Principal Management of Sepsis

1. Review of Antibiotics and what is the key point how to choose antibiotic

Sepsis berat dan syok septik tetap menjadi masalah kesehatan masyarakat yang

sangat umum pada anak-anak yang sakit kritis di seluruh dunia. 1 Sepsis merupakan

penyebab utama morbiditas, mortalitas, dan pemanfaatan layanan kesehatan untuk anak-

anak di seluruh dunia. Secara global, diperkirakan terjadi 22 kasus sepsis anak per

100.000 orang-tahun dan 2.202 kasus sepsis neonatorum per 100.000 kelahiran hidup,

yang berarti 1,2 juta kasus sepsis anak per tahun.9 Sebagai hasil dari kampanye vaksinasi,

infeksi invasif yang disebabkan oleh pneumokokus dan meningokokus telah menurun,

tetapi infeksi dengan batang gram negatif seperti Klebsiella telah meningkat. Terlepas

dari keberhasilan dalam pencegahan ini, terapi antibiotik tetap menjadi strategi utama

untuk mengobati infeksi bakteri yang parah.1 Antimikroba adalah obat yang paling sering

diresepkan di pediatri, dengan beberapa perkiraan menunjukkan bahwa antara 37 dan

61% bayi dan anak yang dirawat di rumah sakit menerima antibiotik. Sebuah studi one-

day point-prevalence melaporkan penggunaan antibiotik pada sekitar 40% dari semua

anak yang dirawat di rumah sakit Eropa dan non-Eropa. Studi kohort retrospektif lain dari

40 rumah sakit anak-anak AS menemukan bahwa 60% dari semua anak menerima

setidaknya satu antibiotik selama mereka tinggal di rumah sakit, mewakili hingga 601

hari antibiotik per 1000 hari pasien.3 Cina merupakan populasi terbesar di dunia dan juga

menggunakan antibiotik dalam jumlah besar. Sebuah penelitian yang dilakukan di 784

lembaga kesehatan masyarakat di 28 kota di seluruh China menunjukkan bahwa lembaga

kesehatan masyarakat China meresepkan lebih banyak antibiotik dan suntikan lebih

banyak daripada yang direkomendasikan WHO.5 Hingga 57-79% dari semua pasien
menerima antibiotik selama mereka tinggal di unit perawatan intensif pediatrik (PICU). 4

Dari lima obat yang paling sering diberikan kepada neonatus yang dirawat di ICU

neonatal (NICU), tiga adalah antibiotik (ampisilin, gentamisin, dan vankomisin).3

Telah ditunjukkan bahwa antara 20 hingga 50% dari resep ini tidak diperlukan

atau tidak tepat, dan bahwa banyak anak masih menerima antibiotik spektrum luas untuk

infeksi virus atau pemberian antibiotik yang secara signifikan lebih lama dari yang

dibutuhkan. Di Cina, karena pengetahuan dan pemahaman yang buruk tentang

penggunaan antibiotik di kalangan orang tua, pemberian antibiotik oleh orang tua tanpa

adanya saran dokter merupakan fenomena umum pada masyarakat.6 Di rumah sakit, resep

dokter untuk antibiotik tidak hanya dipengaruhi oleh penilaian klinis mereka, tetapi juga

oleh kebijakan ekonomi dan hubungan dokter-pasien di Cina. Dalam sebuah survei

terhadap dokter di Cina, Xia dan rekan kerjanya menemukan bahwa seperlima hingga

sepertiga dokter menyarankan pasien untuk menggunakan antibiotik sendiri di rumah

sakit.7 Selanjutnya, dalam upaya membuat pengobatan cepat dan efektif, dokter mungkin

merasa adanya tekanan untuk meresepkan antibiotik yang paling kuat untuk anak-anak di

rumah sakit bahkan ketika tidak diperlukan. Oleh karena itu, rumah sakit tidak diragukan

lagi merupakan sumber yang paling penting dari penggunaan antimikroba yang

berlebihan dalam pengobatan anak-anak. Sebuah studi baru-baru ini yang dilakukan di

rumah sakit anak Cina mengungkapkan bahwa 59,6% pasien menerima terapi empiris

yang tidak tepat.

Penyalahgunaan dan penggunaan antibiotik yang berlebihan tidak hanya

menyebabkan efek samping yang paling umum seperti diare terkait antibiotik dan reaksi

alergi antibiotik, tetapi juga biaya perawatan kesehatan yang lebih tinggi. Jika
peradangan pasien disebabkan oleh infeksi virus, efek anti-inflamasi seringkali tidak

tercapai dengan antibiotik, dan bahkan konsekuensi yang lebih serius dapat terjadi. 5

Houten dkk. menemukan bahwa anak-anak yang dirawat di PICU lebih sering menerima

antibiotik untuk infeksi saluran pernapasan virus.8 Paparan yang tidak perlu ini

meningkatkan risiko efek samping yang serius, meningkatkan biaya perawatan kesehatan,

dan berkontribusi secara signifikan terhadap keadaan darurat global resistensi

antimikroba. Perubahan fisiologis selama sakit kritis dan penggunaan antibiotik

menyebabkan hilangnya kolonisasi komensal dan peningkatan patogen potensial pada

pasien ICU, sehingga meningkatkan kerentanan terhadap infeksi. 10

Perubahan

mikrobioma ini, yang dikenal sebagai dysbiosis, dapat secara langsung menyebabkan

penyakit, misalnya diare dan kolitis pseudomembran oleh Clostridium difficile, atau

menyebabkan kolonisasi dengan bakteri MDR melalui peningkatan gen resistensi

antibiotik dalam mikrobioma.11 Dalam jangka panjang, dysbiosis dapat mendorong

mekanisme pro-inflamasi yang menjadi predisposisi penyakit berikutnya, seperti asma

dan obesitas.12 Sejak ditemukan lebih dari 90 tahun yang lalu, antibiotik telah banyak

digunakan untuk pengobatan infeksi. Setiap peluncuran antibiotik kelas baru disertai

dengan deskripsi mekanisme baru resistensi bakteri terhadap antimikroba.16 Hal ini

menjadi penting karena sedikitnya jumlah obat antibiotik baru yang disetujui selama

beberapa dekade terakhir, terutama untuk anak-anak2 dan sayangnya, proses

pengembangan obat baru membutuhkan waktu yang panjang dan sulit, sedangkan tingkat

resistensi terus-menerus meningkat.16

Terapi empiris harus diresepkan dengan hati-hati karena ini akan menjadi terapi

pertama yang akan diterima pasien saat mengalami sepsis dan syok septik, dan pemilihan
obat yang tepat dapat menyelamatkan nyawa. Kami menyarankan untuk mengevaluasi

prinsip-prinsip ini ketika memilih terapi empiris: identifikasi kemungkinan agen menurut

lokasi infeksi dan mengetahui profil kerentanan lokal, mengevaluasi risiko infeksi

bakteri, tingkat keparahan penyakit, komorbiditas pejamu dan admisi terkini dan

penggunaan antibiotik.20 Pilihan empiris antibiotik pada sepsis/syok berat harus

didasarkan pada kemungkinan sumber infeksi, usia anak, pengetahuan tentang prevalensi

penyakit, pola resistensi obat, penggunaan antibiotik baru-baru ini (dalam tiga bulan

sebelumnya), dan riwayat bakteri tertentu yang terkolonisasi atau menginfeksi.15

 Menentukan tempat terjadinya infeksi penting untuk pemilihan obat yang tepat.

Misalnya, dosis antibiotik cenderung lebih tinggi untuk infeksi sistem saraf pusat.

Selain itu, resistensi patogen juga bervariasi menurut tempat infeksi. Saat memilih

obat untuk mengobati pneumonia pada anak, misalnya, perlu diketahui profil

epidemiologi resistensi Streptococcus pneumoniae terhadap beta laktam. Pedoman

lokal tersedia di sebagian besar negara. Untuk infeksi terkait perawatan kesehatan,

informasi dapat diperoleh pada Komite Pengendalian Infeksi di setiap rumah sakit.20,21

 Beberapa petunjuk dapat digunakan untuk mengevaluasi faktor risiko terjadinya

infeksi bakteri. Sebagian besar penyakit pada anak-anak disebabkan oleh virus, dan
 pasien cenderung membaik tanpa pengobatan pada hari ke 3 sampai 5. Anak biasanya

baik-baik saja di antara episode demam dengan hasil laboratorium cenderung normal

dan sedikit peningkatan biomarker. Dengan tidak meresepkan antibiotik untuk

kemungkinan infeksi virus, dapat menghemat hingga 70% dari resep antimikroba.21

 Tingkat keparahan pasien juga penting untuk menentukan terapi. Pada pasien syok

septik, penanganan harus dilakukan sebelum terdapat hasil kultur. Antibiotik

spektrum luas diindikasikan untuk pasien yang tidak stabil karena tidak akan ada

waktu untuk eskalasi terapi jika respons terhadap obat pertama tidak memadai. Obat

bakterisida lebih disukai daripada obat bakteriostatik.20,21,22

 Komorbiditas host, admisi terkini, dan penggunaan antimikroba juga akan

membentuk keputusan. Pasien onkologi yang baru-baru ini menjalani kemoterapi

memiliki risiko demam neutropenia dan infeksi Pseudomonas aeruginosa yang lebih

tinggi. Penggunaan perangkat medis tetap meningkatkan risiko infeksi, dengan

Staphylococcus aureus menjadi agen penting pada pasien dengan kateter vena sentral

(CVC). Penggunaan antibiotik baru-baru ini dapat meningkatkan risiko resistensi,

bervariasi antara 30 dan 90 hari menurut literatur yang berbeda. 21,22 Pasien dengan

CVC, baru-baru ini terkena operasi perut, imunosupresi atau neutropenia, menerima

nutrisi parenteral total, dengan lama tinggal unit perawatan intensif (ICU) dan kontak

yang terlalu lama dengan antibiotik spektrum luas berada pada risiko yang lebih

tinggi dari infeksi jamur.21

 Setelah mempertimbangkan semua kondisi ini, kami juga dapat mengevaluasi biaya,

ketersediaan obat, risiko toksisitas, dan efek samping.

