ABSTRAK

Depresi postpartum (PPD) adalah masalah kesehatan serius yang dapat mempengaruhi
sekitar 15% dari populasi wanita setelah melahirkan. Ini sering menyampaikan konsekuensi
negatif yang signifikan kepada keturunannya. Gejala dan faktor risiko agak mirip dengan yang
ditemukan pada depresi non-postpartum. Perbedaan utama terletak pada kenyataan bahwa PPD
dipicu oleh faktor-faktor spesifik pascapersalinan, termasuk terutama perubahan biologis pada
kadar hormon. Pasien biasanya didiagnosis menggunakan kuesioner di tempat atau di klinik.
Pengobatan PPD sering melibatkan psikoterapi dan obat antidepresan. Dalam beberapa tahun
terakhir, ada lebih banyak penelitian tentang identifikasi penanda biologis untuk PPD. Dalam
ulasan ini, kami akan fokus pada status penelitian PPD saat ini, dengan penekanan pada
kemajuan terbaru yang dibuat pada identifikasi biomarker PPD.

PERKENALAN
Depresi pascapersalinan (PPD) telah menimbulkan masalah kesehatan masyarakat yang
utama. Diperkirakan sekitar 15% wanita dalam waktu 1 tahun setelah melahirkan dapat
menderita PPD (1). Seperti depresi berat, PPD adalah gangguan yang melumpuhkan. Efek
negatif yang signifikan dari PPD pada anak-anak, bahkan setelah mereka tumbuh menjadi
dewasa, telah didokumentasikan dalam literatur. Bunuh diri terkait PPD telah menjadi penyebab
kematian kedua bagi wanita pada periode postpartum (2). Sementara antidepresan efektif dalam
mengobati PPD dalam banyak kasus, kemungkinan efek samping obat antidepresan telah
menjadi perhatian besar. Oleh karena itu, sangat penting untuk mengidentifikasi PPD pada tahap
awal.
Meski dikenal sejak 400 SM, PPD itu tidak menarik perhatian luas hingga sekitar
setengah abad yang lalu. Selama beberapa dekade terakhir, ada banyak upaya penelitian dan
ulasan di bidang PPD. Rahmat dkk. (3) meninjau literatur dan menemukan bahwa PPD
memberikan efek kecil pada perkembangan kognitif seperti bahasa dan IQ. Efek perilaku dapat
bertahan hingga 5 tahun post partum dan seterusnya. Dennis dan McQueen (4) melaporkan
bahwa wanita dengan gejala depresi pada tahap awal periode postpartum dikaitkan dengan
peningkatan risiko hasil pemberian makan bayi yang negatif. Tinjauan oleh Blum (5) berfokus
pada psikodinamika PPD, dan menemukan bahwa tiga serangkai dari tiga konflik emosional
yang umum dan spesifik (konflik ketergantungan, konflik kemarahan, dan konflik keibuan)
adalah tipikal dari banyak wanita yang mengembangkan PPD. Menguap dkk. (6) menemukan
bahwa di antara program yang dievaluasi antara tahun 2000 dan 2010, hanya empat studi yang
memasukkan hasil pasien, dan hanya dua yang melaporkan keberhasilan dalam meningkatkan
hasil. O'Hara dan McCabe (7) menemukan bahwa hasil sebagian besar studi tampaknya tidak
menyatu, dan mayoritas memiliki ukuran sampel yang kecil atau menderita karena kurangnya
kontrol yang tepat. Anderson dan Maes (8) meninjau aspek biologis PPD, dan menyarankan
bahwa katabolit triptofan, indoleamine 2,3-dioxygenase, serotonin, dan autoimunitas memainkan
peran kuat dalam peradangan imun dan stres oksidatif dan nitrosatif. Selanjutnya, penurunan
tingkat senyawa anti-inflamasi endogen bersama-sama dengan penurunan &-3 asam lemak tak
jenuh ganda (PUFA) pada periode pasca-melahirkan mungkin menjadi penyebab utama PPD.
Kim dkk. (9) melakukan tinjauan tentang peran oksitosin dalam pengobatan PPD, dan
menemukan bahwa hasilnya tidak konsisten. Yim dkk. (10) melakukan tinjauan pada penelitian
yang diterbitkan antara tahun 2000 dan 2013 tentang prediktor PPD dan menemukan bahwa
literatur biologis dan psikososial sebagian besar terputus, dan analisis integratif jarang
ditemukan. Mereka melaporkan bahwa prediktor biologis terkuat untuk risiko PPD adalah
disregulasi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA), proses inflamasi, dan kerentanan genetik,
sedangkan prediktor psikososial terkuat adalah peristiwa kehidupan yang parah, ketegangan
kronis, kualitas hubungan yang buruk, dan dukungan keluarga. Ada banyak ulasan lain tentang
PPD dalam literatur, yang dapat diklasifikasikan terutama menjadi dua kategori yang berbeda:
pendekatan biologis vs psikososial. Yang pertama membahas sistem endokrin, sistem kekebalan,
dan faktor genetik (11-14), sedangkan yang terakhir membahas stresor dan hubungan
interpersonal (5, 15-17). Ulasan yang mencakup kedua kategori (18, 19) relatif jarang.
Dalam tinjauan ini, kami akan menekankan pada literatur tentang PPD dalam beberapa
tahun terakhir. Telah ada peningkatan jumlah penelitian tentang skrining dan diagnosis PPD
menggunakan penanda biologis. Beberapa biomarker telah diidentifikasi menggunakan teknologi
modern multi-omics. Biomarker berbasis omics dapat memberikan kriteria yang lebih kuantitatif
dan objektif untuk diagnosis PPD, dibandingkan dengan diagnosis berbasis kuesioner.

DIAGNOSIS PPD
Masih ada kontroversi mengenai kriteria waktu onset PPD (1). Manual Diagnostik dan
Statistik Gangguan Mental revisi 5 (DSM-5) dari AS mencakup episode yang terjadi selama
kehamilan (20) dan yang dimulai dalam 6 bulan setelah melahirkan. Dalam praktek klinis dan
dalam berbagai penelitian dalam literatur, waktu onset untuk PPD telah digeneralisasi hingga 1
tahun pasca-melahirkan.
Wawancara klinis dapat digunakan untuk mendiagnosis PPD, seperti Wawancara Klinis
Terstruktur untuk DSM-IV (21). Sebagai alternatif, ukuran laporan diri yang mudah digunakan
seperti kuesioner juga telah banyak digunakan untuk penilaian klinis. Yang paling menonjol dan
banyak digunakan adalah Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) (22), yang telah
dilaporkan dapat diandalkan, divalidasi dengan baik, dan seringkali lebih praktis dan hemat biaya
dalam skrining skala luas untuk risiko PPD (23). EPDS memberikan penekanan pada gejala
psikis depresi, sehingga dapat mengurangi bobot gejala umum kebanyakan ibu baru. Alat
skrining berbasis kuesioner lain yang umum digunakan termasuk dua item Kuesioner Kesehatan
Pasien (PHQ-2) (24) dan 9 item Kuesioner Kesehatan Pasien (PHQ-9) (25). PHQ-2 berisi dua
item pertama dari PHQ-9. Skor EPDS atau PHQ-9 tipikal 10 atau lebih digunakan sebagai batas
untuk menjadi PPD positif. Subskala singkat EPDS juga telah dirancang (26), seperti subskala 3-
item, 7-item, dan 2-item. Alat skrining lainnya termasuk Hamilton Rating Scale for
Depredession (HAM-D) (27), yang tidak dirancang khusus untuk PPD. Keandalan HAM-D
bervariasi secara signifikan dalam evaluasi yang berbeda, mulai dari 0,46 hingga 0,98 (28). Skala
lain untuk mendiagnosis gangguan mood terkait, seperti Bipolar Spectrum Diagnostic Scale
(BSDS) (29) untuk gangguan bipolar (BD), juga dapat menjadi relevan ketika gangguan tersebut
terjadi selama periode perinatal.

MODEL ETIOLOGI PPD

Penyebab pasti dari PPD masih belum diketahui. Model PPD terutama dapat dibagi
menjadi dua kategori: model biologis vs psikologis. Model terintegrasi keduanya jarang terjadi.
Namun, banyak penelitian yang ada menderita dari ukuran sampel yang relatif kecil atau
kurangnya kontrol (atau keduanya), dan tidak ada model yang disebutkan di sini yang konklusif.

