Ref ST Gallen of BC 2013
Ref ST Gallen of BC 2013
UPDATED 2013
(13th St Gallen International Consensus Conference 2013)
Oleh:
Yohni Wahyu Finansah, dr.
Pembimbing:
Dr. dr. Koernia Swa Oetomo, SpB (K) Trauma, FINACS
KATA PENGANTAR
Dengan memanjatkan puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas
berkatdan rahmatnya yang telah dikaruniakan kepada kami, sehingga kami dapat
menyelesaikan makalah dengan judul BREAST CANCER UPDATED 2013
(13th St Gallen International Consensus Conference 2013).
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tidak ada sesuatu yang sempurna di
dunia ini sehingga penulis sangat mengharapkan masukan dari berbagai pihak.
Semoga makalah ini sebagai suatu karya tulis ilmiah yang dapat bermanfaat bagi
semua pihak. Terima kasih.
DAFTAR ISI
Kata Pengantar ................................................................................................. i
Daftar Isi........................................................................................................... ii
Daftar Tabel ..................................................................................................... iv
Daftar Gambar.................................................................................................. v
BAB 1
Pendahuluan..................................................................................... 1
1.1 Pendahuluan..................................................................................... 1
BAB 2
Tinjauan Pustaka.............................................................................. 3
ii
Kesimpulan ...................................................................................... 37
iii
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 1
Tabel 2
iv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Siklus Sel ............................................................................................. 3
Gambar 2.2 Tanda dari Kanker ............................................................................... 4
Gambar 2.3 Progresi pertumbuhan sel kanker pada kanker payudara .................... 4
Gambar 2.4 Penyebaran sel kanker pada kanker payudara ..................................... 5
Gambar 2.5 Jalur Sinyal Ras/MAPKs...................................................................10
Gambar 2.6 Sinyal P13K/AKT..............................................................................11
Gambar 2.7 Efek Estrogen dan Progestin pada Breast..........................................12
Gambar 2.8 Peran Jalur sinyal Stat3 pada metastasis kanker .............................. 14
Gambar 2.9 miRNAs dan Fungsinya pada Kanker ............................................. 15
Gambar 2.10Heatmap representation of predicted sensitivity in ......................... 18
Gambar 2.11 Genetik pada keluarga yang terkena kanker ................................... 19
Gambar 2.12 Penggunaan SN Aksila secara Tunggal vs Diseksi Nodus ............ 27
Gambar 2.13 Algoritma Pembedahan dengan Pedicled Flap ............................... 28
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1.
Pendahuluan
Kanker payudara masih merupakan masalah besar dalam dunia kesehatan,
baik di negara maju maupun berkembang hingga saat ini. Berdasarkan Global
Cancer Statistics, kanker payudara merupakan jenis kanker yang paling banyak
ditemukan dan merupakan penyebab mortalitas terbesar. American Cancer Society
memperkirakan sedikitnya terjadi 1.4 juta kasus baru kanker payudara invasif dan
67,770 kasus baru kasus kanker payudara in situ di seluruh dunia pada tahun 2008.
Laporan WHO pada tahun 2011 menunjukkan 508.000 perempuan di dunia
meninggal akibat kanker payudara (Global Health Estimates, WHO 2013). 1
Kanker payudara dikenal sebagai penyakit yang kompleks dan heterogen
dengan berbagai gambaran patologi, histologi dan klinis. Pertumbuhan sel pada
kanker bersifat abnormal, tak terkendali, dan terus menerus, dapat merusak
jaringan setempat dan menjalar ke tempat yang jauh dari asalnya. Oleh karena itu,
berbagai upaya terus dilakukan untuk menemukan parameter diagnostik,
terapeutik, serta prognostik yang handal dan tepat hingga saat ini. 1
Mengingat pentingnya kanker payudara, hal-hal terbaru yang berkaitan
dengan kanker tersebut terus dikembangkan. Para ahli dari berbagai belahan dunia
berkumpul tiap dua tahun dalam The International Consensus Conference di St
Gallen, Swiss.2 Pertemuan tersebut merupakan wadah untuk memperbaharui
penatalaksanaan kanker payudara. Tujuan utama pada konferensi St Gallen
Consensus 2013 ini adalah untuk memberikan rekomendasi terapi rasional pada
perempuan dengan kanker payudara stadium dini. 3 Beberapa permasalahan yang
menjadi sorotan dalam konferensi ini: (1) sifat biologis tumor untuk menentukan
respons terapi, (2) batas tumor untuk memperkirakan manfaat dari terapi yang
diberikan pada tiap individu, dan (3) memperkirakan resiko dari terapi serta
pilihan pasien dalam menentukan terapi yang diinginkan.
Banyak kontroversi
dalam diskusi selama pertemuan dilakukan : (1) pembedahan pada tumor primer;
(2) pembedahan pada regio aksila; (3) radiasi - partial breast, pascamastektomi,
area nodal, teknologi terbaru; (4) patologi; (5) tanda multigen; (6) stroma - matriks
Dalam makalah ini, penulis akan melaporkan beberapa hasil konferensi yang
kontroversial pada pertemuan St Gallen 2013.
