REFERENSI ARTIKEL

Pengaruh IL-6 Terhadap Skin Graft

DISUSUN OLEH :
Arfan Surya adhitama (G 99181011)
Akmalia Fatimah (G 99172029)
Nahdah Lupita (G 991906026)

PEMBIMBING :
dr. AMRU SUNGKAR,SpB, Sp.BP-RE(K).

KEPANITERAAN KLINIK/ PROGRAM STUDI PROFESI DOKTER

BAGIAN ILMU BEDAH PLASTIK DAN REKONSTRUKSI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DR. MOEWARDI SURAKARTA
2019

1
 HALAMAN PENGESAHAN

Referensi artikel ini disusun untuk memenuhi persyaratan Kepaniteraan Klinik

Ilmu Bedah Plastik dan Rekonstruksi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Referensi artikel dengan judul:

Pengaruh IL-6 Terhadap Skin Graft

Hari, tanggal : Selasa, November 2019

Disusun oleh:
Arfan Surya adhitama (G 99181011)
Akmalia Fatimah (G 99172029)
Nahdah Lupita (G 991906026)

Mengetahui dan menyetujui,

Pembimbing Referensi Artikel

dr. AMRU SUNGKAR,SpB, Sp.BP-RE(K).

2
 BAB I
PENDAHULUAN

Skin graft merupakan suatu tindakan pembedahan dimana dilakukan

pemindahan sebagian atau seluruh tebalnya kulit dari suatu daerah asal (donor)
tanpa disertai vaskularisasinya kedaerah lainnya (resipien) untuk menutupi suatu
defek.Pada umumnya skin graft digunakan ketika metode tindakan bedah
rekonstruksi lainnya tidak sesuai atau penyembuhan luka tidak menunjukkan
keberhasilan.Skin graft biasanya digunakan pada kasus-kasus seperti luka yang
luas, luka bakar derajat tiga, luka yang tidak menunjukkan penyembuhan seperti
ulkus diabetik, ulkus pembuluh darah, yang berfungsi untuk mencegah kehilangan
cairan, mencegah infeksi, mencegah perluasan lebih lanjut dari luka tersebut.
Skin graft pada umumnya menggunakan kulit dan individu yang sama sebagai
upaya untuk meningkatkan keberhasilan tindakan. Kulit yang digunakan dapat
digunakan dari bagian tubuh mana saja, namun lazimnya dari daerah paha, pantat,
punggung, atau perut.

Interleukin 6 (IL6) adalah sitokin pleiotropic ampuh yang mengatur pertumbuhan

sel dan diferensiasi dan memainkan peran penting dalam respon imun. IL-6
disekresikan oleh sel T, magrofag, osteoblas, pembuluh darah, sel sel otot halus
dalam tunika media. Pada IL-6 yang disekresikan oleh sel T dan makrofag
peranya adalah untuk  merangsang respon kekebalan tubuh, misalnya selama
infeksi dan setelah trauma, terutama luka bakar atau kerusakan jaringan yang
mengarah ke peradangan.

3
 BAB II
PEMBAHASAN

1. SKIN GRAFT (Transplantasi Kulit)

a. Definisi
Skin graft atau transplantasi kulit adalah pilihan standar untuk menutup
luka yang tidak bisa ditutup secara primer. Transplantasi kulit terdiri dari
epidermis dan sebagian atau seluruh dermis. Secara definisi, transplantasi adalah
sesuatu yang dapat dilepas dari tubuh, tidak tervaskularisasi, dan dapat diletakkan
di lokasi lain. Berbagai macam transplantasi memerlukan vaskularisasi dari
tempat mereka diletakkan untuk bertahan hidup.

B. Macam Transplantasi Kulit

Transplantasi kulit diklasifikasikan berdasarkan asal dan ketebalannya.
Berdasarkan asalnya :

a. Autograft, transplantasi dari tempat donor ke resipien pada orang yang

sama.
b. Allograft (homograft), transplantasi antara individu dengan spesies yang
sama.
c. Xenograft (heterograft), transplantasi antara individu dengan spesies yang
berbeda.

