MAKALAH

FARMAKOLOGI TERAPAN
“OBAT ANTITUBERKULOSIS: INTERAKSI OBAT, EFEK SAMPING,
DAN PENGGUNAAN DALAM SITUASI KHUSUS”

Disusun oleh :
Nama : Nada Khairiyah
Nim : 2043700468

UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945 JAKARTA

FAKULTAS ILMU FARMASI
PROGRAM STUDI APOTEKER
JAKARTA
2021
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kepada Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan kesehatan kepada
kami, sehingga kami dapat mendiskusikan dan menyelesaikan makalah dengan judul materi
“OBAT ANTITUBERKULOSIS”.
Di dalam makalah ini kami membahas mengenai obat antituberkulosis, yaitu mengenai
interaksi obat, efek samping, dan penggunaan dalam situasi khusus.
Mudah-mudahan dengan mempelajari materi-materi yang ada dalam makalah ini dapat
menambah wawasan pembaca mengenai materi yang dipaparkan sebagai salah satu materi
pokok dalam mata kuliah farmakoterapi terapan.
Saya menyadari bahwa makalah yang kami susun ini masih terdapat kesalahan yang tidak
kami sadari dan masih jauh dari kesempurnaan.Oleh karena itu, saya mengharapkan kritik
dan saran yang bersifat konstruktif. Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi pembacanya.

Jakarta, Mei 2021

Penyusun
Nada Khairiyah

i
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR................................................................................................ i
DAFTAR ISI............................................................................................................... ii
BAB I PENDAHULUAN........................................................................................... 1
A. Latar Belakang........................................................................................... 1
B. Rumusan Masalah...................................................................................... 2
C. Tujuan Masalah......................................................................................... 2
BAB II PEMBAHASAN............................................................................................ 3
A. Tuberkulosis.............................................................................................. 3
B. Pengobatan................................................................................................. 4
BAB III PENUTUP.................................................................................................... 24
A. Kesimpulan................................................................................................ 24
DAFTAR PUSTAKA................................................................................................. 25

ii
 BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Tuberkulosis (TB) adalah penyakit yang disebabkan oleh bakteri dari
Mycobacterium tuberculosis, yang mempengaruhi paru-paru. TB merupakan salah
satu penyakit tertua yang diketahui mempengaruhi manusia menjadi penyebab utama
kematian di seluruh dunia (Kasper, 2010).
TB adalah salah satu dari 10 penyebab kematian di seluruh dunia. Pada tahun
2017, 10 juta orang jatuh sakit dengan TB (WHO,2018). Prevalensi TB di Indonesia
pada tahun 2013 sebesar 0,4%, dan tidak mengalami peningkatan pada tahun 2018
(Riskesdas, 2018). Sekitar 75% pasien Tuberkulosis adalah kelompok usia yang
paling produktif secara ekonomis (15-50 tahun). Diperkirakan seorang pasien
Tuberkulosis dewasa, akan kehilangan ratarata waktu kerjanya 3 sampai 4 bulan
(DepKes RI, 2008). Hal ini memacu pengendalian Tuberkulosis nasional terus
melakukan intensifikasi, ekstensifikasi, dan inovasi program (Direktorat Jenderal
Bina Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan, 2011).
WHO telah merekomendasikan strategi DOTS (Directly Obseved Treatment
Shortcourse) penanggulangan Tuberkulosis sejak tahun 1995. Bank dunia
menyatakan strategi DOTS sebagai salah satu intervensi kesehatan yang paling
efektif (DepKes RI, 2008). Akan tetapi, banyaknya obat yang harus diminum dan
toksisitas serta efek samping obat dapat menjadi penghambat dalam penyelesaian
terapi pasien Tuberkulosis (WHO, 2003).
Berdasarkan penelitian terdahulu kepatuhan terhadap pengobatan panjang
Tuberkulosis merupakan kunci dalam pengendalian Tuberkulosis. Pasien
Tuberkulosis di Spanyol mengalami peningkatan persentase pasien meninggalkan
pengobatan dan kematian karena beberapa faktor yang menyebabkan ketidakpatuhan
pasien dalam pengobatan (Cayla et al., 2009). Harus diingat bahwa kepatuhan
menjadi sebuah fenomena kompleks yang dinamis dengan berbagai faktor yang
berdampak pada perilaku pengambilan pengobatan.
Tujuan dari pengobatan penyakit TBC adalah untuk menyembuhkan, mencegah
kematian, mencegah kekambuhan atau timbulnya resistensi terhadap obat
antituberkulosis (OAT) dan memutuskan rantai penularannya. Penyakit ini dapat
menyerang siapa saja dan dimana saja, namun lebih banyak menyerang penderita
pada usia produktif di rentang usia 15 – 55 tahun(Depkes RI,2006).

1
B. Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian dalam latar belakang di atas, maka permasalahan penelitian
yang dapat dirumuskan adalah sebagai berikut:
1. Apakah pengobatan lini pertama tuberculosis ?
2. Apa saja interaksi obat dan efek samping dalam pengobatan tuberculosis ?
3. Apa saja pengobatan tuberculosis pada penggunaan dalam situasi khusus ?

C. Tujuan Masalah
1. Untuk mengetahui pengobatan lini pertama dalam penyakit Tuberkulosis
2. Untuk mengetahi interaksi obat dan efek samping dalam pengobatan
Tuberculosis
3. Unruk mengetahui pengobatan Tuberculosis pada penggunaan dalam situasi
khusus

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. TUBERKULOSIS

a. Definisi

Tuberkulosis adalah penyakit menular yang disebabkan oleh basil

Mycobacterium tuberculosis.Selain menyerang paru-paru (pulmonary
tuberculosis ), penyakit tuberkulosis bisa juga merusak bagian tubuh lain
(ekstrapulmonary tuberculosis ). Penyakit ini menyebar saat penderita TB paru
mengeluarkan droplet yang mengandung bakteri menuju udara , misalnya
dengan cara batuk dan bersin. Seseorang dapat terinfeksi jika droplet tersebut
terhirup ke dalam saluran pernafasan (WHO, 2017).
Mycobacterium tubercolusis merupakan salah satu diantara lebih dari 30
anggota genus Mycobacterium yang telah diketahui sifatnya dengan baik.
Sebagian besar kuman terdiri atas asam lemak (lipid), kemudian peptidoglikan
dan arabinomanan. Lipid inilah yang membuat kuman lebih tahan terhadap
asam (asam alkohol) sehingga disebut bakteri tahan asam (BTA) dan kuman
ini juga lebih tahan terhadap gangguan kimia dan lisis. Mycobacterium
tubercolusis akan cepat mati apabila terkena matahari secara langsung , tetapi
bisa hidup di tempat lembab dan gelap (DepKes RI , 2008).
b. Klasifikasi penyakit
Tuberkulosis diklasifikasikan menjadi Tuberkulosis paru-paru dan
Tuberkulosis ekstra paru-paru, adapun penjelasannya adalah sebagai berikut :
1) Tuberkulosis paru-paru adalah Tuberkulosis yang menyerang jaringan paru-
paru. Tuberkulosis paru-paru dibedakan menjadi dua macam, yaitu sebagai
berikut :
a) Tuberkulosis paru-paru BTA positif (sangat menular)
(1) Pada Tuberkulosis paru-paru BTA positif penderita telah melakukan
pemeriksaan sekurang-kurangnya 2 dari 3 kali pemeriksaan dahak dan
memberikan hasil yang positif.
(2) Satu kali pemeriksaan dahak yang memberikan hasil yang positif dan
foto rontgen dada yang menunjukan Tuberkulosis aktif.
b) TBC paru-paru BTA negative Penderita paru-paru BTA negatif, yaitu
 apabila pada pemeriksaan dahak dan foto rontgen menunjukkan TBC
aktif, tetapi hasilnya meragukan kerena jumlah kuman (bakteri) yang
ditemukan pada waktu pemeriksaan belum memenuhi syarat positif.
2) TBC ekstra paru adalah TBC yang menyerang organ tubuh lain selain
paruparu, misal selaput paru, selaput otak, selaput jantung, kelenjar getah
bening, tulang, persendian kulit, usus, ginjal, saluran kencing, dan lain-lain
(Anggraeni, 2011).

