PENDAHULUAN FARMAKOKINETIKA
Farmakodinamika
Ilmu yg mempelajari kegiatan obat thd organ
tubuh terutama mekanisme kerja, reaksi fisiologi
serta efek yg ditimbulkan. Farmakodinamika: Efek
yg diberikan obat terhadap tubuh.
Farmakokinetika
Ilmu yang menyelidiki nasib obat dalam tubuh
(ADME).
Ilmu yang mempelajari segala proses atau
tindakan yang dilakukan tubuh thd obat.
Data farmakokinetik menunjang
farmakodinamik/
Penggunaan obat seperti berapa dosis yang
diberikan, berapa lama frekuensi pemberian,dll
Berasal dari 2 kata
Pharmakon -> obat
kinetics -> bergerak/perubahan
Apabila proses ADME tidak berjalan sempurna
akan berdampak pada farmakodinamik (efek
obat).
Contoh penggunaan obat/antibiotik 3x sehari ->
dari profil Farmakokinetiknya, 8 jam sekali karena
obat efeknya habis selama 8 jam tersebut.
- Predisposisi -> proses pelepasan obat, terdisolusi
dan terabsorpsi
- Disposisi -> fase distribusi dan eliminasi
Istilah-istilah Dalam Farmakokinetika
Clinical Pharmacokinetic:
- Penerapan metode farmakokinetik pd terapi
obat. Diimplementasikan di farmakokinetik
klinik (S2)
- Melibatkan multidisipliner (ilmu patologi,
diagnosis) utk strategi optimasi pendosisan
secara individu berdasarkan kondisi penyakit
pasien dan pertimbangan khusus
TDM (Therapeutic Drug Monitoring)
Pemantauan konsentrasi obat dalam plasma dgn
pengambilan sampel secara berkala. Terutama
bagi obat dgn indeks terapi sempit (dosis utk efek
dan toksik perbedaannya sedikit) -> perlu ada
PTO (pemantauan terapi obat) diambil sampel
plasma scr berkala, kemudian di analisis dan
dibuat profil farmakokinetiknya.
ED50: effective dose, dosis yg memberikan efek
terapeutik pada 50% hewan percobaan
LD50: lethal dose, dosis yg membunuh atau toksik
pada 50% hewan percobaan
Harus dikonversi ke dosis manusia, baru dapat
hasilnya
(indeks terapi). Jika indeks terapi sempit:
berbahaya
Bioavailabilitas Sediaan Per Oral
Kurva AUC (Area Under Curve):
Menunjukkan jumlah obat dalam darah
* kalo intravena -> kurva melengkung kebawah
Konsentrasi obat berkurang dgn penambahan
waktu
MEC: minimal effective concentration
MTC: minimal toxic concentration
Onset time: durasi obat mulai memberi efek thd
tubuh
Tmax: waktu ketika kadar maksimum obat dalam
darah
Obat harus ada dalam range antara MEC dan
MTC
Data farmakokinetik yang biasa digunakan
dalam penelitian yaitu Cmax.
Prinsip Farmakokinetika
Intravascular: intravena, intracardial, intravascular
(obat langsung masuk ke dalam darah).
Ciri – ciri:
- Tidak ada absorpsi
- Mempengaruhi sistemik A = -Kot + Ao
- Distribusi ke jaringan - Tetapan laju negative karena grafik linier
- Terlihat keadaan setimbang kebawah
- Kurvanya melengkung namun dijadikan - A = jumlah obat pada titik t=0
persamaan linier agar lebih mudah menghitung
konstanta laju

X: waktu (satuan jam)

Y: C (skala
perpangkatan, 10
pangkat 1, pangkat
2, pangkat 3)
Reaksi Orde Satu
y = -ax+b
Ada substansi lain yang mempengaruhi.
- (min) menandakan arah kurva kebawah ->
Bila jumlah obat A berkurang dgn laju yg
kadar obat
sebanding dgn obat A yg tersisa (obat sisa
menurun
mempengaruhi kecepatan berkurangnya obat),
Ekstravaskular: biasanya oral (tablet, kapsul,
laju hilangnya obat A dinyatakan sebagai: dA/dt
syrup), intramuscular (absorpsi lebih cepat krn di
= -KA
otot banyak pembuluh darah), intraperitoneum,
K: tetapan laju reaksi orde kesatu (satuan /jam)
subkutan, tetes mata, implant, dll.
Dapat dinyatakan sebagai: A = Ao.e-Kt
Ada proses absorpsi dan tidak langsung masuk ke
Biar jadi persamaan linear Integrasi: ln A = -Kt +
pembuluh darah
lnAo
Ciri-Ciri:
Dapat dinyatakan sebagai: LogA = -K/2,303 t
- Terdapat proses Absorpsi, tergantung
atau (sumbu x) + Log Ao (sumbu y)
mekanisme absorpsi dan cara administrasinya
Dari persamaan hubungan log A (konsentrasi) thd
- Pada t = 0 belum sirkulasi secara umum
waktu (t) menghasilkan garis lurus (linier)
- dalam grafik ada fase absorpsi, puncak, pasca
Konsentrasi obat tergantung pd konsentrasi 0 dan
absorpsi, eliminasi
konstanta serta waktu

