Manufaktur

Sediaan
Semisolid-Liquid
ANGELIA
KP D - 110120083
 Tugas

Jelaskan beberapa faktor yang

mendukung preparasi sediaan
suspensi dan terapkanlah faktor-
faktor tersebut untuk
mempertimbangkan pembuatan
sediaan suspensi Chloramphenicol
palmitat!

2
 KLORAMFENIKOL BASE
Chloramphenicol
(FI VI 2020. Hal: 905)
Pemerian: Hablur halus berbentuk jarum atau lempeng
memanjang; Putih hingga putih kelabu atau putih kekuningan;
Larutan praktis netral terhadap lakmus P; stabil dalam larutan
netral atau larutan agak asam.
Kelarutan: Sukar larut dalam air; mudah larut dalam etanol,
dalam propilen glikol, dalam aseton dan dalam etil asetat
Baku: Kloramfenikol BPFI; tidak boleh dikeringkan. Simpan
dalam wadah tertutup rapat, dalam lemari pembeku. Endotoksin
BPFI [Catatan Bersifat pirogenik, penanganan vial dan isi harus
hati-hati untuk menghindari kontaminasi.] Rekonstitusi semua
isi, simpan larutan dalam lemari pendingin dan gunakan dalam
waktu 14 hari. Simpan vial yang belum dibuka dalam lemari
pembeku.
Jarak lebur: Antara 149° dan 153°
pH: Antara 4,5 dan 7,5; lakukan penetapan
Wadah dan penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat.
3
Simpan ditempat sejuk dan kering.
 ➢ Kloramfenikol lebih aktif jika dibandingkan dengan
tiamfenikol (martindale 28 p.1223)
➢ Kloramfenikol sebagai pilihan utama untuk infeksi
salmonella/ penyakit demam tifoid (Famakologi&Terapi
VI, p.658)
➢ Kloramfenikol diserap dengan cepat jika diberikan secara
oral (Famakologi & Terapi VI, p.657)
➢ Biolavailabilitas peroral dari kloramfenikol baik yaitu 80%
(USP DI 15, p.719)

4
 KLORAMFENIKOL PALMITAT
Chloramphenicol Palmitate
(FI VI, Hal: 911)
BM : 561,54
Pemerian : Serbuk hablur halus
seperti lemak; putih. Bau lemah; hampir tidak
berasa
Kelarutan : Tidak larut dalam air;
mudah larut dalam aseton dan dalam kloroform;
larut dalam eter; agak sukar larut dalam etanol;
sangat sukar larut dalam heksan.
Baku pembanding : Kloramfenikol Palmitat
BPFI; tidak boleh dikeringkan sebelum
digunakan. Simpan dalam wadah tertutup rapat,
terlindung cahaya, di tempat sejuk.

5
 Jarak lebur : Antara 87º dan 95º
Penetapan kadar : Lakukan penetapan dengan cara
Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatograf.
Wadah dan penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat
Polimorf : 3 bentuk kristalin dan 1 bentuk amorf (bentuk
aktif adalah polimorf B)
Kloramfenikol palmitat menunjukkan polimorfisme dan bentuk
yang stabil secara termodinamika memiliki bioavailabilitas yang
rendah setelah pemberian oral (Martindale 38 p.257)

6
 Karakteristik kimia Kloramfenikol Palmitat
- Bentuk ester dari kloramfenikol
- pH sediaan 4,5-7,5
- pH larutan 25% dalam suspensi aqueous sebagai kloramfenikol 4,5-7,5
- Tidak stabil pada cahaya dan udara
- Stabilitas maksimal pada pH 6
- Interaksi obat dengan fenobarbital dan rifampisin akan mempercepat
waktu paruh dari kloramfenikol akan menjadi toksik jika diberikan
tolbutamid, fenitoin, dikumarol dan obat lain yang dimetabolisme oleh
enzim mikrosom hepar.