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.
Kanker Payudara
Proliferasi sel yang tidak terkontrol adalah tanda kanker. Oleh karena itu,
proliferasi sel merupakan tahap penting yang terkait dengan agresivitas tumor serta
prognosis pasien. Tahap ini diatur oleh regulasi protein untuk memastikan progresi
sel yang berjalan mengikuti siklus sel normal. Siklus sel terdiri dari 4 fase, yakni
(1) fase G1 sebagai tahap persiapan untuk duplikasi; (2) fase S yang mengatur
duplikasi materi DNA; (3) fase G2 atau fase intervensi; dan (4) fase M yang
mengontrol proses mitosis. Siklus sel yang abnormal meningkatkan proliferasi sel,
menurunkan pengaturan integritas kromosom, serta memicu pertumbuhan tumor.
(lihat Gambar 2.1). 4
2.2.
morfologi dan memiliki sifat biologi yang ganas dan khas. Selanjutnya tumor
berkembang menjadi kanker infiltratif yang dapat menyebabkan penyebaran.
Penyebaran dapat berlangsung melalui 3 cara: (lihat Gambar 2.4).
a. Invasi lokal
b. Metastasis kelenjar limfe regional
c. Metastasis hematogen
Walaupun sebagian besar penanda tumor adalah protein, pola ekspresi gen dan
perubahan DNA yang ditemukan pada jaringan tumor juga tampak menonjol
sebagai suatu penanda tumor.9 Secara umum, status reseptor estrogen (ER),
reseptor progesteron (PR) dan human epidermal growth factor-2 (Her2) adalah
penanda molekular dari nilai terapeutik dan prognosis kanker payudara. 10
Reseptor hormon (HR) adalah protein yang diekspresikan baik pada epitel
maupun stroma payudara, dan berikatan dengan hormon yang bersirkulasi untuk
memediasi efek selularnya.11 Reseptor hormon yang telah banyak diteliti pada
kanker payudara antara lain reseptor estrogen (ER) dan reseptor progesteron (PR).
Penderita kanker payudara yang memiliki ekspresi positif ER dan PR pada
pemeriksaan imunohistokimia menunjukkan gambaran klinis, patologis, dan
karakteristik molekular yang berbeda dari lainnya. 12 Beberapa penelitian
membuktikan faktor resiko kanker payudara berhubungan dengan ekspresi
reseptor hormon.13 Reseptor estrogen dan progesteron secara signifikan berkaitan
erat dengan usia penderita saat terdiagnosis kanker payudara, dimana ekspresinya
akan meningkat dengan pertambahan usia. 13
Sel tumor yang mengekspresikan HR memberikan respon baik pada terapi
hormon dan penderita kanker payudara menunjukkan survival rate yang lebih
tinggi, baik disease-free survival (DSF) maupun overall survival (OS), serta
prognosis yang lebih baik.14 Walaupun terapi hormon telah digunakan sebagai
tatalaksana kanker payudara secara rutin dan menunjukkan hasil yang terus
meningkat pada penderita, penatalaksaan yang optimal masih menjadi tantangan
dan terus diupayakan hingga saat ini. 14
Gen Her2 telah diteliti secara luas sejak Slamon et al. menunjukkan
hubungan bermakna amplifikasi Her2 dengan prognosis buruk pada kanker
payudara.15 Her-2 merupakan reseptor tirosin kinase transmembran yang
merupakan famili dari epidermal growth factor receptor (EGFR) dan terdapat
pada kromosom 17q21. 16 Onkogen ini diamplifikasi hingga 20-30% pada kanker
payudara dan diduga sebagai penanda prognosis buruk pada penderita. Adanya
ekspresi gen ini berkaitan dengan agresivitas fenotip dari sel-sel tumor, resistensi
terhadap anti-hormonal dan terapi sitotoksik, serta rendahnya overall survival. 16
Gen p53 terlibat dalam beberapa jalur penting, seperti fase istirahat siklus
sel, apoptosis, perbaikan DNA dan penuaan sel yang berperan utama pada
keseimbangan sel secara normal serta menjaga integritas genom. Perubahan gen
p53 akan menyebabkan stres pada sel. Pada kanker payudara, sekitar 30%
penderita menunjukkan adanya mutasi gen p53.19
Studi oleh Alfred et al. menunjukkan ekspresi mutan gen p53 yang
berhubungan dengan tingginya laju proliferasi sel serta rekurensi dini dari kanker
payudara. Mutasi pada gen p53 mengakibatkan perubahan konformasi molekul
serta pemanjangan waktu paruh protein sehingga terjadi akumulasi inti dari gen
tersebut. Akumulasi inti ini adalah indikator dari prognosis klinis yang buruk pada
penderita kanker payudara. Meskipun memiliki nilai prognostik seperti dijelaskan
diatas, belum ada bukti status gen ini sebagai penanda kanker payudara.20
ovarium, yakni BRCA1 dan BRCA2. Gen BRCA diklasifikasikan sebagai tumorsuppressor gene dan memiliki peran penting pada berbagai proses selular, seperti
regulasi aktivasi dan transkripsi, perbaikan kerusakan DNA, pengontrolan siklus
sel, proliferasi sel dan diferensiasi. 21
Selain kanker payudara, gen ini juga terkait dengan peningkatan risiko
kanker ovarium, prostat dan pankreas. Frekuensi dan spektrum mutasi pada
BRCA1 atau BRCA2 menunjukkan variasi pada berbagai etnik dan area geografis
yang mungkin disebabkan oleh perbedaan gaya hidup dan karakteristik genetik
masing-masing. Penelitian terdahulu melaporkan peran maternal atau paternal
yang diturunkan pada mutasi BRCA memberikan risiko terjadinya kanker
payudara. 21
e. KI-67
KI-67 merupakan salah satu penanda proliferasi sel yang berhubungan erat
dengan kontrol siklus sel. KI-67 adalah protein antigen nuklear yang hanya
muncul pada inti dari suatu siklus sel. Protein ini menstimulasi produksi antibodi
sebagai penanda antigen tumor yang ditemukan pada sel-sel kanker payudara.