Laju Reaksi
kecepatan terjadinya suatu reaksi kimia
Rumus AUC: luas trapesium = (jumlah sisi sejajar/2)
Contoh obat A dalam tubuh bereaksi menjadi
xT
obat B:
Model Farmakokinetika digunakan untuk:
- Laju reaksi A: jumlah obat A berkurang dgn
- Memperkirakan kadar obat dalam plasma,
bertambahnya waktu - dA/dt
jaringan, urin dari berbagai pemberian dosis
- Laju reaksi B: jumlah obat B bertambah dgn
obat
bertambahnya waktu +dB/dt
- Menghitung dosis optimum obat secara
Tetapan Laju Reaksi
individual
Tergantung pada orde reaksi
- Mengestimasi kemungkinan akumulasi obat
Orde reaksi: cara bagaimana konsentrasi obat
atau metabolitnya
atau pereaksi mempengaruhi laju suatu reaksi
- Mengkorelasikan kosentrasi obat dengan
kimia
aktivitas farmakologi atau toksikologi
- Mengevaluasi perbedaan kesecapatan
Reaksi Orde Nol (0)
ketersediaan formula obat
Orde nol: bila jumlah obat A berkurang dlm suatu
- Menggambarkan perubahan
jarak waktu yang tetap (t), maka laju hilangnya
fisiologi/penyakit yg berpengaruh pd ADE
obat A = dA/dt = -Ko
(adverse drug event) obat
Ko: tetapan laju reaksi orde 0 (mg/menit)
- Menjelaskan interaksi obat
 MEKANISME ADME: KONSEP ABSORBSI DAN DISTRIBUSI OBAT
SERTA HUBUNGANNYA DENGAN PARAMETER
FARMAKOKINETIK
PERJALANAN OBAT DIDALAM TUBUH
ABSORBSI
Proses penyerapan senyawa bioaktif obat dari
tempat pemberiannya ke sirkulasi sistemik
Contoh: obat diabsorbi di lambung atau usus,
metabolism di dinding gard, masuk ke portal vein,
masuk ke hepatic, dan bioavabilitas
BIOAVABILITAS
• Ukuran laju dan besarnya obat yang
mencapai sirkulasi sistemik.
• Digunakan untuk melihat kecepatan dan
jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik
• Bioavabilitas juga akan mempengaruhi daya
terapeutik, aktivitas klinis, dan toksisitas obat
• Contoh proses obat (sediaan padat):
Disintergrasi → disolusi→penguraian di saluran
gastrointestinal karena pH lambung dan
enzim→ obat menembus kedinding saluran
cerna menuju sistemi→ distribusi ke reseptor→
menimbulkan efek terapi
ELIMINASI PRESISTEMIK/FIRST PASS EFFECT
• Keadaan jumlah obat yang masuk ke sistemik
lebih rendah dibandingkan dengan dosis
yang diberikan
• Disebabkan karena absorbsi obatnya
melewati beberapa bagian tubuh seperti
melewati lumen usus lalu masuk kedalam hati
melalui vena porta→ dimetabolisasi menjadi
bentuk yang tidak aktif →tidak bisa
diekskresikan→ mengurangi jumlah obat yang
aktif
• Melewati hati : first pass effect
• Contoh obatnya: warfarin dan morfin
MEKANISME ABSORBSI
1. Difusi pasif
• Terjadi melalui difusi
• Difusi: pergerakan dari konsentrasi tinggi
ke rendah
• Obat tidak memerlukan energi untuk
menembus membrane
• Dipengaruhi oleh pH dan pKa, fraksi obat
yang tidak terionkan
2. Transport aktif atau transport terfasilitasi
Absorbis obat membutuhkan karier untuk
bergerak melawan gradien konsentrasi
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KEMAMPUAN
ABSORBSI
• Anatomi fisiologi tempat absorbsi
• Luas permukaan usus
• Kecepatan pengosongan lambung: apabila
obat di absorbsi di saluran cerna
• Aliran darah menuju tempat absorbsi, semakin
meningkat aliran darah maka meningkatkan
laju absorbsi. Semakin menurun aliran darah
maka semakin lambat. Biasanya dipengaruhi
oleh vasokontriksi, syok.
• Sifat fisikokimia obat
• Bentuk sediaan
• Formulasi
• Ukuran partikel : luas permukaan kontak zat
aktif dengan pelarut
• Bentuk partikel
Contoh:
• Laju penyerapan zat aktif yang tidak
dipengaruhi oleh laju pelarutan maka ukuran
partikel tidak berpengaruh
• Basa lemah yang terdisosiasi cepat
dilambung dan diserap diusus: waktu
pengosongan lambung lebih berperan
dibandingkan laju pelarutan
• Obat larut lemak dan tidak bermuatan lebih DISTRIBUSI
cepat di absorbsi Proses obat dihantarkan dari sistemik ke jaringan
dan cairan tubuh
KARAKTERISTIK BERBAGAI CARA PEMBERIAN: Komposisi tubuh cairan tubuh:
1. Iv : absorbsi tidak ada, efek segera. dapat • Pria : 40 solid 60 fluids
diberikan saat darurat, memunkinkan titrasi • Wanita: 45 solid 55 fluids
dosis, cocok untuk obat molekul besar,
meningkatkan efek samping, injeksi perlahan,
tidak boleh untuk zat berminyak dan tidak
larut
Rute Pola Kegunaan Keterbatasan
absorbsi
Iv Tidak Untuk Resiko efek
ada gawat samping
absorbsi, darurat, tinggi,
efek memungkin diinjeksikan
segera kan titrasi perlahan, Pada awal distribusi obat mengikuti aliran darah
dosis, cocok tidak bisa menuju jaringan yang memiliki perfusi tinggi
untuk zat untuk zat (jantung paru ginjal hati)
peptide larut minyak Tahap berikutanya obat terdistribusi dijaringan
atau yang dan tidak lemak, kulit, otot,tulang, ginjal, yang perfusinya
berukuran larut rendah
besar FAKTOR YANG MEMPENGARUHI DISTRIBUSI
sc Cepat Untuk Timbul rasa 1. Karakteristik jaringan (aliran darah, koefisien
untuk larutan nyeri atau partisi, kelarutan dalam lemak)
larutan volume kesemutan 2. Status penyakit: mempengaruhi fisiologi
dalam besar dan akibat (abses, eksudat, kelenjar)
air, mengiritasi kematian sel 3. Afinitas dengan jaringan
lambat, apabila akibat zat 4. Permeabilitas kapiler (struktur kapiler, struktur
sediaan dilarutkan, mengiritasi obat)
cadang bisa untuk 5. Ikatan obat dengan protein
an suspensi • Obat dalam bentuk bebas: aktif
im Cepat Larutan Tidak boleh farmakologis, berdifusi keluar sistemik,
untuk bervolume digunakan distribusi luas
larutan sedang, saat • Obat terikat dengan protein plasma: tidak
dalam larutan pengobatan aktif farmakologis, tidak bisa difusi,
air, berminyak, antikoagulan distribusi terbatas, banyak terdapat
lambat, dan larutan , disistemik
sediaan mengiritasi mempengar • Obat asam lemah: berikatan dengan
cadang uhi hasil albumin
an interpretasi • Obat basa lemah: diikat oleh lipoprotein
siagnosis 6. Ikatan obat non protein
seperti • Bersifat reversibel dan terdiri dari ikatan
creatin ion, hydrogen, vander waals, ikatan
kinase lipofilik
oral Tidak Ekomonis • Irreversible (kovalen): toksik
tetap dan Membutuhka • Ikatan obat protein mempengaruhi efek
mudah, n Kerjasama terapi obat karena menyebabkan
aman pasien, konsentrasi obat bebas meningkat dan
absorbsi toksik
lambat, FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA DERAJAT
ketidaktersed IKATAN OBAT-PROTEIN PLASMA
ianya hayati 1. Obat: sifat fisikokimia obat, konsentrasi total
obat dalam tubuh
2. Protein: jumlah protein, kualitas atau sifat
fisikokimia protein yang disintesis, berkurang
pada kondisi patologis seperti uremia,
hepatic, pasca bedah
3. Interaksi obat: kompetisi obat dengan zat lain
pada tempat ikatan protein, perubahan
protein oleh substansi yang memodifikasi
afinitas obat terhadap protein seperti aspirin
yang mengasetilisasi residu lisin dari albumin
PARAMETER FARMAKOKINETIKA YANG
MENGGAMBARKAN LAJU ABSORBSI
1. Tetapan kecepatan absorbsi (ka)
2. Waktu obat mencapai konsentrasi puncak
(Tmaks)
3. Konsentrasi maksimun obat dalam darah,
Auc (Area Under Curve)
serum, plasma (Cmaks)
• Parameter yang menggambarkan besarnya
4. Luas daerah dibawah kurva (AUC)
obat yang mencapai sirkulasi sistemik
Tetapan Laju Absorbsi (Ka)
• Yang diukur adalah luas daerah dibawah
Masukanya senyawa buiaktif dealam sirkulasi
kurva
sitematik dari tempat absorbsi
Rumus:
Rumus:
F= AUCpo/AUCiv
Kecepatan absorbs= ka x Aa
F: fraksi dosis terabsorbsi atau ketersediaan hayati
Ka: konstanta kecepatan absorbs
(nilainya lebih kecil daripada 1)
Aa: jumlah obat yang terabsorbsi
AUC dapat dihitung dengan program
Nilai ka kecil bisa disebabkan oleh adanya
computer/rumus trapezium
hambatan dalam proses absorbsi