7
 Alasan pemilihan kloramfenikol palmitat
1. Jika dibandingkan dengan Kloramfenikol base, bentuk esternya yaitu
kloramfenikol palmitat sedikit lebih tidak pahit jika digunakan sebagai
sediaan per oral. Kloramfenikol palmitat yang tidak memberi rasa
sehingga untuk mengurangi rasa pahit dapat dibuat formulasi sediaan
suspensi dalam usaha mengurangi rasa pahit dari kloramfenikol base.
2. Kloramfenikol palmitat dibuat dalam sediaan suspensi karena kelarutan
kloramfenikol yang praktis tidak larut dalam air.
3. Kloramfenikol palmitat polimorf β (Bentuk α) stabil dalam bentuk
suspensi, baik pada suhu kamar maupun suhu yang ditingkatkan.
4. Peningkatan stabilitasnya dapat dengan penambahan suspending agent dan
wetting agent untuk mendispersikan bahan aktif dan pembawa.

8
 Polimorfisme telah mencapai
signifikansi dalam dekade terakhir
karena polimorf yang berbeda
menunjukkan kelarutan yang berbeda.
Dalam kasus obat yang sedikit larut, ini
dapat mempengaruhi laju disolusi.
Akibatnya, satu polimorf mungkin lebih
aktif secara terapeutik daripada
polimorf lain dari obat yang sama.
Aguiar et al.13 menunjukkan bahwa
keadaan polimorfik kloramfenikol
palmitat memiliki pengaruh yang
signifikan terhadap ketersediaan
biologis obat.

(FI VI, hal: 912, Martins Physical Pharmacy and

Pharmaceutical Sciences,6th Edition, p.30)

9
 Suspensi (Codex 12th ed, p.789)
Suspensi kloramfenikol palmitat pH 6,7 (dalam bentuk sirup
dengan kloroform spirit, metil dan propil hidroksibenzoat, asam
sorbat, Tween 80, koloid aluminium magnesium silikat (Veegum),
dan Carmellose) mengental dan berubah warna setelah dua tahun
penyimpanan dalam wadah yang kaku, transparan, botol polivinil
klorida kuning. Suspensi yang disimpan dalam botol kaca amber
disimpan dengan baik selama periode penelitian yang sama.

10
 Bahan Tambahan/Eksipien untuk mengatasi kelemahan
bahan aktif (Kloramfenikol Palmitate)
Tween 80 → wetting agent untuk membasahi kloramfenikol palmitat sehingga dapat
tercampur & sebagai surfaktan non-ionik untuk menurunkan tegangan permukaan
CMC Na → suspending agent & menaikkan viskositas. berfungsi untuk memperlambat
sedimentasi dengan menurunkan tegangan permukaan antara partikel dengan pembawa
(surfaktan). Guna untuk mempertahankan partikel tidak cepat mengendap dan
mendispersikan zat-zat yang tidak larut. Meningkatkan viskositas sehingga menyebabkan
laju pengendapan lebih lama.
Propilen glikol → wetting agent yang berfungsi untuk menghilangkan molekul-molekul
udara yang ada di permukaan partikel padat, memperbesar luas permukaan sehingga ketika
dikocok mudah terdispersi kembali, membiarkan air untuk berpenetrasi ke celah antara
partikel dan membasahi supaya lebih mudah bila ditambah pembawa.