Dengan demikian, pemberian antibodi KI-67 akan menunjukkan suatu reaksi
sehingga didapatkan pewarnaan inti sel.
Umumnya protein ini diekspresikan pada proliferasi sel normal dalam
jumlah kecil.22 U.S. National Library of Medicine mendefinisikan KI-67 sebagai
sebuah siklus sel dan penanda pertumbuhan tumor yang dapat terdeteksi melalui
metode imunositokimia. Penelitian Trihia et al. menunjukkan bahwa deteksi KI-67
merupakan metode yang tepat untuk mengenali tahap mitosis dalam sistem
grading, serta memprediksi derajat diferensiasi gambaran histologi. KI-67 juga
merupakan faktor prognosis terhadap invasi vaskuler, ukuran tumor, keterlibatan
kelenjar limfe, serta angka survival rate pada pasien kanker payudara. 23
Peran pemeriksaan KI-67 sebagai penanda prognosis kanker payudara
hingga saat ini masih terus dipelajari. Oleh karena itu, St. Gallen Consensus
Conference menganjurkan penggunaan indeks KI-67 sebagai salah satu faktor
prognosis yang penting pada kanker payudara, di samping reseptor estrogen (ER),
reseptor progesteron (PR), serta human epidermal growth factor receptor (Her-2).
24
Gambar 2.5. Jalur Sinyal Ras/MAPKs. MAPK ialah bagian dari protein kinase Ser/Thr yang tersebar pada
eukariot dan berperan pada program selular, seperti proliferasi sel, diferensiasi sel, pergerakan sel, serta
kematian sel. MAPK = mitogen-activated protein kinases); MAPKKs = MAPK-kinases; MAPKKKs =
MAPKK-kinases.
25
dan
metastasis
menjadi
perhatian
banyak
ahli.
Matriks
10
efek
pada
pertumbuhan
kanker
payudara.
Sebuah
penelitian
membuktikan bahwa asam retinoat memediasi efek inhibisi pada pertumbuhan sel
kanker payudara MCF7 melalui reduksi selektif pada insulin receptor subtype-1
(IRS-1) sehingga menurunkan regulasi IP3-kinase atau AKT. 25 Tingginya kadar
Irs-1 pada penderita kanker payudara berkaitan dengan peningkatan angka
rekurensi penyakit. Aktivasi kaskade PI3K/PDK/Akt juga menurunkan sensitivitas
sel MCF7 terhadap obat anti-kanker. 25 (lihat Gambar 2.6).
Gambar 2.6. Sinyal PI3K/AKT. Kaskade AKT diaktivasi oleh reseptor tirosin kinase, integrin,
reseptor sel B dan T, reseptor sitokin, reseptor protein G, serta stimulus lain yang menginduksi
produksi fosfatidilinositor 3,4,5 trifosfat oleh fosfoinositida 3-kinase (PI3K).
25
11
25
12
31
estrogen
proliferasi
progenitor-progenitor
abnormal
yang
25
(lihat
Gambar 2.8).
13
25
atau
hilangnya
ekspresi
E-cadherin
pada
sel-sel
karsinoma
25
14
25
15
16
17
termasuk dari gambaran tambahan dari tipe profil data yang lain salah satunya dari
TCGA menambahkan keuntungan. 35
35
18
Berdasarkan jurnal nutrisi pada tahun 2004, bila kita mengkonsumsi makanan anti
kanker dapat menurunkan angka kejadian kanker payudara sebesar 60%. 37
19
bahwa
transplantasi
WAT
manusia
dapat
menyebabkan
20
38
21
22
23
24
Pasien dengan kanker payudara invasif dini yang telah dilakukan operasi
dengan tepi yang jelas harus dilakukan radioterapi.
Radioterapi thorax pada pasien dengan kanker payudara invasif awal yang
telah dilakukan mastektomi dan memiliki risiko tinggi kekambuhan lokal.