Model Biologis
Telah diketahui bahwa persalinan disertai dengan penurunan dramatis pada beberapa
hormon, seperti estradiol, progesteron, dan kortisol. Dalam model penarikan, hormon reproduksi
(30) dan hormon stres (31) meningkat secara dramatis selama kehamilan dan kemudian turun
tiba-tiba saat melahirkan, dan dengan demikian menyebabkan disregulasi sistem dan karenanya
PPD (32). Model-model ini tidak dapat menjelaskan bagaimana penarikan hormon menyebabkan
depresi pada wanita, juga tidak dapat menjelaskan gejala-gejala depresi yang dimulai selama
kehamilan sebelum persalinan.
Dalam model depresi, PPD dikaitkan dengan disregulasi hormon stres, terutama kortisol
(12). Beberapa ulasan terbaru menunjukkan bahwa disregulasi aksis HPA memainkan peran
utama dalam perkembangan PPD (33, 34). Fungsi dopaminergik yang berkurang mungkin juga
berperan dalam PPD (35). Penarikan estradiol secara tiba-tiba dapat menyebabkan disregulasi
pada jalur dopaminergik otak dan karenanya PPD. Perubahan neuroendokrin multipel yang
disebabkan oleh kehamilan mungkin juga berperan dalam perkembangan PPD, termasuk
pensinyalan asam gammaaminobutirat (GABA) disfungsional (36, 37). PPD juga ditemukan
berhubungan dengan rendahnya kadar allopregnanolon selama kehamilan (38). Keterlibatan
GABA dan allopregnanolon pada PPD juga telah dihipotesiskan pada model patofisiologi PPD
lainnya (39).

Model Psikologis
Model psikologis menekankan peran merusak dari stresor psikologis dan kerentanan
kognitif yang mendasari dan peran perbaikan sumber daya psikososial. Dalam teori-teori ini,
kehamilan, persalinan, dan menjadi orang tua baru adalah stresor yang menyebabkan wanita
mengalami gejala PPD. Seseorang dapat menemukan dukungan yang konsisten untuk model-
model ini dalam literatur psikologis (32, 40, 41).

Model Terintegrasi
Model terintegrasi dapat menjembatani teori biologis dan psikologis. Misalnya, dalam
model kerentanan stres, stres dapat menyebabkan gejala PPD pada wanita yang memiliki
kerentanan genetik, hormonal, dan kognitif (32). Model bio-psiko-sosial-budaya Halbreich (42)
merupakan kombinasi dari model kerentanan stres dengan faktor biologis dan budaya. Ada bukti
terbatas dalam literatur yang mendukung model terintegrasi ini.

Model Evolusi
Model dari perspektif evolusi menganggap PPD sebagai konsekuensi dari peradaban
modern, karena adaptasi psikologis selama evolusi manusia. Hagen (43) mengusulkan bahwa
PPD dapat menyebabkan orang tua mengurangi atau menghilangkan investasi pada bayi yang
mungkin memiliki masalah kesehatan dan perkembangan, dan juga dapat membantu mereka
menegosiasikan tingkat investasi yang lebih besar dari orang lain. Baru-baru ini, Hahn Holbrook
dan Haselton (44) mengajukan "hipotesis ketidakcocokan" PPD bahwa perubahan budaya
dramatis yang telah terjadi selama abad yang lalu menyebabkan perbedaan yang signifikan dari
gaya hidup khas sepanjang sejarah evolusi manusia, dan menimbulkan tingkat insiden tinggi saat
ini. dari PPD, menunjukkan bahwa PPD mungkin merupakan "penyakit peradaban."

PENGOBATAN PPD
Perawatan psikologis biasanya terjadi dalam bentuk konseling (atau psikoterapi), baik
satu lawan satu dengan psikolog atau dalam kelompok (45), dan telah sangat bermanfaat bagi
banyak wanita. Beberapa wanita dapat secara efektif pulih dari depresi mereka melalui konseling
saja, sementara yang lain mungkin harus menjalani konseling bersama dengan penggunaan
antidepresan. Sejauh ini, dukungan kuat dapat ditemukan dalam literatur bahwa berbagai
perawatan psikologis PPD bisa efektif.
Perawatan medis untuk PPD termasuk farmakoterapi dengan antidepresan. Faktanya,
obat antidepresan adalah pengobatan paling umum untuk PPD (46). Ada penyelidikan ekstensif
dari spektrum yang luas dari antidepresan dalam pengobatan PPD, dan banyak telah ditemukan
terkait dengan perbaikan gejala (46), dan sama efektifnya dengan perawatan biasa ditambah
konseling (47). Baru-baru ini, pengobatan berbasis allopregnanolone untuk PPD, brexanolone,
sekarang secara komersial disebut Zulresso R , telah disetujui oleh Food and Drug
Administration (FDA) di Amerika Serikat sebagai antidepresan kerja cepat dan tahan lama (48).
Dalam studi klinis double-blind, acak, terkontrol, injeksi brexanolone telah diamati terkait
dengan pengurangan cepat gejala depresi pada 60 jam dibandingkan dengan plasebo, dan
pengurangan tersebut tidak dapat bertahan <30 hari dengan tanggapan luas (49).
Mengenai paparan obat pada bayi melalui menyusui, beberapa ulasan (50–53)
menyimpulkan bahwa nortriptyline, paroxetine, dan sertraline memiliki kinerja keamanan terkuat
selama menyusui.
Perlu dicatat bahwa PPD dapat berbagi beberapa faktor risiko genetik dan biologis dan
biomarker yang sama dengan gangguan mood lainnya seperti gangguan depresi mayor (MDD)
dan gangguan bipolar (BD). Dalam pengertian ini, PPD dapat dilihat sebagai bagian pembentuk
spektrum suasana hati yang unik (54, 55). Oleh karena itu, ciri-ciri umum ini dapat menyebabkan
kesalahan diagnosis. Memang, pasien dengan BD kadang-kadang salah didiagnosis memiliki
MDD, yang mengarah ke pengobatan yang tidak tepat dengan obat antidepresan (29, 56).
Penyalahgunaan antidepresan pada pasien dengan BD tanpa mood-regulator dapat menyebabkan
(hipo)mania atau siklus cepat dan dapat meningkatkan risiko kekambuhan penyakit (57-60).
Oleh karena itu, untuk memastikan perawatan yang tepat, perhatian ekstra harus dilakukan untuk
memastikan diagnosis yang tepat.

FAKTOR RISIKO PSIKOSOSIAL UNTUK PPD

Sejumlah besar literatur telah membahas faktor risiko PPD berdasarkan studi cross-
sectional dan prospektif (45). Menurut beberapa meta-analisis faktor risiko PPD (15,16), faktor
risiko dapat dikategorikan berdasarkan kekuatan hubungannya dengan PPD. Depresi dan
kecemasan selama kehamilan, postpartum blues, riwayat depresi, neurotisisme, peristiwa
kehidupan yang penuh tekanan, hubungan perkawinan yang buruk, dan dukungan sosial yang
buruk, harga diri yang rendah, serta beberapa strategi pengaturan emosi kognitif (61) telah
ditemukan memiliki pengaruh yang kuat. atau asosiasi yang cukup kuat. Sebuah studi berbasis
populasi skala besar (62), menggunakan data pada lebih dari 700.000 persalinan di Swedia antara
tahun 1997 dan 2008, melaporkan bahwa risiko PPD untuk wanita dengan riwayat depresi lebih
dari 20 kali lebih tinggi daripada wanita tanpa. Di sisi lain, status sosial ekonomi rendah (SES),
status perkawinan tunggal, kehamilan yang tidak diinginkan, stres obstetrik, dan temperamen
bayi yang sulit (63, 64) telah dilaporkan menunjukkan hubungan yang relatif lebih lemah. Sikap
ibu (65), pengalaman wanita dari berbagai komplikasi terkait seperti kelahiran prematur, rawat
inap prenatal, operasi caesar darurat, pre-eklampsia, dan kesehatan bayi yang buruk (66), juga
dapat menyebabkan peningkatan risiko pengembangan PPD (67-69) . Faktor risiko tersebut lebih
erat kaitannya dengan aspek sosial dan psikologis daripada aspek biologis.

PREDIKTOR BIOLOGIS DAN BIOMARKER UNTUK PPD

 Dalam beberapa tahun terakhir, lebih banyak pengembangan telah dilakukan untuk
mengidentifikasi prediktor biologis untuk PPD. Perubahan biologis yang substansial dapat
dikaitkan dengan kehamilan. Perubahan tersebut diperlukan untuk mempertahankan kehamilan
normal dan perkembangan janin, serta persalinan dan menyusui yang sukses. Setelah melahirkan,
keseimbangan rumit yang telah berkembang selama kehamilan untuk menopang unit ibu-
plasenta-janin tiba-tiba tidak lagi diperlukan.
Selanjutnya, sistem ibu harus mengalami perubahan biologis yang dramatis ke fase laktasi dalam
waktu singkat. Mungkin berhari-hari atau bahkan berbulan-bulan untuk membangun kembali
keseimbangan biologis baru.
Bisa dibayangkan bahwa kegagalan untuk membangun kembali keseimbangan dengan benar dan
segera dapat menyebabkan masalah kesehatan mental ibu.