B. PENGOBATAN

Di Brasil, rejimen pengobatan tuberkulosis telah distandarisasi oleh

Kementerian Kesehatan Nasional Brasil sejak 1979. Menurut norma teknis
terbaru, yang diterbitkan pada Oktober 2009, pengobatan tersebut
direkomendasikan untuk semua kasus baru tuberkulosis paru dan bukan paru,
serta untuk semua kasus. kasus kekambuhan dan pengobatan ulang karena
ketidakpatuhan, adalah penggunaan kombinasi tablet tunggal dosis tetap dari
rifampisin, isoniazid, pirazinamid, dan etambutol selama dua bulan dan, pada fase
kedua, kombinasi isoniazid dan rifampisin selama empat bulan lagi (rejimen
2RHZE / 4RH). Dalam kasus meningoensefalitis akibat tuberkulosis, penggunaan
rejimen awal yang sama, dianjurkan dengan penambahan kortikosteroid pada
bulan pertama pengobatan.
Fase kedua berlangsung selama tujuh bulan. Sejumlah pengobatan telah
diusulkan untuk kasus intoleransi terhadap salah satu obat lini pertama dan untuk
situasi klinis lainnya, seperti penyakit hati.
Pasien dengan basil yang resisten terhadap isoniazid dan rifampisin dan obat
lini pertama lainnya, dan pasien yang gagal regimen dasar merupakan kelompok
pasien yang diklasifikasikan sebagai penderita tuberkulosis multidrugresistensi
(MDR). Untuk kasus seperti ini, rejimen kombinasi streptomisin, etambutol,
terizidon, pirazinamid, dan kuinolon (levofloxacin atau ofloxacin) telah
diusulkan. Jika streptomisin tidak dapat digunakan, harus diganti dengan
amikasin. Pasien dengan tuberkulosis yang resistan terhadap obat secara ekstensif
harus dirujuk ke pusat rujukan tersier, dan regimen obat penyelamatan individual
(termasuk kapreomisin, moksifloksasin, asam paraaminosalisilat, dan etionamida)
harus digunakan.
Meskipun rejimen terapeutik sangat efektif, penelitian telah menunjukkan
bahwa interaksi obat yang tidak diinginkan (di antara obat antituberkulosis atau
antara obat antituberkulosis dan obat lain yang digunakan oleh pasien) dapat
terjadi, begitu juga dengan reaksi merugikan dengan berbagai tingkat keparahan.
(3). Interaksi obat dapat didefinisikan sebagai reaksi timbal balik antar obat, yang
mengakibatkan efek yang tidak diinginkan atau tidak diharapkan. Interaksi obat

4
 dapat mengubah konsentrasi serum obat yang terlibat, sehingga mengurangi
efektivitasnya. (6)
Reaksi merugikan terhadap obat antituberkulosis terkait dengan berbagai
faktor, dan penentu utama dari reaksi tersebut adalah dosis dan waktu pemberian
obat, serta usia pasien dan status gizi, bersama dengan adanya penyakit atau
disfungsi yang sudah ada sebelumnya. , seperti alkoholisme, gangguan fungsi
hati, gangguan fungsi ginjal, dan koinfeksi HIV. (7) Reaksi merugikan yang lebih
parah berkontribusi pada perubahan rejimen terapeutik dan mengarah pada
penggunaan obat yang kurang aktif dan terkadang lebih beracun, (8,9)
meningkatnya biaya perawatan secara substansial, serta jumlah kunjungan rumah,
kunjungan rawat jalan, dan rawat inap. ( 10) Reaksi ini dapat menyebabkan
pasien menghentikan atau meninggalkan pengobatan, (11) mengakibatkan tingkat
kegagalan pengobatan yang lebih tinggi dan resistensi yang didapat, serta
peningkatan jumlah kasus tuberkulosis ( 12) dan, lebih jarang, dalam jumlah
kematian. ( 13)
Menurut Kementerian Kesehatan Nasional Brasil, kejadian reaksi merugikan
menengah atau ringan pada pasien yang diobati dengan rejimen I (2RHZ / 4RH)
sebelumnya berkisar dari 5% hingga 20% dan tidak mengakibatkan perubahan
langsung pada rejimen standar. Reaksi merugikan yang besar atau parah lebih
jarang terjadi (terjadi pada sekitar 2% kasus, mencapai 8% di klinik khusus) dan
menyebabkan penghentian atau perubahan pengobatan. Efek samping ringan
termasuk mual, muntah, nyeri epigastrium, nyeri perut, artralgia, artritis,
neuropati perifer, pruritus kulit, sakit kepala, dan perubahan perilaku (insomnia,
kecemasan, penurunan libido, dan euforia). Efek samping utama termasuk
eksantema, vertigo, psikosis, dan hepatotoksisitas (muntah, perubahan tes fungsi
hati, dan hepatitis) (14). Namun, Perbedaan antara hasilnya menunjukkan bahwa,
selama pemantauan sehari-hari dalam praktik klinis, tidak semua kemungkinan
efek samping ditemukan. Mungkin efek ini terjadi dengan cara yang ringan atau
bahkan sementara sehingga pasien tidak menganggapnya cukup relevan untuk
dilaporkan ke dokter (14). Selain itu, seringkali sulit untuk mengevaluasi
keefektifan atau toksisitas obat tertentu, karena obat antituberkulosis biasanya
diberikan sebagai rejimen kombinasi dari berbagai obat, yang mengharuskan
petugas kesehatan memiliki pengetahuan yang menyeluruh tentang
farmakodinamik dan kemungkinan efek samping dari obat tersebut. obat yang
digunakan dalam kombinasi, serta interaksi di antara obat tersebut.
Table 1 - Dosis obat yang direkomendasikan oleh Kementerian Kesehatan
Nasional Brasil / Program Pengendalian Tuberkulosis Nasional Brasil /
Asosiasi Dada Brasil, Masyarakat Thoracic Amerika / Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit / Masyarakat Penyakit Menular
Amerika, dan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO).

NMH / NTCP / ATS / CDC / IDS

SIAPA( 4,5)
Obat Jenis Pasien BTA A
Dosis Harian
Rifampisin Dewasa 35-50 kg: 450 m 10 mg/kg (maksi 10 mg / kg (8-12 mg

5
 g > 50 kg: 600 m mum 600 mg) / kg; maksimum 600
g mg)
Anak-anak dan 10 mg/kg/hari 2 10-20 mg / kg (m 10 mg / kg (8-12 mg
Remaja 0-35 kg: 300 mg aksimum 600 mg / kg; maksimum 600
mg)
Isoniazid Dewasa 35-50 kg: 225 > 5 mg / kg (maksi 5 mg / kg (4-6 mg /
50 kg: 300 mg mum 300 mg) kg; maksimum 300
mg)
Anaka-anak da 10 mg/kg/day 2 10-15 mg / hari 5 mg / kg (4-6 mg /
n Remaja 0-35 kg: 150 mg (maksimum 300 kg; maksimum 300
mg) mg)
Pyrazinamide Dewasa 36-50 kg: 1.200 20-25 mg / kg (m 25 mg / kg (20-30 m
mg > 50 kg: 1.60 aksimal 2.000 m g / kg)
0 mg g)
Anaka-anak da 35 mg/kg/hari 2 15-30 mg / kg (m 25 mg / kg (20-30 m
n Remaja 0-35 kg: 800 mg aksimal 2.000 m g / kg)
g)
Etambutol Dewasa 36-50 kg: 825 m 15-20 mg / kg (m 15 mg / kg (15-20 m
g (800 mg untuk aksimum 1.600 m g / kg)
MDR-TB) > 50 g)
kg: 1.100 mg (1,
200 mg untuk M
DR-TB)
Anaka-anak da sampai 20 kg: 7. 15-20 mg / kg (m 15 mg / kg
n Remaja 5-10 mg/kg 15-2 aksimum 1.000 m
0 mg/kg 15 mg/k g)
g 21-35 kg: 550
mg (400-800 mg
for MDR-TB)
Streptomisin Dewasa 36-50 kg: 750-1, 15 mg / kg (maksi
15-20 mg / kg (maks
000 > 50 kg: 1,0 mum 1.000 mg) > imum 1.000 mg) > 6
00 mg 60 tahun: maksim0 tahun,< 50 kg ; ma
um 750 mg /hari ksimum 500-750 mg
/ hari , 20-40 mg/kg
Anaka-anak da sampai 20 kg: 1 20-40 mg / kg (m 15-20 mg / kg (maks
n Remaja 5-20 mg/kg 21-3 aksimum 1.000 m imum 1.000 mg) Bia
5 kg: 500 mg/da g) sanya 750-1.000 mg
y / hari