25
yang mencakup seperempat dari payudara, secara khusus pada wanita usia di
bawah 40 tahun. Prof WC Wood dari Atlanta, GA, Amerika, menyampaikan
pengaruh jarak yang dekat/positif pada kekeambuhan kanker payudara. Jarak
jaringan normal di atas tumor primer yang secara signifikan mengurangi resiko
dari kekambuhan lokal masih belum diketahui. Data yang cukup tersedia untuk
mengatakan bahwa di era terapi sistemik, teknik terapi radiasi yang bagus, dan
booster jika tidak ditemukan batas yang jelas di sekeliling tumor. Akan tetapi,
ukuran tumor yang lebih besar dan biologi agresif menjadi alasan yang
meragukan, yang justeru sel lapis tunggal pada penelitian histologi secara akurat
menggambarkan jarak yang jelas. Karena di dalam pengambilan keputusan medis,
penilaian yang bijak harus menggabungkan semua faktor yang diketahui untuk
memperoleh rekomendasi yang baik. Ada beberapa syarat yang akan menjamin
prosedur bedah kedua untuk jarak yang dekat tapi jelas.3
Kebanyakan tumor padat, seperti kanker payudara, mempunyai kemampuan
untuk metastasis ke nodus limfatikus regional. Oleh karena itu, ada suatu
persetujuan bahwa diseksi nodus limfatikus regional disarankan pada pasien yang
secara klinis mempunyai nodus yang mencurigakan atau secara patologis terbukti
metastasis ke nodus limfatikus regional. Akan tetapi, kontroversi yang besar
timbul dengan memperhatikan kegunaan dari diseksi nodus limfatikus pada pasien
yang secara klinis tidak dapat diraba nodus limfatikusnya, karena sebagian besar
pasien ini adalah tanpa metastasis nodal, maka dari itu, tidak ada gunanya diseksi
nodus limfatikus. Sebagai alternatif, pada tahun 1990 Morton memperkenalkan
hipotesis nodus limfatikus sentinel di Annual Meeting of The Society of Surgical
Oncology di Washington DC. Hipotesisnya tersebut merupakan modifikasi dari
konsep nodus limfatikus yang mana diajukan Cabanas untuk penanganan pasien
dengan kanker penis tahun 1977. 3
Kanker payudara merupakan keganasan yang paling berbahaya dan menjadi
penyebab kematian akibat kanker di dunia barat saat ini. Status nodus limfatikus
aksila merupakan faktor prognostik yang sangat penting pada pasien kanker
payudara. Oleh karena itu, evaluasi nodus menjadi bagian penting pada
penanganan kanker payudara. Maka dari itu, diseksi nodus limfatikus aksila
menjadi komponen yang berhubungan dengan penanganan secara bedah pada
26
kanker payudara invasif. Akan tetapi, diseksi nodus limfatikus juga menyebabkan
morbiditas yang signifikan, pada 15-20% pasien, limfedema permanen telah
dilaporkan. Komplikasi yang lain seperti infeksi luka, seroma,kelemahan tangan,
penurunan pergerakan bahu dan perubahan neurologis terjadi. 41
Pada 40% pasien kanker payudara, metastasis nodus limfatikus ditemukan.
Sisa 60% nya tanpa metastasis nodus limfatikus, diseksi aksila tidaklah berguna
dan juga tidak ada resiko komplikasi. Pendekatan yang kurang invasif untuk
menangani aksila akan lebih tepat, khususnya karena insiden dari metastasis nodal
telah menurun karena program skrining kaker payudara. Lebih lanjut lagi, terapi
ajuvan sekarang tergantung karakteristik primer tumor dan tidak lagi terbatas pada
pasien dengan kanker payudara nodus yang positif berdasarkan status nodus
tumor. Maka dari itu kebutuhan diseksi nodus limfatikus aksila yang rutin pada
wanita dengan kanker payudara justeru dipertanyakan.41
Berdasarkan penelitian dengan randomized clinical trial yang dilakukan oleh
Guilermo et al., yang mana membandingkan efek dari diseksi nodus limfatikus
aksila pada pasien ketahanan hidup pasien kanker payudara dengan metastasis
nodus limfatikus sentinel didapatkan kesimpulan bahwasanya diantara pasien
dengan kanker payudara metastasis nodus limfatikus sentine yang diterapi dengan
konservasi payudara (breast conserving therapy/BCT) dan terapi sistemik,
penggunaan diseksi sentinel nodus limfatikus sendirian dibandingkan dengan
diseksi nodus limfatikus aksila tidak menunjukan hasil yang inferior.42 (lihat
Gambar 2.12).
Gambar 2.12. Penggunaan SN Aksila secara Tunggal vs Diseksi Nodus Limfatikus Aksila.
42
27
Pedicled perforator flaps memberikan hasil yang bagus baik dari fungsi
maupun estetik pada pasien. (lihat Gambar 2.13). Morbiditas tempat donor setelah
menumbuhkan sebuah pedicle perforator flap berkurang menjadi absolut
minimum karena otot latissimus dorsi tetap intak dengan inervasi fungsi motorik.