Berdasarkan Ketebalannya :
a. Split-thickness skin graft (STSG), jika hanya meliputi epidermis dan
sebagian dermis.
b. Full-thickness skin graft (FTSG) jika meliputi epidermis dan seluruh
ketebalan dermis, sering disebut Wolfian graft.

4
Split-Thickness Skin Graft (STSG)
STSG merupakan prosedur yang paling umum dilakukan untuk menutup
kelainan yang tidak dapat ditutup dengan pendekatan sederhana dari tepi-tepi
luka. Dengan STSG, pengambilan untuk transplantasi cukup mudah dan dapat
diambil secara langsung dengan pisau atau dengan alat seperti dermatome.
STSG dapat dibagi menjadi STSG tipis, medium, dan tebal ( Spear, 2011)
 Split-thickness skin graft-thin (tipis) (ketebalan 0.2-0.3 mm)
 Split –thickness skin graft-medium (sedang) (ketebalan 0.3-0.45 mm)
 Split-thickness skin graft-thick (tebal) (ketebalan 0.45-0.75 mm)
STSG tipis : mempunyai beberapa kelebihan dan kekurangan, diantaranya adalah :
Kelebihan : (1) lebih tahan terhadap infeksi, (2) lebih mudah diambil, (3) tempat
donor bisa sembuh dengan cepat, yang sangat berguna jika kita ingin memotong
kulit lagi dari tempat yang sama dan (4) jarang terbentuk keloid pada tempat
donor.
Kekurangan : (1) memberikan kesesuan warna yang paling burk, (2) lebih sering
kontraksi, (3) penampilan buruk, (4) susah untuk dijahit.

Gambar 2.2 Pembagian Skin Graft Berdasarkan ketebalannya.

5
Full-Thickness Skin Graft (FTSG)
FTSG terdiri dari seluruh epidermis dan dermis. Metode ini sederhana dan
dapat diandalkan dalam menutup kerusakan di kulit dimana penutupan primer
tidak mungkin terjadi. FTSG secara umum digunakan untuk melapisi ulang
kerusakan yang lebih kecil karena ukurannya terbatas. Teknik ini tidak berguna
untuk rekonstruksi kerusakan yang membutuhkan hasil kosmetik baik untuk
penutupan kulit yang tahan lama. Area yang umum termasuk kerusakan pada
wajah, telinga, dan tangan.
Kelebihan :
1. Kesesuaian warna kulit sangat baik. Ketika donor kulit dari regio pre atau
post-aurikuler digunakan untuk melapisi kerusakan di wajah, kesesuaian
warna biasanya sangat baik.
2. FTSG juga jarang mengalami kontraksi sekunder dibandingkan dengan
STSG. Hal ini meliputi ketahanan kulit sehungga jarang terjadi trauma
dari transplan.
3. Kontur yang baik dibandingan STSG yang batasan konturnya jelas tampak
sehingga hasil kosmetik kurang optimal dan menyebabkan pasien malu.
Tekstrur yang lebih seragam didapatkan dengan FTSG.
4. Ikut terbawanya struktur dermis seperti folikel rambut jika kerusakan
terjadi pada tempat yang mengandung rambut.
5. FTSG akan berkembang seiring dengan perkembangan pasien.
Kekurangan :
1. Vaskularisasi harus baik. Adanya dasar jaringan dengan vaskularisasi
baik dibutuhkan untuk memastikan transplantasi berhasil dan bisa
bertahan.
2. Suplai donor kulut sedikit. Hanya sedikit suplai donor kulit yang dapat
ditutup secara langsung. Cara lain untuk menutup luka pada tempat
donor adalah penggunaan STSG sebagai tambahan penutupan primer,
tapi ini menyebabkan terdapat luka lain pada tempat donor yang
membuthkan penyembuhan, termsuk penampilan kosmetik yang
kurang optimal.