Amikacin / kanamicin Dewas 15 mg / kg (maksi 15-30 mg / kg

mum 1.000 mg) >
60 tahun: maksim
al dari 750 mg
Anak-anak dan 15-30 mg / kg (m 15-30 mg / kg
Remaja aksimal 1.000 mg
/ hari)
Ofloxacin Dewas 20-50 kg: 400 m 15-20 mg / kg. Biasa
g 15-20 mg/kg. nya 800 mg / hari 1
> 50 kg: 800 mg 5-20 mg / kg

6
 Anak-anak dan 10 mg/kg 15-20 mg / kg
Remaja
Levofloxacina Dewas 36-50 kg: 500-7 500-1.000 mg / ha 7,5-10 mg / kg Biasa
50 mg 500-1,000 ri nya 750 mg / hari
mg/day 7,5-10 m
g/kg > 50 kg: 75
0 mg
Anak-anak dan sampai 20 kg: 7. 7,5-10 mg / kg
Remaja 5-10 mg/kg 7.5-
10 mg/kg 21-35
kg: 250-500 mg
Moxifloxacina Dewasa 400 mg / hari 7,5-10 mg / kg Biasa
nya 400 mg / hari
Anak-anak dan 7,5-10 mg / kg
Remaja
Sikloserin / Terizidon Dewas 36-50 kg: 750 m 10-15 mg / kg (m 10-15 mg / kg (maks
e g 10-15 mg/kg > aksimum 1.000 m imum 1.000 mg) Bia
50 kg: 750 mg g) Biasanya 500-7 sanya 500-750 mg /
50 mg / hari hari
Anak-anak dan sampai 20 kg: 1 10-15 mg / kg (m 10-20 mg/kg
Remaja 5-20 mg/kg 21-3 aksimum 1.000 m
5 kg: 500 mg g)
Etionamida Dewasa 15-20 mg / hari 15-20 mg / kg (maks
(maksimal 1.000 imum 1.000 mg) Bia
mg / hari) Biasany sanya 500-750 mg /
a 500-750 mg / ha hari
ri
Anak-anak dan 15-20 mg / hari 15-20 mg / kg
Remaja (maksimal 1.000
mg / hari)
Capreomycin Dewasa 15 mg / kg (maksi 15-20 mg / kg Biasa
mal 1.000 g / har nya 1.000 mg / hari
i). > 60 tahun: ma
ksimal 750 mg / h
ari
Anak-anak dan 15-30 mg / hari 15-30 mg / kg
Remaja (maksimal 1.000
mg / hari)
Paraaminosalicylic Dewasa 8-12 g / hari 150 mg / kg Biasany
a 10-12 g / hari
Anak-anak dan 200-300 mg / kg 150 mg / kg
Remaja
NMH: Kementerian Kesehatan Nasional (Brasil); NTCP: Program Pengendalian
Tuberkulosis Nasional (Brasil); BTA: Asosiasi Dada Brasil; ATS: American Thoracic
Society; CDC: Pusat

a. Karakteristik Obat Antituberkulosis

1. Isoniazid (INH)

7
 Isoniazid adalah salah satu obat terpenting dalam pengobatan tuberkulosis.
Telah digunakan sejak 1952. Struktur isoniazid sederhana. Ini terdiri dari cincin
piridin dan kelompok hidrazin. Konsentrasi hambat minimum (MIC) isoniazid
untuk Mycobacterium tuberculosis adalah 0,02-0,20 µg / mL. Meskipun isoniazid
memiliki efek bakterisidal pada basil yang tumbuh cepat, isoniazid memiliki efek
terbatas pada pertumbuhan lambat (umumnya intraseluler) dan sesekali
pertumbuhan basil (umumnya ekstraseluler).( 15,16)

Mekanisme Kerja
Isoniazid adalah obat yang tepat dan harus diaktifkan oleh M. tuberculosis
enzim katalase-peroksidase KatG; aktivasi isoniazid menghasilkan turunan
oksigen radikal bebas(superoksida, hidrogen peroksida, dan peroksinitrit) dan
radikal bebas organik yang menghambat pembentukan asam mikolat dari dinding
sel bakteri, menyebabkan kerusakan DNA dan, selanjutnya, kematian basil.
Mekanisme resistensi yang paling umum terhadap isoniazid terdiri dari mutasi
KatG, yang menurunkan aktivitas isoniazid dan mencegah prodrug diubah
menjadi metabolit aktifnya. ( 15, 17)

Metabolisasi dan ekskresi

Isoniazid dimetabolisme di hati melalui asetilasi oleh N-acetyltransferase,
yang menghasilkan asetlisoniazid dan asam isonicotinic. Tingkat asetilasi
merupakan karakteristik genetik dan oleh karena itu bervariasi dari pasien ke
pasien. Pasien tertentu menunjukkan fenotipe asetilator cepat, sedangkan pasien
lain menunjukkan fenotipe asetilator lambat. Ada kontroversi mengenai apakah
yang terakhir lebih mungkin mengembangkan manifestasi hepatotoksisitas
daripada yang pertama, tidak ada perbedaan antara fenotipe ini dalam hal
aktivitas antimikroba. Isoniazid diekskresikan oleh ginjal (70-96%),
menghasilkan sebagian besar metabolit tidak aktif. Pada pasien dengan fenotipe
asetilator cepat, 7% dari isoniazid yang diekskresikan dalam urin dapat muncul
sebagai isoniazid bebas, sedangkan 37% dapat muncul sebagai isoniazid
terkonjugasi pada pasien dengan fenotipe asetilator lambat. Sebagian kecil
dikeluarkan melalui tinja. Waktu paruh isoniazid kira-kira 1 jam (kisaran: 0,5-1,6
jam) pada pasien dengan fenotipe asetilator cepat dan 2-5 jam pada pasien dengan
fenotipe asetilator lambat; pada pasien dengan penyakit hati atau gagal ginjal,
waktu paruh isoniazid bisa lebih lama. ( 16,18)
Sistem syaraf pusat
Konsentrasi cairan serebrospinal (CSF) dan plasma isoniazid adalah serupa.(3)
Dampak buruk

8
 Isoniazid, bila digunakan dalam isolasi untuk profilaksis tuberkulosis (dengan
dosis 10 mg/kg/hari, hingga 300 mg), jarang menyebabkan efek samping pada
individu tanpa penyakit hati atau gagal ginjal. ( 3) Jika isoniazid digunakan dalam
kombinasi dengan obat lain untuk pengobatan tuberkulosis, ini adalah dosis yang
saat ini direkomendasikan di Brasil. ( 1,2)

