Stability and Compatibility of Morphine-Clonidine Admixtures in

an Implantable Infusion System

Diajukan untuk memenuhi salah satu tugas Mata Kuliah Farmasi Fisik

Disusun Oleh

Andre Prayoga

187014018

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2019
 Stabilitas dan kompatibilitas dari Morphine-Clonidine admixtures dalam
Infusion Sistem Implan
Keith R. Hildebrand, DVM, PhD, Dennis D. Elsberry, DVM, PhD, dan Samuel J. Hassenbusch, MD, PhD

Abstrak
Analgesik nonopioid sering diberikan bersama morfin intratekal untuk meningkatkan
efficacy. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi stabilitas dan kompatibilitas
pencampuran morfin-clonidine dengan sistem infus implan yang biasa digunakan untuk
mengobati pasien sakit. sistem infus yang diisi dengan campuran dan dipertahankan pada 37
C selama 90 hari. Sampel dikumpulkan bulanan. konsentrasi obat ditentukan dengan
menggunakan stabilitas menunjukkan, kromatografi berkinerja tinggi cair. Untuk pengujian
kompatibilitas, bahan ndividu yang terdiri dari jalur fluida perangkat direndam dalam larutan
clonidine dan disimpan pada 37 C untuk berbagai periode sampai 64 minggu dan kinerja
mekanik dievaluasi. Setelah 3 bulan penahanan dalam sistem infus morfin dan clonidine
konsentrasi tetap ≥ 94% dari konsentrasi awal teoritis. Semua bahan perangkat dipertahankan
kinerja mekanik diterima setelah paparan clonidine. Hasil ini menunjukkan bahwa morfin dan
clonidine stabil bila dikombinasikan dalam larutan air dipertahankan pada suhu tubuh dalam
sistem infus implan selama minimal 3 bulan.

Kata kunci
Morfin, clonidine, stabilitas, kompatibilitas, intratekal, pompa implan, rasa sakit
Pendahuluan

Pengiriman intratekal kronis opioid menggunakan sistem infus implan telah menjadi
metode yang diterima untuk pengelolaan jangka panjang dari refrakter sakit parah ke metode
yang lebih tradisional administrasi analgesik. Selain itu, teknologi infus implan
memungkinkan dosis rendah obat untuk masalah kronis dengan meningkatkan kenyamanan
bagi pasien dan dengan penurunan risiko infeksi dibandingkan dengan sistem infus rawat
jalan.
Opioid mewakili kelas yang paling umum digunakan analgesik intratekal untuk nyeri.
Satu-satunya agen disetujui oleh United States Food and Drug Administration untuk infus
intratekal jangka panjang adalah morfin sulfat. Sayangnya, opioid intratekal mungkin
memiliki khasiat yang terbatas dibeberapa pasien, khususnya mereka dengan komponen nyeri
neuropatik signifikan. Mereka dapat menghasilkan efek samping tak neuropatik signifikan.
Mereka dapat menghasilkan efek samping taktertahankan pada beberapa pasiendan eskalasi
dosis dari waktu ke waktu sering diperlukan untuk mempertahankan kontrol nyeri yang
efektif.
Untuk meningkatkan efektivitas dan daya tahan dari manajemen nyeri intratekal,
analgesik lain telah diselidiki sendirian dan dalam kombinasi dengan opioid. Sebuah obat
sering digunakan dalam kombinasi dengan opioid intratekal untuk manajemen nyeri kronis
adalah clonidine hidroklorida, alpha selektif 2 - agonis adrenergik. Menurut survei baru-
baruini diterbitkan dari 413 dokter sakit, 55%, 21%, dan 34% melaporkan masing-masing
menggunakan clonidine intratekal dengan morfin, sebagai monoterapi, atau dengan morfin
dan bupivacaine.
Sementara admixtures morfin-clonidine sering digunakan, morfin dan stabilitas
clonidine dalam larutan air dipertahankan pada suhu tubuh dan kompatibilitas dengan sistem
infus implan belum dikonfirmasi. isi ulang pompa umumnya diperlukan hanya 4 sampai 6
kali pertahun, yang mencerminkan dosis intratekal rendah yang dibutuhkan untuk mengelola
rasa sakit kronis dan volume waduk 18-mL pompa infus implan yang paling umum
digunakan. Oleh karena itu, penting bahwa solusi obat bebas pengawet tetap stabil pada suhu
tubuh untuk interval berkepanjangan. Obat atau admixtures obat yang menurunkan secara
signifikan atau bentuk endapan dalam reservoir infus tidak cocok untuk digunakan intratekal
berkepanjangan. Meskipun bahan cairan jalur sistem infus ini biasanya dipilih karena
ketahanan mekanik dan kimia mereka, integritas material dan kinerja perangkat tidak dapat
meyakinkan kecuali sistem infus tertentu diuji dengan larutan obat tertentu atau campuran
obat. Stabilitas dan kompatibilitas bupivacaine dan hydromorphone dengan SynchroMed ®
sistem infus berikutpaparan kronis pada kondisi klinis digunakan simulasi telah dibuktikan
sebelumnya.
Stabilitas dan bahan kompatibilitas morfin sulfat (Infumorph ® . Cherry Hill, NJ)
dengan sistem yang digunakan implan infus (SynchroMed, Minneapolis, MN)telah
ditunjukkan sebelumnya (Medtronic data pada file). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
menyelidiki: 1) stabilitas pencampuran morfin sulfat dan clonidine hydrochlorida (HCl) di
sistem pengiriman ini, dan 2) kompatibilitas clonidine HCl dengan bahan perangkat yang
terdiri dari jalur cairan dari sistem pengiriman.