Studi Genetika dan Epigenetik

Secara umum diharapkan bahwa investasi kemungkinan penyebab genetik dari gangguan
kejiwaan dapat membantu mengungkap mekanisme patofisiologis yang mendasarinya, yang
dapat membantu menemukan penyembuhan atau perawatan yang lebih baik. Studi
mengungkapkan bahwa mungkin ada penyebab genetik yang mendasari untuk PPD (70).
Viktorin dkk. (71) menemukan bahwa heritabilitas depresi perinatal diperkirakan masing-masing
54 dan 44%, pada sampel kembar dan saudara kandung, yang berarti bahwa sekitar setengah dari
variabilitas depresi perinatal dapat dijelaskan oleh faktor genetik. Ini jauh lebih tinggi daripada
heritabilitas depresi non-perinatal sebesar 32%. Empat puluh dkk. (72) dan Murphy-Eberenz et
al. (73) melaporkan bahwa PPD dengan onset dalam waktu 4 minggu pasca-melahirkan
menunjukkan kekeluargaan dalam keluarga dengan MDD. Studi-studi ini menunjukkan bahwa,
sementara itu juga memiliki fitur uniknya sendiri, dasar genetik untuk PPD mungkin sebagian
tumpang tindih dengan gangguan mood lainnya.
Tidak seperti MDD, ada penelitian yang relatif lebih sedikit yang membahas kontribusi
genetik terhadap PPD. Ringkasan parsial studi asosiasi genetik PPD ditabulasikan oleh Payne
(70).
Dalam studi ini, berbagai gen diselidiki untuk perannya dalam gejala PPD, seperti yang terkait
dengan regulasi sumbu HPA, hormon seks, dan efek stres pada korteks prefrontal (1). Mahon
dkk. (74) meneliti etiologi genetik gangguan mood postpartum menggunakan data genome-wide.
Mereka menemukan bahwa variasi genetik pada kromosom 1 dan 9 dapat meningkatkan
kerentanan terhadap gejala mood pascapersalinan, untuk wanita yang memiliki riwayat
kehamilan dan diagnosis gangguan mood perkiraan terbaik. Secara khusus, gen HMCN1 dan
METTL13 mungkin mengandung polimorfisme yang memberikan kerentanan terhadap gejala
suasana hati pascapersalinan. Namun demikian, asosiasi ini tidak cukup signifikan untuk
mempertahankan koreksi statistik dari beberapa pengujian. Alvim-Soares dkk. (75) menemukan
bahwa polimorfisme HMCN1 (rs2891230) dikaitkan dengan gejala PPD, dan heterozigositas
untuk polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) ini dikaitkan dengan peningkatan risiko PPD,
dalam sampel 110 wanita Brasil yang dipilih secara acak dan tidak terkait dari Eropa. keturunan,
dinilai pada 8 minggu postpartum. Hasil mereka tampaknya mendukung temuan Mahon et al.,
namun, studi masa depan dengan ukuran sampel yang lebih besar tentu diperlukan. Costas dkk.
(76) melaporkan hubungan yang signifikan (dengan p = 0,002) antara SNP rs11924390 antara
SNP di tempat awal transkripsi kininogen 1 dan PPD selama 32 minggu pertama setelah
melahirkan. Tanda yang jelas dari ekspresi gen sel mononuklear ditemukan pada wanita dengan
gejala PPD dibandingkan dengan kontrol yang sehat (77, 78). Kegunaan penelitian ini,
bagaimanapun, menderita dari ukuran sampel yang kecil. Studi lebih lanjut dengan ukuran
sampel yang lebih besar diperlukan untuk mengkonfirmasi hubungan ini. Meskipun demikian,
sementara hasil ini berbeda, mereka tidak konsisten satu sama lain.
Gen pengangkut serotonin (SER T) telah menjadi salah satu gen kandidat yang paling
banyak dipelajari terkait dengan PPD (70). Ini memiliki dua polimorfisme utama, 5-HTTLPR
dan STin2VNTR (10). Yang pertama berisi penghapusan atau penyisipan 44-bp di wilayah
promotor, masing-masing sesuai dengan varian alel pendek dan panjang. Polimorfisme yang
terakhir melibatkan sejumlah variabel tandemrepeats (VNTR) di intron kedua, di antaranya
VNTR yang lebih panjang telah ditemukan terkait dengan masalah kesehatan mental dan
gangguan depresi. Sejauh ini, penelitian telah menunjukkan hasil yang beragam tentang peran
polimorfisme SER T di PPD. Lesch dan Mössner (79) menemukan bahwa alel pendek dapat
dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi untuk mengembangkan PPD. Namun, varian alel
panjang dari 5-HTTLPR (transporter serotonin, yaitu, 5-HTT, terkait wilayah polimorfik) juga
dilaporkan terkait dengan gejala PPD pada 6 minggu (80, 81) atau dalam 1 tahun pasca-
melahirkan (82).
Hubungan lemah antara gen reseptor estrogen (ESR1) dan PPD telah dilaporkan (76, 83),
yang, bagaimanapun, gagal untuk tetap signifikan secara statistik ketika koreksi untuk beberapa
tes diperhitungkan. Juga disarankan bahwa peran ESR1 dalam etiologi PPD mungkin dapat
dimediasi melalui modulasi pensinyalan serotonin (83). Mehta dkk. (84) menemukan bahwa
wanita dengan PPD (dengan onset dalam waktu 7 minggu setelah melahirkan) menunjukkan
peningkatan sensitivitas terhadap sinyal estrogen dibandingkan dengan kontrol. Sementara studi
ini memang mendukung gagasan bahwa estrogen berperan dalam pengembangan PPD, mereka
jauh dari menjadi konklusif, sebagian karena ukuran sampel yang relatif kecil dalam studi ini.
Catecol-Omethyltransferase (COMT) dan monoamine oxidase-A (MAO-A) adalah
variasi gen alelik dalam sistem monoaminergic. Mereka telah terbukti terkait dengan MDD.
Yang pertama terlibat dalam metabolisme dopamin dan noradrenalin, sedangkan yang kedua
berperan dalam degradasi serotonin dan noradrenalin di otak (85). Beberapa penelitian
mengungkapkan bahwa MAO-A dan COMT mungkin terkait dengan PPD yang memiliki onset
dalam 8 minggu pascapersalinan (75, 81, 86). Sacher dkk. (87) menemukan hubungan antara
PPD dan MAO-A VT (indeks kepadatan MAO-A) yang lebih besar di korteks cingulate
prefrontal dan anterior, dibandingkan dengan kontrol yang sehat.
Oksitosin telah ditemukan memainkan peran penting dalam sistem fisiologis dan genetik
yang memungkinkan evolusi sistem saraf manusia dan memungkinkan ekspresi sosialitas
manusia kontemporer, dan reaktivitas stres. Ini bertindak untuk memungkinkan fasilitasi
kelahiran, menyusui, dan perilaku ibu (88, 89). Penurunan tingkat oksitosin dalam plasma telah
dikaitkan dengan PPD (90, 91). Kemungkinan peran dalam PPD juga telah diselidiki untuk
polimorfisme gen reseptor oksitosin (OXTR), gen peptida oksitosin (92), gen reseptor
glukokortikoid dan gen reseptor CRH 1 (93). Namun, hanya beberapa tautan sugestif yang lemah
yang telah dilaporkan. Jonas dkk. (94) menemukan bahwa polimorfisme dalam OXT rs2740210
berinteraksi dengan kesulitan hidup awal untuk memprediksi PPD. Bel dkk. (95) menemukan
bahwa untuk wanita yang tidak menunjukkan depresi selama kehamilan, tetapi memiliki
genotipe rs53576_GG dan menunjukkan tingkat metilasi yang tinggi dalam OXTR, risiko
mengembangkan PPD hampir tiga kali lipat untuk wanita dengan tingkat metilasi yang lebih
rendah. Kimmel dkk. (96) menemukan bahwa sitosin-guanin (CpGs) yang terletak di chr3 pada
posisi 8810078 dan 8810069 dikaitkan dengan skor PPD secara signifikan untuk kelompok 240
wanita tanpa riwayat psikiatri. Mereka juga menemukan korelasi negatif spesifik PPD antara
metilasi DNA di wilayah tersebut dan kadar estradiol serum. Selain itu, kadar estradiol dan
metilasi DNA OXTR menunjukkan interaksi yang signifikan terkait dengan rasio
allopregnanolone (ALLO) terhadap progesteron. Baru-baru ini, Raja et al. (97) menemukan
bahwa ibu dengan depresi perinatal yang persisten (gejala depresi baik sebelum dan setelah
melahirkan) menunjukkan metilasi OXTR keseluruhan yang secara signifikan lebih tinggi pada