 Dampak pemilihan antibiotik paling jelas terlihat pada pasien yang sakit parah.

Pemantauan obat terapeutik pada anak-anak dilakukan untuk memastikan tingkat target,

menghindari toksisitas obat, dan strategi pengendalian sumber seperti drainase atau

debridemen jaringan yang terinfeksi dan pengangkatan perangkat yang terinfeksi atau

benda asing memiliki peran penting dalam pengelolaan yang optimal. Bukti yang jelas

menyatakan bahwa dalam pengelolaan pasien dengan infeksi berat, antibiotik tidak hanya

harus tepat, tetapi inisiasi juga harus dilakukan dengan segera. Meskipun terapi

antimikroba yang memadai sangat penting untuk kelangsungan hidup pada pasien dengan

infeksi berat, terapi yang tidak memadai secara signifikan meningkatkan lama rawat inap

pada pasien sakit kritis dengan sepsis berat atau syok septik. Namun, tanpa informasi

mikrobiologi, terapi empiris hanya backbone terapi pada pasien sakit kritis. De-eskalasi

adalah pengurangan spektrum antibiotik melalui penghentian antibiotik yang memberikan

aktivitas melawan organisme non-patogen, penghentian antibiotik dengan aktivitas

serupa atau beralih ke agen dengan spektrum yang lebih sempit. Untuk mengurangi efek

samping terkait antibiotik, biaya tambahan dan munculnya resistensi antibiotik, de-

eskalasi menggunakan pendekatan yang direkomendasikan dengan data yang

menunjukkan hasil lebih baik pada pasien sakit kritis dengan sepsis berat. Pada 48-72

jam, tergantung pada status klinis, respons terhadap manajemen dan data mikrobiologi,

dan ketepatan terapi antibiotik, dievaluasi, kemudia terapi dapat diubah atau dipersempit

sesuai indikasi. Jika bukti menunjukkan penyebab merupakan infeksi bakteri, de-eskalasi

dapat diperpanjang hingga penghentian terapi antibiotik.

Pedoman internasional merekomendasikan penggunaan antibiotik spektrum luas pada

pasien dengan sepsis berat dan syok septik, untuk meminimalkan risiko pengobatan yang
tidak memadai pada pasien sakit kritis, tetapi ini telah terbukti meningkatkan mortalitas

jika digunakan secara tidak rasional.15 Diperkirakan pada tahun 2050 apabila penggunaan

antibiotik yang tidak rasional terus terjadi, lebih dari 10 juta orang akan meninggal setiap

tahun karena infeksi yang resistan terhadap obat.17 Antibiotik sangat penting untuk

pengobatan sepsis. Peresepan antimikroba yang tepat waktu adalah salah satu tujuan

utama mencegah kematian.18 Khusus untuk pasien dengan syok dan disfungsi organ akhir,

saat yang ideal untuk menerima antibiotik adalah dalam satu jam pertama bantuan

kesehatan. 19  

Gambar 1. Waktu dari pengenalan sepsis hingga pemberian antimikroba awal

dengan fraksi kelangsungan hidup. Bagian yang diarsir dari setiap batang
menunjukkan jumlah orang yang meninggal di setiap interval waktu.37

Pendekatan diagnostik untuk mengidentifikasi patogen

Standar emas untuk mendiagnosis infeksi bakteri yang parah adalah kultur darah atau

kultur cairan tubuh yang diperoleh dari sistem organ yang terinfeksi. Hasil pasti tersedia

24-72 jam setelah pengawetan dan membantu dalam memodifikasi atau menghentikan

pengobatan antibiotik, tetapi belum tersedia pada keputusan awal. Karena sulitnya
mendapatkan sampel yang cukup pada subjek anak kecil, mungkin hasil yang didapatkan

tidak selalu dapat digunakan. Untuk mengatasi masalah ini, diagnostik molekuler telah

dianggap sebagai alat yang menjanjikan untuk meningkatkan deteksi patogen. Dalam

beberapa penelitian, reaksi berantai multipleks-polimerase selain kultur darah rutin

mendeteksi patogen yang lebih relevan daripada kultur darah saja, bahkan pada neonatus

saat menggunakan sampel darah mikro (100µl). Namun, masih belum jelas apakah

tingkat deteksi yang lebih tinggi mengarah pada hasil yang lebih baik atau bahkan

penggunaan antibiotik yang lebih sedikit. Risiko kontaminasi, terbatasnya jumlah

patogen yang dapat dideteksi, kurangnya pengujian resistensi, dan biaya tinggi harus

dipertimbangkan dengan manfaat klinis yang belum pasti.1 Next-generation sequencing

(NGS) untuk mendeteksi DNA bebas sel dalam darah dikembangkan sebagai pendekatan

lain yang menjanjikan untuk mendeteksi molekuler patogen. Nilai klinis NGS telah

dipelajari memiliki hasil yang menjanjikan pada orang dewasa13 dan percobaan single-

center kecil pada anak-anak dengan gangguan sistem kekebalan 14. Namun, proses untuk

menginterpretasi hasil memiliki kemuningkinan lebih sulit daripada multipleks-PCR.

Banyak penelitian mengenai kontribusi NGS pada terapi antibiotik yang rasional. Biaya

tinggi dan ketersediaan terbatas juga harus diatasi sebelum NGS dapat menjadi rutinitas

klinis.

Peran biomarker dalam memandu terapi antibiotik

Saat ini biomarker yang digunakan untuk deteksi dan follow up infeksi bakteri

pada anak adalah C-reactive protein (CrP), Procalcitonin (PCT), jumlah leukosit, dan

terutama pada neonatologi interleukin 6 dan 8 (IL-6, IL-8). Di sini kita fokus pada

penggunaan PCT untuk memandu terapi antibiotik. Prokalsitonin sebagai biomarker

ditandai dengan puncak pertama awal dalam perjalanan infeksi bakteri dan hubungan

dekat dengan perjalanan klinis dan resolusi infeksi. Dalam penelitian berkualitas tinggi

pada orang dewasa, penggunaan algoritma yang dipandu PCT mengurangi mortalitas dan

terapi antibiotik pada pasien yang sakit kritis. 39

Sebuah uji coba terkontrol secara acak pada nilai PCT untuk panduan pengobatan

pada sepsis onset dini neonatal menunjukkan pengurangan durasi pengobatan antibiotik

(64 vs 51 jam). Tidak ada perbedaan dalam mortalitas, yang dikaitkan dengan fakta

bahwa tidak ada kematian terkait sepsis yang terjadi selama penelitian. Hasilnya dibatasi

oleh fakta bahwa PCT tidak dibandingkan dengan biomarker lain seperti CrP . Pada

sepsis awitan lambat, penggunaan CrP menunjukkan kekuatan diskriminatif yang adil

dalam meta-analisis baru-baru ini. 40

Waktu terapi antibiotik

Pada pasien dengan dugaan infeksi sistemik dan hipotensi arteri atau disfungsi

organ yang mengancam jiwa, inisiasi segera pengobatan antibiotik tidak terbantahkan.

Pada orang dewasa, beberapa penelitian melaporkan peningkatan linier kematian dengan

setiap jam penundaan pengobatan, penelitian lain melaporkan peningkatan kematian

setelah penundaan tertentu, sebagian besar antara satu dan enam jam. Pada anak-anak ada

sedikit bukti tentang keterlambatan memulai pengobatan yang dapat ditoleransi. Dalam

satu penelitian yang dilakukan di PICU, ambang batas kritis untuk peningkatan mortalitas

yang signifikan adalah tiga jam (rasio odds yang disesuaikan (OR) 4,8 (95% confidence

interval (CI) 1,5-16,2)). Anak-anak dengan neutropenia setelah kemoterapi sangat rentan

terhadap infeksi bakteri. Pada populasi ini, pemberian antibiotik dalam satu jam pertama
check-in ke rumah sakit sebagai hasil dari perbaikan proses di rumah sakit secara

signifikan mengurangi kebutuhan untuk konsultasi atau masuk ICU. 1

Studi-studi ini menyoroti pentingnya inisiasi cepat pengobatan kausal pada anak-

anak dengan demam neutropenia, syok septik, atau sepsis dengan disfungsi organ. Oleh

karena itu, Surviving Sepsis Campaign menyerukan inisiasi pengobatan antibiotik

spektrum luas empiris dalam satu jam pertama pada syok septik dan dalam waktu tiga

jam pada disfungsi organ terkait sepsis.

Jika menyelesaikan pemeriksaan diagnostik yang dikombinasikan dengan

watchful waiting dapat dibenarkan pada pasien dengan penyakit yang tidak terlalu kritis,

masih harus dijawab: Sementara beberapa penelitian retrospektif mengenai bakteremia

pada anak-anak gagal mengidentifikasi pengobatan antibiotik empiris sebagai faktor

risiko independen efek samping, penelitian lain menemukan peningkatan 2,9 kali lipat

(CI 1,2-7,0) pada mortalitas 30 hari apabila pengobatan empiris tidak sesuai. 49 Sebuah

studi kohort retrospektif terhadap lebih dari 10.000 bayi prematur menemukan bahwa

pengobatan antibiotik yang tidak diindikasikan dikaitkan dengan peningkatan kematian.

