MUTASI GEN KIRSTEN RAT SARCOMA VIRAL ONCOGEN HOMOLOG (K RAS)

SEBAGAI PENYEBAB KARSINOMA KOLOREKTAL DAN TERAPINYA

ABSTRAK

Karsinogenesis kanker kolorektal merupakan proses multi-step, melibatkan berbagai

abnormalitas genetic. Dewasa ini insiden kejadian kanker kolorektal merupakan jenis kanker
keempta terbanyak di dunia dengan jumlah 694.000 kematian setiap tahunnya. Salah satu
penyebab kolorektal karsinoma adalah mutasi gen kirsten rat sarcoma viral oncogen homolog (K
RAS) dan sering ditemukan pada tumor ini. K RAS adalah gen yang menyandi protein K RAS,
suatu produk proto-onkogen yang merupakan komponen penting pada jalur pensinyalan sel dari
reseptor permukaan sel untuk mengontrol proliferasi, diferensisasi dan kematian sel. Kebanyakan
mutasi dijumpai pada kodon 12, 13, dan 61 dari ekson 1. Protein K RAS mutan akan
menyebabkan aktivasi persisten dari sinyal pertumbuhan survival sel. Pemeriksaan adanya
mutasi pada gen K RAS memegang peranan penting pada prognosis dan terapi kanker kolorektal.
Antibodi monoclonal yang telah diijinkan untuk penggunannya oleh FDA untuk indikasi kanker
kolorektal adalah cetuximab.

BAB I PENDAHULUAN

Latar belakang

Kanker kolorektal atau kolorektal karsinoma adalah suatu penyakit neoplasma yang ganas yang
berasal atau tumbuh di dalam struktur saluran usus besar (kolon) dan atau rectum (American
Cancer Society, 2014). Dewasa ini insiden kejadian kolorektal karsinoma merupakan jenis
kanker keempat terbanyak di dunia dengan jumlah 694.000 kematian setiap tahunnya (WHO,
2012). Di Indonesia, rata-rata angka penderita kolorektal karsinoma mencapai 19,1 per 100.000
populasi laki-laki di Indonesia dan 15,6 per 100.000 populasi perempuan di Indonesia (). Di Bali,
berdasarkan registrasi kanker yang berbasis patologi, kanker ini merupakan keganasan keempat
tersering setelah kanker serviks uteri, payudara dan nasofaring (DEPKES RI, 2007). Pada
populasi umum, Angka kejadian kolorektal karsinoma mulai meningkat pada usia 40-50 tahun
dan puncaknya pada usia 75 tahun (American Cancer Society, 2014).

Kanker merupakan penyakit genetik karena dalam prosesnya terjadi alterasi genetik yang
multistep. Salah satunya adalah mutasi pada gen K Ras dan merupakan langkah penting dalam
pengembangan berbagai jenis kanker salah satunya adalah kolorektal karsinoma. Model
karsinogenesis kolorektal karsinoma pertama kali diperkenalkan oleh Fearon dan Vogelstein
pada tahun 1990. Model ini menunjukkan perubahan-perubahan gen pada setiap tahapan
perkembangan tumor (Rosai J, 2011). Dari kajian epidemiologi, adanya pengaruh lingkungan
yang sangat besar, khususnya diet, memainkan peran nyata pada penyebab dari kolorektal
karsinoma khususnya pada kanker kolon.

Kunci utama keberhasilan penganganan karsinoma ini adalah ditemukannya kanker dalam
stadium dini, sehingga terapi kuratif dapat dilakukan. Namun, sebagian besar penderita di
Indonesia berobat dalam stadium lanjut sehingga angka survival rendah.

Melalui materi ini, pengetahuan tentang karsinogenesis pada Kolorektal karsinoma akan
memberikan kontribusi terhadap pencegahan dini terjadinya kasus baru dan komplikasinya
melalui pendekatan faktor risiko.

