JOURNAL READING

Anemia pada Kehamilan

Anemia In Pragnancy

Pembimbing :

dr. Sjafril Sanusi, Sp.OG

Disusun Oleh:

Hesti Triyuliani G4A017049

Anis Faradhina G4A017053
Rahmatika Gita Pratiwi G4A017057

SMF ILMU KEBIDANAN DAN KANDUNGAN

RSUD PROF. DR. MARGONO SOEKARJO
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
2018
 HALAMAN PENGESAHAN

Telah dipresentasikan dan disetujui Jurnal Reading dengan judul :

Anemia pada Kehamilan

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat mengikuti ujian

di Bagian Obstetri dan Ginekologi Program Profesi Dokter

di RSUD Prof. Dr. Margono Soekarjo Purwokerto

Disusun oleh:

Hesti Triyuliani G4A017049

Anis Faradhina G4A017053
Rahmatika Gita Pratiwi G4A017057

Purwokerto, 24 April 2018

Mengetahui,

Dokter Pembimbing,

dr. Sjafril Sanusi, Sp. OG

 Anemia pada Kehamilan

ABSTRAK

Anemia merupakan salah satu komplikasi yang paling sering ditemukan pada ibu
hamil. Perubahan fisiologis normal pada kehamilan dapat mempengaruhi kadar hemoglobin
(Hb), dan dapat menyebabkan penurunan konsentrasi Hb secara relatif atau absolut. Anemia
yang paling umum terjadi pada kehamilan adalah anemia defisiensi besi yaitu sekitar 75% dan
anemia megaloblastik defisiensi asam folat , dimana banyak dialami oleh wanita dengan diet
yang inadekuat dan tidak mengkonsumsi suplemen besi dan folat sebelum persalinan. Anemia
berat memiliki dampak yang buruk bagi ibu dan janinnya. Anemia dengan konsentrasi Hb <
6gr/dl berhubungan dengan hasil kehamilan yang buruk. Prematuritas, aborsi spontan, berat
badan lahir rendah, dan kematian janin adalah komplikasi dari anmia berat. Namun demikian,
defisiensi zat besi ringan sampai sedang memiliki efek yang tidak terlalu signifikan terhadap
kadar hemoglobin janin. Konsentrasi Hb 11 gr/dl pada akhir trimester pertama dan juga 10
g/dl pada trimester kedua dan ketiga disarankan sebagai batas minimal konsentrasi Hb. Dalam
keadaan defisiensi besi pasien harus diberikan suplemen besi dan dipantau untuk mengetahui
diagnosa anemia ironunresponsive.
 LATAR BELAKANG

Anemia merupakan salah satu komplikasi yang paling sering terjadi pada kehamilan.
Anemia berkaitan dengan penurunan kapasitas pengangkutan oksigen oleh darah dan ditandai
dengan penurunan konsentrasi hemoglobin. Telah diketahui bahwa pada kehamilan terjadi
peningkatan volume plasma darah relatif terhadap massa sel darah merah yang biasa disebut
“anemia fisiologis”.

Terdapat dua filosofis berbeda yang terkait dengan masalah ini. Pernyataan pertama
mengemukakan bahwa pencegahan anemia lebih baik dilakukan untuk mewaspadai kondisi
Hb yang terlalu rendah. Pada sudut pandang yang lain, “anemia fisiologis” sangat penting
untuk pertumbuhan janin normal dan perlu terus dipantau. Kontroversi ini tercermin dalam
rekomendasi dari organisasi kesehatan dunia pada konsentrasi hemoglobin (Hb) atau
hematokrit (Hct). Pada tahun 1965, komite ahli WHO menyarankan bahwa 10 mg/dl harus
diterima sebagai batas bawah dari penyesuaian fisiologis selama kehamilan. Kelompok ilmia
WHO lainnya merekomendasikan bahwa ketika nilai Hb lebih rendah dari 11 gr/dl harus
dilengkapi dengan diet dan suplemen zat besi

Pada kehamilan volume plasma meningkat pada sekitar 6 minggu kehamilan pada
wanita sehat. Peningkatan volume plasma yang lebih besar dari produksi sel darah merah
dapat menyebabkan penurunan konsentrasi Hb selama kehamilan. Pada beberapa penelitian
menunjukkan adanya korelasi positif antara berat bayi yang baru lahir dan peningkatan
volume plasma. Peningkatan volume plasma dan sel darah merah merupakan indikasi dari
pertumbuhan janin normal meskipun berbeda dengan peningkatan volume plasma, sel darah
merah meningkat lebih lambat. Peningkatan total volume plasma adalah sekitar 18% atau 250
ml per bulan.