Metode
Morfin-Clonidine Admixture Stability
Dua admixtures yang berbeda morfin sulfat dan clonidine HCl dalam larutan air bebas
pengawet dievaluasi untuk stabilitas: 20 mg morfin + 0,05 clonidine mg per mililiter
(Admixture A) dan 2,0 mg morfin +1,84 clonidine mg per mililiter (AdmixtureB).
admixtures khusus ini dipilih untuk: 1) mewakili kombinasi yang ekstrim (yaitu, konsentrasi
tinggi satu agen dengan konsentrasi rendah dari agen kedua) yang dapat digunakan secara
klinis dan 2) meningkatkan interaksi molekul ini dalam solusi untuk memverifikasi apakah
reaksi kimia terkait dengan kerugian atau degradasi obat baik terjadi. Admixture A dibuat
dengan menggabungkan 80,0 mL morfin sulfat (Infumorph, 25 mg / mL), 2,5 ml clonidine
HCl, USP (2,0 mg / mL) dan 17,5 ml 0,9% natrium klorida untuk injeksi. Admixture B dibuat
dengan menggabungkan 8,0 ml morfin sulfat dan 92 ml clonidine HCl. Setiap campuran
dievaluasi dalam tiga sistem infus yang terdiri dari pompa SynchroMed EL melekat pada
elastomer silikon intratekal kateter (Medtronic, MN). Setelah mengeluarkan air steril dan
kemudian membilas waduk pompa dengan larutan campuran beberapa kali, waduk pompa
yang diisi ulang dengan larutan campuran baru disiapkan. Sistem infus dipertahankan pada
37 C untuk mensimulasikan implan klinis. Pada interval bulanan selama tiga bulan, masing-
masing pompa diprogram pada tingkat infus maksimal untuk memberikan sampel 4-mL.
Sampel dikumpulkan dari kateter dari setiap sistem infus untuk penentuan konsentrasi
morfin dan clonidine. Tidak ada isi ulang yang dilakukan pada reservoir pompa selama
periode pengujian 90 hari pertama. Setelah periode tes awal ini, waduk pompa dikosongkan,
dan diisi ulang dengan campuran baru disiapkan dan prosedur pengumpulan sampel
dilanjutkan selama tiga bulan. Konsentrasi morfin dan clonidine ditentukan pada setiap titik
waktu bulanan ditentukan dalam rangkap dan dinyatakan sebagai persentase dari
obatkonsentrasi yang terkandung dalam solusi awal teoritis.
Selain mengevaluasi stabilitas kimia dari masing-masing obat, kompatibilitas fisik
morfin dan clonidine dalam larutan dinilai dengan visual memeriksa semua sampel yang
dikumpulkan dari setiap sistem infus. Secara khusus, sampel yang dikumpulkan pada interval
bulanan dinilai untuk warna dan kejernihan.