16/22 lokasi CpG individu.tampaknya mendukung hubungan antara (metilasi DNA epigenetik)
OXTA dan risiko pengembangan PPD, perlu dicatat bahwa temuan ini sebagian besar berasal
dari ukuran sampel kecil, dengan skala peringkat depresi variabel dan kurangnya langkah-
langkah prospektif metilasi DNA, dan dengan demikian harus ditafsirkan dengan hati-hati.
Sistem faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) diketahui memainkan peran
penting dalam banyak fungsi saraf (15). BDNF serum ditemukan menurun secara signifikan
selama kehamilan dari trimester pertama hingga ketiga (p <0,008) dan kemudian meningkat pada
postpartum (p <0,001), dan BDNF serum yang lebih rendah pada akhir kehamilan dilaporkan
terkait dengan gejala depresi yang lebih tinggi (98) , meskipun tingkat BDNF rendah ditemukan
bertahan bahkan 2 bulan setelah lahir (99). Aydemir dkk. (100) dan Gazal et al. (101)
menemukan bahwa kadar BDNF dalam serum pasien PPD lebih rendah daripada subjek kontrol
yang sehat. Kadar serum BDNF pada pasien PPD yang memiliki risiko bunuh diri secara
signifikan lebih rendah dibandingkan dengan wanita yang tidak menunjukkan risiko bunuh diri
(102). Baru-baru ini, Fung et al. (103) menemukan hubungan antara kadar BDNF serum yang
lebih rendah pada awal kehamilan dan depresi antepartum. Namun, Figueira dkk. (104) dan
Comasco et al. (80) tidak menemukan hubungan antara PPD dan polimorfisme BDNF Val66Met.
Secara keseluruhan, bukti yang jelas untuk hubungan antara BDNF dan gejala PPD belum
ditemukan (10). Ini mungkin sebagian karena fakta bahwa tingkat serum normal BDNF adalah
fungsi waktu non-monotonik pada periode perinatal. Jadi ketepatan waktu dan dinamikanya
mungkin penting. Kurangnya konsensus dalam literatur mungkin sebagian mencerminkan
perbedaan dalam desain eksperimen dalam hal waktu dan strategi pengambilan sampel, selain
ukuran sampel yang seringkali kecil.
Katz dkk. (105) mengumpulkan RNA ibu secara longitudinal dari prakonsepsi sampai
trimester ketiga kehamilan pada 106 wanita dengan riwayat gangguan mood atau kecemasan
seumur hidup. Mereka melaporkan bahwa ekspresi mRNA dari sejumlah gen pengatur kompleks
reseptor glukokortikoid (GR) diatur ke atas selama kehamilan, dan wanita dengan gejala depresi
menunjukkan peningkatan yang jauh lebih kecil dalam ekspresi mRNA dari empat gen ini.
Mereka juga menemukan bahwa sensitivitas GR berkurang dengan meningkatnya gejala depresi
ibu. Sebuah studi kohort kehamilan prospektif dari 56 wanita sehat dengan kehamilan aterm
tunggal menemukan bahwa ekspresi gen plasenta yang berubah yang terlibat dalam transfer
glukokortikoid dan serotonin dapat berfungsi sebagai penanda risiko PPD spesifik usia
kehamilan yang potensial (106). Studi lebih lanjut dengan ukuran sampel yang lebih besar
diperlukan untuk mereplikasi temuan ini.
Baru-baru ini, dengan pengurutan RNA seluruh transkriptom sel mononuklear darah
perifer, Pan et al. (107) menemukan bahwa PPD berkorelasi positif dengan banyak gen yang
terlibat dalam metabolisme energi, penyakit neurodegeneratif, dan respons imun, sementara
berkorelasi negatif dengan banyak gen dalam perbaikan ketidakcocokan dan jalur terkait kanker.
Selain itu, gen yang terkait dengan regulasi nafsu makan dan respons nutrisi diekspresikan secara
berbeda antara PPD (n = 56) dan subjek kontrol (n = 27).
Epigenetik mengacu pada perubahan fungsi gen yang tidak mengubah urutan DNA itu
sendiri. Fokus utama di bidang ini sebagian besar pada metilasi DNA, yang dapat dimodifikasi
oleh obat-obatan dan stres, serta hormon reproduksi. Ada beberapa kemajuan dalam identifikasi
biomarker untuk metilasi DNA. Studi terbaru telah melibatkan proses epigenetik dalam
patofisiologi MDD (108). Guintivano dkk. (109) dan Kaminsky dan Payne (110) mengamati
peningkatan sensitivitas terhadap pemrograman ulang metilasi DNA berbasis estrogen pada
mereka yang berisiko PPD dan mengidentifikasi dua lokus biomarker potensial pada gen
HP1BP3 dan TTC9B yang memprediksi PPD. Menggunakan darah yang diambil selama
kehamilan, metilasi DNA di dua lokasi genomik dengan area di bawah kurva karakteristik
operator penerima (ROC) [area di bawah kurva (AUC)] sebesar 0,87 pada wanita euthymic
antenatal dan 0,12 pada sampel replikasi wanita depresi antenatal, bersama dengan data hitung
darah lengkap, menghasilkan AUC 0,96 di kedua wanita depresi prepartum dan euthymic (109).
Osborne dkk. (111) menemukan bahwa metilasi DNA TTC9B dan HP1BP3 pada tahap antenatal
awal menunjukkan hubungan moderat dengan perubahan kadar estradiol dan ALLO selama
kehamilan, menunjukkan bahwa variasi epigenetik pada lokus ini mungkin penting untuk
memediasi sensitivitas hormonal, dan bahwa PPD adalah dimediasi oleh ekspresi gen diferensial
dan sensitivitas epigenetik terhadap hormon kehamilan dan dengan demikian pemodelan proksi
sensitivitas ini dapat memungkinkan prediksi PPD yang akurat. Osborne dkk. (38) lebih lanjut
menemukan hubungan antara kadar ALLO yang lebih rendah pada trimester kedua kehamilan
dan peningkatan risiko pengembangan PPD, yang tampaknya telah dikonfirmasi oleh penelitian
terbaru (39, 49, 112-114), dan dapat ditelusuri kembali ke dua gen yang diidentifikasi di atas.
Memang, ini tampaknya telah mengumpulkan lebih banyak dukungan daripada banyak
biomarker lainnya. Baru-baru ini, Payne et al. (115) menemukan bahwa metilasi DNA TTC9B
dan HP1BP3 antenatal dapat digunakan untuk memprediksi depresi antenatal dan postpartum.
Sebuah studi prospektif (109) dari 93 wanita hamil dengan riwayat MDD atau gangguan
bipolar menemukan korelasi yang signifikan antara risiko PPD dan perubahan metilasi DNA
yang diinduksi 17b-estradiol (E2), menunjukkan bahwa peningkatan sensitivitas terhadap
pemrograman ulang metilasi DNA berbasis estrogen ada pada wanita dengan risiko PPD.
Estradiol meningkatkan laju transkripsi gen OXTR (116), menghasilkan peningkatan kadar
oksitosin dalam rahim (117) dan di banyak daerah otak (118) sementara heterozigositas untuk
polimorfisme OXTR rs2254298 dapat berinteraksi dengan kesulitan hidup awal untuk
menghasilkan tingkat tertinggi gejala depresi, kecemasan fisik, dan kecemasan sosial (119).
Hubungan antara metilasi DNA yang lebih tinggi dari gen OXTR dan penurunan ekspresi gen
juga diamati (120). Sebuah studi kasus kontrol (95) pada metilasi DNA gen OXTR di situs CpG-
934 dan genotipe rs53576 dan rs2254298 menemukan bahwa wanita dengan genotipe GG
memiliki risiko lebih tinggi terkena PPD dengan meningkatnya tingkat metilasi. Temuan Raja et
al. (97) mengenai metilasi OXTR tampaknya menunjukkan bahwa waktu timbulnya PPD juga
merupakan faktor penting.
Secara keseluruhan, temuan di atas menunjukkan bahwa variasi polimorfik pada gen
kandidat dalam sistem monoaminergik dapat memiliki efek pada reseptor estrogen, peptida
oksitosin, reseptor glukokortikoid, dan gen reseptor CRH 1, dan dapat bertindak sebagai
biomarker potensial untuk PPD. Namun, penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk menentukan
apakah alel pendek atau panjang dari 5 HTTLPR dikaitkan dengan risiko PPD dan dalam kondisi
apa. Namun demikian, kurangnya konsensus dalam data dari literatur ini menyoroti hubungan
kompleks antara epigenetik dan perubahan neuroendokrin terkait PPD.