Dalam studi desain pra-posting kuasi -eksperimental, 101 orang dewasa dengan infeksi

yang didapat pada unit perawatan intensif, segera menerima perawatan antibiotik selama

periode pertama penelitian. Selama periode kedua, pemeriksaan diagnostik selesai dan

pengobatan antibiotik hanya dimulai setelah mendapatkan hasil kultur positif pada 100

pasien. Selama periode pertama, lama pengobatan antibiotik (17,7 vs 12,5 hari) dan

kemungkinan terjadinya kematian (OR 2,5 (95% CI 1,4-4,0)) secara signifikan lebih

tinggi.
 Beberapa temuan ini mungkin mendukung strategi watchful waiting jika tidak ada

tanda-tanda syok septik atau disfungsi organ. Namun, bukti lebih lanjut di bidang ini

diperlukan sebelum rekomendasi dapat dibuat. 1

Hasil percobaan prospektif acak pada pasien PICU tidak mengkonfirmasi

pengurangan durasi pengobatan antibiotik seperti yang dijelaskan sebelumnya. 41

Satu

perbedaan dengan penelitian lain adalah integrasi rekomendasi penatagunaan Antibiotik

di kedua kelompok penelitian (PCT dan perawatan biasa). Ini mungkin menyebabkan

pemberian antibiotik yang lebih pendek (rata-rata 6 hari). Sebuah tinjauan baru-baru ini

memberikan gambaran yang komprehensif tentang kegunaan dan tantangan pengukuran

PCT pada anak-anak dengan sepsis. Ketika PCT digunakan untuk mendeteksi ambang

batas infeksi bakteri, 0,5 atau 1 ng/ml sering digunakan. Untuk penghentian terapi

antibiotik, ambang batas pengurangan minimal 80% dari tingkat PCT puncak

dianjurkan.42

Pedoman SSC saat ini meninjau nilai prokalsitonin (tetapi bukan CrP) dalam

konteks durasi terapi antimikroba. Sebuah penilaian klinis harian termasuk analisis

laboratorium untuk kemungkinan de-eskalasi antibiotik dianjurkan.

2. PK/PD of Antibiotics

Keputusan tentang waktu resep (kapan), pilihan antibiotik (apa), dan dosis yang

tepat (berapa banyak) untuk mencapai paparan yang cukup merupakan penentu penting

untuk terapi antibiotik yang sukses. Farmakokinetik (PK) dan variabilitasnya terutama

berkaitan dengan pertanyaan 'berapa banyak'. Secara umum diterima bahwa paparan yang

memadai di atas target kritis atau dalam kisaran tertentu diperlukan untuk terapi

antibiotik yang berhasil (efektif dan aman). Oleh karena itu, pengetahuan tentang proses

yang menyebabkan paparan obat setelah pemberiannya sangat penting untuk memilih

rejimen dosis yang paling tepat. Proses ini terdiri dari penyerapan, distribusi,

metabolisme, dan ekskresi untuk mengkarakterisasi farmakokinetik obat. Dalam

pengaturan perawatan intensif pediatrik atau neonatal dan penyakit kritis, proses ini

dimodulasi oleh kovariat maturasi (usia, berat badan) maupun non-maturasi (penyakit,

intervensi terapeutik).
 Anak-anak menunjukkan perubahan perkembangan atau pematangan yang

penting, yang dapat berkontribusi besar terhadap variabilitas PK yang diamati pada

pasien anak. Rejimen dosis berdasarkan berat badan standar telah terbukti menyebabkan

paparan suboptimal pada populasi pasien anak tertentu, sehingga fungsi organ harus

diperhitungkan untuk mengoptimalkan dosis obat anak, juga ketika fokusnya adalah pada

antibiotik. Perubahan PK ini lebih ditingkatkan oleh faktor yang berhubungan dengan

penyakit atau non-maturasi. Khusus untuk pengaturan perawatan intensif, faktor-faktor

tersebut termasuk penyakit kritis, status inflamasi, augmented renal clearance (ARC),

serta intervensi terapeutik (misalnya, sistem pendukung organ ekstrakorporeal atau

Gambar 2. Ilustrasi perubahan farmakokinetik terkait perkembangan dan penyakit

kritis pada anak-anak dan neonatus.44

hipotermia seluruh tubuh [WBH]). 43

Sebagian besar obat—juga antibiotik—telah dikembangkan pada dan untuk orang

dewasa, dengan ekstrapolasi rejimen dosis berikutnya untuk anak-anak. Uji coba

antibiotik pada anak jarang dilakukan karena pertimbangan etis, praktis, dan ekonomis.

Hal ini dibuktikan oleh laporan terbaru dari Thaden et al., yang meninjau semua uji coba

pediatrik yang terdaftar di clinicaltrials.gov antara Oktober 2007 dan September 2017.
Kurang dari 1% dari semua uji coba pediatrik (122/17.495) adalah industri atau didanai

pemerintah AS untuk melakukan percobaan pada obat antibakteri atau antijamur

sistemik. Akibatnya, resep off-label (dosis, indikasi, formulasi) sangat umum, sehingga

rekomendasi tentang bagaimana perawatan kesehatan profesional dapat menangani hal

tersebut baru-baru ini diterbitkan. 45

Telah disarankan bahwa populasi pasien pediatrik

tertentu dapat mengambil manfaat dari dosis individual untuk meningkatkan pencapaian

target, sambil meminimalkan risiko toksisitas yang tidak perlu, menggunakan konsep

model-informed precision dosing (MIPD) dalam populasi ini. 43

Panduan empiris saat ini untuk sepsis neonatorum dengan tepat mengelola

patogen Gram-positif paling umum yang bertanggung jawab atas sepsis neonatorum

dengan MIC 0,25 mg/L, tetapi bukan strain Enterobacterales Gram-negatif yang umum

dengan MIC 2 mg/L. Ini termasuk organisme Gram-positif yang paling sering terdeteksi

dalam pengaturan LMIC, S. aureus, yang ditargetkan oleh Buku Saku WHO (bersama

dengan GBS dan CoNS). Ini lebih mungkin ditemukan pada infeksi dari transmisi

vertikal, neonatus prematur, atau neonatus yang menjalani perawatan yang lebih invasif.

Namun, strain Enterobacterales, termasuk Klebsiella spp. dan E. coli , tidak tertangani

dengan baik. 44
 Gambar 3. Pencapaian target sebagai %fT>MIC terhadap MIC untuk rejimen
ampisilin yang disimulasikan. Garis padat, median populasi; area abu-abu, interval
prediksi 90%; garis putus-putus, titik putus EUCAST untuk Enterobacterales dan
CoNS.45

Gambar 4. Pencapaian target sebagai rasio Cmax/MIC terhadap MIC untuk rejimen
gentamisin yang disimulasikan. Garis padat, median populasi; area abu-abu, interval prediksi
90%; garis putus-putus, breakpoint EUCAST untuk Enterobacterales. 45

Sjovall dkk. menetapkan bahwa 80% dari ampisilin ditemukan tidak berubah

dalam urin dan bahwa 49% dari ekskresi ini dapat dikaitkan dengan sekresi tubulus.

Seluruh jalur eliminasi ampisilin, bagaimanapun, tetap tidak diketahui pada populasi
neonatal, itulah sebabnya kami menggambarkan ini dengan istilah terkait filtrasi

glomerulus dan istilah non-filtrasi kedua dalam model kami, yang menjelaskan jalur

tambahan ini. Fungsi pematangan dan efek kreatinin serum dinormalisasi ke tingkat

kreatinin yang diharapkan tergantung usia melalui fungsi, kemudian Ceriotti dkk.

Menambahkan fungsi sebagai kovariat pada istilah klirens terkait filtrasi saja dan ini

menghasilkan perkiraan klirens ampisilin yang mendekati perkiraan nilai dewasa

sebelumnya. 44

Farmakologi perkembangan menjelaskan dampak pematangan pada disposisi obat

(PK) dan efek obat (farmakodinamik [PD]) di seluruh rentang usia anak (0–18 tahun).

Ada panduan peraturan untuk mendukung pengembangan obat pediatrik dalam kerangka

generik, juga berlaku untuk antibiotik. Kerangka ini didasarkan pada 3 pilar, terkait

dengan: ( i ) kesamaan perkembangan penyakit antara orang dewasa dan anak-anak; (ii)

kesamaan dalam menanggapi intervensi antara keduanya, dan (iii) ketersediaan penanda
PD yang relevan dan valid (biomarker, variabel hasil). Menerapkan kerangka kerja ini

untuk antibiotik, badan pengatur saat ini menganggap masuk akal untuk mengasumsikan

kesamaan pada PD antimikroba antara populasi pasien (konsentrasi-respons) karena

pengobatan ditujukan pada organisme menular, bukan inang (dewasa atau anak).