11
Na2HPO4 → floculating agent yang membuat ukuran partikel semakin besar sehingga laju
pengendapannya semakin cepat. Sebagai elektrolit yang memflokulasi dengan mengurangi
barier elektrik antar partikel. Na bermuatan positif akan berinteraksi mengikat sulfa
bermuatan negatif sehingga partikel lebih cepat mengendap dan terjadi flokulasi (filtrat dan
sedimen terpisah, filtratnya menjadi bening)
Nipagin (Methylparaben) + Nipasol (Propylparaben) → pengawet
Asam Sitrat → buffering agent
Sorbitol → wetting agent
Sukrosa → pemanis, ditambahkan pemanis dikarenakan kloramfenikol palmitat memiliki
rasa pahit
Salah satu persyaratan obat dikatakan bermutu adalah akseptabilitas, dan bahan aktif
kloramfenikol memiliki rasa yang pahit. Oleh karenanya perlu ditambahkan sweetening agent
(sukrosa), flavouring agent, coloring agent.
12
 Faktor-faktor yang mempengaruhi stabilitas suspensi :
1. Ukuran partikel
2. Viskositas sediaan
3. Perbedaan masa jenis fase terdispers dan pendispers
4. Konsentrasi suspensi
5. Jumlah partikel yang bergerak
6. Suhu
7. Tolak menolak antar partikel karena adanya muatan listrik
(zeta potential)

13
Faktor yang mendukung preparasi sediaan suspensi:
1. UKURAN PARTIKEL
Jika ukuran dari suatu partikel semakin kecil, maka luas permukaan yang akan
diabsorpsi akan semakin besar. Jika ukuran partikel terlalu besar maka akan cepat
mengendap. Zat terdispersi harus halus dan tidak boleh mengendap.

2. JUMLAH PARTIKEL (KONSENTRASI)

Jika konsentrasi dari suatu sediaan besar, maka partikel akan sulit melakukan
gerakan yang bebas. Karena akan terjadi benturan antar partikel, benturan ini
dapat menyebabkan partikel membentuk suatu endapan.

3. VISKOSITAS
Viskositas (Kekentalan) pada suatu cairan dipengaruhi oleh kecepatan aliran dari
suspensi, oleh karena itu dengan peningkatan viskositas dapat mempengaruhi
gerakan dari suatu partikel untuk mengendap. Viskositas tidak boleh terlalu tinggi
sehingga sediaan mudah dikocok dan dituangkan.
14
 4. LAJU SEDIMENTASI
Secara umum laju sedimentasi dinyatakan Laju sedimentasi juga dapat ditentukan
dalam Hukum Stokes, dengan persamaan: dengan persamaan:

dengan ketentuan:
v = laju sedimentasi (cm/det) v = laju sedimentasi
d = diameter partikel (cm) h = selisih batas atas dan bawah
ρs = massa jenis fasa terdispers t = waktu
ρ0 = massa jenis medium pendispers
g = percepatan gravitasi
η0 = viskositas medium pendispers
15
Dua parameter sedimentasi adalah volume sedimentasi (F) dan derajat flokulasi (β).
Volume sedimentasi adalah hasil perbandingan volume akhir sedimentasi (Vu)
terhadap volume awal suspensi (Vo).

Derajat flokulasi adalah suatu parameter yang lebih mendasar, karena

menghubungkan volume sedimen dalam sistem flokulasi dengan volume sedimen
pada sistem deflokulasi.

16
 5. SIFAT ALIR
Sediaan suspensi harus memiliki sifat alir non-Newtonian → pseudoplastis Terjadi
peningkatan viskositas apabila gaya (pengocokan) diterapkan dalam sediaan

6. pH SEDIAAN
pH sediaan suspensi oral kloramfenikol palmitat adalah 4,5-7,0 merupakan pH akhir
sediaan yang dibuat adalah 6,0 sehingga dapat dilakukan pengadjust pH jika pH
sediaan kurang atau melebihi dari pH sediaan yang diinginkan. Adjuster yang
digunakan adalah dapar fosfat-sitrat, yaitu dengan ditambahkan Na3sitrat apabila
pH < 6 (asam) dan ditambahkan Na2Hsitrat apabila pH > 6 (basa).