Hormon Reproduksi
 Hubungan antara hormon reproduksi dan PPD telah dipelajari dan ditinjau, dalam hal
estrogen, progesteron, prolaktin, oksitosin, dan testosteron. Bloch dkk. (121) menemukan bukti
bahwa hormon reproduksi estrogen dan progesteron berperan dalam perkembangan PPD.
Namun, data oleh Klier et al. (122) tidak mendukung hipotesis peran hormon seks dalam etiologi
PPD. Sebuah tinjauan sekitar 200 studi oleh Serati et al. (123) menemukan sedikit bukti yang
mendukung teori penarikan estrogen, atau menunjukkan bahwa progesteron pada akhir
kehamilan atau periode postpartum memprediksi gejala PPD.
Studi terbaru tampaknya menunjukkan hubungan yang kuat antara tingkat progesteron
dan PPD. Tingkat ALLO ditemukan meningkat secara progresif selama kehamilan, dan turun
dengan cepat pada saat partus (37, 124, 125). Sebagai metabolit progesteron, ALLO adalah
steroid neuroaktif yang dapat diukur dalam sirkulasi perifer. Oleh karena itu, kadarnya bervariasi
secara proporsional dengan kadar progesteron selama kehamilan dan setelah melahirkan, dan
ditemukan hubungan antara ALLO dan PPD, yang menunjukkan bahwa regulasi hormonal
memainkan peran penting dalam perkembangan PPD (124). Sebelumnya, Bloch et al. (121)
menemukan bahwa wanita dengan riwayat PPD lebih sensitif terhadap efek destabilisasi suasana
hati dari steroid gonad daripada kontrol yang sehat. Daripada penarikan progesteron saat
melahirkan, telah ditemukan bahwa tingkat ALLO yang rendah selama kehamilan memprediksi
PPD (38, 112, 114). Asosiasi seperti itu juga ditemukan dalam studi sebelumnya (126, 127).
Waktu mungkin menjadi faktor penting ketika menilai biomarker potensial. Epperson dkk. (128)
melaporkan bahwa kadar GABA korteks dan konsentrasi ALLO plasma berkurang pada dua
kelompok wanita postpartum yang berbeda, terlepas dari diagnosis PPD pada 9 minggu atau 6
bulan postpartum, dibandingkan dengan wanita fase folikular yang sehat, dan tidak ada korelasi
yang ditemukan antara konsentrasi GABA kortikal. dan kadar estradiol, progesteron, atau
ALLO. Smith dkk. (129) menemukan bahwa efek steroid neuroaktif pada penghambatan, yang
mempengaruhi keadaan kecemasan dan kerentanan kejang, tidak hanya bergantung pada
komposisi subunit reseptor tetapi juga pada arah arus Cl− yang dihasilkan oleh reseptor target
ini.
Prolaktin memiliki fungsi fisiologis yang sangat relevan pada periode peripartum, dan
dapat bertindak sebagai pelemahan respons stres perilaku dan neuroendokrin selama kehamilan
dan menyusui (130). Meskipun bukti campuran dari penelitian yang berbeda, dua penelitian
dengan ukuran sampel yang besar memang menunjukkan korelasi negatif antara PPD dan
prolaktin (131, 132).
Jaringan pensinyalan oksitosin sangat menarik karena dapat memainkan peran penting
dalam ikatan dan interaksi ibu-bayi. Baru-baru ini, ada penelitian tentang lintasan oksitosin
selama periode kehamilan dan menyusui, terutama bagaimana mereka merespons timbulnya dan
berkembangnya gejala PPD. Telah disarankan bahwa tingkat oksitosin yang lebih rendah baik
pada masa kehamilan dan periode postpartum dapat menyiratkan peningkatan risiko untuk
mengembangkan PPD (9, 90, 91). Jobs et al. (133) menemukan bahwa kadar oksitosin plasma
meningkat secara signifikan dari minggu ke-35 kehamilan hingga 6 bulan pascapersalinan pada
semua wanita. Namun, kadar menurun dari minggu ke-38 kehamilan sampai 2 hari setelah
melahirkan pada wanita dengan PPD, sedangkan, mereka meningkat terus menerus pada
kelompok kontrol yang sehat. Hal ini menunjukkan bahwa pola evolusi waktu oksitosin dapat
menjadi prediktor PPD pada periode postpartum segera (dalam 2 minggu). Sebagai
perbandingan, Massey et al. (134) menemukan bahwa tingkat oksitosin berinteraksi dengan
MDD masa lalu untuk memprediksi keparahan gejala PPD pada trimester ketiga; tingkat
oksitosin yang lebih tinggi memprediksi keparahan gejala PPD yang lebih besar pada wanita
dengan MDD sebelumnya, tetapi tidak pada wanita tanpa MDD. Tul dkk. (135) meninjau
literatur tentang hubungan antara oksitosin endogen dan sintetis dan PPD, dan menemukan
bahwa dari 12 studi yang berfokus pada oksitosin endogen, delapan studi menyarankan korelasi
terbalik antara kadar oksitosin plasma dan gejala depresi.
Ada bukti campuran untuk hubungan antara kadar testosteron pada akhir kehamilan dan
gejala PPD pada tahap awal postpartum. Wanita dengan gejala PPD dilaporkan memiliki kadar
testosteron serum yang lebih tinggi pada akhir trimester ketiga (136) dan sekitar 24 jam
pascapersalinan dibandingkan kontrol yang sehat (137). Namun, penelitian lain gagal
menemukan hubungan seperti itu (138).
Peran hormon tiroid dalam perkembangan gangguan mood perinatal juga telah diselidiki
(139). Telah disarankan bahwa waktu mungkin penting dalam korelasi antara hormon tiroid dan
PPD, karena fungsi tiroid adalah untuk menanggapi perubahan konstan pada hormon lain selama
kehamilan. Kuijpens dkk. (140) melaporkan bahwa kehadiran antibodi thyroperoxidase (TPOAb)
selama kehamilan dikaitkan dengan terjadinya depresi berikutnya selama periode postpartum dan
dengan demikian dapat dianggap sebagai penanda depresi. Peningkatan hormon perangsang
tiroid (TSH) setelah melahirkan telah diusulkan menjadi prediktor untuk PPD 6 bulan pasca-
melahirkan (141). Namun, dalam studi kohort besar sebelumnya, Albacar et al. (142) meneliti
1.053 wanita Spanyol postpartum tanpa riwayat depresi sebelumnya, dan menyimpulkan bahwa
fungsi tiroid pada 48 jam setelah melahirkan tidak memprediksi kerentanan PPD. Groer dan
Vaughan (143) menemukan bahwa ibu hamil yang positif TPO lebih mungkin mengalami PPD 6
bulan setelah melahirkan. Sebuah tinjauan (144) menyarankan bahwa TPOAb pada awal hingga
pertengahan kehamilan dikaitkan dengan depresi bersamaan dan dapat memprediksi PPD. Baru-
baru ini, Wesseloo et al. (145) menemukan bahwa wanita dengan peningkatan titer TPOAb
selama awal kehamilan berada pada peningkatan risiko depresi onset pertama yang dilaporkan
sendiri, yang menunjukkan tumpang tindih dalam etiologi PPD onset pertama dan disfungsi
tiroid autoimun. Li dkk. (146) menemukan bahwa pasien PPD menunjukkan peningkatan kadar
serum triiodothyronine, tiroksin, triiodothyronine bebas, tiroksin bebas bersama dengan
penurunan kadar estradiol, progesteron, dan TSH. Diusulkan bahwa mungkin tidak hanya
hormon tiroid saja, melainkan tiroid dalam hubungannya dengan faktor lain seperti estrogen (10)
atau riwayat trauma (147), yang terlibat dalam etiologi PPD. Konsensus mengenai peran hormon
tiroid sebagai biomarker belum tercapai.
Sementara bukti kuat tampaknya telah ditemukan untuk mendukung bahwa tingkat
ALLO yang rendah selama kehamilan memprediksi PPD, dapat dilihat bahwa untuk sebagian
besar hormon reproduksi, konsensus mengenai hubungannya dengan PPD belum tercapai.
Banyak penelitian dibatasi oleh ukuran sampel yang kecil. Selanjutnya, perubahan dinamis
hormon reproduksi selama periode perinatal juga harus diperhitungkan. Ini akan membutuhkan
waktu pengambilan sampel dan penilaian depresi diatur dengan cara yang lebih sistematis dan
konsisten, mudah-mudahan di berbagai penelitian.
Hormon Stres
Hormon stres, terutama dari aksis HPA, telah terlibat dalam depresi non-nifas (148).
Disarankan bahwa hiporesponsif sumbu HPA dapat bertahan selama beberapa bulan
pascapersalinan (149). Ada bukti kuat bahwa aksis HPA memainkan peran penting dalam
depresi perinatal, baik selama kehamilan dan postpartum. Groer dan Morgan (131) melaporkan
bahwa ibu yang depresi memiliki aksis HPA yang diatur ke bawah, di mana tingkat kortisol
saliva lebih rendah pada pasien PPD daripada pada kontrol yang sehat. Mirip dengan hormon
reproduksi, kadar hormon stres juga meningkat selama kehamilan dari trimester pertama hingga
ketiga dan kemudian menurun secara tiba-tiba saat melahirkan. Sebaliknya, neuropeptida
corticotropin-releasing hormone (CRH) sering meningkat secara eksponensial dalam proses
kehamilan (150), terutama karena CRH juga diproduksi oleh plasenta (151). Hal ini juga
menyebabkan peningkatan kadar hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan kortisol selama
kehamilan (152). Tingkat CRH turun dengan cepat pada saat partus, ketika plasenta dikeluarkan.
Yim dkk. (153) menemukan bahwa pada periode kritis di pertengahan kehamilan, plasenta CRH
(pCRH) adalah tes diagnostik awal yang sensitif dan spesifik untuk PPD; pada GA 25 minggu,
pCRH adalah prediktor kuat PPD, dan lintasan pCRH pada wanita dengan PPD dipercepat secara
signifikan dari GA 23 menjadi 26 minggu. Hahn-Holbrook dkk. (154) menemukan bahwa
peningkatan tajam dalam CRH plasenta dari 29-37 minggu kehamilan diprediksi lebih banyak
gejala depresi postpartum. Iliadis dkk. (155) melaporkan hubungan antara tingkat CRH tinggi
pada minggu kehamilan 17 dan perkembangan gejala PPD, di antara wanita tanpa gejala depresi
selama kehamilan. Sebaliknya, Meltzer-Brody et al. (34) menemukan bahwa CRH plasenta
pertengahan kehamilan yang lebih tinggi tidak terkait dengan peningkatan risiko PPD. Glynn dan
Sandman (156) menunjukkan bahwa gejala depresi pada 3 bulan pascapersalinan dikaitkan
dengan peningkatan kadar pCRH pertengahan kehamilan dan juga percepatan lintasan pCRH,
tetapi pCRH tidak memprediksi PPD pada 6 bulan pascapersalinan. Mereka menyimpulkan
bahwa peningkatan kadar pCRH selama kehamilan dapat bertindak sebagai penanda risiko
pengembangan PPD. Secara keseluruhan, hasil pada CRH sebagai biomarker yang layak sejauh
ini beragam, mungkin karena keterbatasan ukuran sampel yang kecil dan waktu yang berbeda
untuk pengambilan sampel dan penilaian gejala PPD.
Perubahan pada sumbu HPA adalah biomarker kuat dari kecemasan dan depresi, dan
gejala mood yang signifikan pada kehamilan terbukti terkait dengan perubahan kortisol diurnal
pada kehamilan (157). Labad dkk. (158) menemukan bahwa wanita dengan pikiran postpartum
untuk menyakiti bayi memiliki tingkat ACTH yang lebih tinggi, jika dibandingkan dengan
wanita tanpa pikiran intrusif, dan disregulasi aksis HPA mungkin berperan dalam etiologi pikiran
postpartum untuk menyakiti bayi. Jolly dkk. (159) menemukan ACTH yang lebih tinggi dan
kadar kortisol yang lebih rendah pada wanita dengan PPD pada 6 dan 12 minggu postpartum bila
dibandingkan dengan kontrol. Wanita dengan PPD ditemukan memiliki reaktivitas stres ACTH
yang lebih besar terhadap cold pressor test (CPT), dan tingkat konsentrasi ACTH yang
meningkat secara signifikan pada 8 minggu pascapersalinan sebagai respons terhadap CPT (160),
serta respons ACTH plasma yang sangat tumpul terhadap serial ovine. Tes CRH pada 3, 6, dan
12 minggu pascapersalinan (161), dan disarankan bahwa respons ACTH yang ditekan terhadap
CRH ovine mungkin berfungsi sebagai penanda biokimia dari "blues" atau depresi postpartum
(161). Bersama-sama, temuan ini sekali lagi menunjukkan bahwa disregulasi sumbu HPA dapat
dikaitkan dengan PPD. Namun, sebuah studi perbandingan tidak menemukan perbedaan dalam
reaktivitas aksis HPA dalam hal respon kortisol dan ACTH, misalnya, rasio kortisol/ACTH,
terhadap tes farmakologis dan tantangan psikologis selama fase luteal antara wanita postpartum
euthymic saat ini dengan riwayat baik PPD atau MDD dan kontrol (162). Kami mencatat bahwa
ukuran sampel untuk empat penelitian terakhir cukup kecil, dengan masing-masing 12, 34, 17,
dan 15 × 3 (15 di setiap kelompok). Penyelidikan lebih lanjut dengan ukuran sampel yang lebih
besar dan desain yang lebih baik diperlukan untuk mendamaikan temuan ini.
Adapun b-endorfin, Yimet al. (163) menemukan bahwa di antara wanita yang euthymic
pada GA 25 minggu, mereka yang mengembangkan PPD memiliki kadar b-endorphin yang lebih
tinggi selama kehamilan dibandingkan wanita tanpa gejala PPD, dan menyarankan bahwa b-
endorphin mungkin memainkan peran penting dalam patofisiologi PPD dan dengan demikian
dapat menjadi prediktor awal yang berguna untuk gejala PPD pada wanita yang tidak
menunjukkan gejala depresi pada pertengahan kehamilan. Mereka juga melaporkan bahwa
sekitar 25 minggu kehamilan adalah waktu yang penting untuk menilai gejala PPD. Namun,
sampel darah postpartum diambil hanya pada 9 minggu untuk penilaian kadar b-endorfin, dan
laporan diri digunakan untuk mengevaluasi gejala depresi. Parcells (164) menemukan bahwa
kadar kortisol berkorelasi langsung dengan depresi, kecemasan, dan stres ibu. Studi terbaru
menemukan bahwa wanita dengan PPD memiliki kortisol malam saliva yang lebih tinggi pada 6
minggu pascapersalinan (165), peningkatan kadar kortisol rambut pada trimester pertama hingga
ketiga (166), atau tingkat kortisol malam yang lebih rendah pada periode peripartum langsung
(167), dibandingkan untuk kontrol yang sehat. Corwin dkk. (168) menemukan bahwa kadar
kortisol, bersama dengan riwayat depresi keluarga dan rasio interleukin (IL)-8/IL-10, merupakan
prediktor signifikan gejala PPD. Namun, survei terbaru (169) menunjukkan bahwa sebagian
besar penelitian melaporkan tidak ada hubungan antara kortisol ibu dan depresi antenatal, dan
bahwa di antara penelitian yang melaporkan adanya hubungan, penilaian kortisol pada trimester
kedua dan ketiga lebih konsisten melaporkan adanya hubungan. Hubungan antara kadar kortisol
dan depresi pascapersalinan atau perinatal masih jauh dari konklusif, dan dengan demikian lebih
banyak penyelidikan di masa depan diperlukan.
Di antara hormon stres, kurang kontroversial bahwa perubahan sumbu HPA adalah
biomarker yang kuat untuk PPD. Namun, hasil pada tingkat CRH, ACTH dan kortisol agak
beragam, dan penelitian lebih lanjut diperlukan pada hormon-hormon ini serta b-endorfin.