Rumusan masalah

1. Bagaimana karsinogenesis kolorektal karsinoma?

2. Hal apa saja yang dapat dilakukan sebagai langkah pencegahan dini pada kasus
kolorektal karsinoma?

Tujuan

Mengetahui karsinogenesis kolorektal karsinoma dan hal-hal yang dapat dilakukan sebagai
langkah pencegahan dini terjadinya kasus baru dan komplikasinya melalui pendekatan factor
risiko

Manfaat
1. Makalah ini diharapkan dapat memberikan informasi tentang karsinogenesis pada
kolorektal karsinoma sebagai acuan pencegahan dini terjadinya kasus baru dan
kompilkasinya melalui pendekatan faktor risiko

2. Bagi penulis, mendapat tambahan pengetahuan dan wawasan mengenai karsinogenesis

kolorektal karsinoma
BAB II

PEMBAHASAN

A. Gen K RAS

Kirsten rat sarcoma viral oncogen homolog (K RAS) merupakan protein pada manusia
yang dikodekan oleh gen K Ras dan merupakan komponen penting pada jalur
pensinyalan dari reseptor permukaan sel untuk mengontrol proliferasi, diferensiasi dan
kematian sel.
K RAS berlokasi pada kromosom 12 lengan p pada posisi 12.1. K ras diaktifkan
oleh adanya signal ekstraseluler (faktor pertumbuhan, sitokin atau hormone yang
berikatan dengan reseptor permukaan sel. Selanjutnya ras berikatan dengan molekul
guanosin diphosphate (GDP) (ras yang inaktif) akan mengalami konversi menjadi
guanosin triphospahate (GTP) (ras aktif). Pada saat aktif maka signal ekstraseluler akan
ditransmisikan ke inti sel. Tranduksi signal oleh ras ini akan mengaktifkan gen yang
terlibat dalam pertumbuhan sel, diferensisasi dan survival.
Mutasi K RAS berperan pada karsinogenesis dari banyak jenis keganasan
termasuk karsinoma kolorektal.

B. Kanker Kolorektal

 Definisi Kanker Kolorektal

Karsinoma kolorektal adalah penyakit tumor ganas yang berasal dari mukosa
kolon (bagian terpanjang dari usus besar) atau rectum (bagian kecil terakhir dari
usus besar sebelum anus). Sebagian besar Kanker kolorektal adalah tipe kanker
adenocarcinomas (kanker yang berasal dari sel yang membuat dan melepaskan
lendir atau cairan lainnya) (Parkway Cancer Centre, 2014). Kanker kolorektal
dapat digolongkan terpisah menjadi kanker kolon atau kanker rectum, tergantung
letak kanker itu dimulai (American Cancer Society, 2014).

 Anatomi Colon dan Rektum

 Kolon dan rectum adalah bagian dari sistem pencernaan, yang sering disebut
sistem gastrointenstinal (GI). Usus besar atau colon berbentuk tabung muscular
berongga dengan panjang 1,5 m (5 kaki) dan diameter sekitar 6,5 cm (2,5 inchi)
tetapi makin dekat anus diameternya semakin kecil. Colon memiliki 6 bagian
yakni:

1) Bagian pertama adalah Caecum, bagian itu diawali oleh kantong kecil bagian pertama
intestinum crassum dan beralih menjadi colon ascendens. Caecum terletak dalam
kuadran kanan bawah, yakni dalam fossa iliaca, dengan panjang dan lebar sekitar 6
cm dan 7,5 cm. Biasanya hampir seluruh caecum dibungkus oleh peritoneum dan
dapat diangkat dengan mudah, tetapi caecum tidak memiliki mesentrium.

2) Bagian kedua adalah colon ascendens melintas dari caecum ke arah kranial pada sisi
kanan cavitas abdominalis ke hepar, dan membelok ke kiri membentuk fossa
paracolica. Colon ascendens terletak di sepanjang sisi kanan dinding abdomen dorsal,
tetapi disebelah ventral dan pada sisi-sisinya tertutup oleh peritoneum.

3) Bagian ketiga adalah colon transversum, bagian intestinum crassum terbesar dengan
panjang sekitar 45-50 cm. Bagian intestinum crassum ini melintasi abdomen dari
flextura coli dextra ke flextura coli sinistra, dan di sini membelok ke arah kaudal
menjadi colon descendens. Colon transversum dapat bergerak bebas karena
bergantung pada mesocolon, mesentrium yang bersifat mobil.

