis NAD, tetapi
reaksi ini terjadi terutama di hati. Fosforilasi NAD
oleh NAD kinase menggunakan ATP menghasilkan
NADP (Gambar 9.15). Ini
reaksi dapat dibalik, mengubah NADP menjadi
NAD, dan NAD menjadi nicotinamide, yang
kemudian tersedia untuk diangkut ke jaringan lain.
Seperti NAD atau NADP, vitamin terperangkap
di dalam sel. Konsentrasi intraseluler NAD
biasanya mendominasi lebih dari NADP. Di hati,
niasin berlebih dan triptofan diubah menjadi NAD,
yang disimpan dalam jumlah kecil yang tidak
terikat pada enzim. NAD ditemukan terutama
dalam bentuk teroksidasi (NAD +), sedangkan
NADP ditemukan dalam sel terutama dalam
bentuk tereduksi (NADPH).
Fungsi dan Mekanisme Aksi
Sekitar 200 enzim, terutama dehidrogenase,
membutuhkan koenzim NAD dan NADP, yang
bertindak sebagai donor hidrogen atau akseptor
elektron. Gambar 9.16 menunjukkan oksidasi-
reduksi yang mungkin terjadi pada bagian
nikotinamida koenzim. Selain peran koenzimnya,
fungsi niacin dalam peran nonredox sebagai donor
adenosine difosfat ribosa.
Koenzim
Meskipun NAD dan NADP serupa dan
mengalami reduksi reversibel dengan cara yang
sama, fungsi mereka dalam sel berbeda. Peran
utama NADH, terbentuk dari NAD, adalah
mentransfer elektronnya dari intermediet
metabolik melalui rantai transpor elektron
(Gambar 3.25), sehingga menghasilkan ATP.
NADPH, sebaliknya, bertindak sebagai agen
pereduksi dalam banyak jalur biosintetik seperti
asam lemak, kolesterol, dan sintesis hormon
steroid dan juga di jalur lain. NAD dan NADP
coenzymes terikat erat dengan apoenzymes
mereka dan dengan mudah dapat mengangkut
atom hidrogen dari satu bagian sel ke yang lain.
Reaksi di mana mereka berpartisipasi terjadi baik
di mitokondria dan di sitosol.
Reaksi oksidatif di mana NAD berpartisipasi dan
berkurang menjadi NADH (dan pada gilirannya
dapat ditransfer ke rantai transpor elektron untuk
generasi ATP) meliputi:
● glikolisis (Gambar 3.17) dekarboksilasi ●
oksidatif piruvat menjadi asetil-CoA (Gambar 9.9)
● oksidasi asetil-CoA dalam siklus TCA (Gambar
3.18) ●● β-oksidasi asam lemak (Gambar 5.24) ●
oksidasi etanol ( Gambar 5.36)
Selain perannya dalam metabolisme energi,
NAD juga diperlukan oleh aldehid dehidrogenase
untuk katabolisme vitamin B6 sebagai piridoksal
untuk produk ekskretorisnya, asam pyridoxic.
NADP direduksi menjadi NADPH. Reaksi ini
terjadi sebagai bagian dari jalur pentosa fosfat
(Gambar 3.30) dan shuttle mitat mukosa membran
mitokondria (Gambar 3.21). NADPH yang
diproduksi dalam reaksi ini digunakan dalam
berbagai proses biosintetik reduktif, termasuk:
● sintesis asam lemak (Gambar 5.30) ● sintesis
hormon kolesterol dan steroid ● sintesis proline
(Gambar 6.33) ● sintesis deoksiribonukleotida
(prekursor DNA) (Gambar 6.28) ● glutathione,
vitamin C, dan regenerasi thioredoxin ● sintesis
koenzim folat (dihidrofolat [DBD ],
tetrahydrofolate [THF], THF 5-metil, dan THF 5,10-
metilen, Gambar 9.28 kemudian di bab ini)
Peran Nonredox
NAD bertindak sebagai donor adenosin difosfat
ribosa (ADP-ribosa) untuk modifikasi
posttranslasional protein yang terkait dengan
kromosom dan pembentukan siklik ADP-ribosa.
Ada beberapa jenis reaksi ADPribosylation; Reaksi-
reaksi ini umumnya mengontrol proses seluler
seperti perbaikan DNA, replikasi, dan transkripsi;
Aktivitas G-protein; struktur kromatin; dan
pensinyalan kalsium intraseluler [1]. Mono ADP-
ribosyl transferases (kadang-kadang disingkat ART)
mentransfer satu (mono) ADP-ribosa dari NAD ke
berbagai protein akseptor yang ditemukan pada
permukaan sel atau sel luar. Sebagai contoh,
substrat untuk ART1 adalah defensin, peptida
antimikroba yang dibuat oleh sel-sel sistem
kekebalan tubuh dan dengan demikian penting
dalam respon imun [2]. Mono lainnya ADP-ribosil
transferases ditemukan dalam sel atau melekat
pada membran sel dan berfungsi untuk
memodifikasi protein yang biasanya terlibat dalam
pengaturan sel sitoskeleton sel dan pensinyalan
sel. Poly ADPribose polymerases (PARP)
mentransfer beberapa polimer (poly> 200) dari
ADP-riboses bercabang dari NAD ke berbagai
protein target. PARP-1, yang paling banyak dari 5
polimerase, berikatan dengan untaian DNA.
Interaksi ini mengarah pada penggunaan NAD, dan
pembentukan poli ADP-ribosa [1]. Target untuk
transferase umumnya mencakup berbagai protein
kromosom. Protein juga berfungsi dalam
perbaikan dan replikasi DNA serta diferensiasi sel
[2,3]. Cyclic ADP-ribose, dihasilkan oleh NAD
glycohydrolases, diduga berfungsi dalam sel-sel
tertentu sebagai utusan kedua yang terlibat dalam
pengendalian reseptor ryanodine dan dalam
mobilisasi kalsium dari toko intraseluler, terutama
pada neuron [2,3].
Metabolisme dan Ekskresi
NAD dan NADP mengalami degradasi dalam
sel oleh glikohidrolase untuk membentuk ADP-
ribose dan nicotinamide. Nikotinamida yang
dilepas kemudian dimetilasi dan dioksidasi di hati
menjadi berbagai produk yang diekskresikan
dalam urin. Metabolit utama nikotinamida adalah
N ′ methyl nicotinamide (kadang-kadang disingkat
NMN dan mewakili ∼20-30% metabolit niacin) dan
N ′ methyl 2-pyridone 5-carboxamide (juga disebut
2-pyridone dan mewakili ∼40-60%). Sejumlah kecil
N ′ methyl 4-pyridone carboxamide (disebut 4-
pyridone) juga dapat hadir. Asam nikotinat
dimetabolisme terutama menjadi asam N-
methylnicotinic. Sedikit asam nikotinat atau
nikotinamida bebas diekskresikan, karena kedua
senyawa ini secara aktif diserap kembali dari filtrat
glomerulus.
Recommended Dietary Allowance
Rekomendasi untuk asupan niacin termasuk
perhitungan niacin yang berasal dari tryptophan
asam amino, dengan sekitar 60 mg triptofan yang
diperkirakan menghasilkan 1 mg niacin. Jadi total
niacin diberikan ke tubuh sebagai asam nikotinat
dan nikotinamida dan dari triptofan. Istilah niacin
equivalent (NE) digunakan untuk
memperhitungkan penyediaan oleh triptofan.
Meskipun rekomendasi diberikan dalam setara
niacin, tabel komposisi makanan hanya
melaporkan niacin yang sudah terbentuk.
Perkiraan kasar dari niacin setara dari protein
dapat dibuat dengan mengasumsikan bahwa 10
mg triptofan diberikan untuk setiap 1 g protein
berkualitas tinggi (lengkap) dalam makanan; yaitu,
1 g protein lengkap berkualitas tinggi = 10 mg
triptofan. Perkiraan ini berarti bahwa asupan 60 g
protein lengkap, misalnya, akan menyediakan 600
mg triptofan (10 mg triptofan / 1 g protein × 60 g
protein = 600 mg triptofan). Kemudian, karena
dibutuhkan 60 mg triptofan untuk menurunkan 1
mg NE, 600 mg triptofan akan menghasilkan 10 NE
(600 mg tryptophan × 1 mg NE / 60 mg tryptophan
= 10 NE). Diet AS rata-rata biasanya mengandung
sekitar 900 mg triptofan setiap hari, dan
tryptophan memberikan sekitar 50% dari asupan
niacin di Amerika Serikat [4].
Informasi yang digunakan dalam
memperkirakan persyaratan niacin dan
rekomendasi telah datang dari beberapa
penelitian, termasuk penipisan dan studi repletion
manusia serta penelitian lain dengan terutama
metabolit urin niasin berfungsi sebagai indikator
untuk mendasarkan persyaratan dan rekomendasi.
RDA untuk niacin untuk pria dan wanita dewasa
adalah 16 mg setara niacin dan 14 mg niacin setara
/ hari, masing-masing [5]. Perkiraan kebutuhan
adalah 12 mg dan 11 mg niacin untuk pria dan
wanita dewasa, masing-masing. Dengan kehamilan
dan laktasi, RDA untuk niacin meningkat menjadi
18 mg dan 17 mg niacin, masing-masing [5].
Sampul depan bagian dalam buku ini memberikan
tambahan RDA untuk niacin untuk kelompok usia
lain.
Kekurangan: Pellagra
Kekurangan niacin menghasilkan kondisi yang
dikenal sebagai pellagra (pelle berarti "kulit" dan
agra berarti "kasar" dalam bahasa Italia). Keempat
D - dermatitis, demensia, diare, dan kematian -
sering digunakan sebagai alat mnemonik untuk
mengingat tanda-tandanya. Dermatitis mirip
dengan kulit terbakar pada awalnya dan muncul di
daerah yang terkena matahari, seperti wajah dan
leher, dan pada ekstremitas seperti punggung
tangan, pergelangan tangan, siku, lutut, dan kaki.
Kehadiran perubahan dermatologis pada leher
kadang-kadang disebut kerah atau kalung Casal.
Manifestasi neurologis termasuk sakit kepala,
apati, kehilangan memori, neuritis perifer, paralisis
ekstremitas, kebingungan, disorientasi, dan
demensia atau delirium. Manifestasi
gastrointestinal termasuk glositis, cheilosis,
stomatitis angular, mual, muntah, dan diare. Jika
tidak diobati, kematian terjadi. Perawatan
membutuhkan sekitar 500 mg nikotinamid setiap
hari selama beberapa minggu.
Kekurangan niacin atau berkurangnya status
niacin dapat terjadi akibat penggunaan beberapa
obat dan dari kondisi malabsorptif. Obat
antituberkulosis isoniazid, misalnya, berikatan
dengan vitamin B6 sebagai PLP dan dengan
demikian mengurangi aktivitas kynureninase yang
tergantung PLP yang diperlukan untuk sintesis
niacin. Mercaptopurine, obat yang digunakan
dalam pengobatan kanker, menghambat
fosforilase NAD. Gangguan malabsorptif (diare
kronis, penyakit radang usus, beberapa kanker
usus, dan penyakit Hartnup) dapat mengganggu
penyerapan niacin dan / atau tryptophan untuk
meningkatkan kemungkinan defisiensi niacin.
Akhirnya, orang-orang yang mengkonsumsi alkohol
dalam jumlah berlebihan biasanya memiliki
makanan yang buruk, dan dengan demikian
vitamin, asupan dan beresiko kekurangan niacin.
Toksisitas
Dosis besar asam nikotinat (hingga 6 g / hari
dalam dosis terbagi) digunakan untuk mengobati
hiperkolesterolemia (kolesterol darah tinggi). Dosis
farmakologi ini telah terbukti secara signifikan
menurunkan kadar kolesterol serum, triasilgliserol,
dan lipoprotein densitas rendah (LDLs) dan
meningkatkan lipoprotein densitas tinggi (HDL).
Meskipun mekanisme kerja tidak sepenuhnya
dipahami, niacin tampaknya bertindak dalam
berbagai cara untuk meningkatkan lipid serum.
Vitamin itu bekerja melalui beberapa reseptor
termasuk reseptor berpasangan G-protein, aktivasi
ATP sintetase di hati, dan NADPH dan inhibisi
enzim langsung [6]. Niasin (ketika diberikan dalam
dosis farmakologis) menghambat lipolisis di
jaringan adiposa dan menurunkan sintesis dan
sekresi VLDL hati dari hati dan produksi LDL. Niacin
juga menghambat diacylglycerol acyltransferase di
hati untuk mengurangi sintesis triasilgliserol dan
dengan cara langsung dan tidak langsung
meningkatkan konsentrasi kolesterol HDL [6].
Meskipun manfaat terapeutik asam nikotinat,
beberapa efek samping yang tidak diinginkan
dikaitkan dengan penggunaannya sebagai obat,
terutama dalam bentuk tertentu dan dalam dosis
biasanya 1 g atau lebih per hari. Beberapa efek
samping ini adalah vasodilatasi, sebagian dimediasi
oleh pelepasan histamin, termasuk pembilasan
tidak nyaman dan kemerahan bersama dengan
pembakaran, gatal (pruritus), kesemutan, dan sakit
kepala. Masalah gastrointestinal termasuk mulas,
mual, dan mungkin muntah. Cedera hati (toksisitas
hati), konsentrasi asam urat darah tinggi
(hiperurisemia) dan mungkin asam urat, dan
konsentrasi glukosa darah tinggi (hiperglikemia)
juga dapat terjadi [6,7].
Bentuk-bentuk asam nikotinat yang dilepaskan
lebih lama dengan efek samping yang lebih sedikit
tersedia; akan tetapi, toksisitas hati, sakit kepala,
dan gangguan saluran cerna masih dapat terjadi.
Nicotinamide dalam dosis besar tidak
menunjukkan efek toksik, tetapi tidak mengurangi
lipid darah. Nicotinamide, bagaimanapun, kadang-
kadang digunakan secara topikal untuk
mengurangi peradangan dalam perawatan satu
bentuk jerawat (acne vulgaris). Selain itu, vitamin
ini telah digunakan secara oral dalam perawatan
kondisi kulit lain, necrobiosis lipoidica, yang
ditandai dengan tanda-tanda seperti memar coklat
kemerahan yang paling sering pada kaki bagian
bawah. Seiring waktu lesi menjadi kekuningan
dalam warna dan plak atropik berkembang;
kondisi, meskipun cukup langka, paling sering
terlihat pada mereka dengan diabetes mellitus.
Karena efek vasodilator yang terkait dengan
niacin tambahan, Tingkat Intake Tolerable untuk
orang dewasa untuk niacin (baik asam nikotinat
dan nikotinamida) dari suplemen dan dari
makanan yang diperkaya telah ditetapkan pada 35
mg / hari [5]. Bagi mereka yang dirawat karena
hiperlipidemia, manfaat asam nikotinat sebagai
agen penurun kolesterol harus ditimbang terhadap
potensi efek racunnya.
Penilaian Nutriture
Beberapa metode digunakan untuk menilai
status niacin. Kebanyakan metode melibatkan
pengukuran satu atau lebih metabolit urin dari
vitamin. Ekskresi urin <0,8 mg / hari N ′ metil
nikotinamida dan <0,5 mg N ′ metil nikotinamida /
1 g kreatinin menunjukkan status niasin yang
buruk (defisien) [8]. Status niasin marjinal
disarankan oleh jumlah kemih dalam kisaran 0,5
hingga 1,59 mg N ′ metil nikotinamida / 1 g
kreatinin, sedangkan kadar lebih dari 1,6 mg
mencerminkan status yang cukup [8]. Rasio ini,
bagaimanapun, telah dikritik sebagai sesuatu yang
sulit untuk menafsirkan karena pengaruh ganda
pada ekskresi kreatinin urin. Biasanya digunakan
selama periode 4 sampai 5 jam setelah 50 mg uji
nikotinamid. Rasio lain yang digunakan untuk
menilai status niacin adalah kemih N ′ methyl 2-
pyridone 5-carboxamide (2-pyridone) menjadi N ′
methyl nicotinamide (NMN). Meskipun rasio <1
ditemukan dengan defisiensi niacin, rasio ini tidak
dianggap cukup sensitif untuk mendeteksi intake
niacin marginal dan mungkin lebih mencerminkan
kecukupan protein diet dibandingkan dengan
status niacin [8]. Selain pengukuran metabolit
kemih, indikator serum atau sel darah merah
digunakan untuk menilai status niacin. Konsentrasi
NAD dan rasio NAD ke NADP (<1.0) dalam eritrosit
telah digunakan. Dalam plasma, konsentrasi
penurunan 2-pyridone di bawah tingkat deteksi
dengan intake niacin rendah dan dengan demikian
dapat digunakan sebagai indeks status niacin [8].
Foto Niacin, by team
 PANTOTHENIC ACID (vitamin B5) pantotenat sebanyak 75%.
Keistimewaan asam pantotenat tidak
ditemukan sampai tahun 1954, meskipun vitamin
telah diisolasi pada sekitar tahun 1931 oleh R. J.
Williams dan strukturnya ditentukan pada tahun
1939. Secara struktural, asam pantotenat (dulu
disebut vitamin B5) terdiri dari β-alanin dan asam
pantoic yang bergabung dengan ikatan peptida /
ikatan amida dan ditunjukkan di bagian atas
Gambar 9.17. Vitamin ini digunakan untuk
membentuk bagian dari koenzim A (A mengacu
pada asetilasi), seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 9.18. Itu F. Lipmann yang, pada tahun
1957, memenangkan hadiah Nobel untuk karyanya
yang menunjukkan bahwa koenzim A memfasilitasi
reaksi asetilasi biologis.