ETIOLOGI ANEMIA PADA KEHAMILAN

Anemia yang paling umum terjadi pada kehamilan adalah anemia defisiensi besi dan
anemia defisiensi asam folat. Anemia tersebut lebih sering terjadi pada wanita dengan diet
yang tidak memadai dan tidak menerima suplemen besi dan folat sebelum persalinan.
Penyebab lain yang cukup jarang adalah anemia aplastik dan anemia hemolitik. Selain itu,
anemia seperti thalassemia dan penyakit sel sabit dapat berampak pada kesehatan ibu dan
janin. Sebagaimana yang dinyatakan diatas, penyebab anemia paling sering adalah defisiensi
nutrisi. Seringkali, defisiensi ini saling bertumpang tindih dan presentasi klinis dapat
dipersulit oleh infeksi penunjang, umumnya gizi buruk, atau gangguan herediter seperti
hemoglobinopathies. Namun, sumber-sumber mendasar dari anemia gizi termasuk tidak
cukup asupan, penyerapan yang tidak memadai, peningkatan kerugian, persyaratan diperluas,
dan pemanfaatan nutrisi hemopoietik yang tidak mencukupi. Sekitar 75% dari semua anemia
yang didiagnosis selama kehamilan adalah karena kekurangan zat besi. Kekurangan zat besi
yang signifikan menyebabkan hipokromik khas, mikrositik eritrosit pada apus darah tepi.
Penyebab lain anemia hipokromik, bahkan jarang, harus dipertimbangkan, termasuk
hemoglobinopathies, proses inflamasi, toksisitas kimia, keganasan, dan anemia responsif
piridoksin.

Anemia gizi lebiha banyak terjadi pada negara berkembang dibanding negara maju.
Wanita hamil serta wanita dan anak-anak yang mengalami menstruasi merupakan segmen
populasi di negara-negara dunia ketiga — dan bahkan di Amerika Serikat dan Eropa — yang
dipengaruhi oleh kekurangan nutrisi, kadang-kadang disertai dengan anemia jujur.
Kesimpulannya, anemia yang didapat selama kehamilan sangat penting, mengingat
kekurangan nutrisi dan nutrisi yang tidak adekuat memiliki dampak buruk pada hasil
kehamilan, tanpa termasuk jenis anemia lainnya yang kurang umum.

EFEK ANEMIA TERHADAP IBU

Anemia berat memiliki efek buruk pada ibu dan janin. Komplikasi maternal mayor
yang terkait langsung dengan anemia tidak umum pada wanita dengan tingkat hemoglobin
lebih dari 6 gr / dl. Namun, kadar Hb yang lebih rendah dapat menyebabkan morbiditas yang
signifikan pada wanita hamil, seperti infeksi, peningkatan rawat inap di rumah sakit, dan
masalah kesehatan umum lainnya. Gejala dan tanda mungkin menyertai keadaan klinis ini, ke
tingkat yang bervariasi, yang paling umum dari ini adalah sakit kepala, kelelahan, kelesuan,
paresthesia, dan tanda-tanda klinis takikardia, takipnea, pucat, glositis, dan cheilitis.