Pasien juga jarang memberikan keluhan sakit dan tampak lebih nyaman setelah
flap pedikel. 43
28
Kondisi kriteria pasien yang ideal ini sekaligus juga yang paling sesuai dengan
pendekatan terapi alternatif lainnya, seperti radiasi payudara parsial (partial-breast
irradiation). Meskipun demikian, sekarang terdapat bukti yang mencukupi untuk
merekomendasikan radioterapi hipofraksi seluruh payudara untuk sejumlah pasien
yang cukup banyak. 3
Dr R Orecchia dari Milan, Italia, lebih mengarah kepada peran radiasi
payudara parsial (partial-breast irradiation/PBI). Perbandingan antara standar
penanganan pada tahap awal kanker payudara dan data terbaru yang berasal dari
tehnik PBI menghadapi dilema ketika mendapatkan hasil permulaan : apakah
cukup matang untuk memperbolehkan para praktisi/dokter dan pasien untuk
mempertimbangkan pendekatan terapi yang baru dikatakan aman, mengetahui
bahwa sebagian besar data yang berasal dari penelitian-penelitian terkontrol dan
atau penelitian acak mengenai terapi konservasi payudara telah menunjukkan
pentingnya data jangka panjang dalam menetapkan efikasi terbaik dari sebuah
terapi. Masalah baru mengenai seleksi pasien berorientasi biologis perlu untuk
divalidasi dengan dataset independen dan generasi terbaru percobaan acak
(randomised trial), agar lebih sesuai untuk situasi yang lebih spesifik. 3
Dr F Sedlmayer dari Salzburg, Austria, mendiskusikan radiasi ulang pada
kanker payudara rekuren. Pada sebuah kelompok dengan seleksi yang sangat ketat
yang terdiri dari para pasien dengan rekuren local, radiasi payudara parsial setelah
operasi kanker payudara kedua adalah alternatif yang masih memungkinkan
terhadap mastektomi, menghasilkan tingkat preservasi payudara yang tinggi tanpa
mengorbankan keselamatan onkologis. Meskipun bukti untuk brakhiterapi lebih
meyakinkan, namun masih sedikit iniformasi mengenai keefektifan radiasi
payudara parsial melalui radioterapi sinar eksternal atau strategi baru seperti
radioterapi intraoperative, yang harus diselidiki lebih jauh melalui percobaan. 3
29
adjuvan
yang
optimal
sebaiknya
mengandung
antracycline,
30
31
32
kemoterapi dan biologi terapi, menargetkan seperti terapi tumor pada wanita yang
lebih tua, dengan perhatian khusus, pola bertahan yang unik, meliputi genetik,
infertilitas, dan psycososial. 3
Dr J Ingle, Mayo Clinic, Rochester, USA menyimpulkan pertemuan diskusi
tentang pembentukan terapi endokrin adjuvan untuk pasien menopause dan
memerlukan keseimbangan dalam potensi menguntungkan dan merugikan sebagai
efek samping dari terapi tersebut. Racun dapat memberikan efek yang serius, yang
mana dapat mengancam nyawa, dan efek yang lebih berat bisa menyebabkan
kematian, sebagai contoh efek muskuloskeletal dan rasa seperti terbakar, yang
mana sering muncul sevagai ancaman serius bagi pasien dengan stadium terminal.
Beberapa studi menyebutkan bahwa toksik yang dihasilkan dari terapi akan
mempengaruhi hasil akhir. Pada wanita menopause, keseimbangan antara untung
dan rugi digunakan dalam pengaturan terapi adjuvan Als. 3
Berikut ini definisi suptipe kliniko-patologi (intrinsik) (lihat Tabel 1) dan
pilihan terapi sistemiknya (lihat Tabel 2) berdasarkan catatan panel konferensi St
Gallen 2013 :
Tabel 1. Definisi suptipe intrinsik kanker payudara.44
Intrinsic
Clinico-pathologic
subtype
surrogate definition
Luminal A
Luminal B
Notes
The cut-point between high and low values for
Ki-67 varies between laboratories.a A level of
<14% best correlated with the gene-expression
definition of Luminal A based on the results in a
single reference laboratory. Similarly, the added
value of PgR in distinguishing between Luminal
A-like and Luminal B-like subtypes derives
from the work of Prat et al. which used a PgR cutpoint of 20% to best correspond to Luminal A
subtype Quality assurance programmes are
essential for laboratories reporting these results.
Luminal B-like disease comprises those luminal
cases which lack the characteristics noted above
for Luminal A-like disease. Thus, either a high
Ki-67a value or a low PgR value (see above) may
be used to distinguish between Luminal A-like
and Luminal B-like (HER2 negative).
33
ER positive
HER2 over-expressed
or amplified
Any Ki-67
Any PgR
Erb-B2
overexpression
Basal-like
a: A majority of the Panel voted that a threshold of 20% was indicative of high Ki-67 status.