Waktu Mencapai Kadar Puncak (Tmaks)

• Waktu senyawa mencapai kadar puncak
dalam sistemik
• Hambatan absorbsi bisa dilihat dari nilai
Tmaks, kalo ada hambatan makin pendek

Kadar Puncak (Cmaks)

• Kadar senyawa bioaktif tertinggi dalam
darah, serum, plasma
PARAMETER FARMAKOKINETIKA YANG
• Menggambarkan derajat absorbsi
MENGGAMBARKAN BESARNYA DISTRIBUSI OBAT
• Saat mencapai puncak maka porses absorbsi
- Volume distribusi (Vd): volume dimana obat
distribusi eliminasi seimbang
terlarut dalam tubuh
• Cmaks digunakan untuk melihat apakah dosis
- Contoh: menghitung vd obat dalam plasma
yag diberikan memberikan efek toksik atau
langsung setelah pemberian iv (t:0)
tidak. Dosis dikatakan aman apabila nilai
- Vd berbanding terbalik dengan konsentrasi
cmaks tidak melebihi kadar toksik minimal
obat dalam plasma
(KTM)
- Vd= jumlah obat yang masuk (Do)/
konsentrasi obat awal masuk plasma (Cpo)
- Apabila diberikan lewat ekstravaskular proses
akan lebih lambat
- Intravascular lebih cepat karena tidak
mengalami absorbsi
- Pada saat distribusi obat, obat akan keluar
dari peredaran darah lalu masuk ke cairan
biologis lain: menciptakan keadaan
setimbang dengan cairan tubuh lain
 MEKANISME ADME: KONSEP METABOLISME DAN EKSKRESI
OBAT SERTA HUBUNGANNYA DENGAN PARAMETER
FARMAKOKINETIK
METABOLISME (BIOTRANSFORMASI) - Jaringan : catgecolamin
• Proses kimia obat yang diubah menjadi - Paru-paru
metabolitnya - Dinding usus : asetosal, salisilamid, lidokain
• Ada beberapa proses kimia yang terjadi - Darah : suksinil kholin
ketika obat dimetabolisme dalam tubuh: - Ginjal
- Zat dari aktif menjadi tak aktif → mudah
untuk diekskresikan
- Dari non-polar menjadi polar → mudah
diekskresi melalui urin
• Molekul menjadi metabolit yang tidak/kurang
aktif lagi (bioinaktivasi/detoksifikasi) → first
pass-effect/FPE (efek lintas pertama)
- Untuk menghindari resiko FPE maka dapat
digunakan rute pemberian secara
sublingual, intrapulmonal, transkutan,
injeksi, dan rektal
- Obat yang mengalami FPE besar, dosis TIPE METABOLISME
oralnya harus lebih tinggi dibandingkan
dengan dosis parenteral (karena nanti
akan mengalami ekskresi pre-sistemik jadi
sebelum masuk ke sistem darah, obat ini
kadarnya sudah berkurang)
• Obat dimetabolisme menjadi metabolit
aktifnya (bioaktivasi), memiliki kerja
farmakologi tersendiri dan bisa dimetabolisme
secara lanjut.
- Obat diberikan dalam bentuk tidak aktif
kemudian setelah dimetabolisme baru
menjadi aktif (prodrugs)
- Contoh :
o Kodein (opiod lemah) →
dimetabolisme menkadi morfin dalam
efek analgesik dari kodein
o Kortison yang diubah menjadi bentuk
aktif kortison
o Prednison menjadi prednisolone
• Molekul obat menjadi metabolit yang 1. Nonsynthetic Reactions (Reaksi Fase I)
mempunyai aktifitas yang sama (tidak • Meningkatkan polaritas obat dan
mengalami perubahan) menyiapkannya untuk reaksi fase II
- Contoh : klorpromazin, efedrin, dan • Metabolitnya bisa lebih aktif/tidak dari
beberapa senyawa benzodiazepine senyawa asalnya
• Organ metabolisme utama di hati → • Umumnya tidak dieliminasi dari tubuh
membran endoplasmic reticulum (mikrosom) kecuali dengan adanya metabolisme
dan di sitosol, enzim yang berperan → enzim lebih lanjut
hepatic microsomal (berperan dalam hampir • Terdapat beberapa proses kimia yang
semua metabolism obat) terjadi :
• Tempat metabolisme yang lain : a. Oksidasi
- Extrahepatic : kulit
 • Enzim cytochrome P450 sangat penting
dalam reaksi oksidasi
• Dinamakan cytochrome dikarenakan
penyerapan senyawa ini memucat pada
450nm ketika dikombinasi dengan
monoksida
• Enzim ini memerlukan donor elektron
dalam bentuk reduced nicotinamide
adenine dinucleotide (NAD) dan oksigen
molecular
• Molekul oksigen terbagi → satu atom
oksigen mengoksidasi tiap molekul obat
dan atom oksigen lain tergabung menjadi
molekur air
• Contoh metabolism oksidatif dari obat
yang dikatalis oleh enzim cytochrome
P450 meliputi hidroksilasi, deaminasi,
desulfurasi, dealkilasi, dan dehalogenasi
b. Reduksi
• Enzim cytochrome P450 juga penting
dalam reaksi reduksi
• Dalam kondisi tekanan parsial oksigen
rendah, enzim cytochrome p450
mentransfer elektron langsung ke substrat
seperti halothane dibanding ke oksigen
• Penambahan electron ini hanya terjadi
jika jumlah oksigen kurang untuk
berkompetisi dengan elektron
c. Hidrolisis
• Enzim yang berperan dalam hidrolisis obat
→ ikatan eter, tidak melibatkan sistem
enzim cytochrome P450
• Hidrolisis biasanya terjadi diluar hati
• Contoh: remifentanil dan lokal anestesi
ester, dibersihkan di plasma dan jaringan
melalui hidrolisis ester
2. Synthetic Reactions (Reaksi Fase II)
• Konjugasi (glukoronidasi, sulfatasi) → yang
mengikatkan obat atau metabolitnya
secara kovalen dengan molekul polar
misal karbohidrat/asam amino yang
menyebabkan konjugat tersebut lebih
larut dalam air untuk diekskresi
• Penggabungan suatu obat dengan suatu
molekul lain (karbohidrat atau asam
amino)
• Metabolitnya lebih larut dalam air dan
mudah diekskresikan