Dalam kasus yang lebih parah, terutama pada wanita hamil dengan kadar hemoglobin
kurang dari 6 gr / dl, masalah yang mengancam jiwa yang signifikan sekunder akibat gagal
jantung kongestif output tinggi dan penurunan oksigenasi jaringan, termasuk otot jantung
mungkin ditemui. Kondisi seperti itu jarang terjadi sebagai akibat dari anemia defisiensi
nutrisi, setidaknya di negara maju atau ketika wanita hamil menerima suplementasi zat besi.
Namun, anemia defisiensi besi berat atau anemia methemoragik dapat terjadi akibat
komplikasi kehamilan, seperti plasenta previa atau plasenta abruptio, persalinan operatif dan
perdarahan postpartum. Kondisi ini jika tidak diobati dengan suplementasi zat besi atau
transfusi darah dapat menyebabkan komplikasi berat.

EFEK ANEMIA PADA FETUS

Ada banyak indikasi yang menyatakan bahwa anemia ibu yang parah pada kehamilan
dikaitkan dengan hasil kehamilan yang buruk dan bahwa penyebab asosiasi ini belum
dijelaskan. Beberapa laporan dalam literatur mengaitkan penurunan kadar hemoglobin dengan
prematuritas, aborsi spontan, berat lahir rendah, dan fetal deaths. Beberapa penulis percaya
bahwa bahkan pengurangan ringan dalam kadar Hb (8–11 gr / dl) dapat menghasilkan
predisposisi untuk kondisi ini; Sebaliknya, penulis lain mendukung hubungan langsung antara
anemia dan gawat janin hanya ketika kadar Hb ibu kurang dari 6 gr / dl. Penting untuk
mengetahui apa pengaruh status zat besi ibu terhadap status zat besi pada janin. Pendapat yang
bertentangan menyatakan pada penelitian sebelumnya menemukan bahwa kadar besi ibu
sedikit memberi efek pada neonatus saat lahir. Di sisi lain, penelitian kadar serum darah
plasenta menunjukkan hubungan langsung antara kadar besi ibu dan janin. Selain itu, ketika
serum feritin digunakan sebagai indikator status zat besi, ditemukan bahwa bayi yang lahir
dari ibu yang tidak mengonsumsi suplemen zat besi selama kehamilan telah mengurangi
simpanan zat besi saat lahir. Kebanyakan penulis setuju bahwa hanya anemia berat yang
mungkin terjadi memiliki efek samping langsung pada janin dan neonatus dan bahwa
defisiensi besi ibu ringan sampai sedang tidak nampak menyebabkan efek yang signifikan
pada konsentrasi hemoglobin janin. Beberapa laporan yang menghubungkan anemia selama
kehamilan dengan bayi prematur dan bayi berat lahir rendah, menunjukkan hubungan
langsung antara berat badan lahir rendah dan tingkat Hb ibu yang rendah.

Dalam penelitian epidemiologi besar, itu menunjukkan bahwa risiko persalinan

prematur meningkat sebesar 20% pada kehamilan dengan tingkat Hb antara 10 dan 11 gr / dl
dan sebesar 60% pada kehamilan dengan tingkat Hb antara 9 dan 10 gr / dl. Di bawah 9 gr /
dl, risikonya lebih dari dua kali lipat, tiga kali lipat, dan seterusnya untuk setiap musim gugur
1 gr / dl. Dalam penelitian yang sama, tidak ada korelasi yang ditemukan antara kadar Hb ibu
dan retardasi pertumbuhan. Dalam penelitian epidemiologi besar lainnya, kematian perinatal
ditemukan menjadi tiga kali lipat ketika tingkat Hb ibu turun di bawah 8 gr / dl dibandingkan
dengan kadar Hb di atas 11 gr / dl. Selain itu, Garn et al. menunjukkan hubungan antara ibu
rendah kadar Hb dan hasil kehamilan yang buruk seperti prematuritas, berat lahir rendah,
kematian janin, dan kelainan medis lainnya dengan meningkatnya tingkat komplikasi ketika
ada konsentrasi Hb ibu yang lebih rendah. Namun demikian, semua laporan ini adalah
indikasi kuat dari efek buruk dari anemia ibu pada pertumbuhan janin dan hasil kehamilan.
penting untuk menekankan bahwa kadar Hb ibu yang rendah sering dikaitkan dengan kondisi
patologis lainnya, sehingga sulit untuk memastikan apakah anemia ibu yang menjadi
penyebab atau bahkan berkontribusi langsung terhadap peningkatan mortalitas dan tingkat
morbiditas. Dengan kata lain, kadar Hb rendah sering merupakan fenomena sekunder yang
disebabkan oleh infeksi sebelumnya atau penyakit kronis yang pada gilirannya dapat
menyebabkan komplikasi parah selama kehamilan yang pada dasarnya tidak bergantung pada
profil hematologi wanita hamil.