6
 3. Ikut terbawanya struktur yang tidak diinginkan seperti folikel rambut
dapat merugikan jika area transplan bukan area yang mengandung
rambut.

C. Indikasi dan Kontraindikasi (Palette et al, 2006)

 Indikasi
1. Semua luka traumatik yang tidak bisa ditutup secara primer
2. Defek setelah reseksi onkologi
3. Rekonstruksi luka bakar
4. Menghilangkan kontraktur jaringan parut
5. Defisiensi kongenital dari kulit, seperti syndactyl dan atresia
vagina
6. Restorasi rambut
7. Vitiligo
8. Rekonstruksi puting dan areola payudara
 Kontraindikasi
1. Luka yang terinfeksi dengan vaskularisasi buruk dan jaringan
nekrotik. Setelah perawatan infeksi dan jaringan nekrotik, baru bisa
dilakukan transplantasi kulit.
2. Tulang tanpa periosteum, tulang rawan tanpa perikondrium, tendon
tanpa paratenon atau struktur saraf yang terekspose.

Kontraindikasi untuk Transplantasi Kulit

Absolut Relatif
Luka dengan jaringan Luka tekan
avaskuler Luka karena iradiasi
Luka yang terinfeksi Luka karena vaskulitis
Luka karena neoplasia Luka karena insufisensi arteri
malignan Luka pada area yang sensitif
secara kosmetik
Malnutrisi

7
 Tabel 2.1 Kontraindikasi Transplantasi Kulit

STSG umumnya adalah 0.30 sampai 0.45 mm (0.012-0.018 inchi). Pembuluh

darah akan bercabang ketika mereka naik melalui dermis, sehingga ketika
dipotong di bawah permukaan transplan, pembuluh darah dapat menyerap nutrisi
untuk bertahan hidup. Oleh karena itu, ketika tranplantasi kulit dilakukan pada
luka yang tertutup dengan vaskularisasi yang kurang baik, misal pada periosteum,
peritenon atau perineurium, STSG lebih besar kemungkinannya untuk berhasil.
Setelah STSG diambil, daerah donor akan segera sembuh secara spontan. Sel-sel
epithelium di dalam folikel rambut dan kelenjar keringat akan melapisi tempat
pengambilan pada hari ke 7-21, tergantung ketebalan transplan. Jika dibutuhkan,
tempat donor dapat digunakan lagi untuk transplantsi setelah terjadi epitelialisasi
luka. Hal ini sering dibutuhkan dalam penanganan pasien dengan permukaan luka
bakar yang luas.

D. Tempat Donor STSG dan FTSG

Saat menentukan tempat pengambilan, penting untuk diperhatikan
ketebalan tempat donor. Biasanya kulit tipis pada bayi dan orang tua. Laki-laki
mempunyai kulit yang lebih tebal dari wanita tanpa memperhatikan lokasi
anatomis. Kulit pada badan dan paha lebih tebal dan pada kelopak mata dan area
di belakang telinga lebih tipis.
STSG dapat diambil dari area manapun di tubuh termasuk kulit kepala dan
anggota gerak. Meskipun mempunyai kemmapuan untuk sembuh secara spontan,
tempat donor untuk STSG biasanya akan meninggalkan jaringan parut atau
berubah warna. Tempat donor biasanya adalah area yang tersembunyi oleh
pakaian, biasanya seperti paha, punggung, dan pantat. Tempat donor yang
mengandung lesi mencurigakan dihindari untuk mencegah transfer neoplasma
ganas ke transplantasi kulit.
Kelainan pada wajah biasanya ditutup dengan local flap maupun FTSG.
Walaupun terkadang STSG dapat digunakan. Ketika mengaplikasikan STSG di
wajah, harus digunakan tempat donor dari “blush zone” untuk memberikan warna