Clonidine Device Compatibility

Sejak pengujian sebelumnya telah mengkonfirmasi kompatibilitas jangka panjang
morfin sulfat dengan sistem infus SynchroMed (Medtronic data pada file), percobaan
dilakukan untuk menilai efek dari kontak yang terlalu lama clonidine HCl, USP (2 mg / mL)
atau air steril untuk injection (kontrol kendaraan) pada sifat mekanik bahan yang terdiri dari
jalur minyak dari sistem infus. Setiap bahan diinkubasi dengan larutan clonidine terkandung
dalam disegel, botol kaca steril pada rasio mendekati volume yang obat untuk rasio luas
permukaan material dari sistem pengiriman yang sebenarnya. Vial dipertahankan pada 37 C
dengan agitasi mekanik konstan untuk 64 minggu. solusi clonidine diganti dengan solusi
segar setiap 16 minggu. sampel bahan dikumpulkan berikut 1, 2, 4, 8, 16, 32, dan 64 minggu.
pH solusi bahan-terkena clonidine ditentukan pada 1, 2, 4, 8, dan 16 minggu menggunakan
pH meter dikalibrasi. kekuatan tarik dan persen elongasi pada titik istirahat dari bahan
elastomer dinilai menggunakan mesin pull-tester. laju bahan elastomer dinilai menggunakan
mesin pull-tester. laju bahan elastomer dinilai menggunakan mesin pull-tester. laju aliran (air
steril untuk injeksi pada 5 psi) melalui bahan filter bacterialretentive dievaluasi. Dalam
perangkat utuh, ini saringan 0,22 mikron terletak antara reservoir obat dan kateter intratekal.
Untuk menilai fungsi utama dari sistem infus berikut kontak yang terlalu lama dengan
pencampuran morfin-clonidine, akurasi volume cairan dikeluarkan oleh masing-masing
sistem infus ditentukan setelah 90 hari dari paparan campuran. Hal ini dilakukan
denganmengumpulkan output cairan kateter ke dalam pembuluh, akurat berat volume, dan
membandingkan nilai ini eksperimen dengan nilai teoritis diharapkan berdasarkan tingkat
pengiriman dan pengumpulan waktu diprogram.