NILAI NORMAL DAN BATAS BAWAH KADAR HEMOGLOBIN PADA IBU

HAMIL

Ada pandangan yang bertentangan pada konsentrasi Hb yang optimal selama

kehamilan. Salah satu alasan untuk ini adalah bahwa keadaan hematologi ibu yang hamil
sebelumnya jarang diketahui dan untuk sebagian besar, menentukan reaksi hematologi selama
kehamilan. Dengan demikian, satu parameter penting adalah pengetahuan tentang variasi Hb
normal tidak hamil. Hal lain adalah penggunaan ± 2 SD sebagai batas untuk variasi kadar Hb
selama kehamilan. Akhirnya, yang terbaik adalah mempertimbang kenapa yang diketahui
tentang perubahan fisiologis dalam volume plasma dan massa sel darah merah selama
kehamilan yang menyebabkan anemia fisiologis.

Faktor individu dapat mempengaruhi volume plasma dari konsisten tinggi ke rata-rata
atau rendah. Dua pertiga atau lebih wanita sehat usia reproduksi di beberapa Negara telah
ditemukan memiliki cadanganbesi yang kurang atau tidak ada.Situasi ini mungkin tidak
memiliki konsekuensi dalam keadaan tidak hamil tetapi selama kehamilan wanita tersebut
berada pada risiko anemia. Dalam satu penelitian pada 25 wanita muda, sehat, tidak hamil
memiliki nilai-nilai berikut: Hb: 12,3 ± 0,9 gr / dl (kisaran, 11,4-14,3 gr / dl); Hct: 38% ± 3
(kisaran: 34–45%). Namun, penting untuk bertanya, berapa tingkat Hb optimal (atau normal)
untuk wanita hamil dan apa batas bawah variasi normal? Ini adalah masalah yang sangat sulit
di mana ada banyak pandangan yang saling bertentangan dan perbedaan yang kuat. Namun
demikian, ada kesepakatan yang cukup baik di antara beberapa peneliti bahwa batas bawah
variasi fisiologis normal kadar Hb adalah sekitar 10 gr / dl. Nilai terendah ini terjadi dalam
minggu 25 dan 26 dengan nilaiHb rata-rata 11,4 gr / dl, membuat batas bawah (±2SD) 9,8
gr/dl, angkanya sangat dekat dengan batas bawah 10 gr/dl dan 10,4 gr/ dl dari dua laporan
lainnya. Pada trimester kehamilanlainnya ,kadarHb 11 gr / dl pada akhir trimester pertama dan
10 gr / dl pada trimester ketiga disarankan sebagai batas bawah untuk konsentrasi Hb.

Koller dkk. meneliti kadar Hb optimal pada ibu hamil yang mendapat suplemen besi
dan membuat diagram berdasarkan hasil kehamilan tanpa komplikasi yang menghasilkan
neonatus yang sehat dan normal. Populasi yang hamil ini secara rutin menggunakan
suplementasi besi 100-200 mg Fe per hari (kedua dosis memiliki sekita refek yang sama pada
tingkat Hb). Menurut hasil penelitian ini, menyatakan bahwa suplemen memiliki pengaruh
yang sangat kecil padatingkat Hb sebelum usia kehamilan ke 25 minggu, meskipun sejak saat
itu, tingkat ini meningkat secara bertahap dibandingkan dengan perempuanyang tidak
diwajibkan. Penulis lain mendukung bahwa perbedaan pada jangka waktua ntara kadar Hb
padawanita hamil dengan atau tanpa suplementasi besi akan menjadi sekitar 1 gr / dl. Sekitar
3% wanita hamil memiliki kadar Hb di bawah batas bawah 10 gr / dl pada trimester kedua,
sedangkan angka yang sesuai pada trimester ketiga adalah 1%.