Studi Imunologi/Peradangan
Fungsi sistem imun adalah untuk melindungi tubuh dari zat asing (serta organisme
patogen lainnya) (10). Namun, janin tidak boleh diserang selama kehamilan meskipun secara
genetik berbeda dan membawa antigen ayah yang asing bagi sistem kekebalan ibu. Dengan
demikian ini merupakan tantangan besar bagi sistem kekebalan ibu. Meskipun, belum jelas
bagaimana ia mempertahankan keseimbangan yang tepat dari sitokin proinflamasi [misalnya, IL-
6, IL-1b, tumor necrosis factor alpha (TNF-a)] dan sitokin anti-inflamasi (misalnya, IL-10),
dapat diharapkan bahwa sistem kekebalan akan memiliki lebih banyak aktivitas selama periode
perinatal. Semakin banyak literatur menunjukkan bahwa respon inflamasi memiliki peran
penting dalam patofisiologi depresi (170). Selain itu, hiperaktivitas aksis HPA yang
berkepanjangan yang diaktifkan oleh sitokin proinflamasi (IL-1, IL-6, dan TNF-a) adalah salah
satu mekanisme yang mendasari depresi yang diinduksi sitokin (171), bahkan pada episode
perinatal (172).
Telah ditemukan bahwa wanita nifas biasanya memiliki tingkat sitokin proinflamasi yang
secara signifikan lebih tinggi selama trimester terakhir kehamilan, dan juga berisiko lebih tinggi
untuk depresi (173). Stresor lain juga menyebabkan kadar sitokin proinflamasi meningkat pada
saat seperti itu. Menyusui dapat mengurangi stres dan memodulasi respon inflamasi. Secara
keseluruhan, keadaan proinflamasi selama akhir kehamilan dan periode postpartum awal
memainkan peran penting dalam perkembangan PPD (173). IL-6 adalah sitokin yang paling
sering dipelajari, dan secara konsisten diidentifikasi meningkat pada depresi. Sebuah studi
sebelumnya (174) menemukan bahwa kadar serum IL-6 dan reseptornya (IL-6R) secara
signifikan lebih tinggi pada masa nifas awal daripada sebelum melahirkan, dan wanita yang
mengalami gejala depresi pada masa nifas awal memiliki IL- serum yang secara signifikan lebih
tinggi. 6 dan konsentrasi IL-6R dibandingkan mereka yang tidak. Corwin dkk. (175) melaporkan
peningkatan IL-1b pada Hari 14 dan Hari 28 postpartum pada wanita dengan PPD, dibandingkan
dengan tingkat pada wanita euthymic, menunjukkan hubungan antara gejala PPD dan
peningkatan kadar IL-1b selama bulan pertama postpartum. Boufidou dkk. (176) menemukan
bahwa kadar sitokin IL-6 dan TNF-a dalam cairan serebrospinal (CSF) dan kadar TNF-a dalam
serum berhubungan positif dengan suasana hati depresi selama 4 hari pertama pascapersalinan
dan juga pada minggu keenam pascapersalinan. Krause dkk. (177) menemukan bahwa sel T
regulator dalam kehamilan sangat memprediksi PPD. Corwin dkk. (168) menemukan bahwa
riwayat keluarga depresi dan kortisol AUC dan rasio IL8/IL10 keduanya pada hari ke-14
merupakan prediktor signifikan dari PPD. Liu dkk. (178) menemukan bahwa peningkatan serum
IL-6 saat melahirkan dikaitkan dengan perkembangan PPD selama 6 bulan post partum. Dalam
studi longitudinal (179), kadar IL-6 dan IL-10 yang diukur pada trimester ketiga ditemukan
sebagai prediktor signifikan PPD. Namun, bukti dicampur untuk hubungan antara PPD dan
sitokin proinflamasi (10). Sebagai contoh, kadar serum leptin saat melahirkan ditemukan lebih
awal (180) berhubungan negatif dengan depresi yang dilaporkan sendiri selama 6 bulan pertama
setelah melahirkan, tetapi secara signifikan lebih besar pada wanita dengan PPD dibandingkan
dengan kontrol yang sehat pada 3 bulan pasca-melahirkan. 181). Namun, hubungan serupa tidak
ditemukan antara kadar serum IL-6 saat melahirkan dan gejala PPD selanjutnya.
Sitokin proinflamasi lainnya (dan reseptornya) juga telah diselidiki, sebagai biomarker
potensial untuk PPD. Groer dan Morgan (131) menemukan bahwa wanita dengan PPD memiliki
kadar serum Interferon-gamma (IFN-g) yang lebih rendah dan rasio IFN-g/IL-10 yang lebih
rendah baik dalam serum maupun dalam kultur yang distimulasi darah utuh. Fransson dkk. (182)
menemukan bahwa ibu dengan depresi memiliki konsentrasi TGF-b2 yang lebih tinggi dalam
ASI mereka daripada ibu tanpa depresi. Mereka juga menemukan hubungan antara kadar IL-6,
IL-8 dan tali pusat IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, dan IL-18 ibu dan gejala depresi pada 5 hari pertama
postpartum pada wanita yang melahirkan prematur. . Clara Cell Protein (CC16), suatu antisitokin
endogen, mungkin juga berhubungan dengan PPD. Maes dkk. (183) menemukan bahwa ibu
bersalin yang mengalami PPD memiliki konsentrasi serum CC16 yang secara signifikan lebih
rendah daripada wanita yang tidak. Bränn dkk. (184) menemukan bahwa di antara 70 penanda
inflamasi, lima secara signifikan meningkat pada wanita dengan PPD, termasuk anggota
superfamili ligan TNF (TRANCE), faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), IL-18, faktor
pertumbuhan fibroblas 23 (FGF 23), dan C-X-C motif kemokin 1 (CXCL1).
 Bukti campuran telah ditemukan untuk hubungan antara protein C-reaktif (CRP) dan
PPD. Tinjauan oleh Lambert dan Gressier (185) menyarankan bahwa dosis beberapa biomarker
peradangan, termasuk CRP, pada akhir kehamilan atau segera setelah melahirkan dapat
memprediksi PPD. Bränn dkk. (186) menemukan bahwa protein pengikat molekul adaptor
transduksi sinyal (STAM-BP), axin-1, adenosine deaminase (ADA), sulfotransferase 1A1
(ST1A1), dan IL-10 lebih rendah pada akhir kehamilan di antara wanita dengan PPD, dan
mengusulkan a ringkasan variabel peradangan untuk memprediksi PPD. Sejauh ini, penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk mengatasi inkonsistensi dalam hasil yang berbeda mengenai peran
proses inflamasi dalam perkembangan PPD.
Secara keseluruhan, bukti untuk (anti-) sitokin proinflamasi sebagai biomarker diagnostik
dan prediktif untuk PPD beragam, yang memerlukan studi yang lebih sistematis di masa depan.