8
yang paling sesuai. Yang termasuk blush zone ini adalah daerah di atas bahu yang
terdiri dari kulit kepala, leher, dan area supraklavikuler. Saat mengambil transplan
dari daerah yang mengandung rambut, penting untuk mengambil tipis karena
semakin tebal pengambilan akan mengandung folikel-folikel rambut yang tidak
diharapkan dan akan menyebabkan adanya rambut pada transplan.
FTSG mengandung epidermis dan seluruh ketebalan dermis. Tidak seperti
tempat donor STSG, pada tempat donor FTSG tidak mempunyai sel-sel epitel
residual, sehingga pada cara ini tempat donor harus ditutup secara primer.
Sehingga FTSG normalnya tidak digunakan untuk luka-luka yang luas. Tingkat
vaskularisasi pada FTSG lebih besar daripada yang STSG.
FTSG biasanya paling sering digunakan pada wajah. Dalam menentukan
tempat donor untuk kelainan pada wajah perlu diperhatikan konsistensi, ketabalan,
warna, dan tekstur. Tempat umum lainnya yang digunakan untuk FTSG pada
kepala dan leher adalah regio postaurikuler, regio aurikuler anterior, cekungan
nasolabial, regio supraklavikuler, kelopak mata dan leher. Sebagian besar luka
pada wajah dan leher dapat ditutup dari tempat donor ini. Kelainan yang luas
membutuhkan transplantasi kulit dari perut atau lipatan paha.
Graft yang telah diambil kemudian dihilangkan lemaknya, karena lemak
mempunyai vaskularisasi yang buruk dan akan menghambat perlekatan antara
dermis graft dengan tempat resipien. Semua lemak kuning harus digunting dengan
gunting tajam sampai hanya tinggal lapisan putih mengkilat dari dermis yang
tampak.

9
Gambar Tempat Donor untuk Transplantasi Kulit

E. Penempelan Skin Graft

Teknik penempelan skin graft pada STSG dan FTSG adalah sama.

Sebelum penempelan graft pada daerah resipien haus dilakukan hemostasis
dengan baik sehingga dipermukaan resipien bersih, tidak ada pendarahan atau
bekuan darah. Kemudian dilakukan penjahitan interrupted disekeliling graft.
Jahitan dimulai dari graft ketepi luka resipien.

Diatas kulit ditutupi tulle, dilapisi kasa lembab NaCl 0,9% dan selanjutnya
kasa kering steril. Dibuat lubang kecil diatas skin graft untuk jalan keluar darah
yang ada. Kemudian dilakukan irigasi untuk membuang sisa bekuan darah
dibawah graft dengan spoit berisi NaCl 0,9%. Untuk membantu keberhasilan
tindakan, dilakukan balut tekan dengan menggunakan verbal elastic. Pada daerah
yang tidak memungkinkan dipasang verban elastic seperti muka atau leher, maka
untuk menjamin fiksasi perlu dilakukan tie over yaitu saat penjahitan skin graft
beberapa simpul disisakan panjang untuk fiksasi.

 Masa pemulihan dari skin graft pada umumnya cepat. Yang perlu

diperhatikan yaitu daerah luka harus dilindungi dari trauma atau peregangan
selama 2-3 minggu. Tergantung pada penempatan dari skin graft, suatu penutup

10
 luka mungkin perlu untuk 1-2 minggu. FTSG memerlukan periode kesembuhan
lebih panjang, dimana dalam banyak kasus memerlukan perawatan dirumah sakit
selama satu sampai dua minggu.

F. Fase Penyembuhan Skin Graft Secara Fisiologis

Terdapat dua tahap pemulihan skin graft yaitu :

1.   Imbibisi plasmic (24-48 jam pertama setelah graft)

Dalam proses ini, jaringan donor akan mendapatkan nutrisi melalui

penyerapan plasma dari kulit dibawahnya melalui kapiler-kapiler, sehingga
STSG dikatakan memiliki kemungkinan berhasil yang lebih besar karena
cairan plasma yang diserap lebih efektif.