Akibatnya, perbedaan PK dan keamanan menjadi fokus utama untuk mengoptimalkan

program pengembangan obat dan pemanfaatan antibiotik pada neonatus dan anak-anak. 3

Upaya pemodelan PK 'sepanjang hidup' baru-baru ini pada vankomisin

menggambarkan bahwa rekomendasi dosis saat ini (label Food and Drug Administration)

umumnya mengakibatkan paparan yang kurang, dengan probabilitas tertinggi pada anak-

anak dan remaja (70%), kecuali pada bayi baru lahir, sedangkan label tetap sangat

deskriptif tentang dosis pada neonatus prematur. 46

Absorbsi: dampak variabilitas gastrointestinal pada penyerapan obat oral dan

relevansi perubahan perkembangan (pH lambung, pengosongan lambung, komposisi

cairan lambung, waktu transit usus dan kolon, metabolisme lintas pertama, fungsi

pankreas) baru-baru ini ditinjau. 47

Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini

mencerminkan perubahan ini dan menilai bukti yang tersedia tentang peralihan dari

antibiotik parenteral ke oral pada neonatus. Berdasarkan 31 penelitian dan dibandingkan

dengan pemberian parenteral, antibiotik oral umumnya mencapai konsentrasi maksimum

kemudian dan memiliki bioavailabilitas yang lebih rendah. Namun, di sebagian besar

penelitian, kadar serum yang memadai tercapai, sehingga peralihan awal dapat

bermanfaat ketika mempertimbangkan ekonomi kesehatan dan beban bagi pasien dan

keluarga. 48
 Distribusi: selama masa bayi, proporsi air tubuh ekstraseluler dan total lebih

tinggi, dan ini menghasilkan volume distribusi ( Vd ) yang lebih tinggi dan konsentrasi

yang lebih rendah (puncak) untuk antibiotik yang larut dalam air (misalnya,

aminoglikosida, vankomisin, beta-laktam) bila diberikan berdasarkan mg/kg. Tabel 3

merangkum perubahan maturasi dalam komposisi air tubuh, sedangkan Gambar 4A

menggambarkan dampak komposisi air tubuh pada Vd (L/kg) untuk antibiotik yang larut

dalam air (amikasin). Pola-pola ini selanjutnya dapat dipengaruhi oleh aspek-aspek yang

berhubungan dengan penyakit, serupa dengan yang diamati pada orang dewasa, Lingvall

et al. menggambarkan bahwa Vd gentamisin secara signifikan lebih tinggi (+14%) pada

neonatus septik dibandingkan dengan neonatus non-septik. Tabel 3 juga merangkum tren

pematangan dalam komposisi protein plasma, karena hal ini menentukan kapasitas

Gambar 4. Ilustrasi perubahan maturasi (A) volume distribusi (Vd, L/kg) dan (B) clearance (CL,
L/kg/h) dengan garis tren, berdasarkan data farmakokinetik amikasin pada 155 pasien (tubuh
berat 1,35–33 kg) dalam 85 bulan pertama kehidupan.3

pengikatan obat dan konsentrasi bebas, seperti yang diilustrasikan untuk, misalnya,

cefazolin atau vankomisin. Pengikatan kompetitif co-obat yang diberikan atau zat

endogen (bilirubin tidak langsung) dapat terjadi dan menjelaskan kontraindikasi

ceftriaxone pada neonatus. 3 

 Tabel 3. Perubahan maturasi dalam variabel fisiologis
yang relevan dengan distribusi antibiotik3
Eliminasi: rute utama eliminasi sebagian besar antibiotik adalah melalui ekskresi

ginjal, ditentukan oleh laju filtrasi glomerulus (GFR) dan aktivitas tubulus ginjal (sekresi,

reabsorpsi) sehingga pendekatan farmakologis untuk mempersonalisasi penggunaan

antibiotik yang terutama dieliminasi melalui ginjal pada pediatrik dan pengaturan ICU

neonatus harus fokus pada model ginjal dan fisiologi ginjal. Fungsi ginjal manusia yang

maturasi dengan model hiperbolik sigmoid telah dijelaskan sehingga setengah dari nilai

dewasa dicapai pada 48 minggu usia pascamenstruasi menjadi 90% dari nilai ini pada

akhir masa bayi, bahkan ketika koefisien alometrik (kg 0,75

) digunakan. Jika berdasarkan

berat badan, peningkatan tajam dalam clearance (CL) pada masa bayi bahkan lebih

terasa. Gambar 4B mengilustrasikan pola pematangan ini dalam CL (L/kg/jam),

berdasarkan kumpulan data amikasin yang dipublikasikan. Sejalan dengan itu, dan

berdasarkan kumpulan data gentamisin, tobramisin, dan/atau vankomisin, fungsi semi-

 fisiologis untuk pematangan GFR sepanjang hidup manusia telah dibuat. Ketika

penskalaan CL didasarkan pada model pematangan GFR ini, perubahan pematangan

dalam konsentrasi protein plasma hanya sedikit memengaruhi pembersihan ginjal, kecuali

untuk obat yang sangat terikat pada glikoprotein asam alfa-1. Sebaliknya, kontribusi

sekresi tubulus aktif terhadap pembersihan ginjal secara keseluruhan dapat berkisar—

tergantung pada sifat PK spesifik obat—antara 41 dan 90%, sehingga ontogeni sekresi

tubulus tidak dapat diabaikan, bahkan pada bayi.

Fungsi semi-fisiologis tersebut relevan untuk benar-benar menilai dampak faktor

non-maturasi. Selain aspek yang berhubungan dengan penyakit kritis yang akan dibahas

di bawah, ini juga termasuk pemberian bersama obat nefrotoksik, seperti obat

antiinflamasi nonsteroid (ibuprofen, indometasin), yang biasa diberikan untuk

menginduksi penutupan duktus arteriosus paten. Menggunakan dampak obat tersebut

pada aminoglikosida atau vankomisin CL, penurunan sementara GFR selama pemberian

ibuprofen atau indometasin adalah 20 dan 40%, masing-masing, pada bayi baru lahir. 3

Rentang

Jumlah Usia dan

Antibiotika Aspek Studi Hasil dan Implikasi Klinis
Studi Berat

Badan

Vankomisin 19 4 studi prospektif (n = 168) 0–18 Hasil yang bertentangan

10 studi TDM retrospektif (n = tahun sehubungan dengan hubungan

1120) 0,68–108 antara Cmin dan cedera ginjal

5 studi popPK retrospektif (n = kg akut

704) Delapan studi melaporkan CL

dan Vd . Rata-rata Vd 0,44-1,04

L/kg. Rata-rata CL 0,072–0,19

 Rentang

Jumlah Usia dan

Antibiotika Aspek Studi Hasil dan Implikasi Klinis
Studi Berat

Badan

L/kg/jam

Delapan studi melaporkan AUC

terukur, simulasi, atau perkiraan

Hanya dua studi yang

menggunakan dosis

berkelanjutan persentase

substansial dari target non-

pencapaian dengan rejimen

dosis standar (hingga 92%,

sebagian besar konsentrasi

subterapeutik, tetapi juga

supraterapeutik) Dosis 60

mg/kg/hari disarankan jika tidak

ada gangguan ginjal

Satu studi menyarankan dosis

yang lebih rendah untuk

neonatus (30 mg/kg/hari), bayi

(35-40 mg/kg/hari) dan anak-

anak (45 mg/kg/hari)

Penelitian lain pada neonatus

dan bayi <2 bulan disarankan

14–18 mg/kg setiap 8–12 jam

Teicoplanin 4 2 studi kohort prospektif (n = Tiga studi menemukan bahwa

33) 3,74–56 dosis yang lebih tinggi dari

1 RCT (n = 20) standar diperlukan untuk

 Rentang

Jumlah Usia dan

Antibiotika Aspek Studi Hasil dan Implikasi Klinis
Studi Berat

Badan

mencapai pencapaian target

Satu studi menemukan

pencapaian target yang lebih

rendah pada anak yang lebih tua

(>1 tahun) dibandingkan dengan

1 studi prospektif popPK bayi yang lebih muda (<1 tahun)

kg
dengan simulasi dosis (n = 42) karena Vd yang lebih besar dan

CL yang lebih tinggi

TDM rutin dengan konsentrasi

tidak terikat direkomendasikan

karena konsentrasi tidak terikat

yang sangat bervariasi

Dosis awal yang lebih tinggi

dan/atau interval pemberian

dosis yang diperpanjang pada

1 studi TDM retrospektif (n =
0 hari–15 neonatus dan bayi (muda)
140)
tahun Dua penelitian menemukan usia
1 studi popPK prospektif
Berat dan berat badan menjadi
Gentamisin 4 dengan simulasi dosis (n = 36)
badan prediktor signifikan untuk Vd
2 studi yang menyelidiki
tidak dan/atau CL
penerapan program peramalan
dilaporkan Satu studi juga menemukan
Bayesian (n = 117)
kreatinin serum sebagai

prediktor signifikan untuk

konstanta eliminasi (k)

amikasin 3 1 RCT (n = 60) 6 m–17 Dosis per kg yang lebih tinggi

 Rentang

Jumlah Usia dan

Antibiotika Aspek Studi Hasil dan Implikasi Klinis
Studi Berat

Badan

diperlukan untuk neonatus dan

bayi (<1 tahun) karena Vd dan

2 studi prospektif popPK (n = tahun 8–
CL yang lebih tinggi Vd dan CL
106) 90 kg
yang lebih tinggi

pada pasien luka bakar

1 bulan–
Terutama neonatus
15,5 tahun
Netilmisin 1 1 studi prospektif ( n = 9) Sekali sehari 6 mg/kg sudah

cukup
3,4–70 kg

Median eGFRSchwartz tinggi di

semua penelitian

(eGFRSchwartz median

terendah 142 mL/menit/1,73

m2)

Median Vd : 0,24–0,444 L/kg

4 studi popPK dengan simulasi 0,1–18
(tertinggi pada neonatus);
Piperasilin/tazobactam 5 dosis (n = 139) tahun
Median CL: 0,19–0,299
1 studi prospektif (n = 14) 2,7–53 kg
L/kg/jam

Pencapaian target yang tidak

memadai dengan dosis standar.