Sumber-sumber
Kata Yunani pantos berarti "di mana-mana,"
dan asam pantotenat vitamin, seperti namanya,
Selama pencernaan, CoA dihidrolisis dalam lumen
ditemukan tersebar luas di alam. Karena vitamin
saluran gastrointestinal dalam beberapa langkah
ini hadir di hampir semua tanaman dan makanan
ke 4′-phosphopantetheine, yang kemudian
hewani, kekurangan tidak mungkin. Sumber
dephosphorylated ke pantetheine. Senyawa ini
vitamin yang baik adalah daging (terutama hati
selanjutnya diubah menjadi asam pantotenat.
dengan 5 sampai 6 mg asam pantotenat / 3-oz dan
Asam pantotenat diserap terutama di jejunum
ayam dengan 1,0 mg / 3-oz porsi), kuning telur,
oleh difusi pasif ketika hadir dalam konsentrasi
yogurt (1,3 mg / cangkir), kacang polong, utuh-
tinggi dan oleh transporter multivitamin natrium-
sereal gandum, kentang, jamur (1,8 mg / ½
dependen (SMVT) ketika hadir dalam konsentrasi
cangkir), brokoli, dan alpukat, di antara makanan
rendah [1]. Asam pantotenat membagi transporter
lainnya. Royal jelly dari lebah juga menyediakan
multivitamin usus dengan biotin (vitamin B lain)
asam pantotenat dalam jumlah besar (sekitar 0,5
dan asam lipoat. Panthenol juga diserap dan
mg / g). Nilai Harian untuk asam pantotenat
diubah menjadi asam pantotenat. Sekitar 50%
adalah 10 mg. Dalam suplemen, asam pantotenat
(kisaran 40-61%) dari asam pantotenat tertelan
biasanya ditemukan sebagai kalsium pantothenate
diserap [2]. Namun, penyerapan asam pantotenat
atau sebagai panthenol, suatu bentuk alkohol dari
menurun hingga sekitar 10% ketika konsumsi
vitamin. Sebagian besar orang dewasa di Amerika
vitamin mendekati 10 kali asupan yang disarankan
Serikat mengonsumsi sekitar 4 hingga 7 mg asam
dalam bentuk pil.
pantotenat per hari. Vitamin ini mudah
Dari sel usus, asam pantotenat memasuki darah
dihancurkan dengan pemanasan dan pembekuan.
portal untuk transportasi ke hati dan sel-sel tubuh
Ini stabil ketika kering dan dalam larutan pada pH
lainnya. Asam pantotenat ditemukan bebas dalam
netral tetapi hancur dalam larutan asam dan basa.
darah, terutama di dalam sel darah merah.
Pemurnian biji-bijian menurunkan kadar asam
Penyerapan vitamin ke organ tergantung pada
Terjadi di membaran dalam pembawa SMVT yang sama seperti yang
ditemukan di usus. Asam pantotenat, asam 4-
1. Mitokondria fosopantoten, dan pantethein semuanya dapat
2. Do ditemukan di dalam sel. Kebanyakan asam
3. Siklus kreb pantotenat digunakan untuk mensintesis atau
4. Oksidasi asam lemak mensintesa ulang CoA, yang ditemukan dalam
rantai ganjil konsentrasi yang cukup tinggi di hati, kelenjar
adrenal, ginjal, otak, dan jantung.
Fungsi dan Mekanisme Aksi
Fungsi asam pantotenat dalam tubuh sebagai
komponen dari faktor asilasi, CoA dan 4′-
phosphopantetheine (kelompok prostetik untuk
protein pembawa asil). Sintesis 4′-
phosphopantetheine dan CoA yang membutuhkan
asam pantotenat, sistein asam amino, dan ATP
digambarkan pada Gambar 9.17 dan diuraikan di
bawah ini.
● Sintesis koenzim A dimulai dengan fosforilasi
kadar asam pantotenat oleh pantotenate kinase
untuk membentuk asam 4′-phosphopantothenic.
ATP dan Mg2 + diperlukan untuk reaksi ini, yang
terjadi di sitosol. ● Selanjutnya, dalam reaksi lain
ATP- dan Mg2 + -meminta dalam sitosol, sistein
bereaksi dengan asam 4′-fosfopantotenat untuk
membentuk 4-fosfopantothenylcysteine. Ikatan
peptida terbentuk antara gugus karboksil dari
asam 4′-fosfopantoten dan gugus amino sistein
oleh enzim phosphopantothenylcysteine sintase. ●
Ketiga, kelompok karboksil dari bagian sistein
dihilangkan dengan dekarboksilase
phosphopantothenylcysteine untuk menghasilkan
4′-phosphopantetheine di sitosol. ● Selanjutnya,
adenilasi terjadi di membran dalam mitokondria
dimana ATP bereaksi dengan
4′-phosphopantetheine; adenosine
monophosphate (AMP) ditambahkan ke 4′-
phosphopantetheine untuk membentuk
dephosphocoenzyme A dengan pelepasan
pirofosfat. ● Terakhir, fosforilasi dengan ATP dari
kelompok 3'-hidroksil dari dephosphocoenzyme A
menghasilkan CoA. Reaksi ini juga terjadi pada
membran dalam mitokondria
Sintesis CoA dihambat oleh acetyl-CoA, malonyl-
CoA, dan propionyl-CoA serta oleh yang lain,
longchain asil-Coas. Metabolisme CoA telah
ditinjau secara mendalam oleh Robishaw dan
Neely [3]. Gambar 9.18 menunjukkan struktur
CoA. Catatan dari gambar ini bahwa CoA
mengandung beberapa komponen, termasuk
phosphopantetheine dan adenosine 3 ′, 5′-bifosfat.
Gambar tersebut juga menunjukkan situs aktif di
mana CoA berikatan dengan gugus asil melalui
pembentukan ester dengan asam
karboksilat. CoA pada gilirannya dapat
mentransfer kelompok-kelompok ini, biasanya 2
sampai 13 karbon panjangnya, sesuai kebutuhan
untuk berbagai reaksi seluler. Contoh-contoh dari
beberapa asam karboksilat yang dibawa oleh CoA
meliputi:
● asam asetat (dua karbon) ● asam malonat (tiga
karbon) ● asam propionat (tiga karbon) ● asam
methylmalonic (empat karbon) ● asam suksinat
(empat karbon)
Asam karboksilat ini muncul di dalam tubuh
selama metabolisme, dan beberapa dapat
diperoleh secara eksogen dengan menelan
makanan. Sebagai contoh, asam propionat
ditemukan secara alami pada beberapa ikan dan
juga berasal dari katabolisme beberapa asam
amino, termasuk metionin, treonin, dan isoleusin,
dan dari katabolisme asam lemak rantai ganjil.
Sebagai contoh lain, asam suksinat ditemukan
sebagai perantara dalam siklus TCA.
Koenzim
Asam pantotenat, sebagai bagian dari CoA,
berpartisipasi secara luas dalam metabolisme
nutrisi, termasuk reaksi degradasi yang
menghasilkan produksi energi dan reaksi sintetis
untuk produksi banyak senyawa vital. Selain
perannya dalam metabolisme nutrisi, CoA
acetylates nutrisi, termasuk gula dan protein
antara lain. Beberapa reaksi spesifik dan proses
yang melibatkan CoA disajikan berikutnya.
Metabolisme karbohidrat, lipid, dan protein
(nutrisi penghasil energi) bergantung pada
berbagai tingkat pada CoA. Sebagai contoh, reaksi
penting dalam metabolisme nutrisi adalah
konversi piruvat menjadi asetil-KoA, yang
mengembun dengan oksaloasetat untuk
memperkenalkan asetat untuk oksidasi selama
siklus TCA (Gambar 9.8). Asetil-KoA, senyawa
umum yang terbentuk dari tiga nutrisi penghasil
energi, memegang posisi sentral dalam
transformasi energi. Asam pantotenat dengan
demikian bergabung dengan vitamin B thiamin,
riboflavin, dan niacin dalam dekarboksilasi
oksidatif piruvat (Gambar 9.9). Vitamin-vitamin
yang sama ini juga berpartisipasi dalam
dekarboksilasi oksidatif α-ketoglutarat menjadi
succinyl-CoA, siklus TCA antara dan senyawa yang
digunakan dengan asam amino glisin untuk
mensintesis heme.
Dalam metabolisme lipid, CoA penting dalam
sintesis kolesterol, garam empedu, badan keton,
asam lemak, dan hormon steroid. Misalnya, dalam
sintesis tubuh kolesterol dan keton, asetil-KoA dan
acetoacetyl-CoA bereaksi untuk membentuk kunci
intermediate HMG-CoA (Gambar 5.34). Kondensasi
asetil-CoA dengan CO2 aktif untuk membentuk
malonyl-CoA merupakan langkah pertama dalam
sintesis asam lemak (Gambar 5.28). Selain itu,
produksi fosfolipid dan sphingomyelin dari asam
fosfatidat dan sphingosine, masing-masing, juga
menggunakan asil-CoA.
Asam pantotenat sebagai CoA terlibat dalam
asetilasi (sumbangan asam lemak rantai panjang
atau asetat) dari beberapa protein dan gula serta
beberapa obat. Asetilasi protein oleh CoA terjadi
pascatranslationally dan pada gilirannya
mempengaruhi fungsi protein, aktivitas, dan
lokasi. Sebagai contoh, asetilasi beberapa protein
dan peptida memperpanjang waktu paruh,
sehingga menunda degradasi protein, sementara
asetilasi beberapa enzim menghasilkan aktivasi
atau inaktivasi. Protein lain yang mungkin
mengalami asetilasi termasuk mikrotubulus
sitoskeleton sel serta histones dan protein
pengikat DNA lainnya. Mikrotubulus, terbuat dari
polimerisasi dimer α- dan β-tubulin, tampaknya
distabilkan oleh asetilasi dan tidak stabil ketika
deacetylated. Kolin diasetilasi untuk membentuk
asetilkolin neurotransmitter. Juga, aminosugar
seperti glukosamin dan galaktosamin yang
diasetilasi oleh CoA untuk membentuk N-asetil
glukosamin dan N-asetil galaktosamin, masing-
masing. Aminosugina asetil ini pada gilirannya
dapat berfungsi secara struktural dalam sel,
misalnya, untuk memberikan situs pengenalan
pada permukaan sel atau mengarahkan protein
untuk fungsi membran, di antara peran lainnya.
Acyl Carrier Protein (ACP)
Asam pantotenat sebagai bagian dari 4′-
phosphopantetheine juga berfungsi sebagai
kelompok prostetik untuk protein pembawa asil,
komponen kompleks sintase asam lemak.
Kelompok sulfhidril dalam gugus prostetik 4′-
fosfopantethein mengikat dan mentransfer gugus
asil ke gugus sulfhidril lain yang terletak di
kompleks enzim. Kedua kelompok ini terletak
berdekatan satu sama lain sehingga rantai asil
yang disintesis dapat ditransfer di antara mereka.
Sintesis asam lemak dibahas lebih lanjut di Bab 5.
Metabolisme dan Ekskresi
Asam pantotenat tampaknya tidak mengalami
metabolisme sebelum ekskresi. Vitamin
diekskresikan utuh terutama di urin, dengan hanya
sejumlah kecil diekskresikan dalam tinja. Tidak ada
metabolit vitamin yang telah diidentifikasi dalam
urin atau feses. Ekskresi asam pantotenat urin
biasanya berkisar antara 1 hingga 8 mg / hari.
Intake yang memadai
Rekomendasi Adequate Intake (AI) untuk orang
dewasa untuk asam pantotenat adalah 5 mg [3]. AI
untuk asam pantotenat 6 mg / hari dan 7 mg / hari
disarankan untuk wanita selama kehamilan dan
menyusui, masing-masing [3]. Sampul depan
bagian dalam buku ini menyediakan AI untuk asam
pantotenat untuk kelompok usia lain.
Kekurangan: Burning Feet Syndrome
Sindrom kaki terbakar ditandai dengan mati rasa
pada jari-jari kaki dan sensasi terbakar di kaki.
Kondisi ini diperparah oleh kehangatan dan
berkurang dengan dingin dan diduga akibat
kekurangan asam pantotenat. Sindrom ini dapat
diperbaiki dengan pemberian kalsium
pantothenate. Gejala kekurangan lainnya
termasuk muntah, kelelahan, lemah, gelisah, dan
mudah tersinggung. Penghambat metabolisme
asam pantotenat, omega methylpantothenate,
telah digunakan dalam penelitian untuk
menginduksi status pantotenat rendah pada
manusia.
Defisiensi asam pantotenat diduga lebih sering
terjadi bersamaan dengan defisiensi nutrisi
berganda, seperti pada malnutrisi. Beberapa
kondisi yang dapat meningkatkan kebutuhan akan
vitamin termasuk alkoholisme, diabetes mellitus,
dan penyakit radang usus. Peningkatan ekskresi
vitamin telah diamati pada penderita diabetes
mellitus. Absorpsi cenderung terganggu dengan
penyakit radang usus. Asupan vitamin biasanya
rendah pada orang dengan asupan alkohol yang
berlebihan.

Toksisitas
Toksisitas asam pantotenat belum dilaporkan
hingga saat ini pada manusia. Intake sekitar 10 g
asam pantotenat sebagai kalsium pantothenate
setiap hari selama hingga 6 minggu tidak
menyebabkan masalah [2]. Namun, asupan sekitar
15 hingga 20 g telah dikaitkan dengan gangguan
usus ringan, termasuk diare [2].

Penilaian Nutriture
Konsentrasi asam pantotenat darah <100 mg / dL
dianggap mencerminkan asupan asam pantotenat
diet rendah; Namun, konsentrasi darah tidak
berkorelasi baik dengan perubahan asupan dan
status asam pantotenat makanan. Ekskresi asam
pantotenat urin dianggap sebagai indikator status
yang lebih baik, dengan ekskresi <1 mg / hari
dianggap sebagai indikasi status buruk.
Foto pantotenat, by team
Biotin (Vit. B7)
Penemuan Biotin didasarkan pada penelitian
penyebab dari apa yang disebut luka putih telur.
Makan Telur mentah diketahui menyebabkan
kerontokan rambut, dermatitis, dan berbagai
masalah neuromuskular. Szent-Györgyi pada tahun
1931 menemukan zat (sekarang disebut biotin) di
hati yang bisa menyembuhkan dan mencegah
kondisi tersebut. Tidak sampai sekitar 10 tahun
kemudian (awal 1940-an) bahwa Kogl (dari Eropa)
dan du Vigneaud bersama rekan (dari Amerika
Serikat) menetukan struktur biotin. Biotin secara
struktural terdiri dari dua cincin — sebuah cincin
ureido yang bergabung dengan cincin tiofena—
dengan ditambah rantai samping asam valeric
(Gambar 9.19). Biotin pernah disebut vitamin H (H
mengacu pada haut Jerman dan berarti "kulit")
serta vitamin B7.
Sumber
Selain dibuat oleh bakteri usus yang hidup dalam
usus besar, biotin ditemukan tersebar luas dalam
makanan. Sumber makanan yang baik termasuk
hati (daging sapi, sekitar 31 μg), kedelai, dan
kuning telur (sekitar 4 μg), serta sereal (Cheerios ®
dan Frosted Flakes®, 0,03 dan 0,04 μg / serving),
kacang kacangan, dan kacang-kacangan (kacang
4,9 μg, almond 1,3 μg / porsi). Salmon kaleng
menyediakan sekitar 3,7 mg / porsi. Nilai harian
untuk biotin adalah 30 μg. Dalam banyak
makanan, biotin ditemukan baik terikat secara
kovalen dengan protein atau sebagai biocytin
(Juga disebut biotinyllysine), yang terdiri dari
ikatan biotin pada asam amino lisin (Gambar 9.20).
Avidin, glikoprotein dalam putih telur mentah,
tidak dapat mengubah ikatan biotin pada apa yang
telah disarankan sebagai ikatan yang paling kuat
non-kovalen yang ditemukan di alam. Ikatan ini
mencegah absorpsi biotin. Namun, karena avidin
panas dalam keadaan panas (tidak stabil dengan
panas), makan putih telur yang matang tidak
tidak membahayakan absorpsi biotin
Pencernaan, Penyerapan, Transportasi, dan
Penyimpanan
protein terikat Biotin membutuhkan pencernaan
oleh enzim sebelum penyerapan. Proteolisis oleh
pepsin dan protease usus menghasilkan biotin
bebas, peptida biotinyl, atau biocytin. Peptida
Biotinil selanjutnya dihidrolisis oleh protease lain
atau peptidase dalam usus kecil, dan biocytin lebih
jauh dihidrolisis oleh biotinidase. Biotinidase
ditemukan pada membran perbatasan sikat usus
serta pankreas dan cairan usus yang disekresikan
ke dalam usus kecil. Enzim menghidrolisis biocytin
untuk membebaskan biotin dan lisyn di usus.
Beberapa biocytin yang tidak tercerna mungkin
diserap utuh oleh operator peptida dan kemudian
dihidrolisis oleh biotinidase yang terdapat dalam
plasma dan sebagian besar sel tubuh lainnya.
Biotinidase aktif pada rentang pH yang luas, dan
aktivitasnya dinyatakan dalam beberapa lokasi
seluler termasuk Nukleus. Pada pH yang asam,
biotinidase memecah biocytin untuk menghasilkan
biotin dan lisin, atau memecah ikatan biotin
kovalen dari setiap peptida biotinil yang telah
dilepaskan sebagai protein biotinilasi terdegradasi.
Enzim juga memecah biotin dari histon. Pada pH
yang lebih basa, Enzim itu sendiri menjadi
biotinilasi sementara juga menghasilkan lisin
bebas; dengan kata lain, enzim biotinidase melekat
pada biotin yang sebelumnya merupakan bagian
dari biocytin. Kekurangan Biotinidase (pertama kali
ditemukan pada tahun 1983) disebabkan oleh
suatu kesalahan metabolisme bawaan autosomal
resesif. Bayi dan anak-anak dengan gangguan dan
tidak diobati, kekurangan biotin, di antara masalah
lain, berkembang. Beberapa
Gambaran klinis yang terkait dengan kelainan
genetik termasuk keterlambatan perkembangan,
dermatitis, alopecia (rambut rontok), kejang,
ataksia, aciduria, dan asidosis. Biotin diserap bebas
hampir sepenuhnya, terutama di proksimal usus
kecil. Biotin yang disintesis oleh bakteri kolon yang
diserap di proksimal dan midtransverse kolon;
namun, biotin yang dibuat bakteri tidak dapat
sepenuhnya memenuhi kebutuhan biotin manusia.