2.   Fase penyembuhan/inokulasi (48-72 jam sampai 1 minggu setelah graft)

Kelenjar limfe akan terbentuk pada jaringan graft kira-kira 1 minggu, dan
reinervasi graft akan mulai pada minggu-minggu pertama. Proses
revaskularisasiskin graft sebagai berikut:

a.   Hubungan anastomose langsung antara graft dengan pembuluh darah

resipen (autoinokulasi)

b.      Pertumbuhan dari pembuluh darah resipie ke dalam saluran endothelial

graft.

c.       Penetrasi pembuluh darah baru ke dalam dermis graft.

2. IL-6 (INTERLEUKIN -6)

IL-6 merupakan sebuah mediator dengan efek pleiotropik pada inflamasi,
respon imun dan hematopoiesis. IL-6 pada manusia terdiri dari 212 asam amino,
termasuk didalamnya signal peptida 28 asam amino, dan gennya telah dipetakan
pada kromosom 7p21. Meskipun memiliki ukuran inti protein kurang lebih 20

11
kDa, tercatat jika mengalami glikosilasi, ukurannya menjadi 21-26 kDa (Febbraio
MA, Pedersen BK, 2005).
IL-6 memiliki peranan sebagai mediator pertanda atas kejadian yang tiba-tiba
muncul di dalam tubuh. Seperti pada infeksi, IL-6 muncul dan memberikan pesan
tanda bahanya kepada seluruh tubuh. Jika dalam tubuh terdapat patogen eksogen
kemudian dikenali oleh pathogen-recognition receptors (PRRs) sel imun seperti
monosit dan makrofag, kemudian menstimulasi signaling pathway termasik
didalamnya Nf-B, dan mendorong transkripsi mRNA dari sitokin-sitokin
proinflamasi seperti IL-6, TNF-, dan IL-1. TNF- dan IL-1 juga
mengaktifkan faktor-faktor transkripsi untuk memproduksi IL-6. (Bastard, 1999)

Pada IL-6 yang disekresikan oleh sel T dan makrofag peranya adalah
untuk merangsang respon kekebalan tubuh, misalnya selama infeksi dan setelah
trauma, terutama luka bakar atau kerusakan jaringan yang mengarah ke

12
 peradangan. Selain itu, osteoblas mensekresikan IL-6 untuk merangsang
pembentukan osteoklas, sel-sel otot halus dalam tunika media dan juga
memproduksi IL-6 sebagai pro-inflamasi sitokin
Peran lainya yaitu sebagai mediator penting dari demam dan respon fase
akut . IL-6 ini mampu melintasi penghalang darah ke otak dan memulai sintesis
PGE 2 di hipotalamus (Banks et al, 1994) , sehingga mengubah setpoint suhu
tubuh. Dalam jaringan otot dan lemak, IL-6 merangsang mobilisasi energi yang
mengarah pada peningkatan suhu tubuh. IL-6 dapat disekresikan oleh makrofag
sebagai respons terhadap mikroba tertentu, yang disebut dengan pathogen-
associated molecular patterns ( PAMPs ). PAMPs ini mengikat pattern
recognition receptors (PRRs) dan Toll-like receptors ( TLRs ).
IL-6 juga penting untuk pertumbuhan hibridoma dan ditemukan di
banyak media kloning tambahan seperti briclone . Inhibitor dari IL-6 (termasuk
estrogen ) yang digunakan untuk mengobati postmenopause osteoporosis . IL-6
juga diproduksi oleh adipocytes dan dianggap menjadi alasan mengapa orang
obesitas memiliki tingkat endogeneous lebih tinggi CRP . (Bastard, 1999)
Selain itu IL-6 bertanggung jawab untuk merangsang sintesis protein fase
akut, serta produksi neutrofil di sumsum tulang. IL-6 mendukung pertumbuhan sel
B juga berperan Sebagai myokine (sitokin yang dihasilkan dari otot) yang
kerjanya meningkat pada respon terhadap kontraksi otot dan anti-inflamasi.
(Febbraio MA, Pedersen BK (2005)