4) Bagian keempat adalah colon descendens yang melintas retroperitoneal dari flexura
coli sinistra ke fossa iliaca sinistra dan disini beralih menjadi colon sigmoideum.
Panjang colon descendens kurang lebih 25 cm, terletak di belakang peritoneum dan
bersambung dengan sigmoid.

5) Bagian kelima adalah colon sigmoideum, jerat usus berbentuk S dengan panjang
sekitar 40 cm dan menghubungkan colon descendens dengan rectum. Colon
sigmoideum meluas dari tepi pelvis sampai segmen sacrum ketiga, untuk beralih ke
rectum.
6) Bagian keenam adalah rectum, bagian akhir intestinum crassum yang terfiksasi
dengan panjang 15cm. Dua pertiga bagian distal rectum terletak di rongga pelvic,
sedangkan sepertiga bagian proksimal terletak di rongga abdomen dan relative
mobile. Kedua bagian ini dipisahkan oleh pori reflectum dimana bagian anterior lebih
panjang dari posterior. Ke arah kaudal rectum beralih menjadi canalis analis.

 Epidemiologi

Pada tahun 2012, kolorektal karsinoma merupakan jenis kanker keempat terbanyak di
dunia dengan jumlah 694.000 kematian setiap tahunnya (WHO, 2012). Di Indonesia,
rata-rata angka penderita kolorektal karsinoma mencapai 19,1 per 100.000 populasi laki-
laki di Indonesia dan 15,6 per 100.000 populasi perempuan di Indonesia. Di Bali,
berdasarkan registrasi kanker yang berbasis patologi, kanker ini merupakan keganasan
keempat tersering setelah kanker serviks uteri, payudara dan nasofaring (DEPKES RI,
2007). Pada populasi umum, Angka kejadian kolorektal karsinoma mulai meningkat pada
usia 40-50 tahun dan puncaknya pada usia 75 tahun (American Cancer Society, 2014).

 Faktor-Faktor yang Mempengaruhi

Adapun beberapa factor yang mempengaruhi kejadian Kanker colorectal yaitu:

1) Mutasi Gen K RAS

2) Umur
Kanker colorectal sering terjadi pada usia tua. Lebih dari 90% penyakit ini menimpa
penderita di atas usia 40 tahun, dengan insidensi puncak pada usia 60-70 tahun
(lansia). Kanker colorectal ditemukan di bawah usia 40 tahun yaitu pada orang yang
memiliki riwayat colitis ulseratif atau polyposis familial.
3) Aktivitas fisik rendah
 Johnson CM, Wei C, Ensor JE, Smolenski DJ, Amos CI, Levin B, Berry DA. Meta-
analyses of colorectal cancer risk factors. Cancer Causes and Control (Apr 2013)
4) Peningkatan BMI (Body Mass Index)

5) Polip kolorektal, adalah pertumbuhan tumor pada dinding sebelah dalam usus besar
dan rektum. Sering terjadi pada usia di atas 50 tahun. Kebanyakan polyp ini adalah
 tumor jinak, tetapi sebagian dapat berubah menjadi kanker. Menemukan dan
mengangkat polyp ini dapat menurunkan risiko terjadinya kanker kolorektal.

6) Faktor Genetik

Riwayat kanker kolorektal pada keluarga, bila keluarga dekat yang terkena (orangtua,
kakak, adik, atau anak), maka risiko untuk terkena kanker ini menjadi lebih besar,
terutama bila keluarga yang terkena tersebut terserang kanker ini pada usia muda.
Kelainan genetik, perubahan pada gen tertentu akan meningkatkan risiko terkena
kanker kolorektal. Bentuk yang paling sering dari kelainan gen yang dapat
menyebabkan kanker ini adalah hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC),
yang disebabkan adanya perubahan pada gen HNPCC. Sekitar tiga dari empat
penderita cacat gen HNPCC akan terkena kanker kolorektal, di mana usia yang
tersering saat terdiagnosis adalah di atas usia 44 tahun.