Peralatan dan Kondisi analitis

Stabilitas analisis untuk kedua morfin sulfat dan clonidine HCl dilakukan dengan
menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Untuk analisis morfin, fase diam
adalah Alphabond ® ( Deerfield, IL) SI morfin, 125A kolom (300 3,9 mm, 10- m ukuran
partikel) 125A kolom (300 3,9 mm, 10- m ukuran partikel) 125A kolom (300 3,9 mm, 10-
m ukuran partikel) dipertahankan pada 40 C; fase gerak adalah 72/28/1 (V / V dipertahankan
pada 40 C; fase gerak adalah 72/28/1 (V / V / V) campuran 5 mM heptana sulfonat asam /
metanol / asam asetat. Detektor ultraviolet-visible ditetapkan pada 280 nm. laju alir fase
gerak adalah konstan pada 1,2 mL / menit. Volume injeksi sampel adalah 25 L. Metode ini
menit. Volume injeksi sampel adalah 25 L. Metode ini ditampilkan linearitas yang baik
(koefisien korelasi >0.999 diberbagai 0,07549-0,30347 mg / mL) dan presisi (koefisien
variasi 1%) dengan akurasi 97,4-101,6% berdasarkan sampel rangkap tiga dari tiga
pengenceran masing-masing campuran. Batas kuantifikasi adalah sekitar 0,361 µg / mL.
Untuk analisis clonidine, fase diam adalah Hypersil sebuah ® BDS (Deerfield, IL) C
8 Kolom (150 4.6 mm, 3 m ukuran partikel) dipertahankan pada 40 C; fase gerak ukuran
partikel) dipertahankan pada 40 C; fase gerak terdiri dari elusi gradien dimulai dengan 85%
fase gerak A: 15% fasa bergerak B dan berubah untuk 0% fasa bergerak A: 100% fasa
bergerak B selama 28 menit di mana fase gerak A 1,0 mL asam fosfat + 799 mL air + mana
fase gerak A 1,0 mL asam fosfat + 799 mL air + 200 mL methanol + 6,5 g natrium 1-
octanesulfonate dan fase gerak B 1,0 mL asam fosfat + 349 mL air + 650 mL methanol + 6,5
g natrium 1-octanesulfonate. Detektor ultraviolet-visible ditetapkan pada 220 nm. laju alir
fase gerak konstan pada 1,0 mL / menit. Volume injeksi sampel adalah 15 L. 1,0 mL / menit.
Volume injeksi sampel adalah 15 L. Metode ini ditampilkan linearitas yang baik (koefisien
korelasi >0.999 diberbagai 0,02481-0,08288 mg / mL) dan presisi (koefisien variasi 1%)
dengan akurasi 99,5 105% berdasarkan suntikan rangkap tiga dari tiga pengenceran masing-
masing campuran. Batas kuantifikasi adalah sekitar84,7 ng / mL
Untuk setiap metode analitis, percobaan degradasi paksa dilakukan untuk
memvalidasi bahwa metode yang menunjukkan stabilitas. standar khusus, baru disiapkan dari
keduaadmixtures terkena kondisi berikut: asam (pH 1 3), basis admixtures terkena kondisi
berikut: asam (pH 1 3), basis (11 pH 13), oksidasi (3% hidrogen peroksida), suhu tinggi (11
pH 13), oksidasi (3% hidrogen peroksida), suhu tinggi (90 C), dan cahaya (1.2m jam lux).
Solusi dipertahankan (90 C), dan cahaya (1.2m jam lux). Solusi dipertahankan dalam kondisi
stres selama 72 jam dan satu minggu. Aliquot dari setiap kondisi degradasi paksa dianalisis
menggunakan HPLC untuk spesifisitas dengan diodearray analisis spektral untuk menentukan
kemurnian puncak senyawa induk. Alkaline dan tegangan termal mengakibatkan kerugian
terbesar dari morfin sulfat (89% dan 90% dari konsentrasi awal tetap setelah satu minggu,
masing-masing) dengan kemurnian puncak morfin yang tersisa>0,9987. Terlepas dari kondisi
stres,clonidine HCl tetap 97% dari konsentrasi awal dengan clonidine HCl tetap >97% dari
konsentrasi awal dengan kemurnian orangtua puncak tersisa>0,9997 untuk semua tapi
menderita penyakit sangat asamions di mana puncak kemurnian menurun menjadi 0,9745.

