SIKLUS MENSTRUASI

Referat Sub Bagian FER

Oleh :
dr. Wahyuridistia Marhenriyanto
PPDS Obstetri dan Ginekologi

Pembimbing :
dr. Dedy Hendry, Sp.OG (K)

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
RSUP DR. M. DJAMIL PADANG
2018
 PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS (PPDS)
OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
RSUP DR. M. DJAMIL PADANG

LEMBAR PENGESAHAN

Nama : dr. Wahyuridistia Marhenriyanto

Semester : VI
Sub Bagian : Fertilitas Endokrin Reproduksi

Telah menyelesaikan Referat dengan judul Siklus Menstruasi

Padang, Oktober 2018

Mengetahui / Menyetujui Peserta PPDS
Pembimbing Obstetri & Ginekologi

dr. Dedy Hendry, Sp.OG (K) dr. Wahyuridistia Marhenriyanto

Diketahui
Ketua Program Studi

dr. H. Syahredi S.A., Sp.OG (K)

 LEMBARAN KONSULTASI KARYA ILMIAH PESERTA
PPDS I OBSTETRI & GINEKOLOGI
FK. UNAND/RS. M. DJAMIL PADANG

NAMA : dr. Wahyuridistia Marhenriyanto

NO. CHS : 1550302014
SEMESTER : VI
JENIS : LP/RF/PK/JR/Sub. Bag/Ans/PA/Sar.Pus/Prop.Pen/TA.
B.I/KM/JK
PEMBIMBING : dr. Dedy Hendry, Sp.OG (K)
JUDUL : Siklus Mestruasi
No Tanggal Tgl Koreksi Paraf Ket
Diterima

Keterangan :
R : Referat
LP : Laporan Kasus
PK : Presentasi Kasus
JR : Journal Reading
Sub. Bag : Onko, Endo, Feto, Uro, Sito, Obsos,Rep.Man
Sar.Pus : Sari Pustaka
Prop. Pen : Proposal Penelitian
TA : Tulisan Akhir
Ans : Anesthesi
PA : Patologi Anatomi
B.I : Bahasa Inggris
KM : Kasus Kematian
JK : Joint Confrence
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ............................................................................................... i

DAFTAR GAMBAR ...................................................................................ii
DAFTAR TABEL ...................................................................................... iii
A. PENDAHULUAN ................................................................................. 1
B. FASE FOLLICULAR / PROLIFERASI ................................................ 3
1. Early Follicular / Menstrual Phase .................................................. 3
a. Endometrium ............................................................................ 3
b. Ovarium .................................................................................... 4
2. Fisiologi Two-Cell Ovarian ............................................................. 7
3. Fase Midfollicular / Proliferasi ........................................................ 9
a. Ovarium .................................................................................... 9
b. Perubahan Endometrium ........................................................ 12
4. Fase Late follicular / Proliferasi .................................................... 12
a. Ovarium .................................................................................. 12
b. Perubahan Endometrium ........................................................ 15
c. Ovulasi ......................................................................................... 16
C. FASE LUTEAL / SEKRESI ............................................................... 18
1. Fase Early Luteal / Sekresi ........................................................... 18
a. Ovarium .................................................................................. 18
b. Perubahan Endometrium ........................................................ 18
2. Fase Mid Luteal hingga Late Luteal / Sekresi & Menstruasi.......... 19
a. Ovarium .................................................................................. 19
b. Perubahan Endometrium ........................................................ 20
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Struktur folikel .......................................................................... 7

Gambar 2. 2 Cell 2 Gonadotropin .............................................................. 8
Gambar 3. Kadar hormon selama siklus menstruasi ............................... 14
Gambar 4. Perubahan histologi selama siklus menstruasi ...................... 15
Gambar 5. Perkembangan folikel............................................................. 17
 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Menstruasi normal........................................................................ 2

 SIKLUS MENSTRUASI NORMAL

A. PENDAHULUAN
Siklus menstruasi normal merupakan proses fisiologis yang elegan, komplek
dan simultan. Untuk menatalaksana pasien obstetrik dengan benar dan kompeten,
seorang dokter harus memahami siklus mentruasi yang normal. Dokter tidak dapat
memahami abnormalitas fisiologi ataupun keadaan patologi jika ia tidak mengerti
bagaimana normalnya. Gangguan pada siklus haid biasanya mengganggu pasien dan
membuat mereka mencari bantuan dokter.

Menstruasi normal didefinisikan sebagai keluarnya kelupasan endometrium

dan darah secara periodik dari kavum uteri ke vagina dan luar tubuh seorang wanita.
Terdapat banyak kepercayaan, mitos dan hal tabu mengenai tujuan dan fungsi dari
siklus menstruasi bahkan di negara maju sekalipun. Untuk sorang gadis muda, siklus
menstruasi menjadi tanda kedewasaan, pertumbuhan kewanitaan dan tentu saja
kapabilitas dan tanggungjawab untuk reproduksi. Mentruasi yang terjadi setiap
bulan pada seorang wanita merupakan pertanda bahwa dia tidak hamil. Secara
fungsi, tujuan mentruasi adalah perkembangan oocyte matur yang akan berovulasi
dan mengalami fertilisasi. Fertilisasi yang sukses disusul implantasi pada
endometrium menandai kehamilan seorang wanita.

Primata merupakan satu-satunya mamalia yang mengalami menstruasi.