• Glukuronidasi → jalur metabolik penting
untuk beberapa obat anestesia, seperti
morfin (menghasilkan morphine-3-
glucuronide dan morphine-6-glucuronide
yang aktif secara farmakologis)
• Enzim fase II → glucuronosyltrasferase,
gluthione-S-transferase, N-acetyl-
transefrase, dan sulfo-transefrase
• Konjugasi dengan asam glukorinik
melibatkan enzim cytochrome P450
• Asam glukorinik disintesis dari gula dan
ditambahkan ke obat larut lemak dan
mengubahnya menjadi larut air → ekskresi
di empedu dan urin
• Contoh: Pada bayi premature, penurunan
aktivitas enzim mikrosomal menyebabkan
gangguan konjugasi → hyperbilirubinemia
neonates dan resiko bilirubin ensefalopati
• Penurunan kemampuan konjugasi pada
neonates akan meningkatkan efek dan
potensi toksik obat yang normalnya
dihambat melalui konjugasi oleh asam
glukoronik
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME
OBAT
1. Induksi Enzim
• Meningkatkan kecepatan biotransformasi
obat atau obat lain yang dimetabolisme
oleh enzim yang sama → toleransi.
• Contoh: fenobarbital memicu enzim
mikrosoal sehingga menyebabkan obat
kurang efektif akibat metabolisme
meningkat
2. Inhibisi Enzim
• Kebalikan dari induksi enzim,
biotransformasi obat diperlambat →
bioavabilitas meningkat → efek menjadi
lebih besar dan lebih lama → perlu
dimonitor → kemungkinan efek samping
atau toksisitas
• Contoh: jus anggur yang menghambat
CYP 3A4 sehingga dapat meningkatkan
konsentrasi obat anestesi
3. Kompetisi (Interaksi Obat)
• Terjadi pada obat yang dimetabolisir oleh
system enzim yang sama
• Contoh: alkohol dan barbiturates
4. Konsentrasi Obat
• Kecepatan biotransformasi umumnya
bertambah bila konsentrasi obat
meningkat → hingga seluruh molekul
enzim yang melakukan metabolisme
ditempati terus menerus oleh molekul obat
→ kecepatan biotransformasi menjadi
konstan
5. Perbedaan Individu
 • Genetik polymorphisms → kecepatan
metabolisme berbeda untuk obat yang
sama (metabolisme cepat vs lambat)
• Contoh: ras tertentu memiliki enzim
metabolisme yang lebih banyak, ada
orang yang tidak memiliki factor genetic
tertentu misalnya enzim untuk asetilasi INH
dan sulfadiazine → metabolisme obat ini
dapat berjalan lebih lambat
6. Usia
• Fungsi enzim pada bayi yang belum
sempurna → metabolisme lebih lambat
• Contoh: kloramfenikol. Sulfonamida,
diazepam, dan barbital → kemungkinan
terjadi efek samping lebih besar (dosis
diturunkan). Sebaliknya pada bayi juga
dikenal obat-obat yang metabolismenya
lebih cepat pada bayi seperti fenitoin,
fenobarbital, karbamazepin, dan asam
valproat
7. Patologi
• Penyakit hati (sirosis atau hepatitis) atau
penyakit ganjil → metabolisme dapat
berlangsung lebih cepat atau lebih
lambat → efek obat menjadi lebih lemah
atau lebih kuat dari yang diharapkan
8. Rokok, stress, cedera
PARAMETER FARMAKOKINETIK PADA METABOLISME
Rumus metabolisme obat
R = Q (Cinflow – Coutflow)
Ket:
Q = aliran darah hati
Cinflow = konsentrasi obat yang masuk ke hati
Coutflow = konsentrasi obat yang keluar dari hati
ELIMINASI
• Obat akan dieliminasi dari dalam bentuk
metabolitnya atau bentuk tidak berubah
o Obat polar, dieksresi melalui organ
ekskresi dalam bentuk tubuh
o Obat non polar, dimetabolisme lebih
dahulu untuk memudahkan ekskresi
• Eliminasi obat sebagian besar melalui hati
melalui saluran empedu (penisilin, eritromisin
dan rifampisin) dan ginjal
• Obat juga dapat dibuang melalui
o Paru-paru (halotan dan siklopropan)
o Keringat (paraldehide dan bromide)
o ASI (alkohol, obat tidur, nikotin dari
rokok dan alkaloid lain → efek
farmakologis atau toksis pada bayi)
o Kulit
o Usus melalui tinja (sulfa dan preparat
besi)
EKSKRESI MELALUI GINJAL (RENAL CLEARANCE)
Melibatkan 3 proses:
1. Filtrasi glomerulus
Jumlah obat yang masuk pada lumen tubulus
ginjal bergantung pada fraksi ikatan obat
dengan protein dan laju filtrasi glomerulus
(LFG).
2. Sekresi aktif di tubulus
Sekresi tubulus ginjal meliputi proses transport
aktif, yang dapat selektif terhadap obat
beberapa obat-obatan dan metabolit,
termasuk senyawa yang berikatan dengan
protein
3. Reabsorpsi melalui ginjal
• Reabsorpsi dari tubulus ginjal menghilangkan
obat yang telah masuk ke dalam tubulus
ginjal melalui filtrasi glomerulus dan sekresi
tubulus. Reabsorpsi ini paling prominen untuk
obat yang larut dalam lemak yang dengan
mudah dapat melewati membran sel dari sel
epitel tubulus ginjal untuk memasuki cairan
perikapiler
• Laju reabsorpsi dari tubulus ginjal dipengaruhi
oleh beberapa faktor (pH dan aliran urin
tubulus)
• Contoh: asam lemah diekskresikan lebih
cepat pada urin yang basa. Hal ini terjadi
karena alkalinisasi dari urin menyebabkan
lebih banyak obat yang terionisasi yang tidak
dapat dengan mudah melewaii sel epitel
tubulus ginjal, berdampak pada
berkurangnya reabsorpsi pasif
• Aliran darag ginjal berkolerasi terbalik dengan
usia, sama seperti creatini clearance, yang
berkaitan erat denagn LFG karena kreatinin
larut dalam air dan tidak direabsorpsi pada
tubulus