HASIL

Morfin-Clonidine Admixture Stabilitas

Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1 dan 2, morfinsulfat dan clonidine konsentrasi
HCl admixtures A dan Btetap di 94% dari konsentrasi awal teoritis berikut 90 hariinkubasi
dalam sistem infus pada 37 C. SynchroMedpompa yang disediakan oleh produsen diisi
dengan airsteril yang harus dikeluarkan sebelum digunakan.Meskipun beberapa bilasan
dengan larutan campuransetelah pengangkatan air steril dan pembersihan awaldari sistem
pengiriman dengan pembilasan selama 30menit sebelum pengumpulan sampel, sampel waktu
noltampaknya sedikit diencerkan. Hal ini terlihat daripenurunan konsentrasi (dibandingkan
dengan yangdiharapkan teoritis) dan peningkatan berikutnya dalamkonsentrasi di 36-hari titik
waktu untuk kedua morfin danclonidine di kedua admixtures. Setelah penurunan takterduga
awal ini dalam konsentrasi, konsentrasi masing-masing obat dalam setiap campuran
meningkat dan tetap relatif stabil selama 90-hari percobaan. Selainitu, untuk tahap isi ulang
kedua penelitian (Tabel 1 dan 2,kolom terakhir), pengenceran awal ini tidak jelas
sebagaisolusi sisa dalam reservoir pompa adalah solusicampuran dari tahap awal studi, tidak
air steril. Karenaartefak pengenceran dalam sampel waktu-nol, datadinormalisasi terhadap
konsentrasi obat teoritis solusicampuran baru-siap.
 Sebuah studi stabilitas berikutnya menggunakan sisteminfus yang sama seperti yang
digunakan untuk studi 90-hariawal dilakukan setelah reservoir pompa dikosongkan, dandiisi
ulang dengan larutan obat segar. Hasil ini disajikandalam kolom terakhir dari Tabel 1 dan 2
lebih lanjutmenunjukkan bahwa morfin sulfat dan clonidine HCl yangstabil seperti
pencampuran sementara disimpan di bawah kondisi klinis digunakan simulasi. konsentrasi
morfin tetap di96% dan kira--kira 100% dari konsentrasi awal untuk admixtures A dan
B, masing-masing. konsentrasi clonidine tetap di97% dan 98%konsentrasi awal untuk
admixtures A danB, masing-masing. Ketika admixtures diperiksa secaravisual untuk warna
dan kejelasan (kompatibilitas yaitu,fisik), Admixture B tetap jelas dan tidak berwarna
seluruhkedua periode uji 90day berturut-turut. Campuran A(mengandung konsentrasimorfin
lebih tinggi) ditampilkanwarna yang jelas tapi cahaya-kuning segera setelahpersiapan;
campuran ini ditampilkan penampilan fisik yangsama untuk setiap periode uji 90 hari
berturut-turut.perubahan warna sedikit ini mungkin karena pembentukansejumlah
kecilproduk oksidasi: pseudomorphine danmorfin n-oksida. 14 solusi clonidine diinkubasi
dengan bahanperangkat individu untuk pengujian kompatibilitas jugadiperiksa secara visual
dan tetap jelas dan tidak berwarnauntuk semua interval paparan materi. pH clonidine
tidakterpengaruh mengikuti paparan 16-minggu untuk setiapmateri perangkat (Tabel 3).
 Kompatibilitas clonidine-PerangkatMeskipun perubahan kecil tapi signifikan secara
statistikdalam beberapa bahan, semua bahan perangkat terkenasolusi clonidine (2 mg / mL)
berikut 64 minggu pada 37 Cmenunjukkan kinerja mekanik diterima (Tabel 4). Kekuatantarik
dari elastomer digunakan untuk pompa tabung sedikitmeningkat setelah paparan clonidine
dengan penurunanbersamaan dalam persen elongasi tapi masih dalam batas
yang dapat diterima untuk digunakan dalam systempengiriman. Demikian juga, kateter
tabung juga menunjukkansedikit peningkatan namun secara statistik signifikan dalam
kekuatan tarik setelah paparan clonidine tetapi tidak perubahan yang signifikan dalam persen
elongasi. Berikut 64minggu, bahan filter terkena clonidine mengalami penurunan
yang kecil tapi signifikan secara statistik pada laju aliran dibandingkan dengan
bahankendaraan terpajan.Pada akhir dua periode uji 90 hari, akurasi sistemaliran infus
ditentukan untuk masing-masing enam sistemyang digunakan untuk pengujian stabilitas
campuran.Ketika dinyatakan sebagai persen dari volume aktual dikirimkan ke teoritis volume
sampel diprogram, semuapompa terus melakukan sesuai dengan spesifikasiproduk.