Menarche merupakan kejadian menstruasi pertama yang dialami seorang wanita.
Rataan umur menarche wanita berbeda-beda, di Amerika Serikat 12,8 tahun.
Rentang umur normal menarche 10-16 tahun. Selama 200 tahun kebelakang, rataan
usia menarche cenderung menurun, yang mungkin disebabkan oleh perbaikan status
gizi dan meningkatnya berat badan.

Lama siklus menstruasi ideal seorang wanita adalah 28 hari dari sejak awal
perdarahan hingga terjadinya perdarahan siklus berikutnya. Namun pada
kenyataannya hanya 14% wanita yang mempunyai siklus 28 hari. Banyak terdapat
variasi rentang siklus menstruasi ini namun interval antara 24-35 hari masih dianggap
normal. Jumlah perdarahan dan lama hari menstruasi pun beragam. Lama hari
menstruasi adalah 2-8 hari, dengan rentang tersering 4-6 hari. Rata-rata kehilangan
darah selama menstruasi adalah 30cc dengan rentang normal 25-60cc. kehilangan
darah >80cc termasuk berlebihan dan dapat membuat wanita mengalami anemia
defisiensi besi. Perdarahan sedikit selama menstruasi juga dapat menyebabkan
anemia jika tidak diimbangi asupan besi yang adekuat.

Tabel 1. Menstruasi normal

Siklus Menstruasi Normal

 Interval normal : 28 hari (rentang normal 24-35 hari)
 Rataan kehilangan darah : 30 cc (rentang normal 25-60 cc)
 Rataan lama menstruasi normal : 4-6 hari (rentang normal 2-8 hari)

Tiap wanita sebenarnya mempunyai siklus menstruasi dan hari menstruasi

yang konsisten. Variasi selama 2 hari dapat terjadi pada 1/3 siklus menstruasi wanita.
Variasi ini terjadi pada fase folikular siklus menstruasi. Fase luteal menstruasi
merupakan fase yang konsisten 13-15 hari setelah menarche dan tetap konsisten
hingga masa perimenopause. Remaja mempunyai rataan siklus menstruasi 34 hari.
Terjadi penurunan bertahap pada panjang siklus hingga mencapai usia 30 tahun atau
awal 40, dimana rataannya menjadi 27 hari. Siklus anovulasi sering dimulai saat
wanita mencapai usia akhir 40. Siklus memanjang kembali dengan rataan 33 hari
dimulai 3 tahun sebelum menopause. Variasi yang lebar dari siklus menstruasi baik
lama antar siklus, lama menstruasi ataupun jemlah perdarahan selama menstruasi
sering membuat pasien dating ke dokter mencari pertologan. Kehamilan merupakan
penyebab terbanyak pasien dengan siklus menstruasi awalnya normal menjadi
terganggu. Keadaan laktasi dan kehamilan harus selalu disingkirkan terlebih dahulu
pada wanita yang datang dengan keluhan siklus menstruasi tidak teratur, terlambat
atau terhenti.

Siklus menstruasi normal mempunyai konsep yang berfokus pada efek

fisiologi 2 sistem organ yang terlibat yaitu uterus dan ovarium. Siklus menstruasi
secara klasik dibagi berdasarkan fase. Fase ini untuk menilai apa yang terjadi pada
 rentang waktu yang berbeda dikedua sistem organ utama. Fase pertama siklus
menstruasi disebut fase folikular dengan fokus di ovarium dan fase proliferasi dengan
fokus di uterus. Fase folikular berakhir saat terjadi LH surge. Ovulasi akan terjadi
sebagai akibat LH surge. Fase berikutnya setelah menstruasi yang dimulai setelah
terjadi LH surge dinamakan fase luteal dengan fokus di ovarium dan fase sekresi
dengan fokus di uterus.

B. FASE FOLLICULAR / PROLIFERATIF

1. Early Folicular / Menstrual Phase
a. Endometrium
Fase follicular/proliferatif dibagi menjadi early, mid dan late.
Berdasarkan kesepakatan, hari 1 siklus menstruasi simulai saat perdarahan
pervaginam dan merupakan karakteristik perdarahan menstruasi dari
endometrium uterus. Gambaran USG endometrium terlihat tidak jelas saat
menstruasi, saat akhir menstruasi gambarannya berupa garis tipis echogenic.
Endometrium terdiri dari 2 lapisan utama yaitu stratum basale yang
berdekatan dengan myometrium dan stratum fungsionale yang terletak
diatas stratum basale dan berdekatan dengan lumen uterus. Lapisan basale
tidak ikur meluruh saat menstruasi dan hanya terjadi perubahan minimal
selama siklus menstruasi. Lapisan fungsionale terbagi lebih lanjut menjadi :
1) Stratum Compactum merupakan lapisan superfisial yang dekat dengan
lumen uterus. Terdiri dari leher kelenjar dan banyak sel stroma.
2) Stratum Spongiosum (lapisan fungsional dalam) yang dekat dengan
lapisan basale. Spongiosum mengandung kelenjar endometrium
predominan, banyak jaringan interstisial dan sedikit jaringan stroma.
Baik stratum compactum maupun spongiosum akan luruh selama
menstruasi. Setelah menstruasi, endometrium hanya tersisa stratum basal
dan sebagian stratum spongiosum. Stratum fungsionale akan secara cepat
berproliferasi dan tumbuh sebagai respon dari peningkatan estrogen yang
terlihat pada fase awal follicular.
b. Ovarium
Onset dari menstruasi sekaligus merupakan awal dari fase follicular
yang terjadi di ovarium. Fase early follicular (hari 1-5) dapat dikatakan fase
tenang hormonal, karena dari sudut pandang hormon steroid, kadar
estradiol dan progesterone serum sangat rendah. Keadaan tenang secara
fisiologis ini juga dapat dilihat pada pemeriksaan USG pelvis wanita. Ovarium
menunjukkan preantral folikel berukuran kecil (diameter 3-8 mm) dan
terkadang residual atau sisa corpus luteum dapat tervisualisasi.

