PENYAKIT MIELOPROLIFERATIF

Myeloproliferative Disorders
(MPD)
 Myeloproliferative Disorders

Myeloproliferative disorders (MPD)

adalah suatu penyakit kronik yag
disebabkan proliferasi klonal stem sel
sumsum tulang yg menyebabkan
peningkatan produksi satu atau lebih
seri hemopoitik.
 Myeloproliferative Disorder

Terdiri atas :
1. Leukemia mielositik kronik
2. Polisitemia vera
3. Trombositemia esensial
4. Mielofibrosis idiopatik
 Myeloproliferative disorders
Hemopoietic
Stem Cell
CFU-GEMM

Granulosit Sel darah merah Megakaryosit Fibrosis

CML PV ET reactiv


Myelofibrosis

Leukemia
Mieloblastik
Akut
Trombositosis Esensial
 Trombositosis

Definisi : kondisi peningkatan jml trombosit.

Pembagian:
1. Trombositosis klonal
Trombositemia primer (esensial)
MPD yg lain
2. Trombositosis familial
3. Trombositosis sekunder (reaktif)
Proses transien
Proses yg menetap
• Trombositosis primer / klonal
.Myelofibrosis
.PV
.CML
.Metaplasia mieloid
 Thrombositosis
• Trombositosis reaktif (sekunder)
– Infeksi ( meningitis,up/low tract inf
arthritis,osteomyelitis)
– Inflamasi dan vaskulitis (rheumatoid arthritis,
IBD, Henoch Schonlein purpura )
– Kerusakan jaringan (post op,luka bakar)
– Rebound thrombocytosis (perdarahan, recovery
phase of ITP, anemia deff besi)
– Postsplenectomy: ITP
– Anemia Hemolitik
– Keganasan
– Gangguan fgs ginjal
 Trombositosis Esensial

• Trombositosis esensial adalah kerusakan

klonal stem sel multipotensial dgn ekspresi
fenotip predominan pd jalur
megakaryocyte-platelet tp tidak melibatkan
jalur sel lainnya
• Prevalensi :
- >> Usia > 50 thn
- 10 % < 10 thn
- ♀ > ♂ = 39 : 61
- Angka kejadian 400/1.000.000 populasi
 Gambaran klinis
• Nyeri
• Baal/mati rasa
• Sakit kepala
• Erythromelalgia, acroparesthesis
• Thrombosis mikrosirkulasi (ggn visus,
infark jari, claudicatio intermitten)
• Perdarahan (ekimosis, epistaksis, GIT)
• Splenomegali
• Hipertensi
• Abortus berulang
• Thrombositosis ( > 600.000/ml )
• Silent
 Pemeriksaan darah dan
sumsum tulang

• Jumlah trombosit dapat hanya sedikit

meningkat di atas normal sampai
beberapa juta per mikroliter
• Trombosit pucat kebiruan, dan
hypogranular. Fragment nucleated
megakaryocyte dengan gambaran
lymphoblastoid kadang-kadang dapat
terlihat
• Dapat ditemukan leukositosis ringan dan
anemia ringan
 Pemeriksaan darah dan
sumsum tulang

• Hitung jenis leukosit biasanya normal,

tanpa sel-sel darah merah berinti
• Sumsum tulang menunjukkan
peningkatan selularitas dengan
hiperplasi megakariosit dan masses of
platelet debris (“platelet drifts”).
 Diagnosis
Kriteria diagnosis trombositosis esensial:
• Jumlah trombosit > 450.000/mm3
• Penyebab lain (-)
• Sindr. mielodisplasia & ggn mieloproliferatif (-)
• Sumsum tulang : - Hiperplasi megakariositik
- Fibrosis < 1/3 bagian
Kriteria tambahan:
• Splenomegali
• In vitro pembentukan megakariositik spontan
 Kriteria Diagnosis ET
I. Hitung platelet > 600.000/mm3

II. Hemoglobin  13 g% atau massa darah merah normal

III. Sustainable iron in marrow or failure of iron trial (<1g%

rise in hemoglobin after 1 month of iron therapy)