3. PENGARUH IL-6 TERHADAP SKIN GRAFT

Penggunaan skin allografts merupakan strategi yang dapat menyelamatkan
nyawa pasien luka bakar parah, tapi reaksi penolakan yang terjadi dapat
membatasi kemanjuran dan efikasi dari skin allografts itu (Calota et al., 2012).
IL-6 adalah sitokin pleiotropik utama yang menghubungkan respon imun bawaan
dan adaptif (Uehara et al., 2019; Nicolas et al.,2017). IL-6, diketahui
meningkatkan sel T proliferasi, menunjukkan bahwa IL-6 dapat meningkatkan
fungsi efektor sel T alloreaktif ketika memasuki cangkok kulit (Lei et al., 2019;
Benghiat et al. 2005).

13
 Peningkatan sitokin imunostimulatori menghasilkan lingkungan pro-
inflamasi yang memberi keseimbangan pada respon imun efektor, yang
berlawanan dengan respons imun regulatori. Sitokin inflamasi kunci yang
semakin dikenal karena perannya dalam menghubungkan aktivitas imun inflamasi
bawaan dengan augmentasi respons alloimun adalah IL-6. IL-6 adalah sitokin
inflamasi pleiotropik utama yang meningkat secara nyata dalam sirkulasi dan di
lokasi luka. Tingkat IL-6 yang lebih tinggi juga telah dikaitkan dengan hasil yang
lebih buruk pada pasien luka bakar (Uehara et al., 2019; Hur et al., 2015)

IL-6 dan TNF-α secara sinergis menganggu efikasi terapi yang mendukung
penerimaan allograft (Eric et al., 2019. Penelitian sebelumnya menunjukkan
bahwa Dendritic Cell (DC) menghasilkan IL-6 dan TNF-α selama penolakan
allograft akut (Balta et al., 2014; Shen dan Goldstein, 2009; Hata et al., 2004;
Samoilova et al., 1998, Kelso et al., 1994)

Sel T CD4 + dibagi menjadi dua jenis: sel Th1 dan Th2. Sel-sel Th1
terutama mengeluarkan IL-2, IFN-γ, TNF dan GM-CSF, sedangkan sel-sel Th2
terutama mensekresi IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 dan IL-13. Penelitian sebelumnya
telah menunjukkan bahwa sitokin tipe Th1 menghambat ekspresi sitokin tipe Th2,
dan sebaliknya (Karim et al., 2019). Pada penelitian (Min-wang, 2018)
mengungkapkan bahwa ketika reaksi penolakan terjadi pada kulit yang
dicangkokkan, ekspresi sitokin tipe-Th2 (IL-4, IL-6, IL-10) meningkat dan
ekspresi sitokin tipe-Th1 (IFN-γ) menurun (Murphy et al., 2011). Oleh karena itu,
peneliti berspekulasi bahwa perubahan ekspresi sitokin tipe Th1 dan Th2 penting
dalam proses toleransi imun pada kulit yang dicangkokkan (Ellis et al., 2018; Wu
et al., 2001).

Penjelasan mekanisme yang mungkin adalah bahwa graft yang

memproduksi IL-6 menyebabkan aktivasi perifer Sel T menghasilkan peningkatan
produksi IFN oleh CD8 dan peningkatan proliferasi sel T CD4 (Zelenika et al.,
2001; Batal et al., 2014). Laporan terbaru menunjukkan bahwa ekspresi IL-6
dapat mengatasi supresi imun yang dimediasi oleh sel-sel TReg dengan aktivasi

14
langsung sel T. Hasil ini mendukung hipotesis bahwa defisiensi IL-6
memperpanjang kelangsungan hidup graft yang karena gagalnya pengaktifan Sel
T dengan adanya penekanan imun dimediasi oleh sel Treg (Liang et al., 2007;
Ford et al., 1991).