Alkohol menghambat penyerapan biotin di usus
kecil dan usus besar. Mekanisme penyerapan
biotin bervariasi sesuai asupan. Penyerapan biotin
terjadi melalui difusi pasif dengan konsumsi dosis
farmakologis (seperti yang dibutuhkan dengan
beberapa kelainan genetik). Dengan fisiologis
asupan biotin, absorpsi biotin melintasi
perbatasan sikat membran usus kecil dan melintasi
sel usus besar membran adalah pembawa yang
dimediasi dan tergantung sodium. Pembawa
utama untuk biotin ditemukan di usus kecil serta
hati (di antara jaringan lain) juga mengangkut
asam pantotenat dan asam lipoat dan disebut
sodium dependent transporter multivitamin
(SMVT). Transkripsi SMVT diatur oleh konsentrasi
sel biotin. Dengan sel biotin tinggi, suatu enzim
yang disebut holocarboxylase sintetase (dibahas
lebih lanjut di bawah peran enzim) mentranslokasi
ke nukleus, di mana biotinilat spesifik histones di
situs promotor gen SMVT dan menekan transkripsi
gen transporter vitamin. Transportasi biotin
melintasi membran basolateral enterocyte adalah
mediator SMVT, tetapi bukan tergantung sodium.
Biotin banyak ditemukan di plasma (∼80%) secara
bebas, tidak terikat, dengan jumlah yang lebih
kecil terikat pada protein plasma, termasuk
albumin, α- dan β-globulin, dan biotinidase, yang panjang dan fleksibel, memungkinkan biotin
memiliki dua sisi untuk mengikat vitamin yang bergerak dari satu situs aktif karboksilase ke
dihasilkan dari sekresi hati. Penyerapan biotin dari yang lain. Satu situs aktif pada apoenzim
hati, dan beberapa jaringan lain, diduga menghasilkan carboxybiotin enzim, dan yang
melibatkan SMVT serta transporter
lain mentransfer karbon dioksida aktif (seperti
monocarboxylate (MCT) 1 untuk sel darah
mononuklear (dan mungkin lainnya). Biotin
HCO3 -) menjadi karbon reaktif pada substrat.
disimpan dalam jumlah kecil di otot, hati, dan otak Gambar 9.22 mengilustrasikan pembentukan
CO2-biotinenzyme kompleks.
Fungsi dan Mekanisme kerja
Fungsi biotin dalam sel sebagai koenzim. Selain itu, Pyruvate Carboxylase
fungsi biotin dalam kapasitas non koenzim Pyruvate carboxylase merupakan enzim yang
termasuk peran yang mungkin dalam proliferasi sel paling istimewa karena pengaturan fungsinya.
dan ekspresi gen. Secara khusus, piruvat karboksilase (enzim
mitokondria) mengkatalisis karboksilasi piruvat
Peran sebagai Koenzim untuk membentuk oxaloacetate (Gambar 9.23).
Untuk aktivasi, piruvat karboksilase membutuhkan
Untuk fungsi koenzim dalam sel, biotin secara
asetil-KoA demikian juga ATP dan Mg2+. Acetyl-
kovalen terikat ke masing-masing empat
CoA bertindak sebagai aktivator alosterik, dan
karboksilase (Tabel 9.2). Keterikatan biotin pada
kehadirannya menunjukkan perlunya perbaikan
enzim-enzim ini terjadi dalam dua langkah-langkah
jumlah oksaloasetat. Jika sel memiliki kelebihan
dan dikatalisis oleh enzim holocarboxylase
ATP, oksaloasetat kemudian digunakan untuk
sintetase, yang ditemukan di sel sitosol dan
glukoneogenesis. Namun, jika sel kekurangan ATP,
mitokondria. Langkah pertama biotinylation dari
oxaloacetate masuk Siklus TCA pada kondensasi
karboksilase, biotin bereaksi dengan ATP dalam
dengan asetil-KoA.
Mg2 +- reaksi terikat untuk membentuk biotinyl
adenosin monofosfat (Juga disebut biotin aktif)
Acetyl-CoA Carboxylase
dan phyrophosphate. Langkah kedua, biotin aktif
Pentingnya biotin dalam metabolisme energi lebih
bereaksi dengan salah satu dari empat
lanjut dicontohkan oleh perannya dalam inisiasi
apocarboxylases untuk membentuk suatu
sintesis asam lemak — yaitu pembentukan
holoenzyme carboxylase (juga disebut
malonyl-CoA dari asetil-CoA oleh enzim acetyl-
holocarboxylases atau karotilase biotinilasi)
CoA carboxylase (lihat Gambar 5.28). Enzim ini
dengan pembebasan AMP. Mutasi pada
(ditemukan baik di mitokondria maupun sitosol)
holocarboxylase sintetase pertama kali ditemukan
diaktifkan dengan sitrat dan isocitrate, dan
pada tahun 1981, atau dampak negatif
dihambat oleh turunan lemak asil-CoA rantai
metabolisme pada salah satu dari empat
panjang. ATP dan Mg2+ diperlukan untuk reaksi.
karboksilase yang terikat biotin dan manifestasi
bulan pertama ditunjukan dengan muntah, lesu,
Propionyl CoA carboxylase
aciduria, hipotonia, dan asidosis.
Merupakan (enzim mitokondria) penting untuk
Empat karotilase biotinylated, yang disintesis oleh
katabolisme asam amino isoleusin, treonin, dan
holocarboxylase sintetase, adalah piruvat
metionin, yang masing-masing menghasilkan
carboxylase, acetyl-CoA carboxylase, propionyl-
propionyl-CoA. Propionyl-CoA juga ditemukan dari
CoA carboxylase, dan β-methylcrotonyl-CoA
hasil katabolisme asam lemak rantai ganjil,
carboxylase
misalnya pada beberapa ikan. Propionil-CoA
Tabel 9.2 daftar enzim dan perannya dalam
karboksilase mengkatalisis karboksilasi propionil-
metabolisme. Knowles [5] memberikan informasi
CoA menjadi D-methylmalonyl-CoA (Gambar 9.24).
rinci tentang mekanisme aksi enzim yang
Reaksinya membutuhkan ATP dan Mg2+. Defisien
bergantung biotin. Setiap karboksilase atau tidak adanya aktivitas Karboksilase propionil-
biotinilasi enzim multisubunit dimana biotin CoA menyebabkan gangguan genetik propionik
dilekatkan oleh ikatan amida. Khususnya, acidemia, ditandai dengan akumulasi propionyl-
ujung karboksil dari asam valerat biotin rantai CoA, yang kemudian bergeser menjadi metabolik
samping terkait dengan kelompok amino alternatif jalan. Jalur alternatif ini menghasilkan
yang ditentukan residu lisin di apoenzyme peningkatan produksi dan ekskresi asam 3-
karboksilase, seperti yang ditunjukkan pada hidroksipropionat urin (3HPA) dan methylcitrate
Gambar 9.21 [6]. Rantai yang (MCA)
menghubungkan biotin dan apoenzyme
β-methylcrotonyl-CoA Carboxylase
β-methylcrotonyl- CoA carboxylase penting dalam
katabolisme asam amino leusin. Selama
katabolisme leusin (gambar 6.36 dan 9.25), β-
methylcrotonyl-CoA terbentuk. Senyawa ini
dikarboksilasi dalam ATP-, Mg2+ -, dan reaction
tergantung biotin oleh β-methylcrotonyl-CoA
carboxylase untuk membentuk β-
methylglutaconyl-CoA, yang lebih jauh dikolonisasi
untuk menghasilkan asetoasetat dan asetil-KoA.
Aktivitas karboksilase β-metilcrotonyl-CoA yang
defisien menyebabkan akumulasi β-
methylcrotonyl-CoA, yang kemudian dialihkan ke
jalur metabolisme alternatif. Jalur alternatif ini
menghasilkan peningkatan produksi dan ekskresi
asam 3-hydroxyisovaleric urin (3-HIA), 3
methylcrotonylglycine (3MCG), dan
isovalerylglycine (IVG). Peningkatan 3-HIA dan
penurunan konsentrasi biotin dalam urin
merupakan indikasi defisiensi biotin.
Peran Non Koenzim
Meskipun peran koenzim biotin dikarakterisasi
dengan baik, peran biotin lain yang mungkin
kurang diketahui dan diselidiki. Beberapa peran ini
diulas secara singkat di bagian ini.
Biotinylation of Proteins dan Gene Expression
Biotin mempengaruhi beberapa fungsi seluler
melalui biotinylation protein, terutama protein
nonhistone dan histone. Histones, di mana ada
lima kelas — H1, H2A, H2B, H3, dan H4 — adalah
protein kecil yang dikelompokkan bersama dan
ditemukan terikat atau terkait dengan DNA dan
juga kromatin. Pasangan basa DNA dibungkus
dengan histones, yang ketika padat bersama
meminimalkan akses ke urutan promotor gen.
Modifikasi histon, Namun, dapat membuka
"pengepakan." Histones terdiri dari suatu amino
fleksibel (juga disebut N) terminus (sering disebut
ekor histone) dan domain globular. Itu adalah
ekornya bagian dari histones yang dapat
dimodifikasi secara kovalen (misalnya, dengan
biotinylation, asetilasi, dan metilasi).
Modifikasi ini menyebabkan histones menjadi
"uncoil" sehingga menciptakan pori-pori melalui
mana faktor transkripsi dapat masuk untuk
mencapai DNA dan mengaktifkan urutan promotor
gen. Beberapa transkripsi yang bergantung pada
biotin faktor dan sinyal sel yang terlibat dalam
pembentuk gen termasuk biotinyl-AMP dan cGMP,
faktor nuklir (NF) -kB, faktor transkripsi Sp1 dan
Sp3, dan reseptor tirosin kinase [7-9]. Lampiran
biotin ke
histones dimediasi oleh sintetase holocarboxylase
dan biotinidase. Biotinidase menjadi terbiotinilasi
(yang membentuk biotinil biotinidase) dari biotin
moiety of biocytin dan kemudian transfer bagian
biotin ke histones untuk membentuk histone
biotinilasi pada pH basa. Lebih dari 2.000 gen
manusia bergantung pada biotin. Efek biotin pada
pembentukan gen telah ditunjukkan dalam studi
hewan dan in vitro. Secara khusus,biotin
tampaknya diperlukan untuk transkripsi beberapa
gen dan untuk menterjemahkan beberapa mRNAs.
Misalnya, biotin menstimulasi ekspresi
(transkripsi) glukokinase tetapi menghambat
ekspresi dari phosphoenolpyruvate carboxykinase.
Biotin juga meningkatkan kadar mRNA 6-foso-
fruktokinase saat diberikan kepada tikus-tikus
yang kekurangan biotin, dan tingkat mRNA
holocarboxylase sintetase berkurang seiring
dengan berkurangnya biotin dan kemudian
meningkat setelah suplementasi biotin.
Siklus sel
Biotin diperlukan agar sel-sel dapat berkembang
secara normal melalui siklus sel. Studi
menunjukkan bahwa sel darah mononukleat pada
fase G1, S, G2, dan M dari siklus sel ditampilkan
secara signifikan lebih banyak histone biotinilasi
dibandingkan sel diam. Lebih lanjut, terlihat
kekurangan biotin menyebabkan sel-sel untuk
menangkap dalam fase G1
Metabolisme dan Ekskresi
Katabolisme biotin holocarboxylases oleh protease
menghasilkan biotin oligopeptida dan akhirnya
biocytin. Biocytin kemudian biasanya terdegradasi
oleh biotinidase untuk menghasilkan lisin dan
biotin bebas. Sedangkan biotin biasanya lebih jauh
terdegradasi, sejumlah kecil biotin utuh dan
biocytin dapat muncul di urin. Dalam katabolisme
biotin, hanya sedikit jumlah metabolit terbentuk
dari oksidasi belerang dalam cincin biotin;
metabolit ini termasuk biotin sulfoksida dan biotin
sulfon. Sebagian besar metabolit muncul dari
degradasi rantai samping asam valinat biotin oleh
β-oksidasi. Metabolit utama mengikuti
katabolisme rantai samping ini adalah bisnorbiotin
dan tetranorbiotin dan, ke tingkat yang lebih
rendah, metabolit yang diturunkan seperti
bisnorbiotin metil keton dan tetranorbiotin metil
keton. Biotin metabolit, beberapa di antaranya
ditunjukkan pada Gambar 9.26, diekskresikan
dalam urin. Merokok tampak dipercepat
katabolisme biotin pada wanita. Biotin yang telah
disintesis oleh bakteri usus tetapi tidak diserap
diekskresikan dalam tinja. Sangat kecil diet biotin
yang telah diserap diekskresikan dalam kotoran.
Intake yang memadai
Karena intitinally mensintesis biotin tidak cukup
untuk mempertahankan status biotin normal,
manusia harus memperolehnya biotin dari tanpa efek samping, bagi orang-orang dengan
makanan. Rekomendasi Intensive Adequate (AI) kelainan bawaan
untuk orang dewasa disarankan 30 μg biotin per metabolisme biotin. Penggunaan biotin sebagai
hari. Asupan yang memadai untuk wanita hamil perawatan rambut dan kulit serta kosmetik juga
dan laktasi masing-masing biotin 30 μg dan 35 μg telah terbukti aman.
per hari. Pada cover bagian dalam buku ini
memberikan tambahan AI untuk asupan biotin Penilaian Nutriture
untuk kemlompok usia lain. Evaluasi biotin dalam darah dan urin sering
digunakan untuk menilai status biotin. Konsentrasi
Deficiency normal Biotin plasma berkisar antara 215-750
Karena beberapa biotin disintesis dan diserap oleh pg/mL. Rendahnya konsentrasi plasma biotin
bakteri usus, kekurangan biotin pada manusia belumpernah ditunjukan pada asupan atau status.
jarang terjadi. Meskipun begitu, itu bisa terjadi, Penurunan Ekskresi biotin urin (<6 μg / hari atau
terutama pada mereka yang memiliki kelainan <200 pg / mL) dan peningkatan ekskresi urin 3-
genetiik seperti defisiensi biotinidase. Beberapa hydroxyisovaleric acid dan 3-hydroxyisovaleryl
dari mereka gejala neurologis yang terkait dengan carnitine, dihasilkan dari perubahan metabolisme
defisiensi biotin termasuk kelesuan, paresthesia β-methylcrotonyl- CoA, yang sensitif dan
pada ekstremitas (abnormalitas) sensasi yang merupakan indikator awal dari kekurangan biotin.
mungkin terasa seperti pin dan jarum atau mati Ekskresi asam 3-hydroxyisovaleric normal adalah
rasa), hipotonia (mengurangi tonus otot), depresi, <0,2 μmol / mg dari kreatinin. Diet rendah biotin
dan halusinasi. Kulit yang paling menonjol gejala mengakibatkan penurunan konsentrasi biotin
adalah dermatitis bersisik merah yang ditemukan plasma dan mengurangi ekskresi biotin dalam
di sekitar mata, hidung, dan mulut. Selain itu, waktu sekitar 2 sampai 4 minggu.
anoreksia, mual, alopecia (rambut rontok), dan
nyeri otot dapat terjadi. Kematian dapat terjadi
jika defisiensi biotin tidak ditangani. Terapeutik
dosis hingga 10 mg biotin setiap hari digunakan
untuk mengobati kekurangan.
Kekurangan biotin atau status biotin yang buruk
mungkin terjadi pada populasi tertentu. Orang
yang menelan telur mentah dalam jumlah berlebih
cenderung mengembangkan kekurangan biotin
karena gangguan absorpsi biotin. Biotin terganggu
penyerapan juga dapat terjadi dengan gangguan
gastrointestinal seperti penyakit radang usus atau
kronis. Konsumsi alkohol berlebihan dapat
menurunkan penyerapan biotin. Status Biotin
telah terbukti menurun pada beberapa wanita
selama kehamilan dan pada mereka yang
mengalami antikonvulsan terapi obat seperti
fenobarbital, fenitoin, atau carbamazepine. Orang
dengan kelainan genetik melibatkan biotinidase
dan sintetase holocarboxylase kegiatan
mengembangkan kekurangan biotin kecuali
diobati dengan dosis farmakologis biotin.
Suplemen biotin dalam jumlah 5 hingga 10 mg
setiap hari digunakan untuk mengobati defisiensi
biotinidase, dan dosis 40 hingga 100 mg biotin
setiap hari diperlukan untuk mereka yang
kekurangan holocarboxylase sintetase.

Toksisitas
Toksisitas dari penggunaan biotin belum pernah
dilaporkan, dan tidak dapat ditolerir. Tingkat
asupan telah ditetapkan. Cukup dosis besar (100
mg atau lebih) biotin telah diberikan setiap hari,
FOLATE (vit B9)
Penemuan Folate dan vitamin B12 dihasilkan dari
sebuah penelitian untuk menyembuhkan
gangguan anemia megaloblastik, masalah pada
akhir 1870-an dan awal 1880-an. Seperti vitamin
lain, konsumsi hati menunjukan penyembuhkan
kondisi tersebut. Mitchell dan rekannya medapat
penghargaan dengan penemuan folat pada tahun
1941. Istilah asam folat dan folat tidaklah sama.
Asam folat mengacu pada bentuk teroksidasi dari
vitamin yang ditemukan dalam makanan yang
difortifikasi dan suplemen sedangkan Folat
mengacu pada pengurangan bentuk dari vitamin
yang ditemukan secara alami dalam makanan dan
dalam jaringan biologis. Kata Latin folium berarti
"daun," dan kata folat dari bahasa Italia berarti
"dedaunan."