Kadar serum hormon steroid yang rendah ditambah dengan

penurunan kadar inhibin A fase luteal akan melepaskan hipotalamus dari
feedback negatif yang terjadi selama fase luteal siklus menstruasi
sebelumnya. Kadar inhibin A, estrogen dan progesterone akan mulai
menurun seiring dengan menghilangnya corpus luteum. Penurunan kadar
hormon ini akan berakibat respon kenaikan frekwensi pulse GnRH.
Peningkatan sekresi pulsasi GnRH ini dimulai pada fase late luteal dengan
penurunan serum progesterone, estrogen dan inhibin A akibat involusi
corpus luteum pada wanita yang tidak terjadi kehamilan.

Pulsasi GnRH akan meningkat bertahap dari awalnya 3x perhari

menjadi 14x perhari. Hal ini menyebabkan peningkatan produksi FSH dari
hipofisis anterior. Peningkatan pulsasi GnRH ini secara selektif lebih memilih
produksi FSH dibanding LH. Rataan kadar FSH naik dari 4 menjadi 15 IU/L
dibanding rataan LH 4,8 menjadi 8 IU/L. kadar FSH mulai naik 2 hari sebelum
perdarahan menstruasi. Peningkatan FSH saat fase late luteal hanya sebesar
30% dibanding fase mid luteal. Walaupun kecil, peningkatan ini cukup untuk
proses perekrutan sekelompok folikel, salah satu diantaranya akan menjadi
folikel dominan yang akhirnya ovulasi dan menjadi oocyte yang matur.
Peningkatan pulsasi GnRH juga meningkatkan frekwensi pulsasi dari LH, yang
sebelumnya pada saat fase late luteal 1x/4jam menjadi 1x/90menit saat fase
early follicular.

Primordial folikel berasal dari sel germ primordial yang akan

berkembang menjadi folikel dominan. Sel germ primordial secara embriologi
berasal dari lapisan sel endoderm yang bermigrasi dari yolk sac, allantois dan
hindgut ke gonadal ridge. Sel germ primordial mengalami pembelahan
mitosis menjadi jumlah maksimum 6-7 juta pada usia kehamilan 16-20
minggu. Secara bertahap, terjadi penurunan jumlah sel germ primordial
menjadi 2 juta pada saat bayi wanita dilahirkan, jumlah ini terus menurun
hingga tersisa 300.000 oocyte pada saat pubertas. Atresia sel germ
primordial yang terprogram ini disebut apoptosis. Rata-rata hanya terdapat
400 folikel yang akhirnya berovulasi selama rentang masa reproduksi
seorang wanita, dan itu masih bergantung dari periode laktasi dan
penggunaan KB atau obat-obat hormonal.

Saat sel germ primordial mencapai area gonadal ridge dan diselimuti
oleh 1 lapisan sel granulosa, sel ini disebut folikel primordial atau germinal
vesicle. Folikel primordial terdiri dari :

1) Oocyte pada stadium diplotene profase dari pembelahan pertama

meiotic.
2) Satu lapisan sel granulosa.
Folikel primordial secara individual mengalami perkembangan
ataupun atresia. Tidak diketahui apakah yang memicu perkembangan
sekelompok folikel primordial ataupun penentu jumlah folikel yang direkrut
pada setiap siklus ovulasi. Tidak diketahui secara pasti bagaimana folikel
dominan dapat terpilih dalam kelompok folikel primordial yang direkrut.
Namun pada akhirnya ada satu folikel primordial yang paling responsif
terhadap peningkatan FSH pada late lutel dan fase early follicular.
Lingkungan local autocrine dan paracrine juga dioptimalisasi untuk
merespon stimulasi ini. Faktor autocrine dan paracrine ini mempunyai peran
penting dalam perkembangan follicular, termasuk macam-macam peptide,
faktor pertumbuhan dan sitokin.

Folikel dominan direkruit dari sekelompok folikel primordial, folikel

dominan ini mendapat keuntungan kompetitif dibandingkan folikel lain
selama transisi dari fase luteal ke fase follicular dan beberapa hari awal
siklus menstruasi. Sisa kelompok folikel yang direkrut namun tidak terpilih
akan mengalami apoptosis. Butuh waktu 85 hari bagi folikel untuk matang
dan dapat diovulasikan. Mayoritas dari proses maturase akibat stimulasi
 hormonal ini bersifat independen. Stimulasi hormonal menjadi dominan
hanya pada stadium lanjut maturase oocyte. Jika sekresi FSH dan stimulasi
tidak terjadi pada waktu yang tepat, dan jika sekresi FSH tidak dijaga maka
kumpulan folikel terpilih ini akan mengalami atresia. Walaupun tanpa
stimulasi FSH, beberapa folikel primordial akan tetap berkembang menjadi
folikel primer atau folikel preantral. Preantral folikel terdiri dari :

1) Oocyte
2) Banyak lapisan sel granulosa
Folikel preantral tidak akan bisa berkembang lebih lanjut menjadi
folikel sekunder atau folikel antral tanpa FSH.