Biomarker Dari Studi Biokimia

Identifikasi penanda nutrisi dan biokimia untuk diagnosis PPD telah mendapat perhatian
akhir-akhir ini. Wojcik dkk. (187) mengungkapkan korelasi antara keparahan gejala depresi dan
penurunan konsentrasi seng serum hari ketiga setelah melahirkan pada pasien PPD.
Roomruangwong dkk. (188) menemukan bahwa kadar seng serum yang lebih rendah (dan CRP
yang lebih tinggi) sangat memprediksikan depresi prenatal dan gejala fisiosomatik, yang
semuanya memprediksi gejala depresi pascakelahiran.
Peran vitamin D dalam perkembangan depresi telah dipelajari dalam beberapa tahun
terakhir, karena memiliki fungsi pengaturan dalam sistem kekebalan tubuh, dan dengan demikian
dapat bertindak secara efektif sebagai neurosteroid. Christsen dkk. (189) melakukan tinjauan
tentang dampak vitamin D pada kehamilan, dan menemukan bahwa penurunan kadar vitamin D
selama kehamilan dapat menyebabkan PPD dalam satu penelitian dan preeklamsia dalam
beberapa penelitian. Dalam sebuah studi eksplorasi (190), hubungan yang signifikan dari waktu
ke waktu ditemukan antara tingkat 25-hidroksivitamin D (25(OH)D) yang rendah dan skor EPDS
yang tinggi. Brandenbarg dkk. (191) menemukan bahwa status vitamin D awal kehamilan yang
rendah dikaitkan dengan peningkatan gejala depresi pada kehamilan. Gur dkk. (192) menemukan
bahwa tingkat 25(OH)D3 ibu yang lebih rendah dikaitkan dengan tingkat PPD yang lebih tinggi
di semua titik waktu, dan dengan demikian dapat menjadi faktor yang mempengaruhi
perkembangan PPD.
Demikian pula, Robinson et al. (193) juga melaporkan bahwa vitamin D yang rendah selama
kehamilan merupakan faktor risiko perkembangan gejala PPD. Sebuah studi cross-sectional
(194) menemukan bahwa asupan vitamin D makanan yang lebih tinggi secara signifikan terkait
dengan prevalensi yang lebih rendah dari gejala depresi selama kehamilan. Sebuah studi
prospektif baru-baru ini menemukan hubungan antara log prenatal 25(OH)D yang lebih rendah
dan gejala PPD yang lebih parah secara signifikan, di antara wanita dengan tingkat penanda
inflamasi yang lebih tinggi (195). Dalam studi terkontrol, Fu et al. (196) menemukan hubungan
antara kadar 25(OH)D serum yang lebih rendah yang diukur 24 jam setelah melahirkan dan PPD.
Untungnya, temuan ini tampaknya sesuai satu sama lain.
Dalam studi kohort prospektif dari 238 wanita hamil, Teofilo et al. (197) menemukan
bahwa konsentrasi HDL-kolesterol berbanding terbalik dengan skor EPDS selama kehamilan.
Dalam sebuah studi prospektif terhadap 266 wanita Belanda, Van Dam et al. (198) tidak
menemukan hubungan antara penurunan kolesterol serum yang cepat dan risiko berkembangnya
PPD.
 Status PUFA pada akhir kehamilan dipelajari pada sampel besar wanita, dan hanya
hubungan yang lemah antara PUFA pada akhir kehamilan dan risiko PPD yang dilaporkan (199).
Dalam kohort prospektif berbasis komunitas, Markhus et al. (200) menemukan bahwa
kandungan DPA, kandungan DHA, indeks &-3, rasio &-3/&-6, skor PUFA total, dan skor PUFA
&-3 semuanya berkorelasi terbalik dengan skor EPDS. Sallis dkk. (201) menemukan korelasi
positif yang lemah antara &-3 asam lemak dan PPD. Dalam penelitian lain, tidak ditemukan
hubungan antara PUFA plasma dan PPD (202).
Untuk vitamin B12 dan folat, sebuah studi cross-sectional melaporkan tidak ada
hubungan antara gejala depresi dan kadar vitamin B12 dan folat dalam darah (203). Lewis dkk.
(204) tidak menemukan bukti kuat bahwa suplementasi asam folat dapat menurunkan risiko
depresi selama 8 bulan pertama kehamilan. Studi lain menemukan tingkat homosistein yang
secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan PPD dibandingkan dengan kontrol yang sehat,
menunjukkan bahwa tingkat homosistein serum mungkin menjadi biomarker risiko untuk PPD
(205).
Peningkatan kadar kynurenine juga telah dilaporkan berhubungan dengan induksi
depresi. Gejala depresi dan kecemasan pada masa nifas dini berhubungan dengan peningkatan
katabolisme triptofan menjadi kynurenine (206), dan peningkatan kynurenine plasma dan rasio
kynurenine/tryptophan (K/T) berkorelasi positif dengan skor kecemasan dan depresi pada masa
nifas.
Ada beberapa penelitian tentang mikrobioma usus sebagai biomarker potensial baru-baru
ini (207). Koordinasi antara usus, sistem saraf pusat, dan sumbu neuroendokrin dan neuroimun
disebut sebagai sumbu usus-otak (208). Tidak banyak penelitian dan dengan demikian tidak
banyak yang diketahui, mengenai peran apa yang mungkin dimainkan oleh sumbu usus-otak
dalam perkembangan PPD. Dalam sebuah penelitian terhadap hampir 400 wanita hamil (209),
ditemukan bahwa suplementasi probiotik dengan Lactobacillus rhamnosus HN001 pada
kehamilan dan periode postpartum mengurangi prevalensi PPD.
Singkatnya, studi biokimia tampaknya menunjukkan bahwa kadar serum 25(OH)D yang
rendah selama kehamilan dapat menjadi biomarker untuk PPD. Bukti penanda biokimia lainnya
untuk PPD adalah campuran, sangat lemah atau negatif, termasuk kadar kolesterol serum, status
PUFA, vitamin B12 dan folat, kadar kynurenine, dan mikrobioma usus.