IV. Tidak terdapat Philladelphia chromosome t(9;22)

V. Fibrosis Kolagen sumsum tulang

 Tidak ditemukan atau

 Kurang dari 1/3area biopsi tanpa splenomegali dan

reaksi leukoerytroblastic

VI. Tidak ada sebab yang diketahui untuk reaksi

trombositosis
Polycythemia Vera Study Group 1986
 Diagnosis Banding
• Diagnosis dibuat dengan menyingkirkan
diagnosis banding lainnya, karena tidak
terdapat spesifik marker untuk penyakit
ini:
– Tidak mengalami defisiensi besi & jumlah sel
darah merah normal sampai rendah dgn besi
yang cukup.
– Tidak didapatkan kromosom philadelphia
– Tidak ditemukan myelofibrosis
– Tidak ada sebab yang diketahui untuk
trombositosis sekunder
 Diagnosis banding trombositosis
Trombosis klonal Trombosis
reaktif
Penyakit dasar Tidak ada Sering
Iskemia digital / Karakteristik Tidak ada
serebrovask.
Trombosis arteri/ vena Resiko tinggi Tidak ada
besar
Hemoragik Resiko tinggi Tidak ada
Splenomegali 40 % Tidak ada
Gamb Drh Tepi Trombosit raksasa Normal
Fungsi trombosit sering abnormal Normal
Gambaran sumsum
tulang Meningkat Meningkat
Jumlah Giant dysplastic form Normal
morfologi with increased playdy
associated with mass of
platelet debris

Andrew ;NEJM 350:12. 2004

 Terapi
• Sitoreduksi
– perdarahan aktif & rekuren
– trombosis berulang
– sindroma iskemik mikrovaskular digital &
cerebrovaskular
– target trombosit < 500.000 sel/ul
• Tiga obat utama:
- Hydroksiurea (HU)
- Anagrelide
- Interferon alfa
Hidroksiurea
- Mrp terapi pilihan pertama krn efektifitas
serta efek samping jarang
- Mengurangi trombosit & resiko trombosis
- Dosis 10-30 mg/kgBB
- Periksa ulang jml sel stlh 1 minggu
- ESO: anemia, netropenia (mielosupresif),
ulkus pd mulut/kaki, lesi kulit (jarang)
Anagrelide
- Menghambat proliferasi & diferensiasi megakariosit
- Dapat dijadikan terapi alternatif
- Dosis mulai 2 mg/hari (terbagi dalam 2-4 dosis),
dapat ditingkatkan 0,5 mg/hari setiap 7 hari sp
tercapai target jumlah trombosit. Dosis maksimal
10 mg/hari
- ESO: retensi cairan, palpitasi, aritmia (vasodilator
& inotropik positif)
Interferon alfa
- Imunomodulator
- Pilihan pertama wanita resiko tinggi yg
berkeinginan / sedang hamil ok efek
teratogenik hidroksiurea & anagrelide yg
dpt melewati plasenta
- Dosis 3.000.000 iu subkutan /hari
 Terapi adjuvant
• Agen-agen Antiplatelet :
– Indikasi: komplikasi trombosis berulang tu
iskemik digital & serebrovaskular
– Memperbaiki keluhan eritromelalgia
– Menyebabkan perpanjangan masa perdarahan
dan episode perdarahan serius
– Low-dose aspirin (100 mg/day) dapat
memberikan respon klinik yg memuaskan
– KI: pasien dgn riwayat perdarahan
• Penatalaksanaan ET Campbell &
Green:
- Pengelolaan faktor resiko KV (merokok, hipertensi,
hiperkolesterolemi, obesitas)
- Resiko tinggi ( riwayat trombosis, >60 thn, tromb
>1.500.000/mm3): aspirin dosis rendah +
hidroksiurea (anagrelide & IFN pilihan kedua)
- Resiko menengah ( 40-60 thn): aspirin dosis rendah,
pertimbangkan sitoreduktif jk ada resiko
kardiovaskuler
- Resiko rendah (<40 thn): aspirin dosis rendah
 Prognosis

• Mortalitas & morbiditas disebabkan oleh

trombosis dan perdarahan
• Konversi jadi leukemia akut, mielofibrosis
atau mielodisplasia
POLISITEMIA VERA
 Polisitemia vera

• kelainan klonal pd sel progenitor hemopoetik

multipoten dmn tjd akumulasi eritrosit,
granulosit, & platelet dg fenotip normal, tanpa
dijumpai adanya rangsangan fisiologik.
• Insiden 2,3 per 100.000 populasi pertahun
• Usia 40-60 th
• Rasio laki-laki & wanita 2:1
• Survival median 1,5 – 3 tahun, dengan
pengobatan bisa >10 tahun
 Tanda dan gejala