Fortifikasi tepung, biji-bijian, dan sereal dengan
asam folat (140 ug asam folat per 100 g produk)
dimulai pada tahun 1998. Jadi, sereal yang
diperkaya, roti, dan biji-bijian produk kini
merupakan sumber utama vitamin. Roti putih yang
diperkaya menyediakan 2,5 hingga 3 μg / slice, dan
oatmeal yang diperkaya menyediakan 100 µg /
cangkir. Sereal kasar dengan kismis memiliki 25%
dari Nilai Harian 400 μg, atau 100 μg folat.
Beberapa jus juga diperkaya dengan asam folat.
Dalam suplemen dan makanan yang difortifikasi,
asam folat diberikan sebagai
pteroylmonoglutamate, paling banyak dalam
bentuk teroksidasi dan stabil dari vitamin. Sebagai
suplemen, asam folat hampir sepenuhnya tersedia
secara hayati (terutama jika dikonsumsi saat perut
kosong). Saat makananyang difortifikasi
dikonsumsi dengan sumber alami folat, vitamin
sekitar 85% bioavailable. Secara umum,
ketersediaan folat dari berbagai makanan
diperkirakan sekitar 50%, meskipun mungkin
berkisar dari 10% hingga 98%. Variasi pH usus,
variasi genetik dalam aktivitas enzimatik yang
diperlukan untuk pencernaan folat, unsur
makanan seperti inhibitor atau kandungan
makanan mempengaruhi ketersediaan. Karena
perbedaannya
dalam efisiensi penyerapan folat dari makanan
dibandingkan asam folat dari suplemen dan
produk biji-bijian yang difortifikas, setara dengan
rekomendasi asupan folat (lihat “Recommended
Dietary Allowances”).
Pencernaan, Penyerapan, Transportasi, dan
Penyimpanan
Sebelum bentuk polyglutamate dari folat makanan
diserap, mereka harus diubah ke bentuk
monoglutamate. Hidrolisis atau dekonjugasi ini
dilakukan setidaknya oleh dua folylpoly γ-glutamyl
/ glutamat carboxypeptidases (FGCP), juga disebut
sebagai pteroylpolyglutamate hidrolase atau
konjugasi. Enzim ini menunjukkan kegiatan
terpisah di jejunum, satu larut (dari pankreas dan
cairan empedu), dan yang lain terikat ke
enterocyte sikat membran perbatasan. Sikat
carboxypeptidase perbatasan adalah exopeptidase
yang tergantung seng yang bertahap memotong
polyglutamate menjadi monoglutamate.
Kekurangan zinc mengurangi aktivitas
carboxypeptidase dan menguragi pencernaan
demikian pula penyerapan folat. Kecanduan
alkohol dan inhibitor dalam makanan seperti
kacang polong, lentil, kubis, dan jeruk juga
mengurangi aktivitas enzim untuk pencernaan
bentuk vitamin poliglutamat dengan demikian
mengurangi penyerapan folat Asam folat dalam
makanan yang difortifikasi dan Suplemen tidak
mengalami pencernaan karena sudah ada dalam
bentuk monoglutamate. Sistem operator utama
yang bertanggung jawab untuk mengangkut folat
serta THF 5-metil ke dalam sel usus adalah
transporter folat proton-coupled (PCFT). Tingginya
daya tarik pembawa folat banyak ditemukan di
duodenum, tetapi juga di jejunum atas. Sementara
transporter ini juga telah terbukti berfungsi
sebagai protein pembawa heme, tidak dianggap
memiliki makna fisiologis untuk heme transportasi
pada manusia. Karena kelainan pada hasil PCFT
dimalabsorpsi folat herediter dan defisiensi folat
yang parah, PCFT dianggap sebagai transporter
utama folat menjadi sel usus. Penyerapan folat
yang dimediasi PCFT dapat berkurang dalam
kondisi basa tetapi meningkat dalam kondisi asam.
Di dalam sel usus, asam folat dan folat berkurang
Untuk dihydrofolate (DHF), yang kemudian
dikurangi menghasilkan THF (Gambar 9.28).
Pengurangan ke THF terjadi langkah demi langkah
melalui aksi ikatan NADPH dihidrofolat reduktase,
enzim sitosol (Gambar 9.28). Empat hidrogen
ditambahkan pada posisi 5, 6, 7, dan 8. Protein
pengikat folat dianggap mengangkut folat dalam
sel. Transportasi folat di seluruh enterocyte
membran basolateral untuk memasuki darah aktif
dan bergantung pada pembawa, kemungkinan
melibatkan resistansi multi-obat protein (MRP) 3
[4]. Folat ditemukan dalam sirkulasi portal sebagai
folat dan 5-metil THF, meskipun dihydrofolate dan
bentuk formilasi juga hadir; semua bentuk adalah
sebagai monoand bukan polyglutates.
Serapan folat ke hati dan jaringan lainnya
dimediasi oleh pembawa. Reduced folat carrier
(RFC), yang terdapat di mana-mana,
mengantarkan folat dari sirkulasi sistemik ke
berbagai sel. Proton -coupled folat transporter,
yang juga terdapat pada banyak jaringan membran
antara lain termasuk hati, ginjal, dan limpa, juga
bertanggung jawab untuk penyerapan folat ke
dalam beberapa jaringan. Terakhir, tiga reseptor kemudian berfungsi sebagai pendonor satu unit
folat (FRα, β, atau γ), yang telah diidentifikasi pada karbon dalam berbagai reaksi sintetis, termasuk
permukaan sel dari beberapa jaringan, dianggap asam amino, sintesis purin, dan pirimidin. Bentuk-
menengahi serapan bentuk koenzim folat bersifat interkonversi
Dalam sel hati, THF ditemukan sebagai THF (seperti ditunjukkan pada Gambar 9.28), kecuali
(∼33%), dikonversi hingga 5-metil THF (∼33%), bahwa THF 5-metil tidak bisa dikonversi langsung
dan dikonversi ke salah satu 5- atau 10-formil THF kembali ke 5,10-methylene THF. Genetik
(∼33%). Terikat dengan berbagai macam ini folat polimorfisme dalam beberapa folat-dependent
adalah empat sampai delapan residu glutamat. enzim telah diidentifikasi. Beberapa mutasi dalam
Folylpolyglutamate sintetase, ditemukan di FADdependent methylene THF reductase (kadang-
berbagai jaringan tubuh, mengkatalis tambahan kadang disingkat MTHFR), yang mengubah 5,10-
yang tergantung ATP dari glutamat, yang biasanya methylene THF menjadi 5-metil THF, telah
ditambahkan satu per satu ke monoglutamate. diidentifikasi. Mutasi semacam itu merusak
Penambahan residu glutamat ini menjebak folat Pembentukan THF 5-metil dan dengan demikian
dalam sel. Sebelum dilepaskan ke darah sistemik, mengurangi remetilasi homocysteine (lihat
residu glutamat dikeluarkan dari poliglutamat folat Perspektif di akhir bab ini untuk informasi lebih
oleh hidrolase. lanjut tentang mutasi ini).
Dalam darah sistemik, folat ditemukan sebagai Turunan THF, unit satu-karbon mereka, dan
monoglutamate bebas (∼1/3) atau terikat pada oksidasi diilustrasikan sebagai berikut:
protein (∼2/3), termasuk albumin, α-2
macroglobulin, dan folatebinding afinitas tinggi
protein, yang dianggap mewakili bentuk larut
reseptor folat sel membran. Itu bentuk utama folat
yang ditemukan dalam darah sistemik adalah THF,
5-metil THF, dan 10-formil THF. Sel darah merah
mengandung lebih banyak folat daripada plasma;
Namun, folat sel darah merah tercapai selama
eritropoiesis. Dengan kata lain, folat tidak diambil
Turunan formil mewakili bentuk yang paling
oleh sel darah merah yang matang. Jadi, darah
teroksidasi dari folat, dan 5-metil THF adalah
merah konsentrasi folat sel mewakili indeks jangka
bentuk yang paling tereduksi. Tabel 9.3
panjang (2–3 bulan) status folat dari pada plasma.
memberikan, gambaran umum tentang beberapa
Kadar total folat tubuh berkisar 11 hingga 28 mg,
peran folat dalam metabolik.
dengan sekitar satu setengah disimpan di hati.
Bentuk simpanan utama adalah polyglutamat dari
Metabolisme Asam Amino
THF dan 5-metil THF. Penyimpanan terjadi dalam
Folat terlibat dalam metabolisme beberapa asam
hubungan dengan intraseluler protein pengikat
amino, termasuk histidin, serin, glisin, dan
folat.
metionin.
Folat ditemukan baik di sitosol atau sel
mitokondria di mana ia berfungsi sebagai koenzim
Histidin
atau kosubrat untuk menerima dan
Reaksi terkahir dalam katabolisme Histidine
menyumbangkan satu unit karbon. Ketersediaan
membutuhkan THF. Katabolisme Histidin dimulai
folat dalam jaringan sangat penting di mana
dengan deaminasi asam amino untuk
cepatnya pembelahan sel tampaknya diatur ketika
menghasilkan asam urocanic, yang mengalami
folat terbatas. mekanisme regulasi ini tidak jelas
metabolisme lebih lanjut untuk menghasilkan
tetapi mungkin melibatkan perubahan tingkat
formiminoglutamate (FIGLU). Grup formimino
sintesis polyglutamates dan pelepasan folat
dihapus dari FIGLU dengan bantuan
monoglutamates metabolik jaringan kurang aktif
formiminotransferase untuk menghasilkan
dari hati, yang kemudian mendistribusikan kembali
glutamat. THF menerima kelompok formimino
folat ke sel aktif berkembang biak melalui proses
untuk menghasilkan THF 5-formimino, seperti
tidak diketahui.
yang ditunjukkan pada gambar 9.29
Fungsi Dan mekanisme kerja
THF berfungsi sebagai koenzim pada mitokondria
dan sitosol untuk menerima gugus tunggal atau
satu karbon (dihasilkan biasanya dari metabolisme
asam amino pada spesifik posisi (N5 dan / atau
N10) pada cincin pteridine. Turunan THF ini
Reaksi ini dapat digunakan sebagai dasar untuk
menentukan kekurangan folat. Dalam prosedur
diagnostik, subjek diberi histidin oral, dan ekskresi
FIGLU diukur dalam urin. Dengan folat yang cukup
(THF), FIGLU dikonversi ke glutamat, dan sedikit
atau tidak ada FIGLU yang muncul urin. Dengan
kekurangan folat, FIGLU berakumulasi di darah
dan diekskresikan dalam konsentrasi yang lebih
tinggi dari biasanya di dalam air seni.
Serin dan Glycine
Serine merupakan sumber utama dari satu unit -
karbon untuk digunakan dalam reaksi folat. Enzim
serin hidroksimetiltransferase, yang membutuhkan
vitamin B6 sebagai pyridoxal phosphate (PLP)
untuk aktivitas dan ditemukan di semua jaringan
sitosol dan mitokondria di, khususnya hati dan
ginjal, memindahkan satu unit karbon dari serin ke
THF untuk menghasilkan glisin dan 5,10-metilena
THF.
Pengubahan serin menjadi glisin bersifat reversibel.
Namun, arah reaksi bervariasi antar beberapa jaringan;
jaringan, seperti ginjal, menghasilkan lebih banyak
serin, sedangkan yang lain menghasilkan lebih
banyak glisin. Beberapa reaksi tambahan yang
melibatkan metabolisme glisin juga membutuhkan
folat. Degradasi glisin, misalnya, membutuhkan
THF, seperti yang ditunjukkan di sini.
Sintesis glisin dari degradasi kolin juga melibatkan
folat. Kolin dikatabolisme di hati dalam NAD+
reaksi independen untuk membentuk betaine dan
NADH
+ H+. Betain, juga disebut trimethylglycine,
berfungsi sebagai metil donor yang menyediakan
gugus metil untuk senyawaseperti homosistein
melalui methyltransferase. Pemindahan kelompok
metil dari betain, yang teroksidasi terutama di hati
dan ginjal, menghasilkan dimethylglycine.
Dimethylglycine mengalami metabolisme lebih
lanjut untuk menghasilkan sarkosin (juga disebut
monometilglisin) dalam, reaksi yang dikatalisis
oleh dimethylglycine dehydrogenase. Sarcosine
dehydrogenase mengubah sarkosin menjadi glisin,
dengan THF berfungsi sebagai akseptor karbon,
membentuk 5,10-metilena THF. Riboflavin sebagai
FAD juga diperlukan.
Selain sintesisnya dari choline, betaine adalah
ditemukan dalam makanan di kedua makanan
hewan dan tumbuhan. Diperkirakan Asupan
betaine berkisar antara 1 hingga 2,5 g per hari.
Suplementasi asam folat tampaknya meningkatkan
betaine konsentrasi dan suplemen betaine
berkurang konsentrasi homocysteine plasma pada
mereka dengan peningkatan kadar darah.
Metionin
Metionin regenerasi dari homocysteine juga
melibatkan folat dalam bentuk THF 5-metil.
Sebelum regenerasi ini dibahas, tinjauan singkat
tentang konversi metionin ke homosistein
(dibahas juga di lebih detail dalam Bab 6) dapat
membantu. Seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 9.30, metionin diubah awalnya menjadi S-
adenosyl metionin (SAM) dalam reaksi yang
membutuhkan ATP yang dikatalisis oleh
methionine adenosyl transferase. Penghapusan
dari kelompok metil dari hasil SAM dalam
pembentukan S-adenosyl homosistein (SAH).
Penghapusan adenosyl kelompok dari SAH
menghasilkan homocysteine.
Folat diperlukan untuk remetilasi homocysteine
untuk membentuk metionin. Reaksi ini, yang
terjadi saat Konsentrasi SAM rendah,
membutuhkan folat dalam bentuk 5-metil THF
sebagai donor metil dan vitamin B12 dalam bentuk
methylcobalamin sebagai kelompok prostetik
untuk metionin sintase (juga disebut
methyltransferase homocysteine).
Untuk metionin sintase untuk mentransfer gugus
metil dari 5-metil THF ke homosistein, cobalamin
harus terikat erat dengan enzim. Sementara
terikat dengan metionin sintase, cobalamin
mengambil gugus metil dari 5-methyl THF untuk
menghasilkan methylcobalamin dan THF.
Methylcobalamin kemudian berfungsi sebagai
donor metil untuk mengubah homocysteine
menjadi methionine. Reaksi-reaksi ini ditunjukkan
pada Gambar 9.30 dan dipecah menjadi beberapa
langkah untuk memfasilitasi pemahaman dalam
“Fungsi dan Mekanisme Aksi "bagian di bawah
vitamin B12.
SAM adalah senyawa penting, berfungsi sebagai
metil donor dalam banyak reaksi di dalam tubuh.
Misalnya, DNA dan metilasi RNA, pemeliharaan
mielin, fungsi saraf dan poliamina, karnitin, dan
sintesis katekolamin, proses tersebut bergantung
pada reaksi metilasi menggunakan SAM.
Konsentrasi SAM mengatur metabolisme
metionin, termasuk remetilasi homocysteine ke
metionin. Konsentrasi SAM meningkat dengan
peningkatan metionin. Lebih tinggi Konsentrasi
SAM merangsang jalur transsulfuration di mana
homocysteine diubah, dalam keadaan tidak dapat
diubah reaksi, untuk cystathionine oleh vitamin
B6-dependent cystathionine synthase (Gambar
9.30) dan akhirnya dikonversi menjadi sistein.
Konsentrasi SAM yang lebih tinggi (seperti serta
endproduct 5-methyl THF) menghambat metilen
THF reduktase, yang mengubah 5,10-methylene
THF menjadi 5-metil THF. Penghambatan ini
menurunkan THF 5-metil ketersediaan untuk
mengurangi remetilasi homocysteine.
Kemungkinan Hubungan dengan Penyakit Peran
folat dan vitamin B12 dalam perubahan
homocysteine menjadi metionin, bersama dengan
peran vitamin B6 dalam perubahan homocysteine
ke cystathionine (Gambar 9.30), terus mendapat
perhatian yang cukup besar. Perhatian hasil karena
asupan rendah dari tiga vitamin ini, terutama folat,
berbanding terbalik dengan plasma konsentrasi
homosistein, dan peningkatan homosistein plasma
konsentrasi (> 15 μmol / L) berhubungan dengan
penyakit jantung prematur, penyakit pembuluh
darah oklusif, dan otak (stroke) dan penyakit
pembuluh darah perifer.
Mekanisme di mana hyperhomocysteinemia
meningkatkan risiko penyakit vaskular belum
dijelaskan, tetapi dugaan sementara
hyperhomocysteinemia mungkin bertindak dengan
merusak fungsi endotel, mempercepat
pertumbuhan sel otot polos yang mengarah ke lesi
vaskular, Menaikan respons autoimun atau
menaikan kelengketan platelet dan pembekuan.
Peningkatan 5\μmol/L konsentrasi serum
homocysteine meningkatkan risiko penyakit
jantung sebanyak 20% hingga 30%. Suplementasi
asam folat dalam penderita
hyperhomocysteinemia meningkatkan fungsi
endotel. Suplementasi asam folat, vitamin B12,
dan vitamin B6 pada manusia (keadaan sehat dan
dengan penyakit jantung) dengan
hyperhomocysteinemia dapat menormalkan atau
mengurangi konsentrasi homosistein darah tetapi
tidak secara konsisten mengurangi risiko kejadian
kardiovaskular atau stroke.
Kondisi lain yang mungkin terkait dengan status
folat yang buruk adalah demensia, termasuk
demensia Alzheimer. Ingatan dan penyakit lupa
tampaknya dipengaruhi oleh folat. Disfungsi
kognitif dan demensia telah terbukti berkorelasi
dengan konsentrasi homocysteine plasma, yang
pada gilirannya dipengaruhi sebagian status folat.