7) Faktor lingkungan
Kanker colorectal timbul melalui interaksi yang kompleks antara factor genetic dan
factor lingkungan. Sejumlah bukti menunjukkan bahwa lingkungan berperan penting
pada kejadian kanker colorectal. Risiko mendapat kanker colorectal meningkat pada
masyarakat yang bermigrasi dari wilayah dengan insiden kanker colorectal rendah ke
wilayah dengan risiko kanker colorectal yang tinggi. Hal ini menmbah bukti bahwa
lingkungan sentrum perbedaan pola makanan berpengaruh pada karsinogenesis.
8) Faktor makanan
 Serat
Makanan mempunyai peran penting pada kejadian kanker colorectal.
Mengkonsumsi serat sebanyak 30gr/hari terbukti dapat menurunkan risiko
timbulnya kanker colorectal sebesar 40% dibandingkan orang yang hanya
mengkonsumsi serat 12gr/hari. Serat makanan ini akan menyerap air di dalam
colon, sehingga volume feses menjadi lebih besar dan akan merangsang syaraf
pada rectum, sehingga menimbulkan keinginan untuk defekasi
 Daging
 Di bali, sebagian besar umat hindu sering mengonsumsi daging babi panggang
disamping untuk keperluan upacara. Menurut National Cancer Institute, beberapa
jenis daging yang dibakar akan menimbulkan racun dan terbentuk produk yang
mutagenik (karsinogen). Hal ini dapat memicu keganasan pada sistem pencernaan
seperti kolorektal karsinoma. (National Cancer Society, 2014)

9) Gaya hidup
 Diet, makanan tinggi lemak (khususnya lemak hewan) dan rendah kalsium, folat
dan rendah serat, jarang makan sayuran dan buah-buahan, sering minum alkohol,
akan meningkatkan risiko terkena kanker kolorektal.

 Merokok, dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker ini.

C. Mutasi Gen K RAS

Untuk mendeteksi mutasi K RAS pada jaringan kanker kolorektal dapat dilakukan dengan
beberapa metode. Tehnik yang sering dilakukan secara garis besar dikelompokkan menjadi 2
kategori yaitu DNA sequencing dan real-time PCR.

Mutasi K RAS ditemukan pada 10-15% kasus adenoma yang berukuran kurang dari 1
cm, dan 30-60% kasus adenoma yang berukuran lebih dari 1 cm, pada kasus kanker
kolorektal.

Karsinogenesis kanker kolorektal pertama kali diajukan oleh Fearon dan Vogelstein pada
tahun 1990 yaitu berupa ‘adenoma-carcinoma sequence’. Model Fearon dan Vogelstein ini
menunjukkan adanya perubahan berbagai macam gen pada setiap tahapan perkembangan
morfologi tumor mulai dari mukosa normal hingga menjadi kanker invasif.

K RAS merupakan famili protein Ras yang terikat membrane sel dan terlibat dalam salah
satu jalur epidermal growth factor receptor (EGFR), jalur pensignalan yang akan teraktivasi
jika ada ikatan antara faaktor pertumbuhan dengan receptor permukaan (EGFR). Setelah
protein RAS, kaskade berikutnya adalah RAF, MEK dan pada akhirnya MAPK yang
selanjutnya mentransmisikan signal ekstrsel menuju inti. Di inti, akan terjadi aktivasi faktor
transkripsi atau modifikasi histon atau kromatin, yang pada akhirnya akan mempengaruhi
angiogenesis, proliferasi, apoptosis, diferensisasi dan metastasis tumor.

Adanya mutasi K RAS pada pasien dengan kanker kolorektal metastastatik, akan
menyebabkan suatu resistensi terhadap terapi anti-EGFR (Jean-Yves Douillard, 2013).