Laju filtrasi transport aktif lebih
dibandingkan laju filtrasi difusi pasif
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ELIMINASI OBAT
1. pH Urin
• Bervariasi dari 4,5 sampai 8
• Urin yang bersifat asam akan
meningkatkan eliminasi obat yang bersifat
basa lemah
• Contoh: Aspirin yang merupakan asam
lemah akan diekdkresi dengan cepat
dalam urin yang basa → jika seseorang
minum aspirin dalam dosis berlebih,
natrium bikarbonat dapat diberikan untuk
mengubah pH urin menjadi basa
• Untuk obat-obatan yang mengalami
eliminasi presistemik, 1 ½ ini merupakan
bilangan konstan yang tidak tergantung
dari besarnya dosis, interval pemberian,
maupun cara pemberian
• Waktu paruh → spesifik untuk setiap obat
• Waktu paruh tergantung pada klirens dan
volume distribusi obat
• Jika klirens dan volume distribusi obat
berubah karena penyakit, interaksi obat
dan umur → perubahan waktu paruh juga
bisa terjadi
cepat • Rumus
𝟎,𝟔𝟗𝟑 𝐥𝐧(𝟐)
t½ = =
𝒌 𝒌
ket:
k = rasio eliminasi konstan
karena k = bersihan (Cl)/Vd → maka
hubungan antar parameter terbukti
dengan jelas
Contoh Waktu paruh spesifik

PARAMETER FARMAKOKINETIK PADA ELLIMINASI

1. Tetapan Laju Eliminasi (K)
• Ditentukan dengan mengaplikasikan
konsep persamaan orde reaksi
• Tubuh dianggap mengikuti model satu
kompartemen terbuka dengan asumsi 3. Klirens (Cl)
bahwa: • Volume pbat per satuan waktu (missal
o Tubuh merupakan suatu sitem yang ml/menit) yang dikeluarkan oleh tubuh
homogen • Rumus
o Obat masuk ke dalam sirkulasi darah, 𝒌
tanpa proses absorpsi 𝑪𝒍 =
𝑪
o Distribusi obat berlangsung dengan Ket:
cepat dan homogen Cl = bersihan
o Eliminasi obat merupakan proses reaksi k = rasio eliminasi
orde pertama C = konsentrasi obat pada kondisi stabil
• Dengan demikian, kecepatan eliminasi a. Rumus Klirens total Obat
obat berlangsung lurus dengan jumlah Clrenal =
𝒌 𝒈𝒊𝒏𝒋𝒂𝒍
𝑪
obat di dalam tubuh 𝒌 𝒉𝒂𝒕𝒊
Clhati =
2. Waktu Paruh Eliminasi (t ½) 𝑪
𝒌 𝒑𝒂𝒓𝒖−𝒑𝒂𝒓𝒖
• Waktu yang dibutuhkan sehingga Clparu-paru = 𝑪
konsentrasi obat tinggal setengah dari Cllainnya =
𝒌 𝒍𝒂𝒊𝒏𝒏𝒚𝒂
𝑪
konsentrasi sebelumnya
Cltotal = Clginjal + Clhati + Clparu-paru + Cllainnya
• Dipengaruhi oleh absorpsi, metabolisme,
b. Creatinine Clearance
dan ekskresi
• Usia merupakan predictor independent
• Waktu paruh penting untuk menetapkan
dari creatini clearance
seberapa sering obat harus diberikan
 Usia → tahun
Berat badan → kg
c. Klirens pada Organ
𝑪𝒑 𝒊𝒏−𝑪𝒑 𝒐𝒖𝒕
Cl organ = 𝑸 ( )
𝑪𝒑 𝒊𝒏
Ket :
Q = aliran darah yang menuju ke organ
Cl organ = klirens obat pada organ
Cp in = konsentrasi obat plasma yang masuk
dalam organ
Cp out = konsentrasi obat plasma yang keluar
dari organ
• Dilihat pada grafik diatas pasien lansia d. Ekstraksi Rasio Hepatik
dengan serum kreatinin normal memiliki 𝑪𝒑 𝒊𝒏−𝑪𝒑 𝒐𝒖𝒕
ER = ( )
sekitar setengah LFG dibandingkan 𝑪𝒑 𝒊𝒏