2. Fisiologi Two-Cell Ovarian

Peningkatan kadar FSH menginduksi peningkatan jumlah sel granulosa. Muncul
gap junction diantara sel granulosa dan oocyte. Gap junction ini mempermudah
komunikasi antara sel disekitar oocyte dengan oocyte itu sendiri. Lapisan stroma
yang mengelilingi sel granulosa juga mengalami diferensiasi menjadi 2 lapisan
yaitu theca interna dan theca externa. Lapisan theca ini dipisahkan dari lapisan
sel granulosa oleh lamina basalis.

Gambar 1. Struktur folikel

Oocyte juga ikut membesar dan dibungkus oleh lapisan membrane zona
pellucida. Seiring dengan bertambahnya jumlah sel granulosa, terjadi juga
peningkatan jumlah estradiol, reseptor FSH juga mulai muncul pertama kali pada
sel granulosa. FSH dan estradiol mempunyai peran penting dalam peningkatan
reseptor FSH dan jumlah sel granulosa. FSH juga meningkatkan sekresi dari
aromatase, yang nantinya juga meningkatkan produksi estrogen. Aromatase
diproduksi oleh sel granulosa dan androgen aromatizes diproduksi oleh lapisan
sel theca untuk memaksimalkan estrogen follicular milieu.

Gambar 2. 2 Cell 2 Gonadotropin

Sel granulosa mampu untuk membuat estrogen, androgen atau

progesterone, namun stimulasi FSH dibarengi dengan aromatisasi androgen
mendorong produksi steroid secara pasti kearah produksi estradiol. Estradiol
akan menstimulasi perkembangan folikel preantral, mencegah apoptosis folikel
dan meningkatkan aksi FSH terhadap sel granulosa.

Androgen memiliki efek yang berlawanan dan keseimbangan androgen

estrogen pada lingkungan microfolikular akan menentukan apakah folikel akan
lanjut berkembang ataukah atresia. Folikel preantral hanya memiliki reseptor FSH
pada sel granulosa dan reseptor LH hanya pada lapisan sel theca. Sel theca
memproduksi androgen sebagai respon dari LH, sedang sel granulosa
memproduksi estrogen sebagai respon dari FSH. Lingkungan micro yang kaya
androgen hanya terlihat pada perkembangan awal folikular, lingkungan ini akan
berubah menjadi kaya estrogen sebagai respon dari peningkatan kadar FSH pada
late luteal dan fase early follicular. Jika lingkungan kaya androgen menetap, sel
akan otomatis diprogram untuk mati atau atresia. Folikel dominan memproduksi
 estradiol dengan jumlah terbanyak yang akan meningkatkan jumlah reseptor FSH
dalam folikel itu sendiri. Peningkatan estradiol ini pada akhirnya akan
memberikan feedback negatif terhadap produksi FSH di hipofisis. Sel granulosa
juga memproduksi inhibin B dengan efek memberikan feedback berupa inhibisi
(menghalangi) produksi FSH. Penurunan FSH memberikan efek pada folikel yang
non dominan dan berkontribusi terhadap terjadinya atresia. Folikel dominan
tetap memiliki keuntungan kompetitif karena mempunyai banyak reseptor FSH
dan lingkungan estrogen yang lebih baik. Sebagai tambahan lapisan sel theca
folikel dominan mempunyai vaskularisasi lebih banyak sehingga FSH lebih mudah
sampai pada reseptor FSH folikel dominan. Keunggulan ini membuat folikel
dominan ini tetap mengaromatisasi androgen menjadi estradiol.

