Journal Reading

Incidence, Predictors and Outcome of Sepsis‑Associated

Liver Injury in Children: a Prospective Observational
Study

Saini K, Bolia R, Bhat NK.

Eur J Pediatr. 2022 Apr;181(4):1699-1707

dr. Ina Julia Sari

Pembimbing : Dr. dr. Nora Sovira, M.Ked(Ped), SpA(K)

DIVISI ERIA
FK USK/RSUD Dr.Zainoel Abidin
2023
1
 Daftar Singkatan

• ALT : Alanine aminotransferase

• AST : Aspartate aminotransferase
• GGT : γ-Glutamyl transpeptidase
• LFT : Liver function test
• HH : Hypoxic hepatitis
• pSOFA: Paediatric sequential organ failure assessment
• SALI : Sepsis-associated liver injury
• ULN : Upper limit of normal

2
 Pendahuluan

• Sepsis dapat menyebabkan gagal organ multipel dan kematian.

• Pada periode sepsis, hati berperan menghasilkan mediator
inflamasi, namun pada waktu bersamaan dapat terjadi gangguan
terhadap respon inflamasi  cedera hati akibat sepsis (SALI).
• Pada SALI terjadi perubahan sistemik dan mikrosirkulasi akibat
sepsis.
• SALI  prediktor prognosis yang buruk pada populasi orang
dewasa. (Nesseler N, 2012)
• Kejadian SALI pada populasi anak sebagai penentuan prognosis
masih belum jelas

3
 Tujuan

• Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai kejadian,

prediktor dan faktor prognostik cedera hati akibat sepsis (SALI)
pada anak.

4
Metode Penelitian

• Desain penelitian: Prospective Observational Cohort

• Lokasi : Rumah sakit rujukan tersier di India
• Waktu :1 Juli 2020 hingga 30 Juni 2021(12 bulan)

• Persetujuan Komite Etik Institusi AIIMS, Rishikesh, India.

5
 Pengumpulan Data

• Data yang dikumpulkan meliputi :

• Data demografi (umur, jenis kelamin, faktor komorbid)
• Parameter klinis (kebutuhan bolus cairan, penggunaan obat
vasopressor)
• Skor pSOFA
• Laboratorium (Darah Lengkap, jumlah retikulosit, total
bilirubin, bilirubin direk, ALT,AST, GGT, ureum, creatinine,
laktat)
• Indeks infeksi ( lokasi infeksi, CRP, prokalsitonin, dan
kultur)
• Pemberian nutrisi (enteral, parenteral)
• Obat-obatan yang digunakan

6
Kriteria Subjek Penelitian

Kriteria Inklusi
1. Usia 1 bulan sampai <19 tahun
2. Rawatan di unit pediatrik (bangsal dan Unit Perawatan
Intensif)
3. Diagnosis sepsis

Kriteria Eksklusi
• Pasien dengan riwayat penyakit hepatobilier (hepatitis virus,
cedera hati akibat obat, cedera yang diperantarai imun,
penyakit metabolik, penyakit bilier) 

7
 Definisi Operasional

• Sepsis : terkonfirmasi infeksi atau curiga infeksi dengan

peningkatan akut skor pSOFA 2 poin atau lebih, dari 48 jam
sebelum infeksi hingga 24 jam setelah infeksi, dan
mendapatkan terapi antimikroba.
• SALI :
• Bilirubin total 4,0 mg/dL atau
• ALT > 2 kali lipat dari batas atas normal (ULN)
• Tidak dijumpai penyakit hepatobilier lainnya (hepatitis virus,
cedera hati akibat obat, cedera yang diperantarai imun, penyakit
metabolik, penyakit bilier)

8
 ….definisi operasional

 3 klasifikasi SALI:

Hepatitis
Kolestatik Hepatoseluler
Hipoksia
• Kadar AST dan • Peningkatan kadar
ALT > 200 IU/L GGT > Normal
setelah episode dan
hipotensi atau • Rasio R:
syok (ALT/ULN) :
(GGT/ULN) = ≤ 2

9
 Analisis Statistik

• SPSS (v.22.0) (SPSS Inc., Chicago, IL)

• Variabel kontinu  Mean ± SD (data berdistribusi normal), dan
Median (data tidak berdistribusi normal).
• Uji T-tes,Uji Mann–Whitney dan uji Kruskal-Wallis 
membandingkan mean/ median variabel kontinu.
• Uji chi-square  untuk data kategorik
• Kurva ROC memperkirakan keakuratan faktor risiko yang
signifikan sebagai prediktor SALI (P < 0,05 signifikan)

10
 Hasil Penelitian

Alur Rekruitmen subjek

379 Subjek

191 bukan
188 Sepsis
sepsis

61 Subjek
Eksklusi

127 memenuhi kriteria inklusi

45 terjadi SALI 82 tidak terjadi SALI

11
 ……Hasil Penelitian

Fig. 1 Age distribution of children with sepsis associated liver injury

• Usia mayoritas terjadi SALI: usia infan 13/45 (29%)