dengan pasien yang lenih muda

e. Klirens obat secara intravena
• Dapat diprediksi dari usia dan berat
Cl = Vd x K
badan berdasarkan persamaan Cockroft
Ket :
Gault
Cl = Klirens
Laki-laki Vd = Vlolume Distribusi
K = tetapan laju eliminasi
𝒎𝒍 𝟏𝟒𝟎−𝒖𝒔𝒊𝒂 𝒙 𝒃𝒆𝒓𝒂𝒕 𝒃𝒂𝒅𝒂𝒏
Creatinin Clearance ( )=
𝒎𝒆𝒏𝒊𝒕 𝟕𝟐 𝒙 𝒔𝒆𝒓𝒖𝒎 𝒌𝒓𝒆𝒂𝒕𝒊𝒏𝒊𝒏

Perempuan → 85% dari hasil yang diperoleh pada

persamaan diatas
Ket:
 MODEL FARMAKOKINETIK DAN MODEL MATEMATIKA
MODEL UNTUK MENGGAMBARKAN
FARMAKOKINETIK OBAT DALAM TUBUH
Terdapat 3 model farmakokinetik yang banyak
digunakan:
1. Kompartemen → gabungan jaringan dan
organ yang memiliki efek kinetic terhadap
obat yang sama
2. Non-kompartemen → membutuhkan lebih
sedikit asumsi mengenai fisiologis distribusi
obat dan mekanisme eliminasi obat
3. Model Fisiologi → gambaran yang paling
akurat mengenai farmakokinetik, tetapi
membutuhkan beberapa percobaan dan
data medis
KOMPARTEMEN
Tubuh dianggap sebagai ruangan besar yang
terdiri dari beberapa kompartemen yang berisi
cairan dan antar kompartemen dipisahkan oleh
membrane
Kompartemen penting:
- Saluran lambung-usus
- System peredaran darah
- Ruang ekstrak sel (diluar sel, antar
jaringan)
- Ruang intra sel (didalam sel)
- Ruang cerebrospinal (otak dan stb)
Model kompartemen tergantung pada jenis obat
dan dapat diperkirakan dari profil kurva kadar
obat dalam plasma terhadap waktu
MODEL 1 KOMPARTEMEN TERBUKA
Tubuh dianggap system homogen
Tubuh dianggap memiliki kompartemen yang
memiliki kinetika yang sama dengan darah atau
plasma
Obat masuk ke sirkulasi darah tanpa absorbs
Distribusi obat cepat dan homogen
Kecepatan eliminasi berbanding lurus dengan
jumlah obat didalam tubuh
Obat yang masuk akan di distribusikan seketika
sehingga terjadi kesetimbangan didalam darah
dan jaringan, obat tidak hanya didarah tetapi
akan masuk ke system lemak dan sistemik
Contoh: injeksi intravena
Konsentrasi obat C=0 dapat dihitung dengan
besarnya hidrosis obat (D)/Volume distribusi (V)
MODEL 2 KOMPARTEMEN TERBUKA
Obat dianggap terdistribusi kedalam dua
kompartemen
1. Kompartemen 1 (sentral) terdiri dari darah,
cairan ekstraseluler dan jaringan yang
memiliki perfusi tinggi (kompartemen yang
cepat terdifusi oleh obat)
2. Kompartemen 2 (jaringan) terdiri dari
jaringan yang berkesetimbangan secara
lebih lambat dengan obat
Obat masuk kedalam tubuh tidak seketika
terdistribusi dan mencapai kesetimbangan dalam
darah dan jaringan
Distribusi obat dalam darah, jaringan lemak, dan
jaringan yang lebih dalam berlangsung dengan
kecepatan yang berbeda
Steady state terjadi apabila distribusi telah
berakhir
Kompartemen perifer tergantung dengan
kemampuan difusi dari sebuah obat
MODEL MATEMATIKA
Differensial → turunan suatu fungsi dari fungsi
sebelumnya
Integral → peningkatan atau kenaikan suatu
fungsi dari fungsi sebelumnya
PERSAMAAN EKSPONENSIAL
Persamaan dari bilangan eksponen dengan
pangkat yang memuat fungsi, persamaan
perpangkatan yang bilangan pangkatnya
mengandung variable sebagai bilangan peubah
Contoh: a3x-2=81
PEMANFAATAN UNTUK PERHITUNGAN KOSNTANTA
LAJU ELIMINASI DAN WAKTU PARUH
LAJU REAKSI
Kecepatan terjadinya suatu reaksi kimia
Perubahan dari obat a → obat b
Contoh:
bila obat A berkurang dengan bertambahnya Setelah kesetimbangan tercapai , kecepatan
waktu: -d A/dt eliminasi menjadi
bila obat B bertambah dengan bertambahnya 𝑑𝐴/𝑑𝑡
𝑘=
waktu: d A/dt 𝐴
Tetapan laju reaksi: orde 0 A: jumlah obat dalam tubuh
Orde reaksi menunjukan bagaimana konsentrasi Perubahan jumlah obat dalam tubuh dapat
obat atau pereaksi mempengaruhi laju suatu dituliskan dengan persamaan
reaksi kimia A= Ao. e -kt
Reaksi orde 0: bila jumlah obat A berkurang V.C= V. Co. e -kt
dalam waktu yang tetap (t) maka laju hilangnya Setelah obat diberikan secara intravena, jumlah
obat A dinyatakan sebagai: dA/dt=-K0 obat dalam tubuh saat t=0 (Ao) sama dengan
K0: tetapan laju reaksi orde 0 (mg/menit) dosis obat
Integral: A= -K0t+A0 Maka persamaannya:
A: jumlah obat A pada titik t=0 C= Co. e -kt