Infus yang diperpanjang selama

>1 jam diperlukan untuk >90%

kemungkinan pencapaian target

Sefotaksim 3 2 studi prospektif (n = 39) 0–19 Neonatus memiliki waktu paruh

 Rentang

Jumlah Usia dan

Antibiotika Aspek Studi Hasil dan Implikasi Klinis
Studi Berat

Badan

eliminasi yang lebih lama

Infus berkelanjutan diperlukan

1 studi prospektif popPK tahun 2,5– untuk pencapaian target yang

dengan simulasi dosis (n = 49) 70 kg optimal dan/atau

mikroorganisme yang kurang

rentan

Vd dan CL lebih tinggi pada

anak-anak dengan ventilasi

4 bulan–
mekanis dibandingkan anak-
1 studi kohort prospektif (n = 14 tahun
Cefuroxime 1 anak tanpa ventilasi dan kontrol
11) 5,1 kg–45
mekanis. Waktu paruh eliminasi
kg
lebih lama pada anak-anak sakit

kritis dibandingkan kontrol

Seftriakson 1 prospektif popPK dengan 0,1–16,7 Vd dan CL sebanding dengan

simulasi dosis (n = 45) tahun anak-anak yang tidak sakit kritis

berusia 1-6 tahun

Vd dan CL lebih tinggi daripada

anak-anak yang tidak sakit kritis

dengan cystic fibrosis

100 mg/kg setiap 24 jam cukup

untuk sebagian besar anak-anak

sakit kritis dan neonates 50

mg/kg setiap 12 jam jika

eGFRSchwartz > 80 mL

/min/1,73 m2 atau MIC

 Rentang

Jumlah Usia dan

Antibiotika Aspek Studi Hasil dan Implikasi Klinis
Studi Berat

Badan

meningkat 0,5 mg/L

Fungsi ginjal normal: 35 mg/kg

q8h sesuai untuk multidrug-

8–19 resistent Pseudomonas

Ceftolozane / tazobactam 1 1 seri kasus (n = 3) bulan aeruginosa

5,8–11 kg Cedera ginjal akut: dosis

dikurangi 10 mg/kg setiap 8 jam

sesuai

Median CL dan Vd lebih tinggi

daripada yang dilaporkan dalam

1–13 paket sisipan (anak-anak yang

tahun tidak sakit kritis)

Ceftarolin 1 1 studi prospektif (n = 7)
12,6–40,1 Dosis lebih tinggi dan interval

kg pemberian dosis lebih pendek

dari yang dibutuhkan sisipan

paket (15 mg/kg q6h)

Amoksisilin/asam 3 1 studi prospektif (n = 15) 1 hari–15 Amoksisilin CL yang lebih

klavulanat 1 studi prospektif popPK tahun 1,7– tinggi daripada orang dewasa

dengan simulasi dosis (n = 50) 65 kg yang sakit kritis, amoksisilin Vd

1 studi pemodelan meta-analitik yang sebanding dan asam

(n = 44) klavulanat CL dan Vd

25 mg/kg q4h sebagai bolus atau

infus 1 jam, tergantung pada

fungsi ginjal, diperlukan untuk

 Rentang

Jumlah Usia dan

Antibiotika Aspek Studi Hasil dan Implikasi Klinis
Studi Berat

Badan

pencapaian target optimal

Studi meta-analysis (pada

neonatus dan bayi muda (< 60

hari): Sepsis dikaitkan dengan

konsentrasi amoksisilin yang

lebih rendah dan waktu paruh

eliminasi yang lebih lama.

Regimen dosis tetap: 125 mg

dan 250 mg setiap 12 jam

tergantung pada berat badan <4

kg atau 4 kg

1 studi popPK retrospektif n =

CL sedikit lebih rendah, dalam,
9)
atau lebih tinggi dari kisaran CL
1 laporan kasus (n = 1) 1 studi
yang diamati pada anak-anak
popPK prospektif dengan 0,03–15,6
yang tidak sakit kritis,
Meropenem 5 simulasi dosis (n = 23) tahun
tergantung pada populasi
1 studi popPK retrospektif 2,7–59 kg
penelitian
dengan simulasi dosis (n = 26)
Peningkatan dosis dan infus
1 studi prospektif pada anak
yang diperpanjang diperlukan
dengan sepsis (n = 15)

imipenem 1 1 studi prospektif (n = 19) 9 hari–12 Vd dan CL sebanding dengan

tahun anak-anak yang tidak sakit kritis

Berat

badan Setidaknya 100 mg/kg/hari

tidak untuk menghindari konsentrasi

 Rentang

Jumlah Usia dan

Antibiotika Aspek Studi Hasil dan Implikasi Klinis
Studi Berat

Badan

dilaporkan subterapeutik

CL dua kali lipat dari yang

dilaporkan dalam paket,

Aztreonam 1 1 laporan kasus (n = 1) 16 tahun
masukkan 2g q6h selama 4 jam

infus mencapai 40% f T >MIC

Rejimen dosis yang

direkomendasikan berdasarkan

usia mengarah pada pencapaian

target AUC/MIC yang memadai

0,1-15,3
1 studi prospektif popPK (>80) untuk patogen sensitif
Linezolid 1 tahun
dengan simulasi dosis n = 63) Peningkatan dosis diperlukan
4,2–70 kg
jika MIC>1 mg/LD

Pengurangan dosis diperlukan

jika gangguan hati (aspartate

aminotransferase)

Ciprofloxacin 1 1 studi prospektif (n = 20) 3 bulan– Tidak ada perbedaan CL dan Vd

4,75 tahun antara anak-anak berusia <1

tahun dan lebih tua.

4,2–21,2 20 mg/kg/hari cukup untuk

kg menutupi patogen dengan MIC

hingga 0,8 mg/L30 mg/kg/hari

dalam 3 dosis yang diperlukan

pada pasien dengan fungsi ginjal

normal yang terinfeksi oleh

 Rentang

Jumlah Usia dan

Antibiotika Aspek Studi Hasil dan Implikasi Klinis
Studi Berat

Badan

patogen dengan MIC > 0,8 mg/L

Vd dan CL yang lebih tinggi

pada pasien sepsis dibandingkan

pasien tanpa sepsis

CL pada pasien sepsis adalah

dua kali lipat CL pada anak-

8–14 anak yang tidak sakit kritis

1 studi popPK (n = 4)
Daptomisin 3 tahun 17– Anak-anak dengan sepsis
2 laporan kasus (n = 2)
45 kg menunjukkan nilai AUC

suboptimal, bahkan dengan

peningkatan dosis. Ini bahkan

lebih terasa pada pasien luka

bakar. Peningkatan dosis dan

TDM dianjurkan.

Tabel 4. Ringkasan semua studi PK antibiotik yang dilakukan pada anak-anak yang sakit
kritis.3

3. How to Monitoring Patient Sepsis with Antibiotic Treatment

 Pedoman NICE menunjukkan bahwa obat terbaik untuk mengobati sepsis yang

didapat masyarakat dan syok septik adalah ceftriaxone. Dengan peningkatan resistensi

pneumokokus baru-baru ini terhadap ceftriaxone pada infeksi sistem saraf pusat,

vankomisin juga direkomendasikan untuk dimasukkan dalam terapi empiris pasien

dengan meningitis.17 Beberapa negara memiliki frekuensi tinggi infeksi yang didapat dari

komunitas yang disebabkan oleh Staphylococcus aureus yang resistan terhadap

methicillin (MRSA) . Dalam pengaturan ini, resep vankomisin, linezolid, daptomycin

atau ceftaroline direkomendasikan untuk pasien yang tidak stabil dengan dugaan infeksi

stafilokokus, seperti infeksi kulit dan jaringan lunak.20 Klindamisin juga relevan sebagai

terapi tambahan untuk pengobatan syok toksik, karena aktivitasnya melawan racun

stafilokokus dan streptokokus.

 Infeksi perut sering polimikrobial. Cakupan antibiotik untuk bakteri gram negatif

dan anaerob diindikasikan untuk semua kasus. Ampisilin atau obat lain yang aktif

melawan Enterococcus harus ditambahkan ke terapi empiris ketika saluran empedu

adalah sumber infeksi atau setelah manipulasi bedah saluran empedu. 17

 Paparan antibiotik baru-baru ini, masuk rumah sakit baru-baru ini, dan kolonisasi

dengan patogen yang resistan terhadap banyak obat akan membentuk pilihan terapi

empiris. The Surviving Sepsis Campaign 2020

Pada sepsis neonatorum, penggunaan ampisilin dan gentamisin direkomendasikan

untuk sepsis neonatorum awitan dini (≥72 jam). Pada sepsis neonatus awitan lambat (>72

jam), antibiotik spektrum luas yang sama digunakan seperti pada sepsis awitan dini,

tetapi sefalosporin generasi ke-3 seperti sefotaksim ditambahkan. Vankomisin digunakan

sebagai pengganti ampisilin pada infeksi terkait kateter. Pada anak usia >1 bulan,

dianjurkan antibiotik spektrum luas yang mencakup organisme gram positif dan gram

negatif, tetapi pilihan antibiotik tergantung pada gambaran klinis, misalnya pneumonia,

infeksi aliran darah, sepsis intra-abdominal atau meningitis yang menyebabkan syok

septik. Pedoman internasional seperti pedoman sepsis yang bertahan hidup 2012

merekomendasikan pemberian antibiotik dalam waktu 1 jam setelah pengakuan syok

septik dan penundaan dalam pemberian dikaitkan dengan tingkat kematian yang tinggi. 15