12
 ……Hasil Penelitian

OR 1,104 (CI95% 0,824 – 1,25)

OR 1,17 (CI95% 1,067 – 1,302)

13
 Skor pSOFA - Faktor Risiko SALI ……Hasil Penelitian

• Pada skor pSOFA > 9,5  dapat memprediksikan terjadinya SALI

• Sensitivitas 66,7% dan Spesifisitas 77,1% 14
Tipe SALI ……Hasil Penelitian

23,3%
37,7 % 40 %

15
 Tipe SALI berdasarkan nilai Laboratorium

Total Direct
ALT AST Albumin Globulin GGT INR
bilirubin bilirubin

0.4 0.18 1265 383 3.5 2 33.5

Hypoxic 1.1
(0.1-3.1) (0.09-0.74) (202-1906) (342-2779) (2.9–4.9) (1.4–2.4) (11.9-234)
Hepatitis (0.9-1.9)
mg/dL mg/dL U/L U/L mg/dL mg/dL mg/dL

1.6 1.05 55 84 3.2 2.1 111

1.0
Cholestasis (0.26-12.4) (0.8–7.17) (6-338) (17–411) (1.8–4.6) (1.2–4) (96–378)
(0.8–1.8)
mg/dL mg/dL U/L U/L mg/dL mg/dL mg/dL

0.5 0.3 115 98 3 2.1 39

Hepatocellular 1.1
(0.2–4.6) (0.1–2.1) (84–779) (82–405) (2.3–4.5) (1.5–4.2) (15–215)
Injury (0.9–1.6)
mg/dL mg/dL U/L U/L mg/dL mg/dL mg/dL

16
……Hasil Penelitian

17
……Hasil Penelitian

18
 Diskusi

• Kejadian SALI pada anak belum dapat dikenali dan implikasi

klinisnya masih belum jelas.
• Belum ada konsensus mengenai definisi SALI.
• Penelitian ini: SALI terjadi pada 31,3% anak dengan sepsis.
• Studi sebelumnya: insiden SALI terjadi pada 9,1 - 9,7% anak dengan
sepsis.
• Perbedaan data tersebut disebabkan: pemeriksaan fungsi hati hanya
pada 24 jam pertama saat masuk dan tidak dilakukan secara rutin
(Front Pediatr 2019, & Can J Infect Dis Med Microbiol, 2018)

19
 ……Diskusi

• Studi ini :
Disfungsi hati merupakan kejadian awal pada sepsis
Mayoritas diagnosis SALI pada hari yang sama dengan diagnosis
sepsis

• Studi Kobashi dkk, mayoritas pasien menjadi SALI pada hari atau minggu
pertama rawatan

• Disfungsi kolestatik memiliki perjalanan penyakit lebih berat dengan onset

pada median 5 hari (hingga 2 minggu) setelah diagnosis sepsis.

• Studi ini, mayoritas subjek memiliki tipe kolestatik, namun tidak dapat
diketahui faktor risiko terkait laboratorium untuk pola tertentu tipe SALI.

20
 ……Diskusi

• Kejadian SALI pada anak, memiliki risiko kematian ~ 2 kali

lebih tinggi dibandingkan dengan kegagalan organ lainnya.
• Hati berperan penting dalam mempertahankan homeostasis,
mengatur kaskade inflamasi dan membersihkan bakteri
• Kemungkinan disfungsi hati pada SALI memicu peradangan
yang berlebihan/disregulasi yang menyebabkan kerusakan multi-
organ dan hasil yang buruk

21
 ……Diskusi

• Penelitian ini :
• Tidak ada perbedaan lama rawatan di rumah sakit
• Tidak ada perbedaan kematian di RS berdasarkan tipe SALI
• Anak dengan SALI memiliki prognosis yang buruk
• SALI berbanding lurus dengan tingkat keparahan sepsis
dengan skor pSOFA yang lebih tinggi

22
Kelebihan Penelitian

• Penggunaan definisi terbaru untuk mendefinisikan sepsis dan

SALI.
• Menggunakan skor pSOFA (kriteria sepsis-3) untuk definisi
sepsis yang sudah tervalidasi pada anak dengan sepsis

23
Keterbatasan Penelitian

• Secara tidak sengaja memasukkan beberapa pasien yang tidak

“benar-benar” didiagnosis SALI
• Penelitian terbatas pada durasi rawat inap di rumah sakit, dan
tidak mungkin dapat di ambil kesimpulan mengenai efek jangka
panjang SALI terhadap mortalitas.