Tetapan laju reaksi: reaksi orde 1

Bila obat A berkurang dengan laju yang
sebanding dengan obat A yang tersisa maka
dinyakatakan sebagai
dA/dt= -KA
K: tetapan laju reaksi order satu (waktu/jam) (Kt) Umumnya analisis parameter farmakokinetika
Dapat dinyatakan sebagai A=A0.e dan konsentrasi obat menggunakan persamaan
Integral: lnA=-Kt+lnA0 Ln c= ln Co-k.t
Dapat dinyatakan sebagai Log A= -K/2,303t+Log
A0
Kurva linear antara log A (konsentrasi) terhadap
waktu (t)
DIAGRAM MODEL SATU KOMPARTEMEN

Selain dengan metode ini dapat juga dihitung

dengan kertas semi log
K: rasio eliminasi presistemik TETAPAN LAJU ELIMINASI
Merupakan suatu proses orde 1: tetapan laju
eliminasi orde 1 (/waktu)
dDB/dt= K DB
laju eliminasi dalam tubuh tergantung pada
tetapan laju eliminasi (K) dan jumlah obat yang
tertinggal (DB)
integral:
Log DB= -K/2,303t + log DB0
Atau
Log Cp= -K/2,303t + log Cp0
DB0: obat dalam tubuh pada waktu t=0
WAKTU PARUH
Adalah waktu yang diperlukan oleh sejumlah
Grafik satu kompartemen, grafik log konsentrasi obat atau konsentrasi obat untuk berkurang
plasma terhadap waktu setelah pemberian obat menjadi separuhnya
intravena dan oral Ln C= Ln Co-k.t
Farmakokinetika © Aida – Wanda – Syaffa – Michelle – Nisa
 T ½ =0,0693/k
CONTOH SOAL

Farmakokinetika © Aida – Wanda – Syaffa – Michelle – Nisa

 Intravena Satu Kompartemen
EKSTRA DAN INTRA VASKULAR
PEMBERIAN CIRI MODEL GRAFIK
intravaskular Tidak ada absorpsi,
langsung mneuju
sistemik, distribusi ke
jaringan, langsung
dalam keadaan
setimbang
Ekstravaskular Bergantung pada
mekanisme
absorpsi, pada t=0
belum ada di sistim
sirkulasi
MODEL TERBUKA SATU KOMPARTEMEN K= tetapak laju orde 1 (/jam)
Obat yang masuk langsung terdistribusi dan Persamaan eksponensial A = A0 x e-kt, integrasinya
mencapai kesetimbangan dalam darah dan lnA = -Kt + lnA0
jaringan. Obat tidak hanya di vascular tapi ada di Dapat dinyatakan sebagai:
cairan ekstrasel, intrasel dan jaringan lemak 𝐾
𝑙𝑜𝑔𝐴 = 2,303 𝑡 + 𝑙𝑜𝑔𝐴0 → menghasilkan garis lurus

MODEL TEBUKA 2 KOMPARTEMEN

Obat tidak langsung terdistribusi dan setimbang
dalam darah dan jaringan. Distribusi di jaringan
lemak dan jaringan yang lebih dalam memerlukan
kecepatan yang berbeda. Distribusi obat di
peredaran darah dan jaringan berbeda.

WAKTU PARUH
waktu yang diperlukan oleh sejumlah obat atau
konsentrasi obat untuk berkurang menjadi
separuhnya
LAJU REAKSI
waktu paruh reaksi orde 1
Kecepatan terjadinya suatu reaksi kimia
lnA = -Kt + lnA0
Obat yang berkurang:
Kt = lnA0 – lnA
-dA/dt
Kt = ln(A0 – A)
Obat yang bertambah:
Kt ½ = ln 0,5 (ln 0,5 = 0,693)
+dB/dt
T ½ = 0,693/K
Orde reaksi menunjukkan bagaimana konsentrasi
TETAPAN LAJU ELIMINASI
obat/pereaksi memepengaruhi suatu laju reaksi
Laju eliminasi obat dalam tubuh merupakan suatu
• Reaksi orde nol
proses orde 1 yg tergantung pada tetapan laju
Suatu obat akan berkurang dalam jarak waktu
eliminasi K dan jumlah obat yg tertinggal DB
yang tetap, maka dA/dt= -K0
Log DB = -K/2,303 t + log DBo
K0 adalah tetapan laju reaksi orde nol (mg/menit).
Log Cp = - K/2,303 t + log Cpo
Bila diintegrasikan dengan persamaan linier → A = -
DBo = obat dalam tubuh pada t= 0
K0t + A0
MENGHITUNG K DARI KURVA
A= jumlah obat pada titik t=0
• Masukkan data konsentrasi obat dalam
plasma pada sumbu Y terhadap waktu
pada sumbu x di kertas grafik semilogaritma
dari data.
• Tarik garis linier yang menghubungkan data
tersebut
Tidak perlu diubah menjadi persamaam logritmik • Tentukan 2 titik pada kurva yaitu titik 1 dan 2.
untuk mendapat grafik yg linier • Tarik dari titik tersebut ke sumbu x diberi
• Rekasi orde Satu nama titik t1 dan t2
Sisa dari suatu obat mempengaruhi kecepatan • Tarik dari titik 1 & 2 ke sumbu Y di beri nama
berkurang nya obat Cp 1 dan Cp2.
dA/dt = -KA
Farmakokinetika © Aida – Wanda – Syaffa – Michelle – Nisa
 𝑘 𝑙𝑜𝑔𝐶𝑝1 − 𝑙𝑜𝑔𝐶𝑝2 CLEARANCE
=
2,303 𝑡2 − 𝑡1 bersihan obat adalah suatu ukuran eliminasi obat
VOLUME DISTRIBUSI dari tubuh tanpa memperhatikan mekanismenya.
menyatakan suatu faktor yang harus volume cairan yang mengandung obat yang
diperhitungkan dalam memperkirakan jumlah obat dibersihkan dari obat permenit waktu.
dalam tubuh dari konsentrasi obat yang ditemukan Cl = K Vd (mL/mnt)
dalam cuplikan (tidak mengandung suatu arti Cl total = D0/[AUC]
fisiologi yang sebenarnya dari pengertian Cl renal = Du/[AUC]
anatomic) Hubungan → 𝐶𝑙 𝑇 =
0,693 𝑉𝑑
1
DB = Vd x Cp0 𝑡
2