Efek Samping
 Efek samping kecil (Minor)
1) Mual, muntah, dan nyeri epigastrium: Meskipun jarang, mual, muntah, dan
nyeri epigastrik dapat terjadi saat memulai pengobatan dengan isoniazid
jika obat tersebut digunakan dalam isolasi untuk kemoprofilaksis
tuberkulosis. Meminum obat 2 jam setelah makan pertama dan
menggunakan obat simptomatik (metoclopramide, ranitidine, atau
omeprazole) dapat meredakan gejala. ( 7)
2) Peningkatan sementara dan asimtomatik pada tingkat enzim hati: Pada 10-
20% pasien yang menggunakan isoniazid dalam isolasi, terjadi peningkatan
hingga tiga kali lipat dari tingkat serum normal enzim alanine
aminotransferase (sebelumnya dikenal sebagai glutamic-pyruvic
transaminase), yang lebih spesifik untuk kerusakan hati daripada
aspartateaminotransferase (sebelumnya dikenal sebagai glutamic-
oxaloacetic transaminase). Tingkat tersebut menjadi normal saat perawatan
berlanjut. ( 3,19-22)
3) Artralgia: Artritis adalah komplikasi yang jarang dari pemberian isoniazid
dan merespons pengobatan dengan obat antiinflamasi nonsteroid. ( 7,23)
4) Perubahan perilaku: Sakit kepala, insomnia, euforia, agitasi, kegelisahan,
dan mengantuk dapat terjadi pada pasien yang menerima isoniazid. ( 7,23)
5) Jerawat: Jerawat di wajah dan batang tubuh adalah manifestasi umum yang
menghilang saat isoniazid dihentikan. ( 23)
6) Pruritus atau demam kulit: Pasien melaporkan terjadinya pruritus atau
demam kulit setelah mengonsumsi isoniazid. ( 23)
 Efek Samping Besar (Major)
1) Psikosis, kejang kejang, kebingungan mental, dan koma: Pada pasien yang
menerima isoniazid, neurologis dan psikiatri manifestasi lebih jarang,
lebih parah, dan seringkali sulit untuk didiagnosis. Diagnosis banding
dengan meningitis tuberkulosis dan ensefalopati hepatik harus ditegakkan.

9
 Percobaan bunuh diri telah dilaporkan terjadi di antara pasien yang
menggunakan isoniazid. ( 24-26)
2) Perubahan hematologis atau vaskulitis: Perubahan hematologis dan
vaskulitis merupakan komplikasi yang jarang dari pemberian isoniazid
dan terjadi jatuh tempo untuk hipersensitivitas. ( 23)
3) Neuropati perifer: Neuro pathy perifer terjadi pada sekitar 20% pasien
yang diobati dengan isoniazid. Ini tergantung dosis dan jarang terjadi pada
dosis 5 mg/kg/hari. Lebih sering terjadi pada dosis lebih dari 300 mg /
hari. Risiko polineuritis meningkat dengan adanya kondisi terkait, seperti
usia lanjut, diabetes mellitus, alkoholisme, defisiensi nutrisi, fenotipe
asetilator lambat, infeksi HIV, gagal ginjal, kehamilan, dan menyusui.
Pasien dapat diobati secara profilaksis dengan piridoksin, dengan dosis
25-50 mg / hari. Pasien yang mengembangkan polineuritis harus diobati
dengan piridoksin 100-200 mg / hari. ( 3,5,27,28)
4) Hepatitis klinis: Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kejadian hepatitis
klinis pada pasien yang menerima isoniazid lebih rendah dari pada yang
diperkirakan sebelumnya. Meta-analisis dari enam penelitian yang
menyelidiki penggunaan isoniazid dalam isolasi melaporkan bahwa
kejadian hepatitis adalah 0,6%. Ketika isoniazid digunakan dalam
kombinasi dengan rifampisin, kejadian hepatitis adalah 2,7%. Pada pasien
yang menggunakan isoniazid dalam isolasi, risiko pengembangan hepatitis
meningkat seiring bertambahnya usia. Penyakit ini jarang terjadi pada
individu di bawah usia 20 tahun. Namun, pada pasien dalam kelompok
usia 50-64 tahun, risiko pengembangan hepatitis bisa setinggi 2%. Risiko
juga meningkat pada individu dengan penyakit hati, pada individu yang
minum alkohol setiap hari atau yang merupakan peminum berat, dan pada
wanita setelah melahirkan. Hepatitis fatal sangat jarang terjadi dan terjadi
pada kurang dari 0,023% kasus. Pengobatan harus dihentikan, dan, pada
pasien yang menggunakan rejimen berbagai obat, obat penyebab harus
diidentifikasi (lihat juga Hepatotoksisitas). ( 3,7,19-22)
5) Sindrom mirip lupus: Pasien yang menerima antibodi perkembangan
isoniazid selama penggunaan obat. Kurang dari 1% mengembangkan
lupus eritematosus sistemik, kejadiannya sama pada kedua jenis kelamin.
Pemberian isoniazid juga dapat memperburuk lupus yang sudah ada
sebelumnya. ( 3,29,30)

Penggunaan selama kehamilan

Isoniazid adalah obat kategori C. Penggunaan isoniazid selama kehamilan

dianggap aman. Namun, ada risiko berkembangnya hepatitis pada masa nifas.
WHO merekomendasikan bahwa semua wanita hamil yang menerima isoniazid
juga mengonsumsi piridoksin (25-50 mg / hari). Neonatus yang lahir dari ibu

10
yang telah menjalani pengobatan dengan isoniazid berisiko mengalami kejang
kejang. ( 3,5,31)

Penggunaan selama menyusui

Meskipun isoniazid dianggap kompatibel dengan menyusui, bayi harus

dipantau untuk penyakit kuning. ( 32)

Penggunaan pada pasien dengan gagal hati

Isoniazid adalah obat hepatotoksik, yang efeknya menjadi lebih jelas pada
individu dengan penyakit hati, pada individu alkoholik, dan pada individu berusia
di atas 50 tahun. Pada pasien tersebut, waktu paruh isoniazid lebih lama, dan
kadar serum obat lebih tinggi. Pasien-pasien ini harus diawasi secara ketat dan
harus menjalani pemeriksaan klinis dan tes laboratorium lebih sering daripada
yang diperlukan untuk pasien tanpa penyakit hati.( 3,33)

Penggunaan pada pasien gagal ginjal

Penyesuaian dosis isoniazid tidak diperlukan pada pasien dengan gagal ginjal
atau pada mereka yang menjalani hemodialisis. ( 3,4,34

Interaksi

1) Makanan
Isoniazid harus diminum saat perut kosong karena membutuhkan media asam
untuk bisa diserap. Makanan, khususnya karbohidrat, dapat menurunkan
absorpsi obat sebanyak 57% dan konsentrasi obat dalam plasma sebanyak
30%. Obat tidak boleh dikonsumsi dengan cairan yang mengandung glukosa
atau laktosa berlebih. Isoniazid menghambat enzim oksidase monoamine, oleh
karena itu obat tidak boleh dikonsumsi bersamaan dengan makanan yang kaya
tyramine dan histamin, seperti jenis keju tertentu (Swiss dan Cheshire), ikan
(tuna dan herring), dan alkohol, terutama anggur merah. Gejala interaksi ini
antara lain palpitasi, berkeringat, kemerahan pada wajah, menggigil, sakit
kepala, diare, eritema, dan pruritus. ( 35)
2) Antasida

11
 Obat yang meningkatkan pH lambung menunda absorpsi isoniazid. Antasida
yang mengandung aluminium hidroksida atau ranitidine harus diberikan 1
jam setelah pemberian isoniazid. ( 35)
3) Obat lain
Isoniazid adalah penghambat keluarga sistem sitokrom P450 (CYP450)
CYP2C9, CYP2C19, dan CYP2E1, tetapi efeknya pada keluarga CYP3A
minimal. Efek penghambatan isoniazid ini dapat meningkatkan konsentrasi
plasma dari obat-obatan tertentu ke level toksik. ( 3,36) Konsentrasi plasma
antikonvulsan, seperti fenitoin dan karbamazepin, dapat meningkat bila obat
ini digunakan dalam kombinasi dengan isoniazid. ( 37) Hal yang sama
terjadi dengan benzodiazepin yang dimetabolisme oleh oksidasi (misalnya
diazepam dan triazolam), serta dengan teofilin, asam valproat, disulfiram,
asetaminofen, dan antikoagulan oral. Kombinasi isoniazid dan levodopa
dapat menyebabkan hipertensi, palpitasi, dan pembilasan muka.( 3,5,6,38)