Pada penelitian Uehara et al., 2019 dirancang sebuah biomaterial gelatin

methacryloyl (GelMA) yang mengandung anti-IL-6 reseptor (GelMA / anti-IL-6),
yang ditanamkan pada permukaan antara lapisan luka dan allograft kulit.
Menggunakan model transplantasi kulit yang sangat ketat, GelMA / anti-IL-6
dapat melipatgandakan kelangsungan hidup allografts kulit. Penggunaan GelMA /
anti-IL-6 IMB jauh lebih unggul daripada pengobatan reseptor anti-IL-6 sistemik
dalam memperpanjang kelangsungan hidup allograft kulit. Dibandingkan dengan
kelompok kontrol yang tidak diobati, kulit dari kelompok IMMA GelMA / anti-
IL-6 mengandung lebih sedikit sel T alloreactive dan makrofag. Skin allograft
pada kelompok GelMA / anti-IL-6 tampak lebih sehat daripada graft pada tikus
yang diobati secara sistemik dengan anti-IL-6 ( Solhjou et al., 2017)

DAFTAR PUSTAKA

15
Banks WA, Kastin AJ, Gutierrez EG .1994. "Penetration of interleukin-6 across
the murine blood–brain barrier". Neurosci. Lett. 179 (1–2): 53–6.

Bastard J, Jardel C, Delattre J, Hainque B et al. 1999. "Evidence for a Link

Between Adipose Tissue Interleukin-6 Content and Serum C-Reactive
Protein Concentrations in Obese Subjects". Circulation 99 (16): 2219–2222.

Batal, I. et al. The mechanisms of up-regulation of dendritic cell activity by

oxidative stress. J Leukoc Biol 96, 283–293, doi:jlb.3A0113-033RR (2014).

Benghiat FS, Graca L, Braun MY, et al. Critical influence of natural regulatory
CD25_ T cells on the fate of allografts in the absence of immunosuppression.
Transplantation 2005; 79: 648.

Broderick, Nancy. 2009. Understanding Chrinic Wound Healing. The Nurse

Practitioner. Vol 34, No.10

Calota, D. R., Nitescu, C., Florescu, I. P. & Lascar, I. Surgical management of

extensive burns treatment using allografts. J Med Life 5, 486–490 (2012).

Diegelmann RF and Evans MC. 2004. Wound healing : an overview of acute,

fibrotic and delayed healing. Front in Biosci. 9:283-9.

Ellis J.D. ,  Neil D.A.,  Inston N.G. ,  Jenkinson E., M.T. Drayson, P. Hampson, et

al. (2016). Inhibition of histone deacetylase 6 reveals a potent
immunosuppressant effect in models of transplantation, Transplantation:
100 (2016), pp. 1667-1674

Eric G. Lee, Lerin R. Luckett-Chastain, Kaitlin N. Calhoun, Benjamin Frempah,

Anja Bastian, and Randle M. Gallucci (2019) , Interleukin 6 Function in the
Skin and Isolated Keratinocytes Is Modulated by Hyperglycemia, Journal of
Immunology Research : 9

Febbraio MA, Pedersen BK .2005. "Contraction-induced myokine production and

release: is skeletal muscle an endocrine organ?". Exerc Sport Sci Rev 33 (3):
114–119.

Ford HR, Hoffman RA, Tweardy DJ, et al. Evidence that production of
interleukin 6 within the rejecting allograft coincides with cytotoxic T
lymphocyte development. Transplantation 1991; 51: 656.