Others, concerned about the high degree of inter-laboratory variation in Ki-67 measurement and
the possibility for undertreatment of patients with luminal disease who might benefit from
chemotherapy, would use a lower (local laboratory specific) cut-point to define Ki-67 high or use
multi-gene-expression assay results, if available.
b: This factor was added during Panel deliberations after circulation of the first draft of the
manuscript, to reflect a strong minority view. Although neither the 21-gene RS nor the 70-gene
signature was designed to define intrinsic subtypes, a concordance study noted that over 90% of
cases with a low RS and almost 80% of those with a 70-gene low-risk signature were classified as
Luminal A.
Tabel 2. Rekomendasi Terapi Sistemik Kanker Payudara. 44
Subtype
Type of therapy
Notes on therapy
Luminal A-like
Endocrine therapy is
Cytotoxics may be added in selected patients.
the most critical
Relative indications for the addition of
intervention and is often cytotoxics accepted by a majority of the Panel
included:
used alone.
(i) high 21-gene RS (i.e. >25), if available;
(ii) 70-gene high risk status, if available;
(iii) grade 3 disease;
(iv) involvement of four or more lymph nodes
(a minority required only one node).
The Panel was almost equally divided as to
whether young age (<35 years) per se was an
indication to add cytotoxics.
Studies suggest a wide geographical
divergence in the threshold
indications for the inclusion of cytotoxics for
the treatment of
patients with luminal disease.
Luminal B-like
(HER2 negative)
Luminal B-like
(HER2 positive)
34
HER2 positive
(non-luminal)
Triple negative
(ductal)
Special histological
types :
A.
Endocrine
Endocrine therapy
responsive
B.
Endocrine
non-responsive
Cytotoxics
35
resiko tambahan. Para panelis dan tim pakar jerman setuju bahwa radiasi
adjuvan terhadap area nodus harus bukanlah sebagai respon terhadap
kemoterapi adjuvan baru (NACT), dan dengan demikian pemberian radiasi
neo adjuvan tidak otomatis diindikasikan. Sebagian besar panelis juga tidak
setuju dengan radioterapi terhadap limfatik periclavicular atau nodus mamaria
interna ipsilateral pada kasus-kasus dimana radiasi nodus diindikasikan.
36
BAB 3
KESIMPULAN
Beberapa dekade terakhir, perkembangan teknologi menunjukkan hasil yang
bermakna pada bidang baru, dengan terciptanya suatu omics. Aplikasi teknikteknik terbaru pada penggunaan profil DNA, RNA, dan protein pada kanker
payudara, diambil dari pasien sendiri, meningkatkan pengetahuan klinisi terhadap
pemahaman mengenai kanker payudara. Meski demikian, masih banyak
kesenjangan dalam bidang ilmu pengetahuan yang membawa para ahli untuk terus
melakukan studi-studi lanjutan klinis yang terkait.
Masalah utama yang diangkat pada konferensi St Gallen ialah kesenjangan
yang tinggi antara ilmu yang secara teori terbukti bermakna pada pasien dan
aplikasi klinis sehari-hari. Hal ini ditekankan dengan tegas oleh Dr Angelo Di Leo
saat diskusi panel konsensus dan menjadi kekhawatiran tersendiri selama
pertemuan ini berlangsung. Apakah kita benar-benar dapat mempraktikkan data
omics yang besar tersebut dalam praktik klinik sehari-hari? Hal ini menjadi
perhatian bagi seluruh ahli onkologi. Angelo Di Leo mendiskusikan hal ini terkait
dengan tes genomik untuk menentukan prognosis, namun masalah ini meluas dan
masalah umum yang muncul adalah access to innovation for patients with breast
cancer: how to speed it up?
Keterbatasan yang sama, terkait dengan praktik klinik sehari-hari, ialah
harga obat-obatan yang mahal untuk terapi pasien kanker payudara (terapi ganda
pada pasien kanker payudara tipe Her-2 positif). Para ahli mempercayai bahwa hal
ini merupakan masalah utama dalam bidang politik: bagaimana cara untuk
menciptakan akses bagi masyarakat, sehingga kesenjangan antara hasil penelitian
klinis dan aplikasi dalam praktik sehari-hari dapat diatasi?
Pada sebagian besar negara-negara Eropa, banyak terapi inovatif atau
pemeriksaan diagnostik yang belum disetujui. Para ahli perlu mencari cara baru
untuk mencapai inovasi tersebut sehingga hasil studi penelitian dapat
diaplikasikan. Solusi terbaik untuk mengembangkan hal ini di masa mendatang
ialah dengan melakukan pendekatan melalui sifat-sifat biologi suatu sel, karena
terapi-terapi konvensional pada banyak kasus sudah tidak dapat dimaksimalkan
37
lagi. Wacana yang menyebutkan beberapa obat yang lebih non-toksik, spesifik
target, serta lebih mahal dibandingkan obat yang selama ini digunakan
menyebabkan terbentuknya kerja sama antara peneliti serta klinis, industri farmasi,
sales obat-obatan, pasien serta keluarganya. Pengembangan terapi ini difokuskan
untuk memenuhi kebutuhan klinis dari penderita kanker payudara.