2. Rifampisin

Rifampisin adalah obat terpenting dalam pengobatan tuberkulosis. Obat

tersebut telah digunakan sejak 1966 dan MIC untuk rifampisin M. tuberculosis
adalah 0,05-0,50 µg / mL. ( 15) Rifampisin adalah obat bakterisidal yang
membunuh basil yang sedang tumbuh dan aktif secara metabolik, serta basil
dalam fase diam, di mana metabolisme berkurang. Ketika rifampisin digunakan
dalam kombinasi dengan pirazinamid, durasi pengobatan tuberkulosis dapat
dikurangi menjadi enam bulan. ( 3)

Mekanisme kerja

Rifampisin menghambat transkripsi gen mikobakteri dengan memblokir RNA

polimerase yang bergantung pada DNA, yang mencegah basil mensintesis RNA
dan protein pembawa pesan, yang menyebabkan kematian sel. ( 39) Resistensi
terhadap rifampisin terjadi karena mutasi pada rpoB gen, yang mengkode rantai
beta RNA polimerase. ( 15,39)

Metabolisme dan ekskresi

12
 Kadar rifampisin serum dan plasma mencapai puncaknya pada 5-10 µg / mL dalam
2-4 jam setelah konsumsi oral dari dosis 600 mg obat. Sekitar 85% obat
dimetabolisme di hati melalui enzim mikrosomal dari sistem CYP450. Obat tersebut
diekskresikan melalui saluran empedu (60-65%). Bagian dari rifampisin (6-15%)
diekskresikan dalam bentuk yang tidak termetabolisme dan diserap kembali di usus,
secara progresif meningkatkan kadar obat dalam serum. Setelah kira-kira 14 hari,
enzim yang meningkatkan metabolisme obat diproduksi (autoinduksi metabolisme),
dan separuh rifampisin berkurang dari 3-5 jam menjadi 2-3 jam. Sebagian kecil obat
diekskresikan air seni.( 40,41

System syaraf pusat

Konsentrasi rifampisin di sistem saraf pusat hanya 10-20% dari konsentrasi serum
obat. Namun, itu cukup agar obat tersebut efektif secara klinis. Konsentrasi meningkat
selama meningitis. ( 3)

Efek samping
 Efek samping kecil (minor)
1. Saluran pencernaan anoreksia, dan nyeri perut dapat terjadi pada pasien yang
diobati dengan rifampisin. Insiden reaksi gastrointestinal bervariasi. Namun,
gejalanya jarang cukup parah untuk menjamin penghentian obat. Reaksi
gastrointestinal dapat diobati seperti yang dijelaskan sebelumnya untuk
isoniazid.
2. Air mata, keringat, dan urine warna orange: Pasien harus waspada terhadap
kemungkinan bahwa pemberian rifampisin dapat menyebabkan perubahan
warna cairan tubuh. Air mata yang berwarna orange dapat menodai lensa
kontak.
3. Reaksi kulit: Pruritus, dengan atau tanpa eritema, terjadi pada 6% pasien yang
menerima rifampisin. Reaksi ini umumnya ringan dan, dalam banyak kasus,
tidak menjamin penghentian pengobatan. Mungkin perlu menggunakan obat
topikal atau sistemik (pelembab, antihistamin, atau bahkan kortikosteroid).
4. Sindrom mirip flu: sindrom mirip flu jarang terjadi dan terjadi pada pasien
yang menggunakan rejimen intermiten yang mencakup rifampisin.

13
 5. Kelelahan, pusing, sakit kepala, dispnea, dan ataksia juga dapat terjadi pada
pasien yang diobati dengan rifampisin

 Efek samping besar (major)

1. Eksantema: Eksantema dapat terjadi karena penggunaan rifampisin atau obat
lain yang diberikan dalam kombinasi dengan rifampisin. Jika eksantema terjadi,
pengobatan harus dihentikan, dan obat harus diperkenalkan kembali, satu per
satu, untuk mengidentifikasi obat penyebab.
2. Hepatotoksisitas: Peningkatan sementara dan asimtomatik dalam kadar serum
bilirubin dan enzim hati terjadi pada 5% pasien yang diobati dengan rifampisin.
Kadar tersebut kemudian menjadi normal, tanpa perlu menghentikan
pengobatan. Namun, hepatitis kolestatik terjadi di 2,7% dari pasien yang
menerima rifampisin dalam kombinasi dengan isoniazid dan hingga 1,1% dari
mereka yang menerima rifampisin dalam kombinasi dengan obat
antituberkulosis selain isoniazid.
3. Reaksi imunologi: Trombosit Penia, leukopenia, eosinofilia, anemia hemolitik,
agranulositosis, vaskulitis, nefritis interstitial akut, dan syok septik dapat terjadi
setelah pemberian rifampisin. Reaksi ini jarang terjadi dan terjadi pada kurang
dari 0,1% pasien. Namun, reaksi ini parah dan memerlukan perubahan pada
rejimen terapeutik.

Penggunaan pada ibu hamil

Rifampisin termasuk obat kategori C. Rifampisin bisa digunakan selama
kehamilan, dan tidak memiliki sifat teratogenik. (3,5,31) Sebagai tindakan
pencegahan, neonatus lahir dari ibu yang menjalani pengobatan dengan isoniazid
dan harus diberikan vitamin K, untuk menghindari perdarahan postpartum. (42)
Penggunaan pada ibu menyusui
Meskipun rifampisin bisa digunakan untuk ibu menyusui, bayi harus dipantau
untuk menghindari penyakit kuning. (5,32)

Penggunaan pada pasien gangguan hati

Gagal hati dapat merusak klierwns rifampisin, meningkatkan kadar obat dalam
serum. Namun , karena peran penting rifampisin dalam rejimen pengobatan TB,
obat tersebut umumnya disertakan, dengan syarat bahwa pasien harus diawasi

14
 secara ketat melalui evaluasi klinis yang sering dan uji laboratorium (lihat juga
hepatitis yang diinduksi obat)
Penggunaan pada pasien gagal ginjal
Karena rifampisin dimetabolisme di hati, obat dapat digunakan dengan dosis
penuh pada pasien dengan gagal ginjal. (3-5)
Interaksi
1) Makanan
Rifampisin harus diminum pada saat perut kosong. Makanan menurunkan
penyerapan obat sebanyak 26%, serta meningkat waktu yang dibutuhkan agar
obat mencapai konsentrasi maksimum dan menurunkan konsentrasi itu sebesar
15-36%. (35)

2) Antasida
Antasida yang mengandung aluminium hidroksida menunda penyerapan
rifampisin. (35)

3) Obat lain
Banyak interaksi dapat terjadi antara rifampisin dan obat lain. Obat tersebut
merupakan penginduksi kuat dari sistem CYP450, termasuk subfamili CYP3A
dan CYP2C, yang mencakup lebih dari 80% isoenzim CYP450. Oleh karena itu,
rifampisin dapat meningkatkan metabolisme banyak obat yang sebagian atau
seluruhnya dimetabolisme oleh CYP450 bila obat ini diberikan secara bersamaan
dengan rifampisin. Selain itu, rifampisin menginduksi uridine difosfat-
glukuronosiltransferase, enzim yang juga terlibat dalam metabolisme berbagai
obat, kadar plasma dapat dikurangi bila obat-obatan tersebut diberikan dalam
kombinasi dengan rifampisin. (43,44)

Kemungkinan interaksi antara rifampisin dan obat lain yang memerlukan

anamnesis menyeluruh yang berfokus pada obat yang saat ini digunakan oleh
pasien. Ada penurunan konsentrasi plasma dari obat-obatan berikut jika diberikan
bersamaan dengan rifampisin: agen hipoglikemik oral, dosisnya mungkin harus
ditingkatkan, dan mungkin terkadang harus diganti dengan insulin (45);
penghambat protease dan pembalikan non-nukleosida transcriptase inhibitor,
meskipun efavirenz atau kombinasi saquinavir dan ritonavir bisa digunakan tanpa
perlu menghentikan rifampisin (46); antikoagulan oral, dosis yang harus dipantau
dengan hati-hati, begitu juga rasio normalisasi internasionalnya ; dan obat
lainnya, seperti asam valproat, antidepresan (nortriptyline dan sertraline),
barbiturat,benzodiazepin, agen penghambat beta-adrenergik, ketokonazol,
kloramfenikol, kontrasepsi, kortikosteroid, siklosporin, dapson, digoksin,
diltiazem, enalapril, fenitoin, flukonazol, haloperidol, itrakonazol, macrolides,
nifedipine, quinidine, rapamycin, simvastatin, teofilin, dan verapamil. (3,6,7,47)
Pemberian rifampisin dalam kombinasi dengan ketoconazole atau para-
aminosalicylic acid menurunkan kadar serum rifampisin. Obat harus diberikan
secara terpisah, setidaknya 12 jam . (48,49)