Kekurangan folat atau status folat yang buruk
dicurigai dapat mengembakan awal dari beberapa
jenis kanker, khususnya kanker usus besar tetapi
juga paru-paru dan kanker gastrointestinal lainnya.
Kekurangan folat dalam sel dan jaringan dapat
merubah gen untuk perkembangan kanker.
Kekurangan Folat - istirahat yang induksi dalam
kromosom dianggap hasil dari hypomethylation
DNA —yaitu, penurunan DNA metilasi (terutama
gen penekan tumor) - atau peningkatan kerusakan
DNA strand (terkait dengan salah uridilat untuk
timidilat dalam DNA disebabkan kekurangan folat,
seperti yang dibahas pada bagian berikutnya).
Polimorfisme dalam metilenetetrahidrofolat
reduktase dapat menurunkan kemungkinan kanker
kolorektal, seperti yang dibahas secara lebih rinci
dalam Perspektif di akhir bab ini. Selain itu, laju
perkembangan kanker berkaitan defisiensi folat
karena ketidakstabilan DNA dan merubah gen
turunan.
Sintesis Purin dan Pyrimidine / Nukleotida
Metabolisme
Keterlibatan THF dalam sintesis purin dan pirimidin
membuat folat penting untuk sintesis DNA dan
pembelahan sel. Sintesis sel dengan umur pendek
mencakup, seperti enterosit dan sel darah merah
(eritrosit), sangat terpengaruh jika folat tidak
memadai.Dalam sintesis pirimidin, digunakan
thymidylate synthetase 5,10-methylene THF untuk
mengubah deoxyuridine monophosphate (DUMP)
ke timidilat (dTMP) dan dihydrofolate (DHF)
(Angka 6.28 dan 9.28). Folat menyediakan
formaldehida sebagai THF 5,10-metilen. dTMP
diperlukan untuk sintesis DNA; reaksinya adalah
membatasi tingkat ke DNA replikasi. Folat yang
tidak memadai membatasi perubahan dan
perkembangan siklus sel normal, menyebabkan
intraseluler akumulasi uracil, salah uracil ke dalam
DNA, dan akhirnya meningkatkan kerusakan DNA
untai. Baik thymidylate synthetase dan
dihydrofolate reductase (yang mengubah DHF
menjadi THF) sangat aktif dalam sel, termasuk sel
tumor, mengalami pembelahan. Obat metotreksat
digunakan dalam pengobatan beberapa jenis
kanker
dan psoriasis, di antara kondisi lain, karena itu
berikatan dengan situs aktif reduktase yang
dihydrofolate untuk mencegah resintesis THF
diperlukan untuk aktif membagi sel.
Efek semacam itu membantu mengurangi
pertumbuhan tumor. Dalam sintesis purin (lihat
Gambar 6.29 dan 6.30), folat sebagai 10-formil THF
menyediakan format dalam dua reaksi diperlukan
untuk pembentukan cincin purin (adenin dan
guanin).
Karbon purin-cincin atom 2 diperoleh dengan
formilasi dari 5-phosphoribosyl 5-amino 4-
imidazole carboxamide ribonucleotide (AICAR)
oleh aminoimidazolecarboxamide ribonucleotide
transformylase. Cincin karbon purin 8 adalah juga
diakuisisi oleh 10-formil THF, yang
menyumbangkan formil kelompok ke 5
phosphoribosylglycinamide, juga disebut
glycinamide ribotide (GAR), untuk membentuk 5
fosforibosil formylglycinamidine ribotide (FGAR)
dalam suatu reaksi yang dikatalisasi oleh
glikinamid ribonucleotide transformylase.
Interaksi dengan Nutrisi Lain
Hubungan sinergis ada antara folat dan vitamin
B12 dimana tanpa vitamin B12 gugus metil dari
THF 5-metil tidak dapat dihilangkan dan dengan
demikian terperangkap, kadang-kadang disebut
metil-folat perangkap. Urutan peristiwa berikut
mengarah ke methylfolate trap (menelusuri reaksi
yang ditunjukkan pada Gambar 9.28) dan 9,30
membantu). Serine menyumbangkan unit satu-
karbon melalui konversi ke glisin, dan dalam
proses THF adalah dikonversi menjadi 5,10-
metilena THF. The 5,10-methylene THF mudah
dikurangi dengan reduktase menjadi 5-metil THF.
5-metil THF diperlukan untuk sintesis metionin
dari homocysteine. Kelompok metil ditransfer oleh
enzim metionin sintase dari 5-metil THF menjadi
vitamin B12. Vitamin B12 yang cukup harus ada
untuk kegiatan ini sintase metionin. Penambahan
kelompok metil untuk vitamin B12 menghasilkan
methylcobalamin, yang berfungsi sebagai donor
metil untuk mengubah homosistein menjadi
metionin. Tanpa vitamin B12 untuk menerima
gugus metil dari 5-metil THF, THF 5-metil
terakumulasi dan terjebak, dan THF tidak
diregenerasikan. Dengan demikian, sel-sel
memiliki folat tetapi tidak dalam bentuk yang
dapat digunakan untuk sintesis DNA.
Dengan status vitamin B12 yang memadai, THF
dihasilkan dari resesisis metionin dapat digunakan
untuk membuat bentuk-bentuk folat yang
diperlukan untuk sintesis DNA, termasuk 10-formil
THF (yang diperlukan untuk sintesis purin) dan
5,10-metilena THF (yang diperlukan untuk timidilat
perpaduan).
Metabolisme dan Ekskresi
Folat diekskresikan dari tubuh melalui urin dan
feses. Di dalam ginjal, protein pengikat folat
terdapat di perbatasan sikat ginjal ditambah
dengan reabsorpsi tubular vitamin membantu
tubuh mempertahankan folat yang dibutuhkan.
Kelebihan folat diekskresikan dalam urin dengan
beberapa folat diekskresikan utuh dan beberapa
lagi dikatabolisme di hati sebelum pengeluaran.
Pembelahan folat oksidatif diduga terjadi antara
C9 dan N10 dari bentuk poliglutamat dari vitamin.
Pembelahan ini menghasilkan polyglutamate para-
aminobenzoyl dan pteridine. Semua kecuali satu
residu glutamat kemudian dihidrolisis, dan
biasanya senyawa tersebut dihidrolisis diasetilasi
untuk membentuk metabolit urin utama N-asetil
para-aminobenzoyl glutamat. Seagian kecil para-
aminobenzoyl glutamat juga ditemukan di urin.
Selain kehilangan di urin, folat (hingga sekitar 100
μg) disekresikan oleh hati ke dalam empedu.
Namun sebgain besar folat tersebut di serap
kembali dengan resirkulasi enterohepatik, jadi
kehilangan vitamin dalam tinja sangat minim. Folat
yang berasal dari mikroba, bagaimanapun, dapat
muncul di feses secara relatif dalam jumlah tinggi.
Recommended Dietary Allowance
Rekomendasi Asupan folat dipertimbangankan
ketersediaanya dengan beberapa indeks nutrisi.
Kebutuhan folat diperkirakan 320 μg per hari.
Rekomendasi untuk folat diberikan sebagai diet
folat ekuivalen (DFE), yang didasarkan atas
tingginya ketersediaan asam folat dari suplemen
dibandingkan ketersediaan folat yang redah dalam
makanan. RDA orang dewasa untuk folat adalah
400 μg DFE per hari, meskipun beberap studi
menunjukkan bahwa peningkatan ukuran tubuh
dan mutasi MTHFR dapat mengubah kebutuhan.
Satu DFE sama dengan 1 μg folat makanan, 0,6 ug
asam folat dari suplemen atau makanan
difortifikasi atau 0,5 ug asam folat dari suplemen
yang diminum tanpa makanan (perut kosong.
Dinyatakan secara bergantian, DFE = μg folat
makanan + (1,7 × μg asam folat); definisi
didasarkan pada asumsi bahwa kadungan asam
folat yang ditambahkan dalam makanan lebih
besar dari folat yang ditemukan secara alami
dalam makanan dengan faktor 1,7, sedangkan
asam folat sintetis, ketika dicerna pada perut
kosong, dua kali lebih banyak. Karena bukti
suplementasi asam folat selama periode
perikonsepsi kehamilan dapat memngurangi
kejadian cacat saraf, Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit (CDC) menetapkan sintetis
400 ug asam folat / hari bagi wanita yang pra
hamil. Makanan yang merupakan sumber folat
yang baik (yaitu, yang memberikan ≥ 10% dari 400
μg Nilai Harian atau setidaknya 40 μg / saji)
diizinkan oleh Makanan AS dan Administrasi Obat
(FDA) untuk membuat klaim kesehatan “Diet sehat
dengan folat yang adekuat dapat mengurangi
kadar hormon wanita risiko memiliki anak dengan
tabung saraf (otak atau sumsum tulang belakang)
cacat ”[19]. RDA folat untuk kehamilan dan laktasi,
masing-masing 600 μg dan 500 μg DFE per hari.
Defisiensi: Megaloblastik Anemia makrositik
Kekurangan folat menyebabkan anemia makrositik
megaloblastik — pelepasan ke sirkulasi sel darah
merah kurang dari jumlah normal serta besar dan
belum matang. Tanda dan gejala lain dari kondisi
ini termasuk kelelahan, lemah, sakit kepala, lekas
marah, kesulitan berkonsentrasi, sesak napas, dan
palpitasi jantung. Awalnya defisiensi dicirikan
(dalam Satu bulan jika makan tidak mengandung
folat) oleh folat plasma rendah. Konsentrasi folat
sel dalam darah merah berkurang setelah sekitar 3
hingga 4 bulan (ingat sel darah merah hidup 90–
120 hari) asupan folat rendah. Setelah kira-kira 4
sampai 5 bulan, sel-sel secara cepat membagi
seperti yang ada disaluran gastrointestinal dan
darah menjadi megaloblastik. Berarti volume sel
(MCV) meningkat, dan hipersegmentasi
(meningkat lobus) dari sel darah putih (neutrofil)
terjadi, bersama dengan penurunan jumlah sel
darah. Perawatan dari kekurangan biasanya
membutuhkan 1 hingga 5 mg folat setiap hari.
Anemia makrositik megaloblastik, juga disebut
megaloblastik anemia, relatif umum di Amerika
Serikat. Ini mungkin disebabkan oleh kekurangan
folat atau vitamin B12, keduanya mengganggu
sintesis DNA (replikasi) dan demikian juga
pembelahan sel. Sebagaimana fungsi folat dibahas
di bawah, bentuk koenzim THF 10-formil dari folat
diperlukan untuk sintesis purin, dan 5,10-metilen
Bentuk koenzim THF diperlukan untuk sintesis
thymidylate. Tanpa folat, senyawa ini tidak dibuat,
dan Sintesis DNA menjadi terganggu. Di sumsum
tulang belakang menunjukkan prekursor sel darah
merah menganggu sintesis DNA dan pematangan
dan pembagian sel yang rusak, menghasilkan
darah merah tidak normal (makrositik) dan sel
belum matang (megaloblas) dengan rentang hidup
yang diperpendek. Setiap waktu, jumlah
megaloblas terus meningkat dalam darah
sementara jumlah sel darah merah yang sehat
menurun. Perubahan ini mengurangi daya angkut
oksigen dalam darah. Gambar 9.31 mengulas
formasi dan pematangan eritrosit. Sintesa DNA
yang terganggu juga terlihat pada sel-sel tubuh
lain, terutama dari saluran pencernaan, yang juga
biasanya menunjukkan perputaran yang cepat.
Kekurangan folat dikaitkan dengan lidah yang
berwarna merah terang, dan rendahnya tingkat
lapisan di villi dari saluran pencernaan. Dua
perubahan terakhir mungkin mengakibatkan
gangguan penyerapan nutrisi dan diare. Beberapa
kondisi terkait dengan kebutuhan asupan folat
yang meningkat termasuk konsumsi alkohol yang
berlebihan (Yang menghambat pencernaan dan
penyerapan folat) dan gangguan malabsorpsi
seperti penyakit radang usus. Beberapa obat juga
mempengaruhi folat. Diuretik furosemide yang
digunakan untuk mengobati hipertensi,
menurunkan penyerapan folat di usus. Kekurangan
folat telah diamati pada orang yang memakai
diphenylhydantoin atau phenytoin, antikonvulsan
digunakan untuk mengobati epilepsi. Folat dan
fenitoin masing-masing menghambat penyerapan
sel gastrointestinal yang lain. Methotrexate,
digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis
dan beberapa kanker mengikat dihydrofolate
reduktase dan dengan demikian mencegah sintesis
THF. Obat lain, termasuk cholestyramine (untuk
mengobati konsentrasi tingginya kolesterol darah)
dan sulfasalazine (untuk mengobati penyakit
radang usus), juga telah terbukti berinteraksi
dengan folat dan menyebabkan kekurangan folat.
Populasi lain yang tampaknya mengalami
peningkatan Kebutuhan folat termasuk mereka
dengan polimorfisme genetik dalam enzim yang
terlibat dalam metabolisme folat tersebut sebagai
varian MTHFR 677C T (lihat Perspektif di akhir bab
ini). Terakhir, karena status folat yang tidak
memadai pada wanita meningkatkan risiko cacat
saraf pada bayi, rekomendasi khusus disediakan
untuk wanita yang pra hamil, seperti yang dibahas
di bagian tentang Recommended Dietary
Allowances. Suplemen asam folat yang dikonsumsi
sebelum atau sekitar waktu konsepsi mengurangi
risiko cacat tabung saraf; namun mekanisme (s)
dimana folat memainkan peran dalam etiologi
defek tuba neural belum jelas.
Toksisitas
Tingkat Intake Tolerable untuk orang dewasa
1.000 μg (1 mg) untuk asam folat sintetis dalam
suplemen atau dari makanan yang difortifikasi
(bukan makanan alami) disarankan berdasarkan
dengan kemapuan folat menutupi manifestasi
kekurangan vitamin B12. Suplemen asam folat
dapat meringankan anemia megaloblastik yang
disebabkan oleh kekurangan vitamin B12, tetapi
kerusakan neurologis disebabkan oleh defisiensi
berkembang tanpa terdeteksi dan tidak dapat
diubah (lihat bagian kekurangan vitamin B12).
Asupan folat 15 mg (yaitu, 15 kali Intake Tolerable
Tingkat atas) dikaitkan dengan insomnia, malaise,
iritabilitas, dan distres gastrointestinal. Selain itu,
asupan asam folat tambahan dalam jumlah 0,8 mg
hingga sekitar 5 mg terbukti meningkatkan risiko
kanker dan mortalitas kanker. Beberapa
mekanisme yang diusulkan untuk efek yang
diamati termasuk peningkatan kekeliruan urasil
dan metilasi (Inaktivasi) gen penekan tumor.
Seperti itu temuan dapat menyebabkan evaluasi
ulang tingkat folat fortifikasi asam dalam makanan
di Amerika Serikat.
Penilaian Nutriture
Status folat paling sering dinilai dengan mengukur
folat konsentrasi dalam plasma, serum, atau sel
darah merah. Kadar folat serum atau plasma
mencerminkan asupan makanan baru-baru ini;
jadi, kekurangan yang sebenarnya harus
ditafsirkan tindakan berulang serum atau folat
plasma. Folat serum konsentrasi <6,8 nmol / L (3
μg / L) biasanya disarankan kekurangan [5,23,24].
Konsentrasi folat sel darah merah lebih
mencerminkan status jaringan folat daripada folat
serum dan mewakili status vitamin pada saat
darah merah Sel-sel disintesis [5,24]. Konsentrasi
folat sel darah merah <305 nmol / L (140 ng / mL)
menunjukkan defisiensi folat; Namun, konsentrasi
juga diturunkan dengan kekurangan vitamin B12.
Ekskresi Formiminoglutamate (FIGLU) mungkin
juga digunakan untuk mengukur folat karena folat
folat sebagai THF harus tersedia untuk kelompok
formimino yang akan dihapus FIGLU dan glutamat
dibentuk (Gambar 9.29). FIGLU ekskresi diukur
dalam koleksi urin 6 jam setelah konsumsi 2
sampai 5 g L-histidin oral. Ekskresi FIGLU normal
adalah <35 μM / hari pada orang dewasa folat-
memadai, sedangkan dengan defisiensi folat
meningkat menjadi> 200 μM / hari [23].
Kekurangan vitamin B12, bagaimanapun, juga
meningkatkan ekskresi FIGLU. Tes penekanan
deoxyuridine, metode lain untuk menilai status
folat, mengukur ketersediaan folat untuk sintesis
timidin. Dalam tes ini, aktivitas timidilat sintetase
diukur dalam limfosit kultur.
Atau sel sumsum tulang. Reaksi dikatalisasi oleh
timidilat sintetase tergantung pada folat dan,
secara tidak langsung, pada vitamin B12; oleh
karena itu, perubahan dalam aktivitas yang
ditimbulkan oleh menambahkan satu atau vitamin
lain memungkinkan kekurangan diidentifikasi.
Dengan kata lain, jika seseorang kekurangan folat,
menambahkan folat — tetapi bukan vitamin B12
— akan menormalkan aktivitas enzim. Begitu juga,
jika seseorang adalah vitamin B12 kekurangan,
menambahkan vitamin B12 — dan bukan folat —
akan menormalkan aktivitas thymidylate
synthetase. Dalam kasus a kekurangan kedua
vitamin, aktivitas enzim bisa dinormalisasi hanya
dengan menambahkan kedua vitamin [23].
Penanda fungsional defisiensi folat dan vitamin
B12 adalah konsentrasi homocysteine plasma
tinggi. Ingat, kedua vitamin diperlukan untuk
remethylation homocysteine ke metionin. Dengan
kekurangan baik vitamin, konsentrasi
homocysteine plasma menjadi tinggi.
Vitamin B12 (Cobalamin)
Vitamin B12 (juga disebut cobalamin) adalah
vitamin terakhir ditemukan. Itu diisolasi pada
tahun 1948 oleh Smith (dari Inggris) dan oleh
Rickes dan lainnya (dari Amerika Serikat).