3. Fase Midfollicular / Proliferasi

a. Ovarium
Sel granulosa akan terus berproliferasi, cairan follicular akan
diproduksi. Cairan follicular ini lama-lama akan terakumulasi dan cukup
untuk membentuk ruangan yang penuh cairan didalam lapisan sel granulosa.
Saat ruangan penuh cairan ini terbentuk, folikel ini dapat disebut folikel
antral. Saat siklus menstruasi hari ke-7, beberapa folikel antral dapat terlihat
melalui USG transvaginal dengan ukuran 9-10mm. Sel granulosa yang tetap
berada dekat dan mengelilingi oocyte akan berdiferensiasi menjadi cumulus
oophorus. Cairan folikular merupakan sistem efisien untuk memaksimalkan
lingkungan yang tinggi estrogen disekitar oocyte dan berfungsi esensial
sebagai “estradiol sink”. Konsentrasi estradiol secara signifikan lebih tinggi
dalam cairan folikular dibandingkan kadar di serum. LH mempengaruhi sel
theca untuk memproduksi androgen yang nantinya akan diaromatisasi
menjadi estrogen oleh sel granulosa. FSH meningkatkan jumlah reseptor
theca LH untuk memaksimalkan efek ini.
Pada fase akhir perkembangan folikel, FSH juga menginisiasi
perkembangan reseptor LH di sel granulosa yang penting bagi sel granulosa
untuk dapat merespon LH surge. Serum inhibin B yang diproduksi oleh sel
granulosa mencapai maksimal selama fase early follicular. Kadar inhibin B
secara bertahap meningkat hingga mencapai puncaknya pada hari ke-7-8
siklus. Inhibin B dikombinasikan dengan peningkatan kadar estradiol
memberikan feedback negatif ke hipotalamus dan hipofisis yang
menghasilkan penurunan FSH. Inhibin juga menurunkan jumlah reseptor
GnRH hipofisis dan berkontribusi pada degradasi gonadotropin (FSH & LH).
Inhibin B dan Insulin-like Growth Factor I (IGF-I) meningkatkan produksi
androgen pada sel theca sehingga ikut meningkatkan substansi androgen
yang dapat diaromatisasi oleh sel granulosa menjadi estradiol. Supresi FSH
yang diinduksi oleh estradiol dan inhibin memberikan folikel dominan
keuntungan untuk perkembangan selanjutnya karena folikel terpilih lain
yang kecil akan mengalami atresia. Folikel dominan terpilih pada siklus hari
ke 5-7. Peningkatan estradiol yang pelan namun pasti ikut mengiringi seleksi
dari folikel dominan. Serum estradiol mulai meningkat pada siklus hari ke-7.
Saat folikel terpilih yang lain mulai atresia, sitokin local dan faktor
pertumbuhan (growth factor) mulai memiliki peran penting. Pengetahuan
mengenai fungsi dari kedua faktor tersebut hingga saat ini masih kompleks
dan dalam penelitian. Fungsi dari keduanya menjadi lebih membingungkan
saat interaksi antar keduanya dijabarkan. Polipeptida growth factor
berfungsi local sebagai regulator autocrine dan paracrine dari endocrine dan
fungsi selular. Fungsinya sebagai stimulator dan inhibitor bergantung dari
fase menstruasi.
Inhibin A dan B sudah dideskripsikan sebelumnya sebagai inhibitor
FSH yang penting. Secara umum, inhibin B merupakan peptide predominan
yang diproduksi pada fase folikular, sedang inhibin A merupakan produk
predominan dari fase luteal. Inhibin ini selanjutnya diregulasi lokal oleh
Epidermal Growth Factor (EGF) dan GnRH. Kedua peptide ini, baik EGF
maupun GnRH menurunkan produksi inhibin. IGF-I meningkatkan produksi
inhibin, meskipun begitu IGF-II sepertinya merupakan IGF dominan pada
folikel manusia dan terlibat dalam proliferasi sel granulosa, peningkatan
steroidogenesis ovarium melalui peningkatan aktifitas aromatase dan
stimulasi gonadotropin. Baik IGF-I maupun IGF-II, keduanya menstimulasi
proliferasi dan diferensiasi dari sel. Terdapat setidaknya 6 protein binding
dari IGF. Protein binding dan ekspresi dari jaringan dari reseptor IGF
meregulasi fungsi IGF. FSH menurunkan sintesis IGF binding protein yang
 mengakibatkan peningkatan ketersediaan IGF. Peran umum dari IGF adalah
untuk memfasilitasi kerja dari FSH dan LH pada fase yang tepat dan untuk
memastikan lingkungan yang kaya estrogen bagi folikel dominan.
Tumor Necrosis Factor- (TNF-) mencegah produksi estradiol pada
folikel non dominan. Kadar TNF- secara signifikan menurun pada folikel
dominan sehingga mempercepat produksi estradiol. Anti-Mullerian Hormon
(AMH) mempercepat kesuksesan folikel dominan dengan menghambat
pertumbuhan folikel primordial non dominan. EGF (granulosa) dan TGF-
(theca) menekan FSH reseptor upregulation dan meningkatkan proliferasi sel
granulosa. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) juga diproduksi oleh
sel granulosa dan bertanggungjawab pada peningkatan vaskularisasi sel
theca, dimana sangat jelas diperuntukkan bagi folikel dominan dan
meningkatkan keuntungan kompetitif dibanding folikel terpilih yang lain.
Banyak hormon dan sitokin lain ditemukan didalam cairan folikular.
Peran substansi tambahan ini masih dalam penelitian. Regulasi menstruasi
akan semakin kompleks kedepannya dengan ditemukannya fungsi substansi
ini.

b. Perubahan Endometrium
Peningkatan kadar estrogen menstimulasi proliferasi kelenjar
endometrium dan stroma serta penebalan dari startum fungsionale.
Aktivitas stroma dan mitosis kelenjar meningkat bertahap dan
psudostratifikasi dari kelenjar nuclei dapat terlihat. Growth factor juga
memiliki peran dalam perkembangan endometrium, dengan VEGF
mendorong aktifitas mitosis endometrium. VEGF diinduksi oleh TNF, TGF-
dan IGF-I. pada pemeriksaan USG, gambaran endometrium trilaminar dapat
ditemukan. Ketebalan endometrium meningkat dari 1-2 mm setelah
menstruasi menjadi rata-rata 6 mm pada hari ke-7 siklus menstruasi.