16
Hata H, Sakaguchi N, Yoshitomi H, Iwakura Y, Sekikawa K, Azuma Y, Kanai C,
Moriizumi E, Nomura T, Nakamura T, Sakaguchi S: Distinct contribution of
IL-6, TNF-alpha, IL-1, and IL-10 to T cell-mediated spontaneous
autoimmune arthritis in mice. J Clin Invest 114 : 582– 588, 2004

Hur, J. et al (2015). Inflammatory cytokines and their prognostic ability in cases
of major burn injury,  Ann Lab Med 35, 105–
110, https://doi.org/10.3343/alm.2015.35.1.105 

Karim Saleh, Ann-Charlotte Strömdahl, Kristian Riesbeck and Artur Schmidtchen

(2019). Inflammation Biomarkers and Correlation to Wound Status After
Full-Thickness Skin Grafting, Front.
Med https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00159

Kelso A (1994). The enigma of cytokine redundancy. Immunol Cell Biol 72 : 97–

101, 1994

Lei Yuk Man, Yasmine Belkaid, Maria-Luisa Alegre (2019). Skin-restricted

commensal colonization accelerates skin graft rejection, JCI Insight 127569:
1-30

Liang Yurong, Kenneth Christopher, Patricia W. Finn, Yolonda L. Colson, and

David L. Perkins1 (2007), Graft Produced Interleukin-6 Functions as a
Danger Signal and Promotes Rejection After Transplantation
Transplantation, Pubmed 84: 771–777

Min-wang Ming, Yu-LinYang, Jian-JunSun, Xiang-DongLi (2018) Induction of

immune tolerance and altered cytokine expression in skin transplantation
recipients, sciencedirect , 34 : 330-334

Murphy, S. P., Porrett, P. M. & Turka, L. A. Innate immunity in transplant

tolerance and rejection. Immunol Rev 241, 39–
48, https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2011.01009.x (2011).

Nicolas Granofszky1, Andreas M. Farkas1, Moritz Muckenhuber1, Benedikt

Mahr1, Lukas Unger1, Svenja Maschke1, Nina Pilat1 (2017). Anti-
Interleukin-6 Promotes Allogeneic Bone Marrow Engraftment and Prolonged
Graft Survival in an Irradiation-Free Murine Transplant Model, Front.
Immunol : 300-315,2017

17
Paletta CE, Pokorny JJ, Rumbolo P. 2006. Mathes Plastic Surgery Volume 1:
General Principles. 2nd Edition. Philadelphia: Saunders Elsevier. P: 293-316.

Samoilova EB, Horton JL, Hilliard B, Liu, T-ST, Chen Y: IL-6-deficient mice are
resistant to experimental autoimmune encephalomyelitis: Roles of IL-6 in the
activation and differentiation of autoreactive T cells. J Immunol 161 : 6480–
6486, 1998

Shen Hua and Goldstein Daniel R (2009). IL-6 and TNF-α Synergistically Inhibit
Allograft Acceptance, JASN, 20 (5) 1032-1040; DOI:
https://doi.org/10.1681/ASN.2008070778

Solhjou, Z. et al. Novel Application of Localized Nanodelivery of Anti-

Interleukin-6 Protects Organ Transplant From Ischemia-Reperfusion
Injuries. Am J Transplant 17, 2326–
2337, https://doi.org/10.1111/ajt.14266 (2017).

Spear, Marcia. 2011. Skin Grafts – Indications, Applications and Current

Research. Croatia: Intech, p: 3-54.

Thorne CH. 2007. Grabb & Smith’s Plastic Surgery. 6th Edition. Philadelphia:
Wolters Kluwer. p 7-9

Uehara, M., Li, X., Sheikhi, A. et al (2019). Anti-IL-6 eluting immunomodulatory

biomaterials prolong skin allograft survival. Sci Rep 9, 6535
doi:10.1038/s41598-019-42349-w

Wu J, et al. (2001). Dynamic changes of interleukin-1, interleukin-6 and tumor

necrosis factor in intermingled skin graft in burned rats, Chin J Traumatol 24
(2)

Zelenika D, Adams E, Humm S, et al. The role of CD4 T-cell subsets in

determining transplantation rejection or tolerance. Immunol Rev 2001; 182:
164.

18