Sebuah penelitian di Spanyol menemukan tingkat yang lebih tinggi dari

Staphylococcus aureus resisten penisilin pada pasien dengan resep penisilin dalam 4

tahun terakhir. Sebuah penelitian di Kanada menunjukkan bahwa risiko resistensi

pneumokokus meningkat setelah pemberian penisilin, sefalosporin, kuinolon, dan

makrolida. Tingkat resistensi kembali ke basal setelah 90 hari paparan untuk tiga kelas

pertama antimikroba tetapi tetap lebih tinggi untuk jangka waktu yang lebih lama untuk

makrolida. Sebuah studi multisentris di Eropa mengevaluasi risiko kolonisasi dengan

bakteri gram negatif beta laktamase spektrum luas (ESBL) dan menemukan bahwa resep
antibiotik selama masuk, terutama sefalosporin, adalah faktor risiko utama untuk

memperoleh kolonisasi baru. 22

Kolonisasi dengan bakteri resisten seperti Enterobacteriaceae resisten

carbapenem dan Enterococci resisten vankomisin meningkatkan risiko infeksi dengan

agen yang sama. Sebuah penelitian mengidentifikasi infeksi Klebsiella pneumoniae (CR-

KP) yang resisten terhadap karbapenem pada 37% dari 62 pasien dengan kolonisasi

dubur. Faktor risiko untuk mengembangkan infeksi di antara pembawa yang dirawat di

ICU, menerima CVC dan berada dalam keadaan koma. Menariknya, tidak ada pasien

anak yang mengalami infeksi. 23

Gianella dkk. mengusulkan skor untuk mengidentifikasi

risiko pengembangan infeksi CR-KP pada pembawa dubur. Empat kriteria dianalisis:

masuk ke ICU, prosedur perut invasif, kemoterapi atau terapi radiasi, dan kolonisasi di

situs selain tinja. 24

Metode diagnostik cepat untuk identifikasi patogen dan profil kerentanan tidak

selalu tersedia. Untuk mengoptimalkan terapi empiris untuk infeksi aliran darah gram

negatif pada anak-anak, dokter di Rumah Sakit Anak Chicago disajikan dengan "profil

kerentanan keseluruhan" dari masing-masing agen ketika diidentifikasi dalam kultur

darah. "Profil kerentanan keseluruhan" ini adalah antibiogram dari semua infeksi yang

disebabkan oleh patogen yang sama pada tahun lalu, terlepas dari lokasi identifikasi.

Selama masa penelitian, 132 kasus infeksi aliran darah gram negatif telah diidentifikasi,

dengan hanya 10 ketidakcocokan antara "seluruh profil kerentanan" dan antibiogram

akhir. 25

Untuk pasien dengan sepsis tanpa syok, pemberian antibiotik dalam waktu 3 jam

setelah diagnosis sepsis tampaknya sama efektifnya. Informasi ini memungkinkan dokter
untuk mengevaluasi kembali pasien yang stabil, mencoba membedakan antara infeksi

virus dan bakteri sebelum meresepkan antibiotik. 26

Studi tentang waktu antimikroba

mengukur waktu pemberian antibiotik secara berbeda. Beberapa mempertimbangkan

waktu sejak pengakuan sepsis; yang lain menghitung dari tanda vital pertama yang

berubah atau saat pasien datang ke penyedia layanan kesehatan. Oleh karena itu, hasil

harus ditafsirkan dengan hati-hati dan tidak selalu sebanding.

Administrasi Antimikroba

Tabel 5. Panduan terapi antimikroba berdasarkan rekomendasi dari NICE dan SSC.38

Mendapatkan kultur sebelum pemberian antibiotik adalah sangat penting. Darah

atau cairan tubuh lain yang relevan (urin, nanah, cairan serebrospinal) harus dikultur
sesuai dengan presentasi klinis pasien. Namun, ketidakstabilan klinis dan kesulitan untuk

mendapatkan kultur tidak dapat menunda pengobatan antibiotik pada pasien septik. 21

Kultur darah pada anak-anak merupakan topik khusus yang menjadi perhatian,

karena teknik yang memadai untuk mendapatkan sampel dapat menjadi sulit pada

kelompok usia ini. Botol kultur darah untuk orang dewasa membutuhkan 10 ml darah,

dan biasanya dikumpulkan berpasangan (aerobik dan anaerobik). Botol khusus untuk

pasien anak membutuhkan 1-3 ml darah dan dikirim hanya ke kultur aerobik. Data

menunjukkan bahwa semakin kecil volume darah, semakin tinggi kemungkinan

tumbuhnya agen kontaminan daripada patogen infeksi nonkontaminan yang sebenarnya.

Waktu untuk deteksi juga berkorelasi dengan volume darah yang diperoleh. Tidak ada

konsensus tentang volume darah yang cukup untuk dikumpulkan untuk pasien anak, dan

ini harus diputuskan sesuai dengan usia dan berat badan setiap pasien. Untuk pasien

dengan CVC, kultur berpasangan diindikasikan. Waktu positif dan jumlah koloni

merupakan informasi penting untuk mendiagnosis infeksi terkait kateter. 17

Terapi antimikroba harus diberikan secara intravena atau melalui akses

intraosseous. Penyerapan obat secara intramuskular tidak menentu dan harus dihindari

pada pasien yang sakit kritis. Rute oral tidak diindikasikan pada pasien dengan sepsis

karena perfusi usus yang rendah dan akibatnya absorpsi yang rendah. 27

Dosis harus disesuaikan dengan berat badan pasien pada populasi anak. Dosis

khusus untuk bayi baru lahir tersedia dalam literatur. Selama 48 jam pertama terapi tidak

diperlukan penyesuaian dosis sesuai dengan fungsi ginjal. Hal ini karena cedera ginjal

akut dapat menjadi bagian dari presentasi awal tetapi membaik selama pengobatan, yang

mengarah ke dosis subterapeutik. 22,28 

 Kelas utama antimikroba yang diresepkan dalam pediatri adalah beta laktam.

Mekanisme bakterisida farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik (PD) mengharuskan

waktu obat bebas tetap di atas konsentrasi penghambatan minimum (MIC) lebih dari 40-

70% waktu. 27 Infus beta laktam yang berkepanjangan adalah strategi untuk meningkatkan

waktu di atas MIC ketika patogen memiliki MIC yang lebih tinggi terhadap obat tertentu.

Studi dengan infus meropenem berkepanjangan (3 jam) vs infus biasa (30 menit) tidak

menunjukkan manfaat dalam kematian 30 hari. Juga, infus berkepanjangan membutuhkan

lebih banyak waktu menggunakan jalur intravena yang sama, yang bisa sulit pada pasien

yang tidak stabil. Strategi ini berperan dalam infeksi yang resistan terhadap banyak obat

dengan sedikit pilihan terapi dan dapat diresepkan setelah antibiotik mencapai kondisi

mapan. Dosis pertama antibiotik harus diberikan secara bolus. 29

Strategi untuk mendapatkan konsentrasi terapeutik secara cepat adalah dengan

menggunakan dosis awal untuk antibiotik dengan parameter PK-PD terbaik adalah area

di bawah kurva di atas MIC. Vankomisin adalah contoh dari strategi ini. Dengan

peningkatan global dalam MIC untuk Staphylococcus aureus, ada risiko kegagalan terapi

yang lebih tinggi dengan dosis vankomisin biasa. 17

Dua ulasan menunjukkan hasil yang

lebih baik dengan dosis muatan pada orang dewasa, tetapi pada pasien anak -anak

manfaatnya tidak jelas dan terjadinya efek samping sebagai "sindrom orang merah" lebih

sering terjadi. 30

Terapi Definitif dan De-eskalasi

Pasien rawat inap yang menerima antibiotik harus dievaluasi ulang setiap hari.

Hasil kultur, profil kerentanan dan tes molekuler lainnya harus ditinjau, dan perbaikan

pasien juga harus memandu keputusan klinis. Obat terbaik untuk pengobatan definitif
adalah obat dengan spektrum tersempit yang efektif untuk agen yang diidentifikasi.

Kontrol sumber adalah komponen kunci lain ketika mengobati sepsis, dan kurangnya

intervensi bedah yang tepat terkadang menjadi penyebab kegagalan pengobatan. 31

Dalam 28-89% kasus sepsis tidak ada identifikasi apapun. Hal ini dapat

disebabkan karena pemberian antibiotik sebelum pengambilan kultur, teknik

pengambilan sampel yang salah, diagnosis yang salah, infeksi yang disebabkan oleh

bakteri yang sulit dibiakkan atau infeksi virus. Data hasil kultur sepsis negatif masih

kontroversial, dengan beberapa penelitian menunjukkan hasil yang lebih buruk ketika

patogen diidentifikasi sementara yang lain menemukan morbiditas dan mortalitas yang

serupa. 32
Stafilokokus koagulase-negatif (CoNS) adalah agen yang paling umum

diidentifikasi dalam kultur darah, tetapi tidak selalu menjadi penyebab infeksi. Mereka

dapat menjadi kontaminan kultur darah. CoNS cenderung menjadi kontaminan bila hanya

ada satu kultur positif dan penyebab infeksi pada pasien dengan CVC dan beberapa

kultur positif untuk CoNS yang sama. 17

De-eskalasi terapi antimikroba lebih mudah bila terdapat hasil kultur positif tetapi

dapat juga dilakukan pada kultur sepsis negatif. Beberapa strategi adalah menghentikan

cakupan MRSA pada pasien dengan swab negatif, membatasi waktu antibiotik hingga 2-3

hari setelah kontrol sumber pada infeksi perut dan menangguhkan cakupan anaerob pada

pasien dengan kemungkinan infeksi yang rendah dengan agen ini. Program

penatalayanan dan teknologi baru untuk identifikasi mikroba juga merupakan strategi

yang menjanjikan untuk mengurangi terapi. 32

Kapan Menghentikan Antibiotik?