Vd = DB/Cp0 AUC
Apabila diintegrasikan Merupakan kurva kadar obat dalam plasma
~ ~
terhadap waktu (t=0 sampai t=~) → pada kertas
∫ 𝑑𝐷𝐵 = −𝐾 𝑉𝑑 ∫ 𝐶𝑝 𝑑𝑡 grafik biasa
0 0 ~
~
∫0 𝐶𝑝 𝑑𝑡 adalah luas AUC dari t=0 sampai t=~ ∫ 𝐶𝑝 𝑑𝑡 = 𝐴𝑈𝐶
Maka, Dosis = K Vd AUC 0
𝐹 𝐷0 𝐹 𝐷0
NOTE 𝐴𝑈𝐶 = =
• Iv dosis = kuantitas obat 𝐶𝑙 𝐾 𝑉𝑑
F = fraksi dosis obat yang terabsorpsi, kalo ga
• Vd = bobot tubuh
diketahui dianggap 1
• Obes Vd < bobot tubuh
Dapat ditentukan dengan:
• Udema Vd > normal
• Integrasi numeric
• Vd 5 liter = obat di sirkulasi, Vd hampir sama
• Trapezium
dengan volume plasma (3-5% dari BB)
• Gravimetric
• Vd 10-20 liter = obat terdistribusi dalam
• Untuk beberapa obat AUC berbanding
cairan ekstrasel (15-27% BB)
dengan dosis
• Vd 25-30 liter = obat terdistribusi dalam
cairan intrasel (35-42% BB)
• Vd > 40 liter = obat terdistribusi dalam semua
cairan tubuh (60% BB)

Farmakokinetika © Aida – Wanda – Syaffa – Michelle – Nisa

 Perhitungan Konstanta Laju Elminasi (K) melalui Data Urin
▪ Langkah awal → menentukan konstanta Du/dt → Du/△t
laju eliminasi terlebih dahulu t0 dan t1=0,25 → △t = 0,25
▪ Data urin → digunakan untuk mengetahui t1=0,25 dan t2=0,5 → △t =0,25
kadar protein, sel darah putih, kreatinin, ▪ Lalu cari t* → titik tengah waktu
fungsi ginjal, dan lainnya pengumpulan urin
▪ Data plasma → mengambil darah pada t0 dan t1=0,25 → t* = 0,125
skala waktu tertentu (setiap beberapa t1=0,25 dan t2=0,5 → t*= (t1+t2)/2 = 0,375
waktu) ▪ Buat kurva di kertas semilog → Du/dt
▪ Data urin → dianjurkan untuk menampung terhadap t* hingga diperoleh slope
urin pada waktu yang telah direncanakan ▪ Jika dosis diketahui → nilai Ke dapat
▪ Konstanta laju eliminasi K dapat dihitung dihitunh
dari pemberian intravena melalui data METODE SIGMA-MINUS
yang diekskeriskan melalui urin ▪ Jumlah obat tidak berubah dalam urin,
▪ Laju ekskresi obat dianggap reaksi orde 1 sehingga dinyatakan sebagai fungsi
▪ Ke → konstanta laju ekskresi melalui ginjal waktu
▪ Du → jumlah obat yang dieksresikan di 𝐾𝑒 − 𝐷𝑜
𝐷𝑢 = × (1 − 𝑒 −𝑘𝑡 )
dalam urin 𝐾
▪ Du → jumlah kumulatif obat tidak berubah
dDu/dt = Ke . Db yang diekskresikan dalam urin
𝐾𝑒 − 𝐷𝑜
▪ Persamaan data plasma 𝐷𝑢~ =
𝐾
Karena t~ maka 𝑒 −𝑘𝑡 diabaikan
Db = Db0.e-Kt 𝐾
𝐿𝑜𝑔 (𝐷𝑢~ − 𝐷𝑢) = 𝑡 + log 𝐷𝑢~
2,303
▪ Data urin → dDu/dt = Ke . Db0.e-Kt
▪ Log (Du~-Du) → sumbu y
▪ Log dDu/dt = -K/2,303 t + log Ke . Db0
o Data ke 1 → Du kumulatif total –
▪ Log dDu/dt → sumbu y
DU jam ke 1
▪ -K/2,303 → slope
o Data ke 2 → Du kumulatif total – Du
▪ log Ke . Db0 → intercept
jam 1+2
▪ t* → sumbu x
Persamaan ini polanya sama dengan persamaan
▪ Log Du~ → intercept (yang berpotongan
data plasma
dengan sumbu y)
Log Cp = Log Cpo – K/2,303 t
▪ Kelemahan → tidak bisa mengetahui Ke
Log y = Log yo – K/2,303 t
▪ Buat kurva di kertas semilog → log (Du~-
→ Gambar grafiknya sama
Du) terhadap t
Urin di tampung menggunakan wadah salep, jika
banyak bisa menggunakan beaker glass
Uji mengggunakan hewan → hewan yg agak
besar, seperti marmot atau kelinci
▪ Kelinci → pengamatan farmakokinetik dg
darah dari telinga
▪ Jika urin yang diambil → dimasukkan ke
kandang metabolism (dibawahnya ada
corong untuk menampung urin)
Menentukan data dDu/dt
▪ Nilai rata-rata dihitung untuk setiap waktu
pengumpulan
▪ Digambarkan pada skala semilog di
sumbu y terhadap waktu yang menjadi
nilai titik tengah waktu pengumpulan urin
(t*) di sumbu x
▪ Diketahui nila Du (mg)
Farmakokinetika © Aida – Wanda – Syaffa – Michelle – Nisa