D. Terapi Mutasi Gen K RAS

Terapi

Terapi karsinoma kolorektal selama ini meliputi bedah, radiasi dan agen kemoterapi yang
merusak sel normal selain sel kanker. Karena itu sekarang dikembangkan berbagai terapi anti
kanker yang bekerja mengeliminasi sel kanker tanpa merusak sel normal secara berlebih.
Salah satu terapi dengan prinsip tersebut adalah terapi berbasis antibody monoclonal yang
mentargetkan penanda khusus yang diekspresikan sel kanker.

Antibodi monoclonal yang telah diijinkan untuk penggunannya oleh FDA untuk indikasi
kanker kolorektal adalah cetuximab. Cetuximab bekerja mentargetkan gen Epidermal Growth
Factor Receptor (EGFR) yang diekspresikan berlebih oleh sel kanker. Aktivasi gen EGFR
secara berlebih akan meningkatkan proliferasi sel dengan menginduksi aktivitas gen lainnya.
salah satunya adalah aktivitas MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) yang melibatkan
gen ras.

Mutasi pada gen ras akan menyebabkan perubahan konformasi protein sehingga protein Ras
(GTPase) selalu aktif. Pada kanker kolon, 30-50% mutasi terjadi pada gen KRAS. Mutasi
gen KRAS umumnya dijumpai dijumpai pada kodon 12, 13, dan 61.

Selain itu pentingnya tes mutasi gen K RAS terbukti dengan terbitnya rekomendasi oleh
FDA, NCCN dan ASCO sebelum pemberian cetuximab.
BAB III

Kesimpulan

Kanker kolorektal adalah suatu penyakit neoplasma yang ganas yang berasal atau tumbuh di
dalam struktur saluran usus besar (kolon) dan atau rectum. Karsinoma colon dan rectum dapat
menyebabkan ulserasi atau perdarahan, menimbulkan obstruksi bila membesar, atau menembus
(invasi) keseluruh dinding usus dan kelenjar-kelenjar regional. Penyebab utama dari kanker
kolorektal ini adalah adanya mutasi gen K RAS sebagai gen pengkode dari protein K RAS yang
terlibat dalam jalur pensinyalan. Pada umumnya, pertumbuhan adenokarsinoma usus besar
sebelah kanan dan kiri berbeda. Pada permulaan, tumor tampak seperti massa berbentuk sesil,
kemudian tumbuh berbentuk plak melingkar yang menimbulkan obstipasi. Gejala dari kanker
kolorektlal adalah buang air besar berdarah, susah buang air besar, terasa nyeri pada abdomen,
teraba massa di abdomen, benjolan dan nyeri sekitar anus, diare dan BAB hitam. Factor-faktor
yang mempengaruhi kanker kolorektal adalah umur, aktivitas fisik rendah, peningkatan BMI,
polip korlorektal, faktor genetik, faktor lingkungan, faktor makanan dan gaya hidup.
Terapi karsinoma kolorektal selama ini meliputi bedah, radiasi dan agen kemoterapi yang
merusak sel normal selain sel kanker. Karena itu sekarang dikembangkan berbagai terapi anti
kanker yang bekerja mengeliminasi sel kanker tanpa merusak sel normal secara berlebih.
Antibodi monoclonal yang telah diijinkan untuk penggunannya oleh FDA untuk indikasi kanker
kolorektal adalah cetuximab. Selain itu pentingnya tes mutasi gen K RAS terbukti dengan
terbitnya rekomendasi oleh FDA, NCCN dan ASCO sebelum pemberian cetuximab.

Saran
DAFTAR PUSTAKA

Deschoolmeester V, Baay M, Specenier P, Lardon F, Vermorken J. A Review of The Most

Promising Biomarkers in Colorectal Cancer: One Step Closer to Targeted Therapy. The
Oncologist. 2010;15:699 731.

Departemen Kesehatan RI, Yayasan Kanker Indonesia, Ikatan Ahli Patologi Indonesia.
Registrasi Kanker tahun 2007.

 Johnson CM, Wei C, Ensor JE, Smolenski DJ, Amos CI, Levin B, Berry DA, 2013, Meta-
analyses of colorectal cancer risk factors.

American Cancer Society, 2014

Farid Sastra Nagara, 2011, Kanker Kolorektal: Status Mutasi KRAS dan Terapinya