 Pasien membaik, patogen diidentifikasi, dan terapi dikurangi. Langkah

selanjutnya adalah menentukan waktu terbaik untuk beralih ke terapi oral dan kapan

harus menghentikan pengobatan. Kecuali infeksi sistem saraf pusat, infeksi aliran darah

primer dan endokarditis, semua infeksi dapat diobati secara oral bila pasien stabil, dapat

mentoleransi pemberian makan dan obat-obatan oral dan memiliki tanda-tanda perbaikan

klinis dan laboratorium. 17

Biomarker seperti protein C-reaktif dan prokalsitonin tidak

berguna untuk mendiagnosis sepsis dan syok septik tetapi dapat membantu dalam transisi

intravena ke oral ini. 33

Untuk pasien anak, beberapa perhatian khusus adalah palatabilitas obat,

ketersediaan formulasi cair atau tablet dispersibel dan kemungkinan penyesuaian dosis

sesuai dengan berat badan pasien.

Secara tradisional, dianjurkan bahwa pasien tidak boleh menghentikan

pengobatan dan harus menyelesaikan pengobatan antibiotik tertentu. Durasi ini

didasarkan pada literatur dan praktik klinis. Di sisi lain, kursus antibiotik yang lama

merupakan faktor risiko untuk pengembangan resistensi, dan tren baru adalah

mempersingkat waktu pengobatan dan menghentikan antibiotik sesuai dengan perbaikan

klinis. Ada pedoman baru yang menyarankan durasi pengobatan yang lebih pendek. 17

Pencegahan Sepsis

Hingga 50% pasien septik yang dirawat di PICU di Brasil memiliki infeksi terkait

perawatan kesehatan (healthcare-associated infection/HAI). Tindakan utama untuk

mencegah HAI adalah kebersihan tangan, penerapan kewaspadaan standar dan berbasis

transmisi, pembersihan permukaan dan desinfeksi dan pemasangan bundel untuk

mencegah infeksi terkait kateter, infeksi saluran kemih terkait kateter, dan pneumonia

terkait ventilator. 26

Vaksinasi luas terhadap Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipe

B dan Neisseria meningitidis memiliki dampak besar dalam mencegah meningitis dan

infeksi bakteri invasif lainnya pada anak-anak. Menurunnya cakupan vaksin, karena

kelangkaan, keragu-raguan vaksin, gerakan antivaksin atau selama pandemi Covid-19

merupakan risiko besar munculnya kembali penyakit yang dapat dicegah dengan vaksin.
17

Metode Baru untuk Identifikasi Patogen dan Perspektif Masa Depan

Biomarker untuk identifikasi cepat sepsis dan klasifikasi keparahan pasien masih

kurang. Tidak ada tes laboratorium tunggal yang dapat membedakan penyebab infeksi

dan non infeksi untuk dekompensasi penyakit kronis, atau infeksi virus dari infeksi

bakteri.

Banyak pasien tidak akan menerima terapi tepat waktu dan memadai karena

sepsis tidak dikenali selama evaluasi awal. 35

Selain itu, identifikasi cepat patogen dan

profil kerentanannya juga merupakan tantangan. Kultur darah tradisional akan

memberikan hasil dalam 5-7 hari.

Teknik baru untuk identifikasi bakteri dan virus, seperti Matrix Assisted Laser

Desorption Ionization-Time of Flight (MALDI-TOF) dan polymerase chain reaction

(PCR) dapat mengurangi waktu untuk identifikasi patogen dan hasil kerentanan. 36
 Kit komersial yang menggunakan darah lengkap untuk identifikasi patogen

tersedia. Itu adalah kit PCR yang dapat mengidentifikasi sejumlah bakteri, virus, jamur,

dan keberadaan gen resistensi, seperti mecA , vanA /B dan blaKPC . MALDI-TOF juga

dapat digunakan dengan darah lengkap, tetapi tingkat kontaminasi dan hasil positif palsu

masih lebih tinggi. Pengujian darah langsung dari kultur positif dimungkinkan

menggunakan PCR, microarray, fluorescence in situ hybridization (FISH) atau MALDI-

TOF. Waktu untuk positif lebih pendek dengan MALDI-TOF (60 menit) dan biaya lebih

rendah, tetapi hasil terbaik tersedia saat menguji sampel kultur murni, seperti pelet

bakteri atau subkultur. Kartu sistem mikroba otomatis digunakan untuk melakukan uji

kepekaan antibiotik dengan sedikit perbedaan dari metode fenotip tradisional. 17

Sebuah penelitian menunjukkan bahwa waktu untuk terapi optimal berkurang dari

73 menjadi 48 jam dan waktu untuk identifikasi patogen dari 55 menjadi 29 jam setelah

penerapan MALDI-TOF dan PCR. Tidak ada dampak pada kematian, tetapi penurunan

tercatat pada resep antibiotik untuk pasien dengan kontaminan kultur darah, resep

vankomisin untuk Staphylococcus aureus yang rentan methicillin dan resep non-penisilin

atau ampisilin untuk Streptococcus A dan B dan Enterococcus faecalis. 36

Tingginya biaya masih menjadi penghalang penting untuk menerapkan teknologi

baru ini di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah.