Strukturnya ditemukan oleh Hodgkin; Namun,
Minot dan Murphy pada tahun 1926 menunjukkan
bahwa makan dalam jumlah besar hati bisa
membantu memperbaiki anemia pernisiosa yang
terkait kekurangan vitamin. Butuh waktu sekitar
dua dekade untuk identifikasi vitamin dalam hati.
Vitamin B12 dianggap sebagai istilah umum untuk
suatu kelompok senyawa yang disebut corrinoids
karena corrin adalah inti.Vitamin ini terdiri dari
cincin makrosiklik yang dibuat dari empat cincin
pirola yang berkurang dihubungkan bersama. Di
dalam ring center adalah atom kobalt (Co) yang
melekat, pada hampir sudut kanan, nukleotida 5,6-
dimethylbenzimidazole.
Struktur sianokobalamin ditunjukkan pada Gambar
9.32. Hanya dua dari cobalamin ini, 5'
deoxyadenosyl-cobalamin (selanjutnya disebut
adenosylcobalamin) dan methylcobalamin, aktif
sebagai koenzim pada manusia.
Sumber-sumber
Sumber makanan dari vitamin B12 terutama
berasal dari hewan produk, yang telah
memperoleh cobalamin mereka dari
mikroorganisme. Setiap vitamin B12 ditemukan
pada makanan nabati mungkin bisa dilacak baik
kontaminasi dengan mikroorganisme dari kotoran
atau, dalam kasus legum, ke kehadiran bakteri
pengikat nitrogen di akar tanaman nodul.
Sumber vitamin B12 terbaik adalah daging dan
daging produk (steak daging sapi, 1,35 μg / 3 oz;
daging babi, 0,65 μg / 3 oz), unggas (∼0.28 μg / 3
oz), ikan (cod, 0,9 μg / 3 oz; salmon, 2.6 μg / 3 oz),
kerang (terutama kerang, 84 μg / 3 oz; tiram, 30 μg
/ 3 oz), dan telur (0,6 μg / telur); cobalamin dalam
produk ini terutama adenosyl- dan
hydroxocobalamins. Susu (1.0 μg / cangkir) dan
produk susu seperti keju, keju cottage (0,7 μg / ½
gelas), dan yogurt (0,9 μg / cangkir) mengandung
lebih sedikit vitamin, terutama karena methyl- dan
hydroxocobalamins; namun, produk susu dapat
memberikan bentuk bioavailable yang lebih tinggi
dari vitamin dari daging [2]. Bioavailabilitas vitamin
B12 dari makanan berkisar dari sekitar 40% hingga
89% [3]. Cyanocobalamin ditemukan di beberapa
makanan secara alami tetapi hadir di
tembakau. Makanan yang berasal dari tumbuhan,
seperti sereal siap makan dan susu kedelai,
terkadang diperkaya dengan vitamin. Serealia
kasar dengan kismis (1 cangkir) mengandung 25%
dari 6 μg Nilai Harian, atau 1,5 μg vitamin B12.
Cyanocobalamin dan hydroxocobalamin adalah
bentuk yang tersedia secara komersial di,
misalnya, persiapan vitamin. Vitaminnya adalah
cukup stabil dan tahan terhadap cahaya, panas,
dan oksidasi.
Pencernaan, Penyerapan, Transportasi, dan
Penyimpanan
Pencernaan dan penyerapan vitamin B12 diyakini
lanjutkan sesuai skema yang digambarkan pada
Gambar 9.33. Dicerna cobalamin harus dilepaskan
dari protein / polipeptida di mana mereka
terhubung dalam makanan. Pencernaan ini
biasanya terjadi melalui aksi proteolitik lambung
enzim pepsin dan asam hidroklorik di lambung.
Selanjutnya, vitamin B12 mengikat protein R yang
ditemukan di air liur dan jus lambung; pengikatan
terjadi sebelum atau adil setelah pelepasan
vitamin dari protein makanan di perut atau
duodenum. Protein R dianggap melindungi vitamin
B12 dari penggunaan bakteri. Dalam lingkungan
basa usus kecil, protein R dihidrolisis oleh
pankreas protease, dan vitamin B12 gratis
dilepaskan. Setelah dibebaskan dari protein R,
vitamin B12 (semua bentuk) mengikat ke intrinsik
faktor (IF), glikoprotein yang disintesis oleh
parietal lambung sel tetapi lolos katabolisme
enzimatik. Kompleks vitamin B12-IF berjalan dari
duodenum ke ileum, di mana ia berinteraksi
dengan reseptor protein (Disebut cubilin, reseptor
IF, atau kubus). Cubilin saat itu berinteraksi
dengan protein lain, tanpa amnion, yang
memfasilitasi lampiran cubilin ke membran plasma
sel ileal; protein lain, megalin, juga mungkin
terlibat. Mengikat vitamin B12-IF kompleks ke
reseptor memicu internalisasi endocytotic aktif.
Cacat dalam keduanya dari subunit reseptor telah
terbukti hasilnya dalam malabsorpsi vitamin B12
[4]. Vitamin B12 diserap sepanjang ileum,
terutama sepertiga distal.

- Vitamin B12 dilepaskan dari makanan
- Vitamin B12 berikatan dengan protein R yang ditemukan dalam memenuhi
air liur dan jus lambung
- Dalam protein R usus kecil dicerna untuk melepaskan vitamin dalam waktu sekitar 3 hingga 4 jam. Puncak kadar
B12
- Vitamin B12 mengikat faktor intrinsik (IF) membentuk
kompleks di usus halus
- Vitamin B12 — JIKA kompleks berikatan dengan reseptor pada terdiri dari sekitar 60% hingga 80% dan
enterosit diileum dan diinternalisasi oleh endositosis
Dalam enterocyte, vitamin dilepaskan dari jika
rumit. Selanjutnya, di atau sebelum diangkut
melintasi Membran basolateral ileum, vitamin B12
mengikat ke protein transcobalamin II untuk
transportasi di darah portal. Beberapa kondisi
dapat mengganggu proses absorpsi ini.
Penghancuran sel parietal lambung menyebabkan
ketidakhadiran dari faktor intrinsik menghasilkan
malabsorpsi vitamin, a kondisi yang disebut
anemia pernisiosa. Ketidakmampuan untuk
melepaskan cobalamin makanan terikat sehingga
mungkin mengikat faktor intrinsik kadang-kadang
disebut sebagai malabsorpsi makanan cobalamin;
ketidakmampuan ini sering terjadi pada individu
yang lebih tua. Pankreas ketidakcukupan dan
sindrom Zollinger-Ellison menghasilkan pH usus
lebih asam, yang dapat merusak pelepasan vitamin
B12 dari protein R; B12 secara istimewa berikatan
dengan R protein versus IF dalam lingkungan
asam. Kondisi ini, antara lain, mengurangi
penyerapan vitamin dan meningkatkan risiko
seseorang untuk kekurangan, seperti yang dibahas
lebih lanjut detail di bawah bagian kekurangan.
Faktor intrinsik - penyerapan usus vitamin yang
dimediasi B12 jenuh sekitar 1,5 hingga 2,0 μg
vitamin B12 per makan [3]. Meskipun sebagian
besar vitamin B12 diserap oleh proses ini, sekitar
1% hingga 3% dari asupan dapat diserap dengan
difusi pasif, terutama ketika farmakologis dosis
(sekitar 1.000–2.000 μg) vitamin B12 dicerna,
sebagaimana diperlukan untuk mereka dengan
anemia pernisiosa. Penyerapan keseluruhan
vitamin B12 adalah 50% (kisaran: ∼11–65%),
dengan penurunan keampuhan penyerapan
sebagai asupan meningkat [5]. Penyerapan
cyanocobalamin gratis pada orang sehat saluran
gastrointestinal tidak berkurang dengan penuaan.
Sirkulasi enterohepatik penting dalam vitamin B12
nutrisi, akuntansi sebagian untuk vitamin panjang
biologis setengah hidup. Vitamin diekskresikan
dalam empedu; Namun, itu dapat berikatan
dengan IF di usus kecil dan diserap kembali ileum.
Resirkulasi enterohepatik menyediakan sekitar 3
sampai 8 μg vitamin per hari. Dengan demikian,
sindrom malabsorpsi tidak hanya mengurangi
penyerapan cobalamin yang dicerna tetapi juga
mengganggu sirkulasi enterohepatiknya, sehingga
meningkat jumlah vitamin B12 diperlukan untuk
kebutuhan tubuh. Setelah
penyerapannya, vitamin muncul dalam sirkulasi
vitamin dalam darah biasanya tidak tercapai lagi 4
sampai 8 jam. Di dalam darah, methylcobalamin
adenosylcobalamin mungkin hingga 20% dari total
cobalamin plasma. Bentuk-bentuk lain dari
cobalamin di dalam darah termasuk
cyanocobalamin dan hydroxocobalamin.
Metabolisme berbagai bentuk vitamin terjadi
dalam sel. Hydroxocobalamin, misalnya, dapat
mengalami methylate cytosolic untuk
menghasilkan methylcobalamin atau mungkin
mengalami reduksi dan reaksi selanjutnya dengan
ATP di mitokondria untuk menghasilkan
adenosylcobalamin. Cyanocobalamin biasanya
diubah menjadi aquo- atau hydroxocobalamin, di
antara bentuk lain. Namun, individu dengan suatu
warung kobaranin C yang diwariskan menunjukkan
gangguan konversi dari cyanocobalamin ke salah
satu dari dua koenzim karena cacat pada
decyanase sianokobalamin, yang mengkatalisis
pengangkatan kelompok siano dari
cyanocobalamin. Vitamin B12 beredar di dalam
darah yang terikat dengan transporter protein,
transcobalamin (TC) dan haptocorrin (HC) -seperti
protein. TC, juga lebih sering disebut sebagai TCII,
dibuat di banyak sel tubuh termasuk enterosit dan
merupakan protein utama yang membawa yang
baru diserap cobalamin, dalam rasio satu-ke-satu,
dari usus ke dalam
darah dan kemudian ke jaringan tubuh. Sekitar
20% hingga 30% cobalamin diangkut di TCII, yang
mana holoTCII (yaitu, kompleks cobalamin-TCII)
memiliki waktu paruh lebih sedikit dari 2 jam. Dua
protein lain, terkait dengan haptocorrin dan
ditunjuk TCI dan TCIII, juga muncul untuk
berpartisipasi dalam transportasi vitamin B12;
Namun, fungsi persisnya protein-protein ini tidak
diketahui. Banyak vitamin B12 ditransfer dari TCII memfasilitasi pemahaman tentang sifat sekuensial
ke TCI. TCI, yang mengangkut reaksi. Pertama, untuk membentuk
hingga sekitar 80% vitamin B12, dianggap methylcobalamin diperlukan dalam sintesis
berfungsi sebagai bentuk penyimpanan sirkulasi metionin, cobalamin terikat pada methionine
dan dapat mencegah penggunaan bakteri vitamin. synthase (disebut methyltransferase
TCIII dapat berfungsi dalam pengiriman cobalamin homocysteine) mengambil gugus metil dari 5-metil
dari jaringan perifer kembali ke hati. Sebuah tetrahidrofolat (THF), membentuk
mutasi genetik yang cukup umum dalam hasil TCII methylcobalamin terikat untuk metionin sintase
substitusi sitosin (C) untuk guanin (G) di pangkalan dan THF.
pasang 776 (ditulis sebagai TC 766C G). Hasil
substitusi ini
dalam penyisipan arginin bukan prolin, dan pada
gilirannya mengurangi kemampuan protein (TCII)
untuk mengikat dan transportasi B12 ke jaringan.
Diperkirakan 20% dari populasi adalah homozigot
Selanjutnya, methionine synthase melepaskan
untuk varian GG, yang dikaitkan dengan serum
metil
rendah vitamin B12 dan serum homocysteine
kelompok dari methylcobalamin terikat untuk
tinggi konsentrasi (faktor risiko untuk penyakit
transfer ke homosistein, menghasilkan metionin
jantung) [8]. Penyerapan vitamin B12 ke dalam
dan cobalamin. Dalam reaksi ini, transfer gugus
jaringan bergantung pada reseptor. Semua
metil dari
jaringan tampaknya memiliki reseptor untuk TCII,
methylcob (III) alamin menghasilkan pembentukan
dan reseptor nonspesifik telah terbukti mengambil
cob (I) alamin. Cob (I) alamin, bagaimanapun,
TCIB12 kompleks. Kompleks TCII-cobalamin,
mudah teroksidasi dan, dengan oksidasi, sintase
setelah pengikatan ke reseptor sel TCII, tampaknya
metionin menjadi tidak aktif. Pengaktifan kembali
memasuki sel dengan endositosis dengan fusi
sintase metionin dicapai oleh NADPH-dependent
berikutnya ke lisosom yang menyediakan
flavoenzyme methionine synthase reduktase.
degradasi proteolitik TCII dan pelepasan vitamin
Menariknya, polimorfisme dalam reduktase ini
dalam sitosol sel. Chaperone, transportasi
(menyebabkan aktivitas methionine synthase
intraseluler protein, dianggap membawa atau
berkurang) dikaitkan dengan peningkatan risiko
mengawal vitamin dalam berbagai kompartemen
cacat tabung saraf pada individu dengan status
dan organ sel. Vitamin B12, tidak seperti vitamin
vitamin B12 suboptimal serta dalam individu
yang larut dalam air lainnya, bisa disimpan dan
dengan reduktase 5,10-metilen tetrahydrofolate
disimpan di dalam tubuh untuk jangka waktu yang
mutasi.
lama, bahkan bertahun-tahun; akibatnya,
kekurangan bisa memakan waktu 3 hingga 5 tahun
mengembangkan. Sekitar 2 hingga 4 mg vitamin
disimpan di dalam tubuh, terutama (∼50%) di hati.
Jumlah kecil juga ditemukan di otot, tulang, ginjal,
jantung, otak, dan limpa dan beredar dalam darah
sebagai transcobalamins. Adenosylcobalamin
mewakili sekitar 70% dari vitamin B12 tubuh dan
merupakan bentuk penyimpanan utama dari
vitamin di hati, sel darah merah, ginjal, dan otak.
Methylcobalamin adalah bentuk utama vitamin
dalam darah. Hydroxocobalamin dan
methylcobalamin juga disimpan, tetapi pada
tingkat lebih rendah.

Fungsi dan Mekanisme Aksi

Dua reaksi enzimatik yang membutuhkan vitamin
B12 diakui pada manusia. Salah satu dari reaksi ini
membutuhkan methylcobalamin, sedangkan yang
lain harus adenosylcobalamin. Reaksi yang
membutuhkan methylcobalamin sebagai koenzim
adalah konversi homocysteine menjadi metionin
(Gambar 9.30). Reaksi in terjadi di dalam sel
cytosol dalam dua langkah proses untuk

Karena pembentukan 5-metil THF tidak dapat
diubah, kekurangan vitamin B12 menjebak folat
tubuh dalam 5-metil bentuk, dalam apa yang
dikenal sebagai hipotesis perangkap metil-folat.
Hipotesis ini membantu menjelaskan sebagian
sinergisme antara folat dan vitamin B12 (lihat
“Interaksi dengan Sub unsur Nutrien Lainnya di
bagian “Folat”). Yang kedua dari reaksi tergantung
vitamin B12 membutuhkan adenosylcobalamin
untuk methylmalonyl-CoA mutase, yang
mengubah (menata ulang kerangka)
Lmethylmalonyl- CoA ke succinyl-CoA (Gambar
9.34) dimitokondria sel. L methylmalonyl-CoA
dibuat dari D-methylmalonyl-CoA, yang pada
gilirannya dihasilkan dari propionil CoA. Propionyl-
CoA muncul dari oksidasi methionine, isoleucine,
dan treonine dan asam lemak rantai ganjil.
Konversi propionil- CoA ke D methylmalonyl-CoA
adalah ATP-, Mg2+ -, dan Reaksi biotin-dependent
(dibahas sebelumnya dalam
bagian tentang biotin; Gambar 9.24).
Methylmalonyl-CoA mutase (Dimer)
membutuhkan dua molekul adenosylcobalamin
(satu per subunit) untuk mengubah L-
methylmalonyl-CoA menjadi succinyl-CoA (Gambar
9.34). Dengan kekurangan vitamin
B12 atau cacat genetik dalam enzim, aktivitas
mutase gangguan dan methylmalonyl-CoA dan
methylmalonic asam, terbentuk dari hidrolisis
methylmalonyl-CoA, terakumulasi dalam cairan
tubuh. Tanggapan methylmalonic serum Asam
untuk penipisan vitamin B12 dan repletion adalah
berguna dalam diagnosis kekurangan vitamin B12
dan memantau respon terhadap pengobatan.
Metabolisme dan Ekskresi
Vitamin B12 mengalami sedikit atau tidak ada
degradasi sebelum pengeluaran. Omset vitamin
sekitar 0,1% (2 μg) per hari, dengan sebagian besar
vitamin diekskresikan (tetapi diserap kembali)
dalam empedu dan hanya dalam jumlah kecil
(<0,25 µg / hari) hilang dalam urin. Melacak
kehilangan vitamin B12 pada kulit juga bisa terjadi.
Recommended Dietary Allowance
Rekomendasi untuk asupan vitamin B12
didasarkan pada perkiraan asupan dan pergantian
vitamin, dan seterusnya jumlah vitamin yang
dibutuhkan untuk pemeliharaan indeks serum
vitamin normal dan status hematologi. RDA untuk
orang dewasa untuk vitamin B12 adalah 2,4 μg per
hari, meskipun asupan 4 hingga 7 μg per hari telah
direkomendasikan [9,10]. Meningkat 0,2 μg dan
0,4 μg per hari di atas RDA disarankan untuk
wanita selama kehamilan dan laktasi, masing-
masing [5]. Yang dibutuhkan untuk vitamin untuk
orang dewasa adalah 2,0 μg / hari [5]. Usia orang
51 tahun dan lebih tua dikonseling untuk
mengkonsumsi makanan yang diperkaya dengan
vitamin atau mengkonsumsi suplemen vitamin
B12, karena 10% hingga 30% orang yang lebih tua
mengalami perubahan ke saluran pencernaan yang
membatasi kemampuan mereka untuk menyerap
bentuk-bentuk vitamin yang terikat makanan [5].