Penurunan konsentrasi Hb berkorelasi positif dengan kehamilan sebelumnya. Hal ini

dapat dijelaskan dengan mempertimbangkan bahwa nilai yang rendah ini benar-benar
merupakan anemia defisiensi besi yang bereaksi cepat terhadap suplementasi zat besi dengan
produksi hemoglobin, sehingga mencegah penurunan lebih lanjut dalam konsentrasi Hb.
Sangat luar biasa bahwa "resistensi" ini untuk penurunan lebih lanjut dalam tingkat Hb juga
muncul pada wanita hamil tanpa suplementasi zat besi. Ini dapat mewakili “adaptasi”
fisiologis pada kehamilan untuk menjaga konsentrasi Hb pada tingkat yang cukup untuk
perfusi plasenta. Penjelasan lainnya adalah bahwa wanita dengan tingkat Hb kehamilan
rendah mungkin memiliki volume plasma yang lebih besar daripada wanita dengan kadar Hb
yang lebih tinggi, dan sebagai akibatnya mereka tidak mengalami ekspansi plasma yang
muncul pada tahap awal kehamilan.

TYPE ANEMIA

Anemia Defisiensi Besi

Mayoritas semua anemia yang didiagnosis selama kehamilan ditandai sebagai anemia
desfisiensi besi. Diperkirakan bahwa sekitar 80% wanita hamil yang tidak menggunakan
suplementasi zat besi memiliki konsentrasi hemoglobin kurang dari 11 gr / dl. Peningkatan
kebutuhan janin untuk zat besi serta sejumlah faktor lain merupakan profil defisiensi zat besi.
wanita hamil dan kebutuhan suplementasi. Faktor-faktor yang berkontribusi pada keadaan
tersebut termasuk penyerapan zat besi yang buruk selama kehamilan, kehamilan ganda atau
kehamilan berurutan kurang dari dua tahun, kehamilan remaja, dan kehilangan darah kronis
yang terkait, serta penurunan jumlah total besi tubuh sebelum kehamilan. Gejala klinis yang
paling umum dari anemia defisiensi besi adalah kelesuan dan kelelahan, meskipun mereka
juga terlihat pada kehamilan normal. Gejala lain adalah sakit kepala, paresthesia, rasa terbakar
lidah, dan pica, yang menelan zat-zat tanpa nilai makanan dan muncul dalam kasus anemia
yang parah setelah minggu kedua puluh kehamilan. Glositis, pucat, dan peradangan pada bibir
(cheilitis) adalah tanda-tanda klinis defisiensi besi, sedangkan koilonychia dan paku “sendok”
adalah temuan yang kurang umum. Dalam kasus anemia berat, perdarahan retina,
konjungtivitis, takipnea atau takikardia, dan splenomegali dapat disajikan. Namun demikian,
tanda-tanda ini jarang terlihat di negara maju karena tingkat Hb kelangkaan 5 atau 6 gr / dl.
Beberapa penulis mendukung korelasi anemia defisiensi besi dengan defek pada imunitas
seluler dan menurunnya pertahanan terhadap bakteri oleh sel darah putih, tetapi tidak jelas
apakah depresi kekebalan ini terkait dengan anemia, predisposisi seseorang terhadap infeksi.