1. Bruns N, Dohna-Schwake C. Antibiotics in critically ill children—a narrative review on

different aspects of a rational approach. Pediatric Research. 2021 Dec 6:1-7.
2. Donà D, Barbieri E, Daverio M, Lundin R, Giaquinto C, Zaoutis T, Sharland M.
Implementation and impact of pediatric antimicrobial stewardship programs: a systematic
scoping review. Antimicrobial Resistance & Infection Control. 2020 Dec;9(1):1-2.
3. Gijsen M, Vlasselaers D, Spriet I, Allegaert K. Pharmacokinetics of Antibiotics in
Pediatric Intensive Care: Fostering Variability to Attain Precision Medicine. Antibiotics.
2021 Oct;10(10):1182.
4. Brogan TV, Thurm C, Hersh AL, Gerber JS, Smith MJ, Shah SS, Courter JD, Patel SJ,
Parker SK, Kronman MP, Lee BR. Variability in antibiotic use across PICUs. Pediatric
Critical Care Medicine. 2018 Jun 1;19(6):519-27.
5. Xu JJ, Gao J, Guo JH, Song LL. Analysis of antibiotic treatment of children in a
Shanghai tertiary hospital based on point prevalence surveys. BMC Infectious Diseases.
2020 Dec;20(1):1-9.
6. Xu Y, Lu J, Sun C, Wang X, Hu YJ, Zhou X. A cross-sectional study of antibiotic misuse
among Chinese children in developed and less developed provinces. The Journal of
Infection in Developing Countries. 2020 Feb 29;14(02):129-37.
7. Xia R, Hu X, Willcox M, Li X, Li Y, Wang J, Li X, Moore M, Liu J, Fei Y. How far do
we still need to go? A survey on knowledge, attitudes, practice related to antimicrobial
stewardship regulations among Chinese doctors in 2012 and 2016. BMJ open. 2019 Jun
1;9(6):e027687.
8. van Houten CB, Cohen A, Engelhard D, Hays JP, Karlsson R, Moore E, Fernández D,
Kreisberg R, Collins LV, de Waal W, de Winter-de Groot KM. Antibiotic misuse in
respiratory tract infections in children and adults—a prospective, multicentre study
(TAILORED Treatment). European Journal of Clinical Microbiology & Infectious
Diseases. 2019 Mar;38(3):505-14.
9. Fleischmann-Struzek C, Goldfarb DM, Schlattmann P, Schlapbach LJ, Reinhart K,
Kissoon N. The global burden of paediatric and neonatal sepsis: a systematic review. The
Lancet Respiratory Medicine. 2018 Mar 1;6(3):223-30.
10. Arulkumaran N, Routledge M, Schlebusch S, Lipman J, Conway Morris A.
Antimicrobial-associated harm in critical care: a narrative review. Intensive care
medicine. 2020 Feb;46(2):225-35.
11. Baron SA, Diene SM, Rolain JM. Human microbiomes and antibiotic resistance. Human
Microbiome Journal. 2018 Dec 1;10:43-52.
12. Kim YJ, Womble JT, Gunsch CK, Ingram JL. The gut/lung microbiome axis in obesity,
asthma, and bariatric surgery: A literature review. Obesity. 2021 Apr;29(4):636-44.
13. Grumaz C, Hoffmann A, Vainshtein Y, Kopp M, Grumaz S, Stevens P, Decker SO,
Weigand MA, Hofer S, Brenner T, Sohn K. Rapid next-generation sequencing–based
diagnostics of bacteremia in septic patients. The Journal of Molecular Diagnostics. 2020
Mar 1;22(3):405-18.
14. Horiba K, Kawada JI, Okuno Y, Tetsuka N, Suzuki T, Ando S, Kamiya Y, Torii Y, Yagi
T, Takahashi Y, Ito Y. Comprehensive detection of pathogens in immunocompromised
children with bloodstream infections by next-generation sequencing. Scientific reports.
2018 Feb 28;8(1):1-9.
15. Vekaria-Hirani V, Kumar R, Musoke R. Antibiotic prescribing practices in paediatric
septic shock in a tertiary care hospital in a resource limited setting: an audit. The Pan
African Medical Journal. 2019;34.
16. Hutchings MI, Truman AW, Wilkinson B. Antibiotics: past, present and future. Current
opinion in microbiology. 2019 Oct 1;51:72-80.
17. Mau LB, Bain V. Antimicrobial Therapy in Pediatric Sepsis: What Is the Best Strategy?.
Frontiers in Pediatrics. 2022;10.
18. Weiss SL, Peters MJ, Alhazzani W, Agus MS, Flori HR, Inwald DP, Nadel S,
Schlapbach LJ, Tasker RC, Argent AC, Brierley J. Surviving sepsis campaign
international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ
dysfunction in children. Intensive care medicine. 2020 Feb;46(1):10-67.
19. Alsadoon A, Alhamwah M, Alomar B, Alsubaiel S, Almutairi AF, Vishwakarma RK,
Alharthy N, Kazzaz YM. Association of antibiotics administration timing with mortality
in children with sepsis in a tertiary care hospital of a developing country. Frontiers in
pediatrics. 2020:566.
20. Strich JR, Heil EL, Masur H. Considerations for empiric antimicrobial therapy in sepsis
and septic shock in an era of antimicrobial resistance. The Journal of Infectious Diseases.
2020 Jul 21;222(Supplement_2):S119-31.
21. Singhal T. “Rationalization of Empiric Antibiotic Therapy”–A Move Towards Preventing
Emergence of Resistant Infections. The Indian Journal of Pediatrics. 2020
Nov;87(11):945-50.
22. Tacconelli E, Gorska A, De Angelis G, Lammens C, Restuccia G, Schrenzel J, Huson
DH, Carević B, Preoţescu L, Carmeli Y, Kazma M. Estimating the association between
 antibiotic exposure and colonization with extended-spectrum β-lactamase-producing
Gram-negative bacteria using machine learning methods: a multicentre, prospective
cohort study. Clinical Microbiology and Infection. 2020 Jan 1;26(1):87-94.
23. Chen X, Liu Q, Liu WE, Yan Q. Risk factors for subsequential carbapenem-resistant
Klebsiella pneumoniae clinical infection among rectal carriers with carbapenem-resistant
Klebsiella pneumoniae. Infection and Drug Resistance. 2020;13:1299.
24. Giannella M, Trecarichi EM, De Rosa FG, Del Bono V, Bassetti M, Lewis RE, Losito
AR, Corcione S, Saffioti C, Bartoletti M, Maiuro G. Risk factors for carbapenem‐
resistant K lebsiella pneumoniae bloodstream infection among rectal carriers: a
prospective observational multicentre study. Clinical Microbiology and Infection. 2014
Dec;20(12):1357-62.
25. Chao Y, Reuter C, Kociolek LK, Patel R, Zheng X, Patel SJ. Optimizing empiric therapy
for Gram-negative bloodstream infections in children. Journal of Hospital Infection. 2018
Jun 1;99(2):145-7.
26. Schlapbach LJ, Weiss SL, Wolf J. Reducing collateral damage from mandates for time to
antibiotics in pediatric sepsis—primum non nocere. JAMA pediatrics. 2019 May
1;173(5):409-10.
27. Willems J, Hermans E, Schelstraete P, Depuydt P, De Cock P. Optimizing the Use of
Antibiotic Agents in the Pediatric Intensive Care Unit: A Narrative Review. Pediatric
Drugs. 2021 Jan;23(1):39-53.
28. Phe K, Heil EL, Tam VH. Optimizing pharmacokinetics-pharmacodynamics of
antimicrobial management in patients with sepsis: a review. The Journal of Infectious
Diseases. 2020 Jul 21;222(Supplement_2):S132-41.
29. Chiotos K, Hayes M, Gerber JS, Tamma PD. Treatment of carbapenem-resistant
Enterobacteriaceae infections in children. Journal of the Pediatric Infectious Diseases
Society. 2020 Mar;9(1):56-66.
30. Mei H, Wang J, Che H, Wang R, Cai Y. The clinical efficacy and safety of vancomycin
loading dose: A systematic review and meta-analysis. Medicine. 2019 Oct;98(43).
31. Campion M, Scully G. Antibiotic use in the intensive care unit: optimization and de-
escalation. Journal of intensive care medicine. 2018 Dec;33(12):647-55.
32. Thorndike J, Kollef MH. Culture-negative sepsis. Current Opinion in Critical Care. 2020
Oct 1;26(5):473-7.
33. Robinson P, De SK. How to use Procalcitonin. Archives of Disease in Childhood-
Education and Practice. 2018 Oct 1;103(5):257-62.
34. de Souza DC, Martin JG, Lanziotti VS, de Oliveira CF, Tonial C, de Carvalho WB,
Fioretto JR, Piva JP, Troster EJ, Bossa AS, Gregorini F. The epidemiology of sepsis in
paediatric intensive care units in Brazil (the Sepsis PREvalence Assessment Database in
Pediatric population, SPREAD PED): an observational study. The Lancet Child &
Adolescent Health. 2021 Dec 1;5(12):873-81.
35. Reuter CH, Palac HL, Kociolek LK, Zheng XT, Chao YY, Patel RM, Patel SJ. Ideal and
actual impact of rapid diagnostic testing and antibiotic stewardship on antibiotic
prescribing and clinical outcomes in children with positive blood cultures. The Pediatric
infectious disease journal. 2019 Feb 1;38(2):131-7.
36. Watson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble WT, Clermont G, Lidicker J, Angus DC. The
epidemiology of severe sepsis in children in the United States. American journal of
respiratory and critical care medicine. 2003 Mar 1;167(5):695-701.
37. Peshimam N, Nadel S. Sepsis in children: state-of-the-art treatment. Therapeutic
advances in infectious disease. 2021 Nov;8:20499361211055332.
38. Schuetz P, Wirz Y, Sager R, Christ-Crain M, Stolz D, Tamm M, Bouadma L, Luyt CE,
Wolff M, Chastre J, Tubach F. Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on
mortality in acute respiratory infections: a patient level meta-analysis. The Lancet
infectious diseases. 2018 Jan 1;18(1):95-107.
39. Brown JV, Meader N, Wright K, Cleminson J, McGuire W. Assessment of C-reactive
protein diagnostic test accuracy for late-onset infection in newborn infants: a systematic
review and meta-analysis. JAMA pediatrics. 2020 Mar 1;174(3):260-8.
40. Katz SE, Crook J, Gillon J, Stanford JE, Wang L, Colby JM, Banerjee R. Use of a
procalcitonin-guided antibiotic treatment algorithm in the pediatric intensive care unit.
The Pediatric Infectious Disease Journal. 2021 Apr 1;40(4):333-7.
41. Downes KJ, Fitzgerald JC, Weiss SL. Utility of procalcitonin as a biomarker for sepsis in
children. Journal of Clinical Microbiology. 2020 Jun 24;58(7):e01851-19.
42. Abdulla A, Edwina AE, Flint RB, Allegaert K, Wildschut ED, Koch BC, De Hoog M.
Model-informed precision dosing of antibiotics in pediatric patients: A narrative review.
Frontiers in pediatrics. 2021:111.
43. Gastine S, Obiero C, Kane Z, Williams P, Readman J, Murunga S, Thitiri J, Ellis S,
Correia E, Nyaoke B, Kipper K. Simultaneous pharmacokinetic/pharmacodynamic
(PKPD) assessment of ampicillin and gentamicin in the treatment of neonatal sepsis.
Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2022 Feb;77(2):448-56.
44. Rashed AN, Jackson C, Gastine S, Hsia Y, Bielicki J, Standing JF, Tomlin S, Sharland
M. Pediatric pharmacokinetics of the antibiotics in the access and watch groups of the
2019 WHO model list of essential medicines for children: a systematic review. Expert
review of clinical pharmacology. 2019 Dec 2;12(12):1099-106.
45. Colin PJ, Allegaert K, Thomson AH, Touw DJ, Dolton M, de Hoog M, Roberts JA,
Adane ED, Yamamoto M, Santos-Buelga D, Martín-Suarez A. Vancomycin
pharmacokinetics throughout life: results from a pooled population analysis and
evaluation of current dosing recommendations. Clinical pharmacokinetics. 2019
Jun;58(6):767-80.
46. Vinarov Z, Abdallah M, Agundez JA, Allegaert K, Basit AW, Braeckmans M,
Ceulemans J, Corsetti M, Griffin BT, Grimm M, Keszthelyi D. Impact of gastrointestinal
tract variability on oral drug absorption and pharmacokinetics: An UNGAP review.
European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2021 Jul 1;162:105812.
47. Keij FM, Kornelisse RF, Hartwig NG, Reiss IK, Allegaert K, Tramper-Stranders GA.
Oral antibiotics for neonatal infections: a systematic review and meta-analysis. Journal of
Antimicrobial Chemotherapy. 2019 Nov 1;74(11):3150-61.
48. Melbourne T. Clinical Practice Guidelines : Sepsis – assessment and management.
Rch.org.au.
https://www.rch.org.au/clinicalguide/guideline_index/SEPSIS_assessment_and_manage
ment/. Published 2022. Accessed April 24, 2022.
49. Cook A, Hsia Y, Russell N, Sharland M, Cheung K, Grimwood K, Cross J, Da Cunha
DC, Magalhães GR, Renk H, Hindocha A. Association of empiric antibiotic regimen
discordance with 30-day mortality in neonatal and pediatric bloodstream infection—a
global retrospective cohort study. The Pediatric infectious disease journal. 2021 Feb
1;40(2):137-43.