Di dalam sampul depan buku ini memberikan
rekomendasi tambahan untuk asupan vitamin B12
untuk kelompok usia lainnya.
Defisiensi: Megaloblastik Anemia makrositik
Defisiensi vitamin B12, seperti folat, berakibat
pada anemia makrositik megaloblastik. Penjelasan
tentang
perkembangan kondisi ini disediakan dalam folat
bagian kekurangan. Kondisi ini terjadi dengan
vitamin B12 karena perkembangan perangkap
metil-folat, yang dibahas di bagian "Folate" dalam
"Interaksi dengan subsisi Nutrisi Lainnya. Secara
singkat, tanpa vitamin B12, koenzim folat direduksi
menjadi 5-metil folat dan tidak dapat diubah
menjadi bentuk koenzim 10-formil THF dan 5,10-
methylene THF, yang diperlukan untuk sintesis
cincin purin dan timidilat, masing-masing.
Akibatnya, sintesis DNA menjadi kacau, bersama
dengan diferensiasi sel dan pematangan, dan sel-
sel yang berdampak negatif ini, terutama mereka
dengan perputaran cepat seperti sel darah.
Manifestasi defisiensi vitamin B12 terjadi secara
bertahap. Awalnya, konsentrasi serum vitamin B12
berkurang; serum Namun, konsentrasi B12 dapat
tetap normal sampai vitamin toko menjadi habis.
Kedua, konsentrasi sel dari vitamin berkurang,
mempengaruhi aktivitas kedua vitamin Enzim
tergantung B12. Ketiga, sintesis DNA menurun
dan homocysteine plasma dan asam
methylmalonic konsentrasi meningkat. (Juga
perhatikan: Homocysteine plasma Konsentrasi
berbanding terbalik dengan vitamin plasma
Konsentrasi B12 dan ketika ditinggikan dalam
plasma merupakan faktor risiko untuk penyakit
jantung. Hubungan antara vitamin B12, folat,
vitamin B6, konsentrasi homocysteine plasma, dan
penyakit jantung dibahas secara lebih rinci di
bagian “Folat” pada bab ini.) Akhirnya, morfologis
dan perubahan fungsional terjadi di sel-sel darah,
yang dihasilkan
dalam anemia makrositik megaloblastik. Sebagian
besar tanda dan gejala kekurangan vitamin B12
mempengaruhi sistem hematologi dan neurologis
tubuh, meskipun ada bukti yang muncul bahwa
kekurangan vitamin B12 mungkin terlibat dalam
etiologi tuba neural cacat dalam mengembangkan
embrio [11]. Beberapa hematologi, antara lain,
efeknya adalah anemia, leukosit darah rendah dan
jumlah trombosit, pucat kulit, kelelahan, sesak
nafas, dan palpitasi. Masalah neurologis, yang
mungkin tidak dapat diperbaiki, dimanifestasikan
oleh mati rasa pada ekstremitas, gaya berjalan
abnormal, peningkatan kehilangan koordinasi,
hilangnya rasa posisi relatif (proprioreception),
kerugian
rasa getaran atau sentuhan di pergelangan kaki
dan jari kaki, bengkak serat myelinated, dan
demyelination, bersama dengan lekas marah,
kehilangan ingatan, disorientasi, psikosis, dan
demensia. Masalah neurologis, yang terjadi pada
sekitar 75% hingga 90% dari mereka dengan
kekurangan vitamin B12, tidak responsif terhadap
terapi folat [5,12]. Penyebab) neuropati tidak jelas
tetapi mungkin terkait dengan tidak cukup
ketersediaan S-adenosyl methionine (SAM);
SAM diperlukan untuk reaksi metilasi, yang sangat
penting pemeliharaan mielin dan fungsi saraf.
Teori-teori lain menunjukkan itu adalah
ketidakseimbangan dalam sitokin dan faktor
pertumbuhan yang menyebabkan kerusakan
myelin
Kekurangan vitamin B12 dapat diproduksi dalam
beberapa situasi, seperti dengan:
 Asupan yang tidak memadai, yang paling
mungkin terjadi vegetarian ketat (vegan),
terutama pada bayi atau anak kecil dengan
sedikit persediaan vitamin.
 Gangguan fungsi eksokrin pankreas, yang
menurun pH saluran usus (karena pelepasan
yang tidak cukup dari bikarbonat) dan merusak
pelepasan vitamin B12 dari protein R
 Gangguan fungsi lambung, yang mungkin
diakibatkan oleh kerusakan anemia atau kondisi
lambung dan alter lainnya pelepasan vitamin
dan / atau pengikatan yang diperlukan untuk
penyerapan. Anemia yang berbahaya (yang
mengacu pada kematian) adalah autoimun
kondisi di mana tubuh menghasilkan antibodi
yang menyerang sel parietal dan mukosa
lambung, menyebabkan kehancuran dan atrofi
dalam tubuh dan fundus daerah perut.
Penghancuran parietal sel-sel menyebabkan
berkurang (hidroklorhidria) atau tidak ada
(achlorhydria) produksi asam klorida dan tidak
mencukupi JIKA sintesis. Tanpa IF, vitamin B12
tidak bisa diserap. Selanjutnya, dengan
hidroklorik yang tidak cukup asam (yang
mungkin juga diakibatkan oleh penggunaan
beberapa obat— H2 blocker dan inhibitor
pompa proton — untuk pengobatan ulkus dan
refluks gastroesofagus penyakit), pelepasan
vitamin B12 dari protein makanan terganggu,
menyebabkan malabsorpsi cobalamin makanan.
Ini kondisi terutama terjadi pada individu yang
lebih tua; kejadian kekurangan vitamin B12 pada
orang tua bisa setinggi 15%. Gastritis atrofi,
ditandai oleh kehilangan dan peradangan sel
lambung, juga berkurang produksi asam untuk
mengganggu penyerapan vitamin. Sebaliknya,
orang dengan sindrom Zollinger-Ellison
menghasilkan jumlah asam lambung yang
berlebihan, yang menghasilkan di pH usus
berkurang dan pelepasan terganggu vitamin B12
dari R-protein.
 Gangguan fungsi usus, terutama jika
mempengaruhi ileum, seperti terjadi dengan
penyakit celiac dan Crohn's penyakit, dapat
menurunkan permukaan absorptif dan dengan
demikian reseptor vitamin di ileum untuk
membatasi vitamin penyerapan.
 Persaingan. Orang dengan infeksi parasit seperti
cacing pita dapat mengembangkan kekurangan
vitamin B12 karena parasit menggunakan
vitamin dan akibatnya membatasi ketersediaan
vitamin pada orang yang terinfeksi. Demikian
pula, penggunaan H2 blocker dan proton yang
berkepanjangan inhibitor pompa (digunakan
untuk mengobati bisul dan gastroesofagus
penyakit refluks) berhubungan dengan absorpsi
yang berkurang vitamin B12 karena
pertumbuhan berlebih bakteri. Bakteri usus
tumbuh di lebih alkalin lingkungan usus dibuat
ketika obat mengurangi produksi asam.
Selanjutnya, penggunaan bakteri vitamin B12
untuk pertumbuhan mereka sendiri, yang
 membatasi ketersediaan dan penggunaan oleh
individu.
 Penggunaan nitrous oxide (agen anestesi),
terutama di orang yang memiliki status vitamin
B12 yang buruk, dapat mengakibatkan
memburuknya fungsi sistem saraf, khususnya
masalah demyelination. Mekanisme dimana
nitrat oksida mengubah metabolisme vitamin
B12 dan menginduksi kekurangan sedang
diselidiki [13].
Kekurangan vitamin B12 karena asupan yang tidak
memadai vitamin biasanya diobati dengan vitamin
hingga 1 mg B12 untuk minggu pertama atau
lebih, diikuti dengan sedikit lebih rendah dosis
selama sekitar satu bulan. Mengobati anemia
pernisiosa atau kekurangan sekunder akibat
malabsorpsi sering membutuhkan suntikan
intramuskular bulanan vitamin B12 di jumlah 500
hingga 1.000 μg atau konsumsi oral farmakologis
jumlah (2 mg) vitamin [5]. Vitamin B12 semprotan
hidung juga tersedia. Nascobal®, misalnya,
menyediakan vitamin sebagai cyanocobalamin
(500 μg / semprot) dalam semprot hidung yang
bermanfaat bagi orang dengan malabsorptive
gangguan
Toksisitas
Meskipun tidak ada toksisitas yang jelas dari dosis
besar vitamin B12 telah dicatat, tidak ada manfaat
yang dicatat dari asupan vitamin yang berlebihan
oleh orang yang cukup status vitamin [5]. Tingkat
Intake Atas Tidak Tolerable untuk vitamin B12
telah ditetapkan [5].
Penilaian Nutriture
Status vitamin B12 dapat dinilai menggunakan
beberapa indeks. Konsentrasi vitamin B12 serum,
yang termasuk cobalamin terikat ke TCI, TCII, dan
TCIII, biasanya diukur dan mencerminkan asupan
dan status. Meningkat plasma konsentrasi TCII
holotranscobalamin menyediakan indikasi
penyerapan vitamin B12. Konsentrasi dari vitamin
B12 dalam serum <200 pg / mL (berdasarkan a
metode radioassay) dianggap kurang, sementara
itu antara 200 dan 300 pg / mL menunjukkan
defisiensi garis batas. Namun, karena konsentrasi
serum vitamin B12 dapat dipertahankan dengan
mengorbankan jaringan, seseorang dapat
menunjukkan konsentrasi serum yang normal
tetapi memiliki jaringan yang rendah konsentrasi
[12]. Dengan demikian, penilaian itu termasuk
penggunaan indeks selain konsentrasi serum
bermanfaat. Pengukuran methylmalonyl-CoA atau
methylmalonic
Asam juga digunakan untuk menilai status vitamin
B12. Meningkat konsentrasi serum dan urin dari
senyawa ini hasil dari kekurangan vitamin B12.
Biasanya, tidak ada atau hanya jumlah jejak asam
methylmalonic diekskresikan dalam air seni;
Namun, dengan kekurangan vitamin B12,
methylmalonic
konsentrasi asam meningkat dalam serum (lebih
besar dari ∼270 nmol / L) dan ekskresi melebihi
sekitar 300 mg per hari [12,14]. Tes napas untuk
menilai status vitamin B12 juga telah
dikembangkan; konsentrasi karbon dioksida di
nafas diukur setelah konsumsi label propionat.
Kekurangan vitamin diindikasikan oleh subnormal
produksi karbon dioksida berlabel. Tes lain yang
digunakan untuk menilai nutrisi vitamin B12
termasuk tes penekanan deoxyuridine, dibahas
sebelumnya dalam subbagian “Penilaian
Nutriture” dari Bagian "Folat", dan tes Schilling.
Tes Schilling melibatkan pemberian vitamin B12
radioaktif oral dan mengukur ekskresi vitamin
pada urin. Dibawah normal ekskresi vitamin pada
urin menunjukkan gangguan penyerapan. Sebagai
pengganti tes Schilling, kehadiran antibodi
terhadap faktor intrinsik dan / atau sel parietal
mungkin langsung diukur dalam darah sebagai
indikator autoimun respons dan anemia pernisiosa
Vitamin B6
Vitamin B6 diisolasi pada tahun 1934 dan
strukturnya dikonfirmasi pada tahun 1939.
Beberapa penelitian awal ditujukan untuk
memeriksa dermatitis pada tikus. Kuhn dan Szent-
Györgyi dipuji dengan mengisolasi vitamin (yang
disebut piridoksin karena ke homologi
strukturalnya ke pyridine) pada tahun 1938 untuk
membenarkan dermatitis tikus. Bentuk pyridoxal
dan pyridoxamine vitamin terdentifikasi pada
pertengahan 1940-an. Vitamin B6 terdapat sebagai
enam vitamers, strukturnya disajikan pada Gambar
9.35. Vitamers ini dapat dipertukarkan dan
terhitung aktif. Pyridoxine mewakili bentuk
alkohol, piridoksal bentuk aldehida, dan
pyridoxamine bentuk amina. Masing-masing
memiliki turunan 5′-fosfat.
Sumber
Semua B6 vitamers ditemukan dalam makanan.
Pyridoxine merupakan senyawa yang stabil, dan
bentuknya yang terfosforilasi ditemukan hampir
secara eksklusif dalam makanan nabati. Di
beberapa tanaman, beberapa vitamin B6 terjadi
dalam bentuk terkonjugasi, pyridoxineglucoside.
Pyridoxal dan pyridoxamine dan mereka
terfosforilasi derivatif ditemukan terutama pada
produk hewan yaitu pada sirloin steak, salmon,
dan daging ayam menjadi sumber yang kaya.
Misalnya, 3 oz putih dan daging ayam
menyediakan masing-masing 0,7 mg dan 0,3 mg,.
Demikian pula, 3 ons steak dan daging sapi
menyediakan masing-masing 0,3 mg dan 0,4 mg,
Pork loin juga mengandung 0,4 mg / 3-oz porsi.
Salmon memiliki sekitar 0,5 mg / 3-ons. Gandum
produk, sayuran, beberapa buah (misalnya pisang),
dan kacang-kacangan Serta sereal yang difortifikasi
juga merupakan kontributor utama vitamin B6
dalam makanan. Satu buah pisang menyediakan
0,4 mg vitamin, dan 1 ons pecan memiliki 0,06 mg.
Brokoli yang dimasak (½ cangkir) dan zucchini yang
dimasak (½ cangkir) memberikan masing-masing
0,16 dan 0,07 mg, , dan secangkir wortel mentah
memiliki 0,17 mg vitamin B6. Sepotong gandum
utuh roti mengandung 0,1 mg. Cheerios®
menyediakan 25% menyediakan 2 mg dari nilai
harian, atau sekitar 0,5 mg / 1 gelas. Vitamin B6
dalam suplemen umumnya berbentuk pyridoxine
hydrochloride. ketersediaan vitamin B6 dari
makanan dipengaruhi oleh penyususn makanan
dan serta pengolahan. Sebagian besar vitamin
yang aslinya hadir dalam makanan dapat hilang
melalui pemanasan berkepanjangan (terutama
dengan sterilisasi dan pengalengan), serta dengan
penggilingan dan pemurnian biji-bijian. Kehilangan
vitamin juga dapat terjadi melalui penyimpanan
makanan. Vitamin cukup stabil jika dimasak
Pencernaan, Penyerapan, Transportasi, dan
Penyimpanan
Untuk vitamin B6 yang akan diserap, venosers
terfosforilasi menjadi dephosphorylated. Alkalin
fosfatase, enzim yang tergantung seng ditemukan
di perbatasan sikat usus, atau fosasaase usus
lainnya, menghidrolisis fosfat dari venosers
terfosforilasi untuk menghasilkan pyridoxine bebas
(PN), pyridoxal (PL), atau pyridoxamine (PM). PL,
PN, dan PM diserap terutama di jejunum dengan
difusi pasif. Pada asupan fisiologis, vitamin ini
cepat diserap dalam bentuk bebasnya; Namun,
ketika terfosforilasi vitamers dicerna dalam
konsentrasi tinggi, beberapa senyawa ini dapat
diserap tanpa defosforilasi. Penyerapan beberapa
glukosida piridoksin mungkin juga terjadi dengan
difusi pasif, meskipun glukosidase mukosa
biasanya menghidrolisis glukosida untuk
membebaskan vitamin. Secara keseluruhan
penyerapan vitamin B6 dilengkapi oleh rata-rata
Diet AS sekitar 75%, dengan kisaran sekitar 61%
hingga 92%. Sebagian kecil metabolisme vitamin
terjadi di dalam sel usus, meskipun beberapa PN
dapat dikonversi ke PNP dan PLP. Sebagian besar
PN, PL, dan PM langsung dilepaskan ke aliran
darah. Hati adalah organ utama yang
membutuhkan (oleh pasif difusi) dan
memetabolisme vitamin B6 yang baru diserap.
Gambar 9.36 menunjukkan reaksi-reaksi ini dan
interkonversi lainnya dari Vitamers B6. Bentuk
vitamin yang tidak terfosforilasi biasanya
terfosforilasi oleh ATP kinase dalam sitosol dari
hepatosit (sel hati) serta organ lain. PNP dan PMP
pada umumnya dikonversi oleh aksi oksidase FMN-
dependent ke PLP vitamer utama; oksidase yang
mengkatalisis Reaksi ini tergantung pada status
riboflavin yang adekuat dan ditemukan terutama
di hati dan usus namun ditemukan rendah dalam
otot, ginjal, otak, dan sel darah merah. Konsentrasi
PLP intraseluler tergantung pada ketersediaan
protein yang mengikat. Dengan saturasi protein
pengikat, PLP tidak terikat dihidrolisis ke PL, yang
dilepaskan ke darah untuk digunakan oleh yang
lain jaringan. Dari hati, kebanyakan PLP dan PL,
dengan ukuran lebih kecil jumlah vitamers lainnya,
dilepaskan ke dalam darah untuk transportasi ke
jaringan ekstrahepatik.
Oksidase ditemukan terutama di hati dan enterosit.
PLP adalah bentuk utama (60–90% dari total)
vitamin yang ditemukan dalam darah sistemik.
Kebanyakan PLP dalam plasma terikat dengan
albumin. Bentuk lain dari vitamin yang ada dalam
jumlah kecil di dalam darah (juga terikat terutama
untuk albumin) termasuk PL, PN, PM, dan PMP;
tidak terfosforilasi vitamers diambil oleh sel darah
merah diubah ke PLP dan terikat ke hemoglobin.