4. Fase Late Follicular / Proliferatif

a. Ovarium
Folikel tumbuh 1-2 mm/hari saat mencapai fase antral. Saat USG,
folikel dominan mencapai 20-26 mm sebelum terjadinya LH surge. LH surge
tidak akan terjadi sebelum folikel dominan mencapai ukuran diameter 15
mm. Faktor lokal seperti inhibitor maturasi oocyte dan luteinization inhibitor
factor mencegah luteinization dan ovulasi premature. Kadar estradiol pada
fase late follicular meningkat pelan pada awalnya, peningkatan dramatis
terjadi 24-36 jam sebelum ovulasi saat kadar estradiol mencapai puncaknya.
Saat kadar estrogen dan inhibin B terus meningkat dari fase mid-follicular
menuju late-follicular, terjadi supresi FSH. Saat terjadi peningkatan estradiol,
muncul feedback LH. Supresi awal LH terlihat saat kadar estrogen rendah
pada fase early follicular hingga mid-follicular kemudian terjadi feedback
positif saat estrogen mencapai kadar 200pg/mL selama 50 jam. Kadar
estrogen yang tinggi juga meningkatkan produksi bantuk bioaktif dari FSH
dan LH. Peningkatan 10x lipat dari LH yang terlihat selama LH surge berasal
dari peningkatan amplitude dari LH surge (kadar LH yang disekresi setiap
pulsasi). Mekanisme pasti mengapa feedback negatif ini berubah menjadi
positif masih belum diketahui.

Sel granulosa preovulatori terus membesar dan mendapat inclusi

lipid. Oocyte melanjutkan perkembangan komplit dari first meiotic reduction
division. Peningkatan kadar FSH menginduksi reseptor LH yang ada di sel
granulosa agar surge dari LH dapat menjadi permulaan proses luteinisasi sel
granulosa. Surge dari LH ini selanjutnya mengandrogenisasi sisa kumpulan
folikel non dominan yang terpilih dan memastikan setiap folikel untuk
atresia. Dilain sisi, LH surge membuat folikel dominan memproduksi
progesterone dari proses luteinisasi sel granulosa. LH juga menginduksi
formasi reseptor progesterone pada sel granulosa. Progesterone yang
berada di lingkungan kaya estrogen memunculkan feedback positif dari
estrogen pada LH. Jika kadar progesterone lebih tinggi (>2ng/mL) atau tanpa
lingkungan kaya estrogen, ini dapat memblok LH surge. Produksi
progesterone dalam kadar rendah mempunyai feedback positif kepada FSH
dan berperan pada FSH surge saat mid-cycle. Produksi estrogen preovulatory
dan formasi reseptor LH pada sel granulosa dimaksimalkan saat FSH surge.
LH surge menimbulkan peningkatan produksi androgen pada lapisan sel
theca. Peningkatan androgen ini mempunyai efek meningkatkan libido dan
aktifitas seksual pada saat ovulasi.
 Produksi inhibin B mulai menurun pada siklus hari ke-7, sedang
produksi inhibin A mulai pelan-pelan meningkat. Sebagian sel theca mulai
meluteinisasi dan berkontribusi dalam produksi progesterone, saat sel theca
yang lain masih memproduksi androgen. IGF-I juga memfasilitasi LH untuk
menstimulasi produksi progesterone dengan meluteinisasi sel granulosa dan
produksi androgen oleh sel theca.

Gambar 3. Kadar hormon selama siklus menstruasi

b. Perubahan Endometrium
Gambaran endometrium trilaminar berlanjut menebal dan sering
terukur >8 mm pada pemeriksaan USG segera sebelum ovulasi. Rata-rata
ketebalan endometrium pada pemeriksaan USG adalah 12 mm. Wanita
biasanya menyadari perubahan peningkatan produksi lendir cervix dan
peningkatan kekentalan “stringiness” (spinnbarkheit) dari lender cervix.
 Perubahan lender cervix ini penting bagi wanita yang menggunakan KB
natural untuk mengatur reproduksinya. Secara histologis, kelenjar
endometrium menjadi tidak rata, stroma dan gambaran kelenjar mitosis
mencapai puncaknya. Pseudostratifikasi dari sel kelenjar epitelium juga
mencapai puncaknya.

Gambar 4. Perubahan histologi selama siklus menstruasi

5. Ovulasi
Saat LH surge dimulai, ovulasi akan terjadi 34-36 setelah terjadi LH surge
dan estradiol mencapai kadar puncaknya. Ovulasi terjadi kira-kira 12 jam setelah
LH mencapai puncaknya. LH surge berlangsung selama 48 jam dan harus
dipertahankan minimal 14-27 jam agar proses pematangan oocyte selesai.
Produksi progesterone terus naik setelah ovulasi dan menjadi penyebab
berakhirnya LH surge. Selesainya metaphase I dan ekstrusi dari polar body
pertama terjadi setelah LH surge, bersamaan dengan ovulasi. Saat kadar LH
mencapai puncaknya, terdapat penurunan tajam dari kadar estradiol karena
produksi steroid berubah dari produksi estradiol menjadi produksi progesterone.
Penurunan drastis estrogen ini terkadang dapat menimbulkan gejala spotting
(bercak darah) pada pertengahan siklus, hal ini terjadi sebagai efek withdrawal
dari estrogen.