15
3. Pyrazinamide

Pyrazinamide adalah turunan asam nikotinat, struktur molekulnya mirip

dengan isoniazid. Namun, tidak ada resistensi silang M. tuberculosis terhadap
pirazinamid dan isoniazid. Pyrazinamide disintesis pada tahun 1936 dan telah
digunakan sebagai obat antituberkulosis sejak 1952. MIC pirazinamid untuk M.
tuberculosis 6,25-50,0 µg / mL pada pH 5.5. Setelah pemberian oral, pirazinamid
diserap dengan baik dan didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh. Konsentrasi
plasma obat mencapai puncaknys dalam 2 jam setelah pemberiannya.
Pyrazinamide bersifat bakterisidal dan memiliki efek sterilisasi yang kuat,
terutama pada media asam didalam makrofag dan ditempat peradangan akut.
Pada pasien dengan cedera paru akibat tuberkulosis, pertumbuhan basil yang
difagositosis oleh makrofag dihambat oleh lingkungan asam di dalam
fagolisosom. Pertumbuhan juga terhambat di zona inflamasi pada dinding kavitas
karena pH asam di zona tersebut. Basilus ini (basil persisten yang ditunjuk dalam
fase multiplikasi sporadis) bertanggung jawab untuk relaps bakteriologis.
Pyrazinamide adalah obat yang paling efektif untuk menghilangkan populasi ini.
Aktivita sterilisasi pirazinamida memungkinkan durasi pengobatan dengan
rejimen RHZ menjadi dikurangi menjadi enam bulan. (3,50,51) M. tuberculosis
adalah satu-satunya mikroorganisme yang rentan terhadap pirazinamida. (50,51).

Mekanisme kerja

Pyrazinamide adalah prodrug yang perlu diubah menjadi bentuk aktifnya,

asam pirazinoat, oleh enzim bakteri (nicotinamidase /pirazinamidase).
Mekanisme kerja pirazinamid belum sepenuhnya dipahami. Diperkirakan bahwa
pirazinamid memasuki basil secara pasif, diubah menjadi asam pirazinoat oleh
pirazinamidase, dan mencapai konsentrasi tinggi dalam sitoplasma bakteri karena
sistem pembuangan yang tidak efisien. Akumulasi asam pirazinoat menurunkan
pH intraseluler ke tingkat yang menyebabkan inaktivasi enzim seperti asam
lemak sintase I, yang memainkan peran mendasar dalam mensintesis asam dan
lemak, akibatnya merusakan biosintesis asam mikolat. Resistensi terhadap hasil
pirazinamida dari mutasi pada gen pncA, yang mengkode enzim nikotinamidase /

16
pirazinamidase dan mencegah pirazinamida untuk diubah ke dalam bentuk
aktifnya. (50,52,53).

Metabolisasi dan ekskresi

Pyrazinamide dimetabolisme di hati, dan 70% obat diekskresikan melalui urin

(3% dalam bentuk tidak dimetabolisme), terutama melalui filtrasi glomerulus.
Waktu paruh pyrazinamide adalah 9-10 jam tetapi bisa selama 26 jam pada pasien
dengan gagal ginjal jika dosis tidak disesuaikan. (3,51)
Sistem syaraf pusat
Pyrazinamide melintasi sawar darah-otak, dan konsentrasi obat di CSF mirip
dengan plasma. (3,51)
Efek Samping
 Efek samping kecil (Minor)
1) Gejala gastrointestinal: Mual, muntah, dan anoreksia sering terjadi pasien
yang diobati dengan pirazinamid. (3,7)
2) Hiperurisemia dan artralgia pada individu non-gout : Pada pasien non-gout
yang menerima pirazinamid, umumnya hiperurisemia menyebabkan
artralgia. Mekanismenya terkait dengan asam pirazinoat, metabolit utama
pirazinamid yang menghambat sekresi asam urat di tubulus ginjal. Ini
jarang mengharuskan pirazinamid dihentikan atau dosisnya disesuaikan.
Hiperurisemia biasanya tidak bergejala, dan nyeri merespons dengan baik
untuk pengobatan dengan aspirin atau obat anti-inflamasi. (3,7,13)
3) Eksantema dan pruritus: Eksantema dan pruritus adalah efek yang relatif
umum dari pemberian pirazinamid. Umumnya, dengan pemberian
antihistamin akan membaik . (3,7)
4) Dermatitis: Pengobatan dengan pirazinamid dapat menyebabkan dermatitis
fotosensitifitas. (3)

 Efek Samping besar (Major)

1) Eksantema dan pruritus berat: Jika eksantema parah dan pruritus terjadi,
pyrazinamide harus dihentikan. (3,7)
2) Rhabdomyolysis dengan mioglobinuria dan gagal ginjal: Rhabdomyolysis
dengan mioglobinuria dan gagal ginjal adalah komplikasi yang jarang
terjadi dari pengobatan pirazinamid dan membutuhkan obat itu dihentikan.
3) Artritis akut pada individu gout: Pada pasien yang menerima pirazinamid,
arthritis akut jarang terjadi, kecuali pada pasien yang memiliki riwayat
gout. Gejala membaik dengan penggunaan pelembab dan allopurinol, serta
dengan perubahan pola makan. (3,7)
4) Hepatotoksisitas: Pyrazinamide adalah obat yang paling hepatotoksik yang
dikutip dalam penelitian ini. Oleh karena itu, dosis obat disesuaikan dengan
berat badan pasien. Kerusakan hati jarang terjadi jika obat diberikan di
dosis maksimum 35 mg/kgBB.

17
 Pedoman baru untuk pengobatan tuberkulosis di Brazil (1,2)
merekomendasikan dosis 1.600 mg untuk pasien yang memiliki berat badan ≥ 50
kg, yang kemungkinan besar akan mengurangi efek samping obat terhadap hati.
Pada pasien dengan hepatitis yang diinduksi pirazinamid, obat tersebut harus
dihentikan sementara atau bahkan diganti. (7)

Penggunaan pada ibu hamil

Pyrazinamide termasuk obat kategori C. WHO menganggap aman untuk
menggunakan pirazinamid selama kehamilan. Di Brasil, pirazinamida telah
digunakan selama lebih dari dua dekade sebagai bagian dari rejimen I (RHZ), dan
tidak ada risiko yang dilaporkan. (7,30,51)

Penggunaan pada ibu menyusui

Meskipun pirazinamida dianggap aman untuk ibu menyusui, bayi harus
dipantau untuk menghindari penyakit kuning. (3,32,51)

Penggunaan pada pasien gangguan hati

Pyrazinamide adalah obat hepatotoksik, yaitu efeknya lebih jelas pada pasien
dengan penyakit hati. Pasien-pasien ini harus diawasi secara ketat dan harus
menjalani pemeriksaan klinis dan pemeriksaan laboratorium lebih sering daripada
yang diperlukan untuk pasien tanpa penyakit hati. (3,7)

Penggunaan pada pasien gagal ginjal

Metabolit pirazinamida adalah dieliminasi oleh ginjal dan dapat terakumulasi
pada pasien dengan gagal ginjal, yang memerlukan penurunan dosis obat. Resiko
berkembangnya hiperurisemia yang diinduksi pirazinamida juga meningkat pada
pasien gagal ginjal. Dosis harian harus dikurangi menjadi setengahnya jika
klirens kreatinin lebih rendah dari 10 mL / menit. Pasien dengan klirens kreatinin
lebih rendah dari 30 mL / menit atau pasien yang menjalani hemodialisis harus
diberikan pirazinamid dengan dosis 25-35 mg / kg, tiga kali seminggu. (3,4,51)