24
Kesimpulan
• SALI ditemukan pada 45 (31,3%) subjek dengan sepsis.
• Skor pSOFA yang lebih tinggi dihubungkan dengan peningkatan
kejadian SALI pada sepsis.
• Kejadian SALI pada anak dengan sepsis memiliki risiko
kematian 2 kali lebih tinggi.

25
TELAAH KRITIS JURNAL

26
 PICO

Pasien Sepsis usia 1 bulan - < 19 tahun

P

I Sepsis dengan SALI

C Sepsis tanpa SALI

O Mortalitas

27
 TELAAH KRITIS

• Pertanyaan Klinis
Bagaimanakah Insiden, Prediktor/Faktor Resiko, dan Prognosis SALI
pada anak?
• Desain Penelitian
Cohort Prospektif
• Fokus Jurnal
Prognostik
• Worksheet yang digunakan
Prognostik

28
 VALIDITAS
No Pertanyaan Ya / Keterangan
Tidak

1. Apakah sampel yang mewakili pasien Ya Semua pasien anak yang di diagnosis dengan
dimasukkan dalam penelitian pada Sepsis yang dirawat di PICU dan ruang bangsal.
waktu perjalanan penyakit yang Memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
sama ?

2. Pasien direkrut dari mana? Semua anak yang di diagnosis dengan Sepsis
-
Bagaimana cara nya ? yang dirawat di PICU dan ruang bangsal di
Rumah sakit rujukan tersier di India.
Kriteria inklusi dan eksklusi terpenuhi.

3. Apakah dilakukan validasi pada Ya Pasien dengan riwayat penyakit hepatobilier

kelompok pasien yang lain ? sebelumnya tidak dimasukkan dalam penelitian

4. Apakah dilakukan random sampling - Pengambilan sampel pada penelitian ini secara
29
atau consecutive sampling ? consecutive sampling.
 VALIDITY
No Pertanyaan Ya / Keterangan
Tidak

5. Bagaimana pasien Pasien sesuai kriteria inklusi, dilakukan

-
diperlakukan ? penilaian data demografi, penyakit
komorbid, skor pSOFA serta hasil
laboratorium. Pemeriksaan Fungsi hepar
dilakukan minimal 3x per minggu selama
masa rawatan.

6. Apakah status kelompok Ya Sampai akhir penelitian, pasien tetap dinilai

dipertahankan tetap dengan berdasarkan kelompok yang telah
manajemen yang sama? ditetapkan di awal penelitian.

7. Berapa subjek yang drop out ? - Tidak ada data

30
 IMPORTANCY

OR 1,104 (CI95% 0,824 – 1,25)

OR 1,17 (CI95% 1,067 – 1,302)

31
 ……Hasil Penelitian
IMPORTANCY

• Angka kematian lebih tinggi [31 (69%) pada SALI dibandingkan 22

(27%) tanpa SALI ; p = 0,0001].

32
ODDS RATIO
Mortalitas
Gagal
Ya Tidak Total
Kardiovaskular

Ya 39 37 76
Tidak 14 37 51
Total 53 74
OR 2,7

Mortalitas
SALI Total
Ya Tidak
Ya 31 14 45
Tidak 22 60 82
Total 53 74

OR 6,03 33
 IMPORTANCY

IMPORTANCY Ya/Tidak KETERANGAN

Apakah kemaknaan statistik & Ya Kemaknaan statistik pada penelitian ini
kemaknaan klinis dari hasil dapat dilihat dari p-value. Kemaknaan
penelitian tergambar dengan baik? klinis dapat dinilai dari nilai Odds Ratio
yang ditampilkan

Pengukuran apa yang digunakan dan Ya Odds Ratio

seberapa dampak perlakuannya?

34
 APPLICABILITY
No Pertanyaan Ya / Keterangan
Tidak

1. Apakah pasien yang diteliti mirip Pasien pada penelitian ini mirip dengan
Ya
dengan pasien ditempat anda pasien yang ada ditempat saya bekerja
bekerja ?

2. Apakah penelitian tentang Ya, Penelitian ini dapat kita jadikan sebagai
Ya
prognostik ini mempunyai dampak salah satu dasar dalam memberikan edukasi
yang berarti dalam keputusan anda pada orangtua pasien mengenai kondisi
untuk memberi informasi kepada penyakit pasien
pasien ?

3. Adakah koherensi hasil studi Ya Hasil penelitian ini sesuai dengan keadaan
dengan fakta di masyarakat tempat dimasyarakat tempat saya berkerja
anda bekerja ?

35
Kesimpulan Telaah Kritis Jurnal

• Penelitian yang dilaporkan dalam jurnal tersebut adalah VALID.

• Hasil penelitian yang dilaporkan dalam jurnal tersebut bersifat

IMPORTANT.

• Hasil penelitian yang dilaporkan dalam jurnal tersebut bersifat

APPLICABLE untuk pasien ditempat saya bekerja.

• Level of evidence : 2B

36
37