DISKUSI
Meskipun manajemen nyeri keras menggunakan administrasi intratekal analgesik
jangka panjang dengansistem infus implan telah menjadi praktek klinis diterima,metode ini
menyajikan beberapa tantangan yang unik mengenai stabilitas agen farmasi (s) disampaikan.
Duatantangan utama meliputi: (1)persyaratan untuk menggunakan formulasi bebaspengawet
dan (2) penyimpanan lama dari formulasi padasuhu tinggi (yaitu, suhu tubuh) dalam reservoir
sistempengiriman. analgesik lain dapat ditambahkan ke infusatepengobatan karena tidak
memadai khasiat atau efeksamping yang berhubungan dengan monoterapi opioid.
Dalam kasus ini kompatibilitas kimia dan fisik darikomponen obat individu dari solusi
campuran juga harus hati-hati dinilai. admixtures clonidine-morfin dapatmemberikan
beberapa keunggulan dibandingkanmonoterapi opioid untuk manajemen nyeri
intratekaljangka panjang. Penambahan clonidine tampaknya lebihefektif daripada monoterapi
opioidterhadap nyerineuropatik, dan banyak sindrom nyeri melibatkan keduakomponen
neuropatikdan nociceptive. Karena clonidinemengaktifkan populasi reseptor saraf yang jelas
berbedadari yang diaktifkan oleh morfin (alpha 2 - adrenergik vsmu-opioid) dalam sumsum
tulangbelakang, aditif dananalgesik berpotensi sinergisdapat dihasilkan.Menggunakan dosis
yanglebih rendah dari agenini dalam kombinasi yang bertentangan dengan dosis yang lebih
tinggiterkait dengan monoterapi memungkinkan beberapa hasil yang diinginkanyang akan
dicapai:1) mengurangi efek samping (misalnya, morfin-induceddepresi pernafasan, clonidine-
diinduksi hipotensi) dan 2)desensitisasi mengurangi reseptor dan toleransi analgesik.
Stabilitas jangka panjang dan kompatibilitas morfinsulfat dalam sistem SynchroMed
telah ditetapkansebelumnya (data Medtronic pada file). Selain itu,stabilitas jangka
panjangdari solusi clonidine bebaspengawet telah dilaporkan sebelumnya.Whenclonidine
HCl (0.1mg/mL) was stored at 55 C in glass vialsfor 6 weeks, no loss in potency (as
determined using astability-indicating HPLC method) or changes in the coloror clarity of the
clonidine solution were apparent. Whenformulated in saline at concentrations of 0.15 and
0.5mg/mL,minimal detectable loss of clonidine HCl (asdetermined using a stability-
indicating HPLC method)occurred after three months at 37 C and for up to 24months at 4 and
23 C.Andclonidine (30 g/mL) has been previously reported. 19 Thesesolutions were
preservative free,stored for 90 days,protected from light, and analyzed using HPLC. This
studyused themorphine HCl (commonly available in Europe)rather than morphine sulfate (the
only morphine saltavailable in the US) with the drug solution stored in plasticambulatory
pump cassettes at room temperature. Underthese conditions, none of the three drugs declined
inconcentration after 90 days. The solution remained clearand colorless. Christie and
colleagues 20 reported thestability of a similar three-component admixture.Specifically,
preservative-free injectable solutions of eachcomponent were added to produce a final
admixturecontaining morphine sulfate (0.2 mg/mL), bupivacaine HCl(1.5 mg/mL) and
clonidine HCl (30 g/mL) that was storedin polypropylene syringes for 1 hour at room
temperature.This admixture showed no physical incompatibilityfollowing macroscopic and
microscopic examination andno loss of potency of any component as assessed by
GC/MS. Another study reported the stability of morphinesulfate (2 mg/mL) with
clonidineHCl (75 g/mL) in preservative-freesterile saline stored in polyvinyl-chloride pump
cassettesfor 14 days at 35 C. The concentrations of both agentsremained greater than 98%
underthese conditions. In arecent study, the stability of clonidine HCl (200 g/mL)
incombinationwith baclofen (1 mg/mL) was reported. Intrathecalinfusion of baclofen-
clonidineadmixtures has been usedclinically to treat intractable chronic pain and
spasticity.Whenstored in glass vials at 37 C for 10 weeks, no loss ofclonidine or baclofen was
detected using astability-indicating HPLC method. In addition, no changesin coloror turbidity
were detected over the10-week storageperiod.
This report is the first that specifically addresses thelong-term stability and
compatibility of morphine-clonidineadmixtures stored in a commonly used
implantabledelivery system at 37 C. Results from this study indicatethat admixtures of
morphine sulfate and clonidine HCl arechemically and physically stable within the
SynchroMedinfusion system for at least 3 months. This time period isan acceptable standard
interval for pump reservoir refillsapplied to implantable infusion pumps used for treatmentof
chronic pain. The compatibility of these admixtures withthe delivery system is supported by
the fact that allinfusion systems continued to accurately dispensemedication over two 90-day
test periods. In addition, alldevice materials exposed to clonidine HCl (2 mg/mL) foras long
as 64 weeks maintained appropriate integrity andmechanical function. Although
compatibility testingofclonidinemorphine admixtures was not performed withindividual
device materials, the compatibility of morphineand clonidine alone with these materials in
conjunctionwith the chemical stability of clonidine-morphineadmixtures supports the use of
these admixtures withSynchroMed.