Evaluasi laboratorium anemia defisiensi besi cukup sulit karena hidremia fisiologis
kehamilan dan perubahan selanjutnya dalam nilai parameter hematologi utama. Selain itu,
diagnosis banding harus dilakukan antara anemia mikrositik hipokromik defisiensi besi dan
anemi hipokromik lainnya seperti hemoglobinopathies atau anemia yang disebabkan oleh
bahan kimia atau proses inflamasi atau keganasan. Dalam kondisi ini rata-rata volume
corpuscular (MCV) sering menurun, meskipun itu adalah aturan dalam anemia defisiensi besi.
Peningkatan yang diharapkan dalam massa sel darah merah setelah minggu ke-20 kehamilan
tidak akan diamati jika cadangan besi habis. Tingkat serum besi menurun seiring dengan
kemajuan kehamilan untuk alasan yang disajikan di atas. Nilai <30 g / dl biasanya diagnostik
defisiensi besi, tetapi indikator terbaik untuk ini adalah pengukuran serum ferritin (nilai
normal pada kehamilan: 55–70 µg / l). Selain itu, indikasi yang cukup baik adalah saturasi
transferin, yang dalam defisiensi besi adalah <15%. Beberapa penulis mempertimbangkan
unsaturated iron-binding capacity (UIBC) sebagai penanda penting dari defisiensi besi, ketika
dibutuhkan nilai> 400 µg / dl.35 Indikator jaringan paling awal dari keadaan defisiensi besi
adalah penurunan penyimpanan besi di sumsum tulang.
 Terapi Anemia DefisiensiBesidanSuplementasi Besi

Dalam keadaan defisiensi besi bagaimana pun, suplementasi zat besi harus diberikan,
dan sebagai tindak lanjut diindikasikan untuk mendiagnosa anemia yang tidak responsif.
Retikulositosis biasanya diamati 10 hari setelah inisiasi terapi besi.Peningkatan permintaan
untuk zat besi dan hemodilusi selama kehamilan dapat menutupi respons terhadap
suplementasi zat besi. Sudah jelas bahwa penyebab anemia lainnya telah dikecualikan. Dalam
kasus ini suplementasi zat besi harus terus berlanjut selama kehamilan, dan dapat dilakukan
dengan berbagai agen. Olahan oral yang mengandung garam unsure adalah yang paling umum
digunakan, sedangkan senyawa sulfat ferrous adalah yang paling mahal dan telah terbukti
berkhasiat untuk suplementasi zat besi. Suplemen diberikan sebanyak tiga atau empat kali
sehari dengan dosis 30–60 mg untuk dosis konservatif hingga 200–300 mg per hari dalam
keadaan defisiensi besi. Mual, muntah, diare, dan sembelit adalah efek samping yang paling
umum dari konsumsi zat besi oral. Kapsul pelepas berkelanjutan, senyawa besi yang perlahan
diserap, dan sirup dapat mengurangi beberapa intoleransi danmeningkatkan kepatuhan pasien.

Pasien dengan anemia defisiensi besi berat yang tidak dapat mentoleransi pemberian
oral atau yang menunjukkan ketidak patuhan dengan pemberian oral besi, dapat diobati
denganintramuskular (i.m.) atau intravena (i.v.) administrasi. Selain itu, terapi parenteral lebih
disukai ketika pengisian ulang besi yang cepat diperlukan. Namun, respon hematologi i.m.
atau i.v. rute terapi tidak lebih cepat daripada respon terhadap besi oral, dan efeksamping
termasuk anafilaksis fatal dapatdiamati Karen areaksi segera atau tertunda dextran besi. Lebih
mungkin untuk muncul ketika besi dan parenteral oral diberikan secarabersamaan; oleh karena
itu, kombinasi ini tidak diindikasikan. Dosis uji sangatdianjurkan sebelum pemberian
parenteral pertama. Formula untuk dosis zat besi yang diperlukan untuk mengembalikan
hemoglobin adalah sebagai berikut :