Prioritas lain yang cukup mendesak bagi pasien kanker payudara ialah
peningkatan akses terhadap pengobatan terbaik namun dapat dijangkau oleh pasien
di seluruh negara. Hubungan antara kualitas pengobatan dan aktivitas penelitian
sangat bergantung pada sumber daya suatu negara serta prioritas suatu pelayanan
kesehatan untuk mendukung pengembangan pengobatan para pasien kanker
payudara.
Masalah lain terkait dengan rancangan negara ialah peningkatan tata laksana
untuk pasien kanker dengan tipe yang jarang ditemukan dan heterogen, diikuti
dengan peningkatan obat-obatan yang spesifik untuk populasi tersebut. Hal ini
menyebabkan meningkatnya kebutuhan pusat spesialisasi serta alur rujukan yang
lebih baik untuk melakukan rencana pengobatan, serta peningkatan koneksi (baik
nasional maupun mancanegara) pada program pelayanan kesehatan. Untuk meraih
inovasi pada pasien kanker payudara, para ahli perlu membawa orang-orang yang
penting dalam melakukan penelitian mengenai kanker payudara untuk merancang
strategi pada skala internasional. Oleh karena itu, koordinasi, kolaborasi, serta
usaha bersama diperlukan untuk meningkatkan akses yang terjangkau, serta
pelayanan yang terbaik pada setiap pasien kanker payudara di seluruh dunia.
38
DAFTAR PUSTAKA
1. Mortality Country Fact Sheets 2006. [cited on 13 Januari 2015, 04.05 pm]. Available
at http://www.who.int/whosis/mort.
2. Untch M, Gerber B, Harbeck N, Jackisch C, Marschner N, et al. 13th St. Gallen
International Breast Cancer Conference 2013: Primary Therapy of Early Breast
Cancer Evidence, Controversies, Consensus-Opinion of a German Team of Experts
(Zurich 2013). Breast Care 2013;8:221-9.
3. Curigliano G, Criscitiello C, Andre F, Coleoni M, Leo AD. Highlights from the 13 th
St Gallen International Breast Cancer Conference 2013. Access to innovation for
patients with breast cancer: how to speed it up?. Ecancer 2013;7:299.
4. Euler U, Tulusan AH: An attempt to identify biological markers predicting response
to primary chemotherapy with epirubicin/cyclophosphamid in locally advanced breast
cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 21:888.
5. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell
2011;144:646-76.
6. Sabiston, David C., et al Sabiston Textbook of Surgery: The Biological of Modern
Surgical Practice.. edisi ke-16. W.B. Saunders Company,2001.
7. Lippman ME. Breast cancer. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E,
Hauster SL, Jameson JL, editors. Harrisons principles of internal medicine. 16 th ed.
New York: McGraw-Hill Companies, 2003.
8. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al. American Society of Clinical Oncology 2007
update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin
Oncol 2007; 25(33):5287312.
9. Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, Allred DC. Estrogen receptor status by
immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response
to adjuvan endocrine therapy in breast cancer. Journal of Clinical Oncology 2009;
17(5):147481.
10. Goldhirch A, Ingle JN, Gelber RD, et al. Thresholds for therapies: highlights of the St
Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer
2009. Annal Oncol 2009; 20:1319-29.
11. Eisenberg ALA, Koifman S. Cancer de mama: marcadores tumorais. Revista
Brasileira De Cancerologia 2001; 47:11.
39
12. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG. Human breast cancer: correlation of relapse and
survival
with
amplification
of
the
HER-2/neu
oncogene.
Science
1987;
235(4785):17782.
13. Citri A, Skaria KB, Yarden Y. The deaf and the dumb: the biology of ErbB-2 and
ErbB-3. Experimental Cell Research 2003; 284(1):5465.
14. Cadoo KA, Traina TA, King TA. Advances in molecular and clinical subtyping of
breast cancer and their implications for therapy. Surgical Oncology Clinics of North
America 2013; 22:823.
15. llred DC, Clark GM, Elledge R, et al. Association of p53 protein expression with
tumor cell proliferation rate and clinical outcome in node-negative breast cancer.
Journal of the National Cancer Institute 1993; 85(3):2006
16. Elledge RM, Clark GM, Fuqua SAW, et al. p53 protein accumulation detected by
five different antibodies: relationship to prognosis and heat shock protein 70 in breast
cancer. Cancer Research 1994; 54(14):37527.
17. Welcsh PL, Owens KL, King MC. Insights into the functions of BRCA1 and
BRCA2. Trends in Genetics 2000; 16(2):6974.
18. Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2.
Cell 2002; 108(2):17182.
19. Shapira I, Gralla RJ, Akerman M, et al. Does maternal Or paternal inheritance of
BRCA Mutation Affect the Age of Cancer Diagnosis?. In: Meeting ASCOA. Texas;
2011.
20. Harper-Wynne C, Ross G, Sacks N, et al: Effects of the aromatase inhibitor letrozole
on normal breast epithelial cell proliferation nd metabolic indices in postmenopausal
women: A pilot study for breast cancer prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2002; 11:614-21.