LH dan FSH surge saat midcycle juga menstimulasi produksi dari aktivator
plasminogen. Plasminogen dikonversi menjadi plasmin oleh aktivator
plasminogen. Plasmin membantu pelepasan dari comulus oophorus dari sel
granulosa. Asam hyalurinidase (hyaluronic acid) juga meningkat sebagai respon
dari FSH dan memfasilitasi pelepasan dari kompleks cumulus-oocyte dari sel
granulosa. Pada akhirnya massa sel comulus-oocyte akan terlepas dan terapung
dalam cairan follicular. Segera sebelum ovulasi, terjadi peningkatan volume dari
cairan follicular serta penipisan dinding follicular. FSH, LH dan progesteron
menstimulasi produksi faktor proteolitik seperti collagenase yang berfungsi
mendigesti dinding follicular. Plasmin juga meningkatkan produksi kolagenase
untuk memfasilitasi pecahnya dinding folikel dan pelepasan oocyte.
Gonadotropin surge saat midcycle juga menstimulasi produksi dari prostaglandin
(PGs), PGF2, PGE2 dan histamin. Produk ini berperan dalam pelepasan kompleks
cumulus-oocyte saat ovulasi. Growth factor seperti EGF dan interleukin-1 juga
mengatur sintesis enzim proteolitik. Progesteron beraksi langsung pada dinding
folikular dalam meningkatkan jaraknya sehingga dinding folikel menjadi tipis dan
teregang. Kadar PGs, enzim proteolitic dan histamin secara signifikan meningkat
sehingga mengakibatkan erosi dari matriks kolagen pada dinding folikular, yang
kemudian akan terjadi ruptur dan melepaskan oocyte. PGs juga membantu
pelepasan oocyte dengan menginduksi kontraksi dari otot polos ovarium. Secara
histologis, sel granulosa dan theca mengambil lipid dan pigmen lutein yang
membentuk suatu karakteristik warna kekuningan pada corpus luteum.
 Gambar 5. Perkembangan folikel

C. FASE LUTEAL / SEKRESI

1. Fase Early Luteal / Sekresi
a. Ovarium
Lapisan sel granulosa mempunyai vaskularisasi lebih banyak hanya
saat setelah ovulasi. Vaskularisasi dari sel granulosa yang terluteinisasi
menjadi penting untuk menjaga fungsi yang adekuat dari corpus luteum.
Produksi estrogen dan progesteron bergantung pada suplai kolesterol yang
adekuat menuju sel granulosa yang terluteinisasi. Kolesterol yang
dibutuhkan adalah Low-Density Lipoprotein (LDL). LH mengatur proses ini
dengan meningkatkan reseptor LDL, LDL receptor binding dan proses
modulasi postreceptor. Oxytocin juga memiliki peran dalam fungsi corpus
 luteum dengan meningkatkan komunikasi intercellular melalui gap junction,
hal ini mempertegas peran paracrine dari oxytocin dalam memaksimalkan
steroidogenesis dari corpus luteum. Perkembangan vaskular diperantarai
oleh aksi dari VEGF dan angiogenic factor yang lain. Pada hari ke-8 dan 9
setelah ovulasi, puncak dari vaskularisasi terlihat dan berhubungan dengan
puncak kadar estrogen fase luteal dan kadar progesteron di darah. Estradiol
merupakan steroid yang dominan diproduksi saat fase follicular, sedang
progesteron merupakan steroid yang dominan diproduksi saat fase luteal.
Meskipun kadar estrogen lebih rendah dari saat puncak preovulasi, setelah
ovulasi kadarnya masih tetap banyak. Puncak kadar estrogen saat fase luteal
mencapai 100-150 pg/mL.

b. Perubahan Endometrium
Peningkatan kadar progesteron secara bertahap menimbulkan perubahan
pada endometrium. Mitosis kelenjar berakhir dan vacuola subnuclear yang
kaya glikogen muncul pada dasar sel glandula. Vakuolisasi subnuclear
merupakan bukti awal efek progesteron, namun tidak berarti terjadi ovulasi.
Saat kadar progesteron meningkat pada fase early luteal, vacuola yang tinggi
glikogen berpindah ke lumen glandula. Saat pemeriksaan USG segera setelah
ovulasi, gambaran trilaminar yang muncul pada fase late follicular akan
menghilang, digantikan gambaran garis endometrium dengan echogenitas
yang meningkat. Pemeriksa USG mendeskripsikan hal ini sebagai
hyperechoic. Rataan ketebalan endometrium saat USG adalah 12 mm.

2. Fase Mid Luteal hingga Late Luteal / Sekresi & Menstruasi

a. Ovarium
Kadar progesteron akan semakin meningkat selama LH masih ada.
Progesteron akan stabil sekitar 1 minggu setelah ovulasi dan jika kehamilan
tidak terjadi. Produksi progesteron bersifat pulsatil dan terjadi setiap adanya
sekresi pulsatil dari LH. Hal ini dapat terlihat dalam temuan kadar
progesteron yang relatif rendah saat fase midluteal. Pengukuran kadar
progesteron sering salah digunakan untuk menentukan fase luteal yang
 adekuat dan seharusnya hanya digunakan secara klinis untuk menentukan
apakah ovulasi sudah terjadi. Kehilangan LH atau kegagalan terbentuknya
Human Chorionic Gonadotropin (hCG) membuat terjadinya luteolisis.
Luteolisis terjadi kira-kira 14 hari setelah LH surge, dengan rentang normal
fase luteal 11-17 hari. Saat tidak ada hCG, umur corpus luteum tidak dapat
diperpanjang meskipun dengan menggunakan suplemen LH. Penelitian
menunjukkan estradiol mendorong proses luteolisis melalui nitric oxide,
menginduksi produksi PG dan menurunkan konsentrasi progesteron. Proses
aktual dari luteolisis melibatkan Matrix Metalloproteinase (MMPs) yang
merupakan enzim proteolitik. Sepanjang fase luteal, Tissue Inhibitor of
Metalloproteinase (TIMPs) diproduksi oleh corpus luteum dan menghalangi
kerja MMPs. Saat mencapai akhir fase luteal, MMPs meningkat tanpa diiringi
peningkatan dari TIMPs yang mengakibatkan proteolisis dari sel luteal.