Interaksi
1) Makanan
Makanan berdampak sangat kecil pada penyerapan pirazinamida. Obatnya bisa
diminum pada waktu makan. (35)

2) Antasida
Antasida tidak mengganggu penyerapan pirazinamid. (35)

3) Obat lain
Probenecid, rifampisin, isoniazid, dan etionamida dapat meningkatkan efek toksik
pirazinamida. Kombinasi pirazinamida dan AZT dapat mengurangi efek
pirazinamida. Pyrazinamide melawan efek probenesid dan menurunkan
konsentrasi serum siklosporin. Pirazinamida dapat meningkatkan konsentrasi

18
 serum asam urat, dan mungkin perlu untuk menyesuaikan dosisnya allopurinol
dan colchicine pada pasien yang menjalani pengobatan asam urat. (3,47,51)

4. Etambutol

Etambutol disintesis pada tahun 1961 dan telah digunakan dalam pengobatan
tuberkulosis sejak saat itu 1966. Etambutol bekerja pada basil intraseluler dan
ekstraseluler, terutama pada basil yang tumbuh dengan cepat. MIC etambutol untuk
M. tuberculosis adalah 1-5 μg / mL. Pada dosis biasa, etambutol memiliki efek
bakteriostatik. (3,15,54)

Mekanisme kerja
Etambutol mengganggu biosintesis dari arabinogalactan, polisakarida utama pada
di dinding sel mikobakteri. Etambutol menghambat enzim arabinosyltransferase yang
dikodekan oleh gen embB, yang memediasi polimerisasi arabinosa menjadi
arabinogalaktan. Resistensi in vitro terhadap etambutol berkembang perlahan dan
mungkin karena mutasi pada embB gen. (15,50,54)

Metabolisme dan eksresi

Setelah pemberian etambutol oral, 75-80% dosis diserap, dan kadar obat dalam
serum mencapai puncaknya dalam 2-4 jam. Dosis tunggal 25 mg / kg menghasilkan
konsentrasi plasma 2-5 µg / mL. Waktu paruh serum etambutol adalah 3-4 jam, dan
bisa juga selama 10 jam pada pasien dengan gagal ginjal berat. Bagian obat (20-30%)
mengikat protein plasma. Etambutol didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh,
kecuali CSF pada pasien tanpa meningitis. Etambutol dimetabolisme di hati, dan
mekanisme utamanya adalah oksidasi untuk membentuk aldehida perantara, diikuti
dengan konversi menjadi asam dikarboksilat. Sebagian besar obat (50-80%)
diekskresikan dalam urin (8-15% diekskresikan sebagai metabolit), dan 20%
diekskresikan dalam kotoran.
System syaraf pusat
Etambutol tidak melewati meninges yang sehat. Dalam kasus meningitis, kadar
CSF etambutol berada pada 10-50% kadar obat dalam plasma.
Dampak buruk
Etambutol secara umum dapat ditoleransi dengan baik. Kebanyakan efek samping
tergantung pada dosis dan waktu, lebih sering terjadi pada dosis yang lebih tinggi dari
15 mg / kg.
 Neuritis retrobulbar: Ketika neuritis retrobulbar terjadi pada pasien yang diobati
dengan etambutol, umumnya dapat sembuh dan tergantung pada dosis dan durasi
pemberian. Serabut sentral saraf optik yang paling sering terkena, sehingga
menyebabkan gejala penglihatan kabur; Pemeriksaan oftalmologi menunjukkan
penurunan ketajaman visual, adanya skotoma, dan hilangnya kemampuan untuk
membedakan warna hijau dan dalam beberapa kasus, juga sulit membedakan

19
 warna merah. Kerusakan serat perifer lebih jarang terjadi dan bermanifestasi
sebagai penurunan kemampuan penglihatan. Reaksi tergantung pada dosis.
Risikonya kecil (1%) jika etambutol diberikan dengan dosis 15 mg / kg/hari.
Namun, neuritis retrobulbar terjadi pada 15-18% pasien yang menerima dosis 35
mg/kg/hari selama lebih dari dua bulan. Selain itu, risiko berkembangnya neuritis
retrobulbar lebih besar pada pasien dengan gagal ginjal dan pada orang lanjut usia
dengan gangguan fungsi ginjal. Neuritis retrobulbar dapat sembuh jika gejala
terdeteksi lebih awal dan obat segera dihentikan. Pemberian etambutol harus
dihindari pada anak kecil, yang ketajaman penglihatannya sulit untuk dievaluasi.
 Neuritis perifer: Dalam kasus yang jarang terjadi, pengobatan dengan etambutol
menyebabkan neuritis perifer, gejalanya membaik setelah pemberian piridoksin.
 Efek lain: Efek tambahan dari pemakaian ethambutol yaitu termasuk gangguan
gastrointestinal, gejala (mual, muntah, sakit perut, dan hepatotoksisitas), gejala
hematologi (eosinofilia, neutropenia, dan trombositopenia), gejala kardiovaskular
(miokarditis dan perikarditis), gejala neurologis (sakit kepala, pusing, dan
kebingungan mental), hiperikemia / gout (karena penurunan ekskresi asam urat
oleh ginjal), hipersensitivitas (ruam kulit, artralgia, dan demam), dan (kadang-
kadang) infiltrat paru.

Penggunaan selama kehamilan

Etambutol adalah obat kategori B. Etambutol melewati penghalang plasenta, dan
konsentrasi plasma etambutol pada janin bisa setinggi 30% dari konsentrasi obat
dalam plasma pada ibu. Menurut WHO penggunaan etambutol selama kehamilan
tergolong aman.

Penggunaan selama menyusui

Konsentrasi etambutol dalam ASI mirip dengan konsentrasi obat dalam plasma.
American Academy of Pediatrics menganggap etambutol kompatibel pada kondisi
menyusui.

Penggunaan pada pasien dengan gangguan hati

Etambutol dapat digunakan dengan dosis penuh pada pasien dengan gagal hati.
Tidak perlu menyesuaikan dosis obat pada pasien tersebut.

Penggunaan pada pasien dengan gagal ginjal

Etambutol dan metabolitnya dapat terakumulasi pada pasien gagal ginjal. Pasien
dengan klirens kreatinin 30-50 mL / menit harus menggunakan obat dengan interval
yang lebih lama di antara dosis, biasanya setiap 36 jam. Pada pasien hemodialisis
atau pada mereka yang bersihan kreatinin lebih rendah dari 30 mL / menit, dosis 15-
20 mg / kg harus diberikan tiga kali seminggu. Etambutol dihilangkan dengan
dialisis peritoneal dan, pada tingkat yang lebih rendah, dengan hemodialisis.

Interaksi

20
 1) Makanan
Makanan memiliki efek minimal pada ketersediaan hayati etambutol.
2) Antasida
Antasida bisa mereduksi secara maksimal konsentrasi etambutol sebanyak 28%.
Oleh karena itu, obat harus diberikan pada interval yang lebih lama.
3) Obat lain
Etionamida dapat memperburuk efek toksik dari etambutol.