Studi Biomarker Berbasis Omics

Identifikasi biomarker pada gangguan neuropsikiatri seperti PPD dan MDD dapat
memiliki keuntungan dan manfaat penting, dalam hal prediksi dan diagnosis penyakit yang
akurat, dan dapat memberikan informasi yang lebih akurat dan andal yang dapat memandu
pemilihan dan pengembangan penyembuhan atau pengobatan. Gada dkk. (210) melakukan
tinjauan pada berbagai pendekatan omics untuk mengidentifikasi biomarker gangguan
neuropsikiatri. Banyak biomarker yang disebutkan dalam tinjauan dapat diidentifikasi
menggunakan multi-omik, yang meliputi genomik, epigenomik, transkriptomik, proteomik,
metabolomik, dan lipidomik. Teknologi omics ini telah diterapkan secara aktif dalam studi
tentang MDD. Lihat, misalnya, ulasan Sethi dan Brietzke (211). Mengingat kesamaan yang kuat
antara PPD dan MDD, teknologi omics ini pada prinsipnya dapat dengan cepat diterapkan pada
identifikasi biomarker untuk PPD.
Metabolomik baru-baru ini telah diterapkan untuk mengungkap profil metabolisme serum
PPD (212). Metabolisme serum dari sekelompok wanita (n = 10) dengan PPD dan kelompok
kontrol yang sehat (n = 10), semuanya dari Yunani, dianalisis untuk metabolomik yang
ditargetkan menggunakan spektrometri massa. Pada kelompok PPD, ditemukan peningkatan
kadar lima metabolit, seperti glutathione-disulfide, adenylosuccinate, dan ATP. Data
menunjukkan bahwa perubahan molekuler yang terkait dengan PPD memang dapat dideteksi
dalam bahan perifer, dan dengan demikian perubahan ini dapat berfungsi sebagai biomarker
diagnostik.
Sebuah profil metabolomik sampel urin pagi wanita dengan PPD, wanita postpartum
tanpa depresi (PPWD), dan kontrol yang sehat (HCs) baru-baru ini dicirikan menggunakan
spektroskopi massa kromatografi gas (213). Dua puluh dua (22) metabolit diferensial (14 diatur
ke atas dan 8 diatur ke bawah) ditemukan untuk memisahkan subjek PPD dari HC dan PPWD.
Sementara itu, panel lima biomarker potensial - format, suksinat, 1-metilhistidin, a-glukosa dan
dimetilamina - diidentifikasi, yang dapat digunakan untuk membedakan subjek PPD secara
efektif dari HC dan PPWD. Baru-baru ini, menggunakan Kromatografi Cair yang Digabungkan
dengan Spektrometri Massa Quadrupole Time-of-Flight, Zhang et al. (214) menemukan bahwa
profil metabolisme urin pasien dengan PPD berbeda dari HC. Sepuluh metabolit pembeda
ditemukan sebagai kontributor utama untuk perbedaan ini.
Sejauh ini, studi tentang identifikasi biomarker untuk PPD jauh lebih sedikit daripada
untuk MDD. Namun demikian, kami berharap bahwa teknologi multi omics akan digunakan
secara luas dalam mengidentifikasi biomarker untuk PPD dalam penelitian selanjutnya. Memang,
mengingat keuntungan yang sangat besar dari omics, mereka harus menjadi arah utama
penelitian PPD di masa depan.
Harus diingat bahwa, karena kemungkinan tumpang tindih sebagian dalam faktor risiko
genetik dan biologis dan biomarker antara PPD, MDD dan BD, panel beberapa biomarker
mungkin diperlukan untuk menghindari kesalahan diagnosis.

KESIMPULAN
PPD merupakan masalah kesehatan yang serius bagi ibu baru dan memiliki konsekuensi
negatif pada ibu dan anak. Tingkat prevalensinya yang tinggi menimbulkan masalah kesehatan
masyarakat yang kuat. PPD kemungkinan dipengaruhi oleh banyak faktor risiko, termasuk faktor
biologis, psikososial, dan bahkan lingkungan. Ada berbagai model etiologi untuk PPD.
Namun, sejauh ini belum ada konsensus yang tercapai. Perawatan khas untuk PPD termasuk
psikoterapi dan phamacotherapy, dalam bentuk psikoterapi/konseling dan obat antidepresan.
Sementara FDA AS baru-baru ini menyetujui obat antidepresan pertama untuk PPD, obat ini,
Zulresso, ternyata sangat mahal, dan karenanya tidak terjangkau oleh sebagian besar pasien PPD.
Hal ini membuat tindakan pencegahan menjadi lebih penting, untuk melindungi seseorang dari
berkembangnya PPD.
Upaya diagnosis PPD dengan menggunakan prediktor semakin meningkat, baik dari
aspek psikososial maupun biologis. Selain itu, ada berbagai penelitian tentang biomarker PPD
sejauh ini, menggunakan metode dan pendekatan yang berbeda untuk mengkarakterisasi dan
menilai PPD. Sementara identifikasi biomarker telah menunjukkan banyak harapan untuk
penelitian PPD, namun tidak ada biomarker yang siap untuk penggunaan klinis hingga saat ini.
Dari sudut pandang etiologi, (epi)genetik dan hormon mungkin memainkan peran yang lebih
mendasar daripada biokimia dalam perkembangan PPD. Meskipun demikian, biokimia mungkin
juga merupakan tanda atau indikator yang tepat yang dapat digunakan untuk mendiagnosis dan
memprediksi PPD. Biomarker dalam genetika dan epigenetik mungkin memiliki potensi besar
untuk prediksi risiko pribadi. Beberapa hormon, neurosteroid, dan biokimia telah diidentifikasi
dalam studi pendahuluan sebagai biomarker potensial untuk memprediksi PPD, tetapi studi dan
pembuktian lebih lanjut diperlukan sebelum dapat digunakan secara klinis. Sejauh ini, terdapat
inkonsistensi yang kuat dalam berbagai temuan mengenai prediktor dan biomarker PPD.
Inkonsistensi ini mungkin berkaitan dengan ukuran sampel yang terbatas, skala penilaian depresi
yang tidak konsisten dan waktu pengambilan sampel, dan desain yang tidak konsisten di
berbagai studi, serta kompleksitas PPD yang tinggi. Studi integratif skala besar lebih lanjut
diperlukan untuk memahami PPD sepenuhnya. Mengingat objektifitas biomarker, kami berharap
bahwa identifikasi biomarker PPD akan menjadi subjek penting dalam penelitian masa depan.
Meskipun penerapan multi-omics untuk studi PPD baru saja dimulai baru-baru ini, kami sangat
percaya bahwa teknologi multi-omics modern akan memiliki potensi besar di arena ini.
Sementara banyak penelitian telah menemukan hubungan atau korelasi antara faktor
risiko tertentu, prediktor, atau biomarker dan PPD, korelasi ini tidak selalu mengatakan apakah
faktor risiko, prediktor, dan penanda ini merupakan konsekuensi atau penyebab PPD. Model
etiologi yang benar yang tunduk pada pengujian komprehensif sangat penting untuk
mengungkap penyebab yang mendasari PPD dan untuk mengembangkan pengobatan dan
penyembuhan yang tepat untuk PPD.
Akhirnya, kami mengakhiri ulasan ini dengan menyajikan model spekulatif singkat untuk
etiologi PPD, berdasarkan temuan yang dirangkum di atas. Teori penarikan hormon sebagian
besar telah terbukti salah, karena penarikan hormon adalah proses normal yang harus dialami
setiap wanita hamil saat melahirkan. Ini adalah perubahan biologis yang diinginkan dan
diperlukan yang disesuaikan dengan kehamilan dan persalinan, sebagai hasil dari evolusi
manusia. Namun, bagi sebagian wanita, sistem biologis mungkin tidak berjalan sesempurna yang
diharapkan, karena kompleksitas tubuh manusia yang tinggi dan berbagai variasi genetik dan
epigenetik, serta faktor lingkungan, psikososial, dan biologis. Dengan kata lain, bagi mereka
yang tubuh tidak memenuhi dan mengatasi penarikan hormon dengan cara yang sempurna,
gangguan depresi pada berbagai tingkat dapat berkembang. Dengan demikian, tujuan akhir
mempelajari berbagai prediktor dan biomarker untuk PPD adalah untuk menangkap seperti itu
ketidaksempurnaan pada tahap awal sehingga dapat diperbaiki atau dicegah pada waktunya.