Karena hanya tidak terfosforilasi vitamers dapat
diambil oleh jaringan tubuh lainnya, PLP biasanya
dihidrolisis oleh alkalin fosfatase sebelum serapan
seluler. Otot merupakan situs penyimpanan utama
(75–80%) untuk vitamin, yang ditemukan dalam
tubuh dalam jumlah yang bervariasi dari sekitar 40
hingga 185 mg. Hati menyimpan sekitar 5% hingga
10%. Sebagian besar vitamin B6 terjadi di otot
sebagai PLP terikat fosforilasa glikogen. Fosforilasi
vitamin mencegah difusi keluar dari sel, dan
pengikatan vitamin ke protein mencegah hidrolisis
oleh fosfatase. Jaringan lain dengan jumlah
vitamin yang cukup besar adalah otak, ginjal, dan
limpa; di jaringan ini vitamin ditemukan dalam
bentuk koenzim yang biasanya terikat enzim.
Fungsi dan Mekanisme Aksi
Bentuk koenzim PLP dari vitamin B6 dikaitkan
dengan sejumlah besar (> 100) enzim, yang
sebagian besar terlibat dalam metabolisme asam
amino. Peran Nonkoenzim Vitamin B6
mempengaruhi bentuk gen.
Koenzim
Sebagai koenzim dalam reaksi yang melibatkan
asam amino, PLP, melalui pembentukan pangkalan
Schiff (produk dibentuk oleh gugus amino dan
aldehid), melabilkan semua ikatan di sekitar α-
karbon dari asam amino. Ikatan spesifik yang rusak
ditentukan oleh katalitik kelompok enzim tertentu
yang mengikat PLP. Ikatan kovalen dari asam α-
amino dapat dibuat labil dengan pengikatan
spesifik oleh enzim yang mengandung PLP yang
ditunjukkan pada Gambar 9.37. Beberapa reaksi
melibatkan asam amino dikatalisasi oleh PLP
termasuk transaminasi (yang juga bisa dikatalisasi
oleh PMP), dehidrasi (eliminasi) / deaminasi,
dekarboksilasi, transulfidasi, transelenasi,
pembelahan, rasemisasi, dan sintesis. Sebagai
tambahannya partisipasinya dalam reaksi, fungsi
vitamin B6 oleh a mekanisme yang berbeda pada
langkah awal metabolisme glikogen. Setiap jenis
reaksi ini dibahas secara singkat.
Transaminasi
Transaminasi melibatkan reaksi transfer gugus
amino (−NH2) dari satu asam amino ke α-ketoacid,
dan, seperti reaksi deaminasi yang dibahas
selanjutnya, penting untuk sintesis asam amino
non esensial dan penggunaan asam amino karbon
skeleton untuk produksi energi atau glukosa.
Aminotransferases paling umum untuk PLP atau
PMP adalah koenzim amino transferase aspartat
(AST, juga disebut glutamat oksaloasetat
transaminase atau GOT) dan alanin
aminotransferase (ALT, juga disebut glutamat
piruvat transaminase atau GPT) (lihat Gambar 6.5
untuk reaksi dikatalisasi oleh transaminase ini).
Angka 9.38a dan b menunjukkan dua fase
transaminasi dan menunjukkan bagaimana
koenzim membentuk basis Schiff. Di fase pertama,
asam α-keto yang sesuai dari asam amino
dihasilkan bersama dengan PMP. Pada fase kedua,
transaminasi siklus selesai sebagai substrat asam
α-keto baru menerima gugus amino dari PMP.
Yang sesuai asam amino dihasilkan, bersama
dengan regenerasi PLP
Dehidrasi (juga disebut eliminasi) atau Deaminasi
PLP juga berpartisipasi dalam reaksi ini, di mana
suatu kelompok amino dikeluarkan dari senyawa
seperti asam amino dan dilepaskan sebagaii
amonia atau ion amonium. Reaksi seperti itu dapat
disebut dehidrasi, eliminasi, atau reaksi deaminasi.
Threonine dehydratase adalah contoh dari enzim
yang tergantung PLP yang terlibat dalam reaksi
seperti tersebut, khusus menghilangkan air dan
gugus amino dari treonin asam amino; reaksi
ditunjukkan dalam Gambar 6.6.
Dekarboksilasi Reaksi dekarboksilasi melibatkan
penghilangan gugus karboksi (COO−) dari suatu
asam amino atau senyawa lainnya. Beberapa
contoh umum reaksi dekarboksilasi termasuk
formasi asam γ-aminobutyric (GABA) dari glutamat
(Gambar 6.38), produksi serotonin dari 5-
hydroxytryptophan (Gambar 6.39), dan sintesis
histamin dari histidin asam amino (Gambar 6.14).
Dopamin terbentuk setelah dekarboksilasi
dihidroksifenilalanin, yang dihasilkan dari asam
amino tirosin (Gambar 6.10)
Transulfhydrasi
PLP diperlukan untuk dua reaksi katalis enzim I
dalam jalur transulfhidrasi di sistein yang disintesis
dari metionin. Kedua PLP-dependent enzymes di
jalur ini adalah cystathionine sintase dan
sistathionine lyase; keduanya ditampilkan pada
Gambar 6.12, yang menggambarkan methionine
transulfhydration dan degradasi.
Transelenation
Mirip dengan transulfhidrasi, selenomethionine
dapat dikonversi melalui jalur transelenasi menuju
selenocysteine (lihat Gambar 13.16). γ-lyase, yang
bergantung pada PLP, langsung memotong
selenium dari selenomethionine untuk
menghasilkan selenide. Selenocysteine β-lyase,
juga PLP dependent, menghasilkan selenide dari
selenocysteine.
Pembelahan
Contoh reaksi pembelahan yang membutuhkan
PLP adalah penghilangan gugus hidroksimetil dari
serin. Dalam reaksi ini, PLP adalah koenzim untuk
transferase yang mentransfer gugus hidroksimetil
serin ke tetrahidrofolat (THF) sehingga glisin
terbentuk (Gambar 9.28).
Racemization
PLP dibutuhkan oleh racemases yang mengkatalisis
interkonversi dari asam D-dan L-amino. Meskipun
reaksi seperti ini lebih banyak terjadi pada
metabolisme bakteri, beberapa terjadi pada
manusia.
Reaksi Sintetis Lainnya Vitamin B6 juga diperlukan
sebagai koenzim pada langkah pertama dalam
sintesis heme (Gambar 13.6). PLP diperlukan untuk
asam aminolevulinic sintetase, yang mengkatalisis
kondensasi, diikuti oleh dekarboksilasi, glisin
dengan succinyl-CoA terbentuk asam
aminolevulinic (ALA). ALA digunakan di samping
mensintesis porphobilinogen (PBG), senyawa
induk pyrrole di sintesis porfirin. Melalui
serangkaian reaksi, PBG diubah menjadi
protoporfirin IX, yang dengan penambahan Fe2 +
oleh ferrochelatase membentuk heme. Kelainan di
dalam sintesis heme terbukti berkaitan dengan
defisiensi vitamin B6 yaitu anemia mikrositik. PLP
berfungsi sebagai kofaktor untuk kondensasi
reaksi lain yang diperlukan untuk sintesis
sphingolipid. Secara khusus, asam amino serin
mengembun dengan palmitoyl-CoA pada reaksi
yang dikatalisasi oleh transferase yang bergantung
pada PLP membentuk 3-dehidrosphinganin melalui
desaturasi asam linoleat dan γ-linolenat. Sintesis
Niasin dari triptofan juga membutuhkan Reaksi
yang tergantung PLP. Secara khusus, kynureninase
diperlukan untuk konversi 3-hydroxykynurenine ke
3-hydroxyanthranilic acid membutuhkan vitamin
B6 (PLP) sebagai koenzim (Gambar 9.15). Senyawa
lainnya disintesis dalam tubuh dalam bentuk
vitamin B6-dependent termasuk karnitin, sebuah
nitrogencontaining nonprotein diperlukan untuk
oksidasi asam lemak (Gambar 6.23), dan taurin,
senyawa neuromodulator dihasilkan selama
metabolisme cysteine (Gambar 6.12)
Degradasi Glikogen Fungsi PLP dalam degradasi
glikogen masih kurang dipahami. Glikogen
dikatabolisme oleh glikogen fosforilase untuk
membentuk glukosa-1-PO4 (Gambar 3.15); vitamin
B6 diperlukan untuk aktivitas glikogen fosforilase.
Mekanisme kerja dari koenzim tampaknya
berbeda dari yang diberikan dengan enzim lain.
Koenzim fosfat diyakini menstabilkan senyawa dan
izin ikatan kovalen dari fosfat untuk membentuk
glukosa-1-PO4. Sebagian besar vitamin B6
ditemukan di otot sebagai PLP, yang pada
gilirannya terikat pada glikogen fosforilase. Ini
adalah peran vitamin yang dianggap bertanggung
jawab atas penggunaan lebih dari 50% dari vitamin
B6 tubuh.
Peran Nonkoenzim: Modulasi Gen Ekspresi
Peran koenzim vitamin B6 telah telah diteliti lebih,
vitamin B6 mungkin terlibat dalam ekspresi gen.
Vitamin telah terbukti terikat ke DNA, dan dalam
beberapa kasus, untuk memodulasi hormon
steroid faktor pengikatan atau transkripsi yang
mengikat ke wilayah regulasi pada DNA.
Metabolisme dan Ekskresi
Sedikit vitamin B6 diekskresikan dalam tinja. Asam
4-pyridoxic adalah metabolit utama dari vitamin
dan hasil dari oksidasi PL baik oleh aldehid NAD-
dependent dehidrogenase (ditemukan di semua
jaringan) atau FAD-dependent oksidase aldehida
(ditemukan di hati dan ginjal). asam 4-pyridoxic
diekskresikan dalam urin dan menunjukkan baru-
baru ini asupan vitamin, bukan toko vitamin.
Menelan dosis besar (100 mg) vitamin sebagai PN
menghasilkan ekskresi urin PN yang utuh dan asam
5-pyridoxic, dan kemih bagian bawah Ekskresi
asam 4-pyridoxic.
Recommended Dietary Allowance RDA
Untuk vitamin B6 untuk pria dewasa usia 19 hingga
50 tahun adalah 1,3 mg per hari (kebutuhan 1,1
mg) dan untuk pria usia 51 tahun dan lebih tua, 1,7
mg per hari (kebutuhan 1,4 mg) [1]. Untuk wanita
dewasa usia 19 hingga 50 tahun, RDA untuk
vitamin B6 juga 1,3 mg per hari (kebutuhan 1,1
mg), dan untuk wanita usia lebih dari 51 tahun
adalah 1,5 mg setiap hari (kebutuhan 1,3 mg)
Dengan kehamilan dan laktasi, rekomendasi untuk
asupan vitamin meningkat masing-masing menjadi
1,9 mg dan 2,0 mg, [1]. Rekomendasi sebagian
besar didasarkan setelah pemeliharaan
konsentrasi plasma yang memadai (setidaknya 20
nmol / L) dari vitamin [1]. Beberapa menyarankan
rekomendasi perlu ditingkatkan [3,4]. Sampull
depan buku ini memberikan rekomendasi
tambahan untuk vitamin B6 pada kelompok usia
lain.
Kekurangan
Kekurangan vitamin B6 relatif jarang di Amerika
Serikat. Pada 1950-an, defisiensi terjadi pada bayi
karena perlakuan panas yang hebat pada susu
bayi. Panasnya pengolahan menghasilkan reaksi
antara PLP dan є gugus amino lisin dalam protein
susu untuk membentuk pyridoxyl- lisin, yang
memiliki sedikit aktivitas vitamin. Tanda-tanda
defisiensi vitamin B6 (yang dapat terjadi sesedikit
mungkin 2 hingga 3 minggu tetapi bisa memakan
waktu hingga ∼2½ bulan) termasuk ruam
seborheik di wajah, leher, bahu, dan bokong area,
kelemahan, kelelahan, cheilosis, glositis, dan sudut
stomatitis, bersama dengan masalah neurologis
seperti kebingungan, neuropati perifer, dan
(terutama pada bayi) kejang dan kejang.
Hipokromik, mikrositik anemia juga dapat terjadi
karena sintesis heme terganggu. Defisiensi juga
merusak sintesis niacin dari triptofan, dan
menghambat metabolisme homocysteine, yang
mungkin terjadi di hyperhomocysteinemia, faktor
risiko untuk penyakit jantung. Sementara
suplementasi dengan vitamin B6, folat, dan
vitamin B12 telah terbukti menurunkan
konsentrasi homocysteine plasma, bukti yang
menunjukkan penurunan risiko terhadap penyakit
jantung bertentangan. Defisiensi vitamin B6
biasanya diobati dengan sekitar 100 mg vitamin
setiap hari. Kelompok berisiko kekurangan vitamin
B6 terutama orang tua, yang mungkin memiliki
asupan vitamin yang buruk dan mungkin juga
mempercepat hidrolisis PLP dan oksidasi PL; dan
orang-orang yang mengonsumsi alkohol dalam
jumlah berlebihan (alkohol dapat merusak
konversi PN dan PM ke PLP, dan keberadaan
acetaldehyde terbentuk dari metabolisme alkohol
meningkatkan degradasi koenzim). Orang-orang di
berbagai terapi obat juga mungkin beresiko.
Misalnya, isoniazid digunakan untuk mengobati
tuberkulosis mengganggu aktivitas vitamin.
Penicillamine digunakan untuk mengobati
beberapa kondisi autoimun dan penyakit Wilson
menonaktifkan vitamin. Kortikosteroid digunakan
untuk menekan sistem kekebalan tubuh
mempromosikan hilangnya vitamin dari tubuh,
dan antikonvulsan digunakan untuk mengurangi
kejang menghambat aktivitas vitamin. Penggunaan
kontrasepsi oral juga bisa menghasilkan status
vitamin B6 suboptimal.
Toksisitas
Dosis farmakologi vitamin B6 telah dianjurkan
untuk mencegah atau mengobati berbagai
keadaan, termasuk hyperhomocysteinemia, carpal
tunnel syndrome, morning sickness, sindrom
pramenstruasi, depresi, dan otot kelelahan.
Meskipun beberapa hasil yang bermanfaat dari
megadoses vitamin telah dicatat pada orang yang
dipilih, Penggunaan vitamin sembarang bukan
berarti tanpa risiko. Penggunaan berlebihan
pyridoxine (> ∼200 mg / hari) menyebabkan
sensorik dan perifer sakit saraf. Beberapa gejala
termasuk goyah gaya berjalan, kesemutan di
ekstremitas, dan gangguan refleks tendon. Intake
lebih dari 2 g/hari dapat menyebabkan paresthesia
(kesemutan atau mati rasa) di kaki dan tangan dan
terganggu kontrol motorik atau ataksia (hilangnya
kontrol otot refleks). Asupan tinggi juga
tampaknya menyebabkan degenerasi neuron
(Ganglia akar dorsal) di sumsum tulang belakang,
hilangnya mielin, dan degenerasi serabut sensorik
di perifer saraf [4]. Tingkat Intake Toleran untuk
vitamin B6 adalah 100 mg / hari untuk orang
dewasa untuk meminimalkan perkembangan
neuropati. Penilaian Nutriture Konsentrasi PLP
Plasma dianggap sebagai indikator terbaik
penyimpanan jaringan vitamin B6, dengan PLP
plasma <20 nmol / L sugestif kekurangan vitamin,
konsentrasi 20 sampai 30 nmol / L sugestif dari
status marjinal, dan kecukupan diindikasikan oleh
konsentrasi plasma> 30 nmol / L. Beberapa indeks
lain dapat digunakan dalam kombinasi dengan
konsentrasi PLP plasma untuk menilai nutrisii
vitamin B6. Tes fungsi yang biasa digunakan
mengukur xanthurenik ekskresi asam setelah
pemuatan tryptophan (2 g atau 100 mg dari
tryptophan / kg berat badan). Ekskresi asam
Xanthurenik yang sangat tinggi ditemukan pada
defisiensi vitamin B6 karena 3-hydroxykynurenine,
perantara dalam metabolisme triptofan, tidak bisa
kehilangan bagian alanin dan dikonversi menjadi
asam 3-hydroxyanthranilic, sebagaimana
seharusnya terjadi (Gambar 9.15). Sebagai
gantinya, 3-hydroxykynurenine diubah untuk asam
xanthurenic, yang diekskresikan dalam urin lebih
besar dari jumlah normal — yaitu,> 25 mg / 6 jam.
Vitamin B6 kemih (diukur selama beberapa hari
untuk aperiode 1 sampai 3 minggu) dan asam 4-
pyridoxic kemih juga telah digunakan untuk
menilai status vitamin B6. Ekskresi Urin vitamin B6
<0,5 μM / hari atau <20 μg / g kreatinin dan
konsentrasi asam 4-pyridoxic kemih ≤ 3.0 μM /
hari diperkirakan menunjukkan defisiensi. Urin
Ekskresi asam 4-pyridoxic, bagaimanapun,
dianggap menjadi indikator jangka pendek dari
status vitamin B6, dan cutoff nilainya
kontroversial. Mengukur aktivitas transaminase
sebelum dan sesudah menambahkan Vitamin B6
adalah teknik tambahan untuk menentukan Gizi
vitamin B6, terutama status vitamin jangka
panjang. Namun, karena berbagai keterbatasan
dengan tes, tes ini lebih baik digunakan sebagai
tambahan untuk tes yang lain. Indeks
transaminase eritrosit memeriksa aktivitas
glutamat oksaloasetat transaminase (disingkat
GOT atau AST) dan transaminase piruvat glutamat
(disingkat GPT atau ALT) setelah penambahan
vitamin B6. Kekurangan vitamin B6 status
disarankan oleh GOT / AST aktivitas> 1,85 setelah
penambahan vitamin dan dengan GPT / ALT
aktivitas> 1,25 setelah penambahan dari vitamin.