21. Clarke RB, Howell A, Potten CS, et al: Dissociation between steroid receptor
expression and cell proliferation in the human breast. Cancer Res 1997; 57:4987-91.
22. Euler U, Tulusan AH: An attempt to identify biological markers predicting response
to primary chemotherapy with epirubicin/cyclophosphamid in locally advanced breast
cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 21:888.
23. Klonoff-Cohen HS, Schaffroth LB, Edelstein SL, et al. Breast cancer histology in
Caucasians, African Americans, Hispanics, Asians, and Pacific Islanders. Ethnicity
Health 1998; 3:18998.
40
24. Pegoraro RJ, Karnan V, Nirmul D, Joubet SM. Estrogen and progesterone receptors
in breast cancer among women of different racial groups. Cancer Res 1986; 46:2117
20.
25. Ostad SN, Parsa M. Breast Cancer from Molecular Point of View: Pathogenesis and
Biomarkers. In: Breast Cancer-Focusing Tumor Microenvironment, Stem cells and
Metastasis. Croatia, 2011.
26. Shen Q, Brown PH. Novel Agnets for the Prevention of Breast Cancer: Targeting
Transcription Factors and Signal Transcution Pathways. Journal of Mammary Gland
Biology and Neoplasia 2003;8(1):45-73.
27. Arnold A, Papanikolaou A. Cyclin D1 in Breast Cancer Pathogenesis. Journal of
Clinical Oncology 2005;23(18):4215-24.
28. Chappuis PO, Dieterich B, Sciretta V, Lohse C, Bonnefoi H, Remadi S, et al.
Functional evaluation of Plasmin formation in primary breast cancer. Journal of
Clinical Oncology 2001;19(10):2731-8.
29. Nomura T, katunuma N. Involvement of cathepsins in the invasion, metastasis and
proliferation of cancer cells. The Journal of Medical Investigation 2005;52:1-9.
30. Kang HJ, Kim SW, Kim HJ, Ahn SJ, Bae JY, et al. Polymorphisms in the estrogen
receptor-alpha gene and breast cancer risk. Cancer Letters 2002;178:175-80.
31. Eden JA. Human breast cancer stem cells and sex hormones a narrative review.
Menopause 2010;17(4):801-10.
32. Kowalski PJ, Rubin MA, Kleer CG. E-cadherin expression in primary carcinomas of
the breast and its distant metastases. Breast cancer research 2003;5(6):R217-R222.
33. Ree AH, Florenes VA, Berg JP, Maelandsmo GM, Nesland GM, Fodstad O. High
levels of messenger RNAs for tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1 and
TIMP-2) in primary breast carcinomas are associated with development of distant
metastases. Clinical Cancer Research 1997;3(9):1623-8.
34. Curigliano G, Criscitiello C, Andr F, Colleoni M, Di Leo A. Highlights from the
13th St Gallen International Breast Cancer Conference 2013. Access to innovation for
patients
with
breast
cancer:
how
to
speed
it
up?
The
Breast
Supplement.2013;22(Suppl 1):1-120.
35. Daemen A, Griffith OL, Heiser LM, Wang NJ, Enache OM, Sanborn Z, Pepin F,
Durinck S, Korkola J, Griffith M et. al. Modeling precision treatment of breast
cancer. Genome Biology. 2013;14:1-14.
41
36. Eccles SA, Aboagye EO, Ali S, Anderson AS, Armes J, Berditchevski F et. al.
Critical research gaps and translational priorities for the successful prevention and
treatment of breast cancer. Breast Cancer Research 2013, 15:1-37.
37. Michael SD. Nutrition and cancer: A review of the evidence for an anti-cancer Diet.
Nutrition Journal 2004, 3:19.
38. Perry N, Broeders M, Wolf C, Tomberg S, Holland R, Karsa L. European guidelines
for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Fourth editionsummary document. Annals of Oncology 2008;19:614-22.
39. Aebi S, Davidson T, Gruber G, Castiglione M. Primary breast cancer: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology
2010;21(6):v9-v14.
40. Early and locally advanced breast cancer: Diagnosis and Treatment. NICE clinical
guideline
80.
[cited
on
13
Januari
2015,
04.23
pm].
Available
at
guidance.nice.org.uk/cg80.
41. Doting M. Sentinel Lymph Node Biopsy in Breast Cancer and Melanoma. University
Medical Center Groningen, 2009.
42. Guiliano AE, et al. Axillary Dissection vs No Axillary Dissection in Women With
Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis. JAMA 2011;305:6.
43. Hamdi M, Frene BD. Pedicled Perfortor Flaps in Breast Reconstruction. Seminar
Plastic Surgery, 2006.
44. Goldhirsch, A.et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer:
highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of
Early Breast Cancer 2013. Annals of Oncology 24: 22062223, 2013
45. Suchon R, et al. Radiation Oncologist View on the Zurich Consensus. [cited on 12
Januari 2015, 03.15 pm]. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC3919487/.
42