Jika kehamilan sukses terjadi, hCG akan menstimulasi produksi

progesteron dengan beraksi pada reseptor hCG di corpus luteum. hCG juga
menekan formasi MMPs dan mungkin meningkatkan ekspresi TIMP untuk
menekan proteolisis. Corpus luteum merupakan jaringan dinamis dan terdiri
dari sel lain seperti leukosit, fibroblas dan sel endotelial. Sel-sel lain ini
memproduksi substansi seperti interleukin-1 dan TNF-, dimana produksi
ini penting sebagai regulator lokal dari aktifitas corpus luteum.

Peningkatan progresif dari progesteron pada fase luteal membuat

terjadinya pelambatan pulsasi dari LH menjadi 1x tiap 4 jam saat fase late
luteal. Penurunan drastis dari produksi LH ini membuat terjadinya
penurunan bertahap dari estrogen dan progesteron saat fase late luteal.
Kadar progesteron dan estradiol mulai menurun 4-6 hari sebelum
menstruasi. Penurunan konsentrasi steroid dan inhibin pada fase luteal ini
menghasilkan transisi dari fase luteal menjadi fase follicular, mengizinkan
peningkatan inisial dari FSH segera sebelum onset menstruasi berikutnya.

b. Perubahan Endometrium
Saat fase sekresi mid dan late, kelenjar endometrial menjadi semakin
berliku, stroma menjadi udem dan vaskularisasi meningkat. Jika implantasi
blastocyst ke endometrium tidak terjadi, hCG tidak ada, kelenjar akan pecah
dan kolaps pada fase late luteal. Neutrofil dan monocyte mulai menginfiltrasi
kelenjar endometrium dan stroma. Macrofag dan neutrofil memproduksi
protease inflamasi. Interleukin-8 sepertinya memiliki peran kunci untuk
mengumpulkan sel imunologis di endometrium. Degranulasi neutrofil akan
melepaskan banyak variasi sitokin dan protease yang memberikan kontribusi
pada degradasi matriks ekstraselular. Progesteron sepertinya menghambat
produksi dari interleukin-8. Penurunan progesteron membuat produksi
interleukin-8 bertambah yang pada akhirnya meningkatkan jumlah macrofag
dan neutrofil di endometrium. Matrix metallopeptidase seperti kolagenase
juga dihambat oleh progesteron lewat aksi progesteron pada TGF-.
Penurunan kadar dari progesteron ikut menurunkan kadar TGF-, yang
akhirnya akan meningkatkan produksi matrix metallopeptidase. Hasil akhir
dari pelepasan substansi enzim degenerasi adalah disrupsi dari vaskularisasi
endometrium dengan pelepasan PG, trombosis vaskular, penumpukan
platelet, ekstravasasi sel darah merah dan ujungnya nekrosis jaringan.

Teori luruhnya endometrium saat ini berbeda dengan teori klasik

yang menyebutkan bahwa onset terjadinya menstruasi merupakan akibat
dari hipoksia jaringan endometrium yang mengakibatkan nekrosis. Teori
vaskular menyebutkan bahwa estrogen dan progesteron withdrawal
mengakibatkan vasokontriksi arteri spiralis yang mensuplai darah pada 2/3
bagian atas endometrium dan pada akhirnya menyebabkan nekrosis dan
luruhnya endometrium. Saat ini sudah diketahui bahwa withdrawal estrogen
dan progesteron menimbulkan degradasi enzimatik dari stratum compactum
dan beberapa bagian dari stratum spongiosum. Withdrawal dari steroid
melepaskan enzim lisosomal intraseluler, mengaktifasi protease inflamasi
dan meningkatkan aktifitas dari MMPs proteolitik. Tiap substansi ini memiliki
peran dalam digesti enzimatik dari stratum fungsionale dan menghasilkan
disrupsi kapiler pembuluh darah vena endometrium. Withdrawal
progesteron pada fase late luteal membuat instabilitas pada membran
lisosomal dan pelepasan dari produk lisosom intraselular. Substansi ini
meningkatkan digesti sitoplasmik dan degradasi dari elemen struktural dari
matrix ekstraselular dan dasar membran, hal ini menyebabkan perdarahan
interstisial dan akhirnya meluruhkan lapisan fungsional. Terdapat daerah
pemisah antara lapisan fungsional dan lapisan basal. Menstruasi dimulai
pada daerah dan waktu yang berbeda pada endometrium. Luruhnya
endometrium terjadi dominan di fundus dan minimal di istmus dan regio
cornu. Setelah itu akan terjadi autolisis yang dilanjutkan oleh deskuamasi
stratum fungsionale.

Berhentinya menstruasi terjadi melalui vasokontriksi lokal arteri

spiralis, pembekuan darah dan pembentukan kembali epitel dari
endometrium yang luruh. Vasokontriksi dimediasi oleh endothelin dan
PGF2. Regenerasi dari endometrium dimulai 36 jam setelah onset
menstruasi dan tetap berlangsung walaupun pada saat itu terjadi peluruhan
pada area lain endometrium. Perdarahan berhenti setelah terjadi setelah
pertumbuhan epitel endometrium selesai dan biasanya terjadi pada hari ke-
5 siklus.