besiunsur (mg) = 0,3 × berat (lbs) × 100

Defisiensi Asam Folat

Kekurangan asam folat menyebabkan jenis anemia megaloblastik yang merupakan

kejadian kedua sebagai penyebab anemia defisiensi gizi kehamilan setelah anemia defisiensi
besi. Folat dan terutama turunan formil FH4 diperlukan untuk sintesis DNA dan produksi
asam amino yang tepat. Tingkat asam folat yang tidak mencukupi dapat menyebabkan
manifestasi yang tercatat pada anemia megaloblastik. Asam folat harus disediakan dalam
makanan, sumber-sumber umum adalah sayuran hijau, buah-buahan (lemon, melon), dan
daging (hati, ginjal). Penyerapan terjadi di jejunum proksimal. Etiologi defisiensi asam folat
bervariasi dan asupan menurun dikaitkan dengan nutrisi yang buruk dan gangguan penyerapan
serta peningkatan kebutuhan asam folat yang terlihat pada kehamilan karena meningkatnya
tuntutan pertumbuhan janin dan erythropoiesis ibu. Selain itu, kadar estrogen dan progesteron
yang lebih tinggi selama kehamilan tampaknya memiliki efek penghambatan pada penyerapan
folat. Gejala defisiensi asam folat adalah anemia umum ditambah kekasaran kulit dan glositis.
Prekursor eritrosit secara morfologis lebih besar ("makrositik"), dan penampakan
nukleotlasma yang abnormal serta temuan normokromik dan makrositik adalah kriteria
diagnostik untuk anemia megaloblastik. MCH dan MCHC biasanya normal, sedangkan MCV
besar membantu dalam membedakan anemia ini dari perubahan fisiologis kehamilan atau
anemia defisiensi besi. Untuk MCV, adanya peningkatan serum besi dan saturasi transferin
juga membantu. Neutropenia dan trombositopenia adalah hasil dari maturasi abnormal pada
granulosit dan trombosit. Kadar serum rendah (<3 g / l) dapat terjadi pada awal defisiensi
asam folat.

Kebutuhan harian dalam keadaan tidak hamil setidaknya 0,4 mg. Dalam kehamilan
atau peningkatan keadaan pertumbuhan, seperti selama masa bayi dan remaja, bagaimanapun,
persyaratan meningkat menjadi 0,8-1,0 mg.Ada kemungkinan bahwa kehamilan ganda atau
interval pendek antara kehamilan meningkatkan kebutuhan folat lebih lanjut. Telah dilaporkan
bahwa defisiensi folat mempengaruhi sekitar 60 hingga 95% wanita yang tidak diobati pada
term. Namun, anemia megaloblastik yang benar karena kekurangan asam folat jarang terjadi,
meskipun perubahan megaloblastik yang dihasilkan oleh keadaan ini tidak jarang terjadi.
Setengah dari wanita hamil dengan jenis anemia ini hadir sebelum persalinan dengan kasus
yang tersisa yang terdeteksi pada nifas. Mayoritas defisiensi asam folat selama kehamilan
muncul pada trimester ketiga Defisiensi asam folat yang parah pada hewan percobaan telah
dikaitkan dengan peningkatan kemunculan kelainan kehamilan seperti prematuritas, kematian
janin, hipertensi, abrupsi plasenta, atau malformasi janin. Hubungan langsung hasil ini dengan
defisiensi besi pada manusia belum terbukti. Janin tampaknya memiliki kemampuan untuk
mempertahankan kadar hemoglobin dan folat yang stabil bahkan dalam kasus-kasus anemia
defisiensi folat maternal..Ada kemungkinan bahwa janin dapat menyerap asam folat dari
sirkulasi ibu bahkan dalam kondisi defisitnya. Dengan demikian, bayi dalam kasus seperti itu
tidak anemia dan tidak terpengaruh. Namun, telah ditemukan bahwa anemia megaloblastik
pada kehamilan dapat disertai dengan volume darah yang lebih kecil dan mungkin terkait
dengan retardasi pertumbuhan janin dalam beberapa kasus. Di sisi lain, ketika tidak ada tanda-
tanda anemia, efek defisiensi asam folat kontroversial atau tidak jelas. Namun demikian,
mayoritas dokter menganggap suplemen folat berguna, terutama bagi mereka yang berisiko
mengalami defisiensi. Asupan 0,5 mg hingga 1 mg dua atau tiga kali sehari secara oral
umumnya cukup. Tanggapan terhadap terapi dalam 48-72 jam dapat diharapkan sebagai
peningkatan retikulosit dan trombosit. Respons neutrofilik dapat diamati dalam 2 minggu. Jika
kadar serum besi rendah, keberadaan anemia defisiensi besi secara bersamaan adalah
mungkin. Dalam kasus ini kadar serum besi dapat meningkat dan eritropoiesis tidak akan
efisien.