b. Hepatitis Yang Diinduksi Obat Karena Interaksi Antituberkulosis Tuberkulosis

Tiga obat yang merupakan dasar rejimen yang diusulkan oleh Nasional Brasil
Kementerian Kesehatan (rifampisin, isoniazid, dan pyrazinamide) berpotensi hepatotoksik.
Obat ini dimetabolisme di hati. Tiga obat ini berinteraksi satu sama lain dan juga dengan
obat-obatan yang lain, yang terkadang meningkatkan risiko hepatotoksisitas. Faktor
predisposisi untuk hepatotoksisitas yaitu termasuk penyebab genetik, lanjut usia, tingkat
penyakit, jenis kelamin perempuan, status gizi, dosis obat yang berlebihan, digunakan
dalam kombinasi dengan obat hepatotoksik lainnya, alkoholisme, hepatitis virus kronis
(tipe B dan C) , dan infeksi HIV. Kira-kira 5% dari pasien tuberkulosis yang
menggunakan rejimen RHZ mengalami peningkatan tiga sampai lima kali lipat dalam
peningkatan enzim hati, serta dengan peningkatan kadar bilirubin, tanpa manifestasi klinis.
Kadar ini menurun secara spontan seiring dengan kemajuan pengobatan. Menurut literatur
internasional, pada pasien yang menggunakan pengobatan ini, risiko rata-rata untuk
mengembangkan hepatitis yang diinduksi obat adalah 1-10%, tergantung pada faktor-
faktor seperti ras, status sosial ekonomi, dan lokasi geografis. Hepatitis yang diinduksi
obat, termasuk hepatitis karena obat antituberkulosis, mungkin terkait dengan mekanisme
hipersensitivitas terhadap obat yang secara intrinsik bersifat hepatotoksik atau obat yang
dapat menghasilkan metabolit toksik yang mungkin tidak dapat dibersihkan oleh jaringan
hati. Kolestasis yang diinduksi obat antituberkulosis dapat disertai dengan manifestasi
klinis awal, seperti peningkatan kadar bilirubin dan peningkatan kadar alkali fosfatase,
prognosis akhir lebih baik daripada yang sebelumnya. Sebagian besar kasus
hepatotoksisitas akibat obat terjadi dalam dua bulan setelah memulai pengobatan dan
dapat diklasifikasikan sebagai tingkat ringan (tingkat enzim hati tiga sampai lima kali
lebih tinggi dari biasanya), sedang (tingkat enzim hati hingga sepuluh kali lebih tinggi dari
biasanya), atau parah (tingkat enzim hati lebih dari sepuluh kali lebih tinggi dari biasanya )

Pyrazinamid dianggap sebagai obat yang paling hepatotoksik dari rejimen dasar, dan
hepatotoksisitas yang diinduksi oleh pirazinamida bergantung pada dosis. Karena
risikonya meningkat bila dosisnya lebih dari 30 mg /kg / hari dosis harus disesuaikan
dengan berat badan pasien.

Pemberian isoniazid dalam isolasi, pada dosis yang disesuaikan dengan berat pasien,
jarang menyebabkan hepatitis yang diinduksi obat, yang secara praktis tidak terjadi pada
anak-anak tetapi lebih sering terjadi pada individu alkoholik dan lanjut usia. Cedera
hepatosit yang disebabkan oleh isoniazid tampaknya lebih erat terkait dengan

21
pembentukan radikal hidrazin yang dihasilkan oleh metabolisme obat secara langsung.
Karakteristik histopatologi hepatitis yang diinduksi isoniazid dapat mencakup nekrosis
seluler akut atau kolestasis. Pada pasien dengan kolestasis, manifestasi klinis terjadi lebih
awal karena mekanisme sensitisasi yang dibuktikan (melalui pengujian laboratorium)
dengan peningkatan kadar bilirubin dan alkali fosfatase. Penderita hepatitis kolestatik
memiliki prognosis yang lebih baik. Nekrosis seluler akut tidak dapat dibedakan dari
hepatitis virus, itulah sebabnya tingkat aminotransferase yang sangat tinggi dapat
ditemukan. Dalam kasus ini, serologi untuk virus hepatitis harus ditanggapi. Ketika
diberikan dalam kombinasi rifampisin dengan isoniazid dapat menyebabkan hepatitis akut
yang untungnya jarang terjadi. Terutama bila diberikan dalam kombinasi rifampisin
dengan isoniazid dapat mengaktifkan kembali infeksi virus yang tidak terlihat pada pasien
tanpa gejala dan oleh karena itu menyebabkan timbulnya virus hepatitis, biasanya hepatitis
B.

Pemberian rifampisin dalam isolasi jarang menyebabkan gangguan hati. Namun, ini
dapat mempotensiasi efek hepatotoksik isoniazid, karena rifampisin menginduksi enzim
mikrosom hati dari CYP450 yang pada gilirannya, memfasilitasi konversi isoniazid ke
dalam omonoasetilhidrazin dan hidrazin (metabolit toksik isoniazid). Agen ini terlibat
dalam patogenesis nekrosis hati. Belum ada konfirmasi statistik mengenai kejadian
hepatotoksisitas lebih tinggi pada individu dengan fenotipe asetilator cepat dibandingkan
dengan fenotipe asetilator lambat, karena jumlah metabolit akhir sama pada dua kelompok
pasien. Penggunaan rifampisin dalam isolasi dapat menyebabkan kolestasis, karena obat
tersebut diekskresikan dalam empedu setelah diserap oleh hepatosit dan mengalami
deasetilasi parsial. Absorpsi rifampisin bersaing dengan absorpsi dan konjugasi bilirubin
untuk menghambat glukuronosiltransferase. Oleh karena itu, pada minggu-minggu
pertama pengobatan, penyakit kuning dapat diamati, meskipun akan menghilang namun
apakah obat tersebut dihentikan atau tidak.

Dalam kasus hepatotoksisitas akibat obat antituberkulosis berikut direkomendasikan:

1. Pasien yang datang dengan keluhan muntah harus diobservasi dengan hati-hati, dan
harus diselidiki apakah pasien ini juga datang dengan ikterus, nyeri pada hipokondrium
kanan, pruritus, feses acholic, dan koluria. Dalam kasus ini, kadar aminotransferase,
serta kadar alkali fosfatase dan bilirubin, harus ditentukan. Virus hepatitis dan
kolesistitis (terutama bila timbul nyeri) harus ditangani.
2. Perhatian khusus harus diberikan pada kasus-kasus pada pasien yang datang dengan
berat badan rendah, status kesehatan umum yang buruk, atau riwayat penyakit hati atau
alkoholisme kronis, serta pada mereka yang berusia di atas 60 tahun.
3. Kombinasi isoniazid / rifampisin dengan hidantoin, imidazol, karbamazepin,
azathioprine, atau cyclosporine membutuhkan pemantauan yang cermat, melalui
pemeriksaan klinis dan pengujian laboratorium, untuk deteksi dini hepatitis yang
diinduksi obat.
4. Jika dicurigai hepatotoksisitas, berdasarkan temuan klinis atau hasil tes laboratorium
(kadar serum enzim hati tiga kali lebih tinggi dari tingkat dasar, dengan gejala, atau

22
 kadar serum enzim hati setidaknya lima kali lebih tinggi dari tingkat dasar, dengan atau
tanpa gejala), pengobatan harus dihentikan dan pasien harus dirujuk ke pusat spesialis.

Jika, setelah pengobatan dihentikan, kadar serum enzim hati menurun dan gejala hilang,
obat yang merupakan rejimen dasar harus digunakan kembali.
satu per satu pada interval mingguan. Karena rifampisin (dengan atau tanpa etambutol)
adalah yang paling kuat dan paling sedikit obat hepatotoksik dalam rejimen, yaitu
Pedoman ATS / CDC / IDSA, serta III Pedoman Asosiasi Brasil tentang Tuberkulosis
merekomendasikan rifampisin itu menjadi obat pertama yang diperkenalkan kembali,
diikuti oleh isoniazid dan pirazinamid. Dalam kasus intoleransi terhadap salah satu obat,
Brazil III Pedoman Asosiasi Toraks tentang Tuberkulosis merekomendasikan agar berikut
regimen digunakan:
a) intoleransi terhadap rifampisin: 2HZES5 \ 10HE,
b) intoleransi terhadap isoniazid: 2RZES5 \ 7RE,
c) intoleransi terhadap pirazinamid: 2RHE \ 7RH,
d) intoleransi terhadap etambutol: 2RHZ \ 4RH

c. Pertimbangan Terakhir
Pengobatan tuberkulosis dapat menyebabkan reaksi yang merugikan. Manajemen
situasi yang lebih parah umumnya merupakan tanggung jawab pusat rujukan dan
professional yang berpengalaman dengan pengetahuan tentang alternatif terapeutik yang
tersedia.
Diagnosis dan pengetahuan yang akurat tentang sifat farmakologis obat yang terlibat
memungkinkan para profesional menyesuaikan pendekatan mereka untuk setiap kasus.

23