• Gejala awal:
– Sakit kepala, telinga berdenging, mudah lelah,
gangguan daya ingat, sulit bernafas, darah tinggi,
gangguan penglihatan, rasa panas pada tangan &
kaki, gatal, perdarahan hidung, lambung, atau
sakit tulang.
• Gejala akhir:
– Perdarahan atau trombosis
– Peningkatan asam urat  gout & resiko ulkus
peptikum
• Fase splenomegali:
– Gagal ss tulang  anemia berat,
hepatosplenomegali
 Patofisiologi
• Hiperviskositas.  kecepatan aliran ↓ 
eritrostasis  laju transport O2 ↓  oksigenasi
jaringan terganggu  timbul gejala
(iskemik/infark)
• Penurunan kecepatan aliran. Ggn fungsi
hemostasis primer  trombosis  perdarahan.
• Trombositosis
• Basofilia (basofil > 65/ml). Histamin ↑  gatal,
gastritis dan perdarahan.
• Hepatomegali, splenomegali, akibat hiperaktif
hemopoesis ekstrameduler
• Laju siklus sel yang tinggi,  produksi as urat ↑
• Defisiensi asam folat & B12  kelainan kulit &
mukosa, neuropati, atrofi N. optikus, psikosis
 Laboratorium
• Eritrosit pria >6 jt/mL, wanita >5,5 jt/mL
• Preparat hapus: normokrom normositik
• Granulosit 12-25 rb/mL. 1/3 kasus: basofilia
• Trombosit 450-800 rb/mL. kadang >1jt. Morfologi
abnormal.
• B12 serum dapat meningkat (35%), atau menurun
(30%)
• BMP tidak diperlukan utk diagnostik. Hiperplasia
trilinier: seri eritrosit, megakariosit & mielosit.
• Histopatologi ss tulang khas: morfologi
megakariosit yg abnormal & sedikit fibrosis
• Sitogenetika: ditemukan kariotipik
Diagnosis
 Penatalaksanaan
• Menurunkan viskositas & mengontrol
eritropoesis dg flebotomi
• Menghindari pembedahan elektif pd fase
eritrositik/polisitemia yg belum terkontrol
• Menghindari over treatmen
• Mengontrol panmielosis dg fosfor radioaktif
atau sitostatika pd pasien diatas 40 th,
terutama bila disertai:
– trombosis dg atau tanpa perdarahan
– leukositosis progresif
– splenomegali simtomatik atau menimbulkan
sitopenia problematik
– gejala sistemik yg tidak terkontrol: pruritus,
hiperurikemia, & penurunan BB
Manajemen terapi PV
 Pengobatan

• Flebotomi. Mempertahankan Ht <42% pd wanita &

<45% pada laki2.
– Prosedur: prinsip isovolemik, & penambahan
preparat Fe.
– Frekuensi 2-3 kali/minggu sebanyak 500 ml
– Usia > 65 th atau kelainan KV disertai
penggantian cairan/plasma
– Pemeliharaan 1-2 kali/3 bulan sebanyak 500 cc
 Pengobatan
• Fosfor radioaktif. P32 dg dosis 2-3 mCi/m2
3-4 mgg  ada hasil  revaluasi 10-12
mgg. Bila tidak ada hasil  dosis kedua
naik 25% selama 10-12 mgg.
• Sitostatika. Hidroksiurea, chlorambusil,
busulfan.
• Kemotrapi biologi (sitokin) dgn Interferon
alfa (intron,riveron), dosis 2jt iu/m2 sc/im
3x seminggu
 Kemoterapi sitostatika
• Indikasi:
– trombositosis dg bukti trombosis
– urtikaria berat sulit diatasi dg antihistamin.
– splenomegali simtomatik/mengancam
ruptur lien.
• Hydrea: 2 x sehari 10-15 mg/ kgBB/kali.
• Chlorambucil (leukeran): induksi 0,1-
0,2mg/kgBB/hr 3-6mgg, pemeliharaan:
0,4mg/kgBB/hr 2-4mgg.
• Busulfan (myleran): dosis 0,06mg/kgBB/hr
• Hentikan pengobatan bila pria ht <47%,
diberikan lagi bila >52%. Pada wanita ht <42,
diberikan lagi bila >49%.
 Pengobatan suportif

• Hiperurikemia: alopurinol 100-600

mg/hr
• Pruritus: dg antihistamin
• Gastritis: penghambat reseptor H2
• Antiagregasi trombosit: anagrilide
 Prognosis

 Penyebab utama morbiditas & mortalitas:

 Trombosis (15-60%) & 10-40% penyebab
kematian.
 Komplikasi perdarahan (15-35%) & 6-30%
penyebab kematian
 3-10% PV berkembang mjd mielofibrosis &
pansitopenia
 1,5% PV leukemia akut & MDS.
Myeloproliferative disorders

MPD
•PRV CML AML
•ET
•MF

CMML

MDS
•RA
•RARS
•RAEB I
•RAEB II