7. CO-SOLVENT
Co-solvent dibutuhkan untuk menurunkan tegangan permukaan. Pada pembuatan
sediaan suspensi kloramfenikol palmitat terdapat nipagin dan nipasol sebagai
pengawet yang perlu dilarutkan terlebih dahulu menggunakan propilen glikol
sebagai co-solvent.
17
8. STABILITAS

Kimia
Sediaan tidak boleh mengalami perubahan kimia (%kadar, pH, dll). Laju peruraian
kloramfenikol dipengaruhi oleh general acid base catalysis, yang artinya pada pH
stabilnya (pH = 6) laju peruraian dari kloramfenikol dipengaruhi secara minimal
oleh pH. Oleh karena itu diperlukan dapar untuk mengurangi perubahan pH,
seperti dapar sitrat (Na2HSitrat, Na3Sitrat)
Fisika
Sediaan tidak boleh mengalami perubahan fisika (organoleptis, laju sedimentasi,
viskositas, densitas, sifat alir, ukuran dan distribusi ukuran partikel)
Farmakologi
%kadar tidak kurang dari 90% → kurang dari MEC (menurut FI V hal. 691).

18
 Toksikologi
%kadar tidak boleh lebih dari 120% (menurut FI V hal. 691) yang dapat
mengakibatkan toksisitas.

Mikrobiologi
Bebas dari bakteri Salmonella sp., Vibrio cholerae, Enterococcus,
Bacillus anthracis. Untuk menjaga kestabilan ini maka ditambahkan
pengawet (nipagin dan nipasol).

19
 SUSPENSI IDEAL
- Zat yang terdispersi harus halus serta tidak mengendap terlalu cepat
- jika dikocok perlahan-lahan endapan harus dapat segera terdispersi kembali.
- Kekentalan dari suspensi tidak boleh terlalu tinggi agar sediaan mudah dikocok dan
dituangkan.
- Partikel yang terdispersi harus memiliki ukuran yang sama dimana partikel ini tidak
mengendap dengan cepat dalam wadah, ukuran partikel relatif kecil dan seragam.
- Produk harus mudah untuk dituang, memiliki rasa yang menyenangkan dan tahan terhadap
serangan mikroba.
- Tidak terjadi interaksi antar partikel yang berakibat:
a. Flokulasi: terjadi apabila partikel tidak sejenis (tarik menarik). Lebih cepat mengendap
tapi lebih mudah terdispersikan kembali. Cairan supernatan yang terbentuk jernih.
b.Deflokulasi: terjadi apabila partikelnya sejenis (tolak menolak). Lebih lambat
mengendap, jika mengendap partikel berukuran besar turun dan rongga akan diisi oleh
partikel-partikel kecil. Sesuai dengan hukum Stokes, partikel yang lebih besar
mengendap lebih cepat daripada partikel yang lebih kecil. Hal ini mengakibatkan sulit
terdispersi kembali (cenderung memadat bahkan dapat membentuk caking).
20
Suspensi yang paling stabil belum tentu adalah suspensi yang paling ideal,
karena suspensi ideal memiliki karakteristik tertentu untuk dikatakan bahwa
suspensi tersebut ideal.
Suspensi yang ideal apabila laju sedimentasinya lambat, ukuran
partikelnya seragam, mudah terdispersi kembali, membentuk campuran yang
homogen sehingga dosisnya sama atau seragam dalam sediaan suspensi.
Suspensi stabil apabila suspensi meskipun laju sedimentasinya lambat,
tetapi jika terbentuk endapan maka endapan bersifat hard cake (sulit
terdispersi kembali), partikel dengan berat moluker yang besar akan
mengendap lebih dahulu kemudian diikuti partikel dengan berat molekul kecil
akan menyusun diri membentuk endapan yang kompak. Suspensi stabil jika
derajat flokulasi (β) > 1, karena endapan yang terbentuk menjadi lebih lambat
akibat adanya penambahan suspending agent, maka β semakin besar, maka
endapan yang terbentuk makin stabil dan keras (sulit terdispersi kembali).
21