Anemia Defisiensi Lain pada Kehamilan

Nutrisi, elemen, vitamin, dan protein diperlukan untuk pertumbuhan dan pemeliharaan
berbagai fungsi tubuh, terutama untuk fungsi sistem hematologi ibu, janin, dan bayi baru lahir.
Mereka sangat penting dalam memfasilitasi metabolisme asam amino, karbohidrat, dan lemak
dan karena itu terlibat dalam anemi. Kebutuhan nutrisi yang meningkat selama kehamilan
biasanya menghasilkan asupan makanan yang tidak memadai.Kekurangan beberapa mineral
lain mungkin menyebabkan beberapa kasus anemia dalam kasus yang jarang terjadi.
Kekurangan fosfor berat dapat menyebabkan anemia hemolitik karena penipisan adenosin
trifosfat dalam sel darah merah dengan fraktur osmotik berikutnya Defisiensi seng telah
ditemukan pada pasien dengan anemia sel sabit dan thalassemia. Namun, tidak ada bukti
bahwa kekurangan ini menyebabkan memburuknya anemia.

Kekurangan asam folat merupakan jenis anemia megaloblastikDefisiensi vitamin B12

secara klinis penting karena perannya dalam metabolisme folat melalui produksi FH4 aktif.
Ketika tingkat serum B12 mengalami depresi selama kehamilan, dapat menyebabkan jenis
anemia megaloblastik pada 98% anemia megaloblastik pada kehamilan Anemia terkait
vitamin B kompleks lainnya hampir tidak pernah terlihat pada kehamilan. Meskipun jarang,
kekurangan vitamin B6 (piridoksin) dicatat selama kehamilan dengan penurunan hingga
sekitar 75% dari tingkat normal. Anemia mikrositik hipokromik telah dilaporkan.
 Anemia tipe-hipokromik lainnya telah ditemukan pada 80% wanita hamil dengan
defisiensi asam askorbat (vitamin C) (scurvy).Interaksi asam askorbat dan metabolisme besi
dianggap sebagai alasan etiologi untuk anemia ini. Pola campuran anemi telah dikaitkan
dengan defisiensi protein pada kehamilan. Meningkatnya kebutuhan ibu dan tuntutan janin
meningkatkan kebutuhan protein sekitar 45 g dalam keadaan tidak hamil. Kekurangan protein
tidak jarang di sebagian besar dunia, dan anemia yang terkait dengan kwashiorkor adalah
anemia normokromik dan hormositik karakteristik yang berhubungan dengan penurunan
eritropoiesis dan kekurangan asupan zat besi. Berbagai macam anemia berhubungan dengan
konsumsi alkohol kronis. Alkohol menurunkan kadar folat melalui efek langsung pada
metabolisme folat, dan asupan makanan yang buruk menyebabkan kekurangan gizi umum
terjadi pada wanita hamil ini. Oleh karena itu anemia terkait alkohol dapat hadir dengan sel-
sel merah mikrositik atau sel normokromik dan makrositik, dengan peningkatan jumlah cincin
sideroblas.

HEMOGLOBIN TINGGI PADA IBU DAN JANIN

Tingkat Hb yang lebih tinggi secara signifikan telah ditemukan pada kehamilan
dengan retardasi pertumbuhan janin dan distres perinatal. Sejumlah laporan penting juga telah
menunjukkan korelasi antara tingkat Hb ibu yang tinggi pada trimester pertama dan kedua
dengan komplikasi kehamilan termasuk berat lahir rendah, kelahiran prematur, hipertensi
yang diinduksi kehamilan, dan kematian intrauterus penyebab yang tidak diketahui. Murphy
et al. menunjukkan bahwa frekuensi hipertensi pada primipara berkisar dari 7% dengan nilai
Hb di bawah 10,5 gr / dl hingga 42% dengan konsentrasi Hb lebih dari 14,5 gr / dl. Garn et al.
menemukan bahwa kematian janin 2,6 kali lebih sering dengan kadar Hb ibu sekitar 14 gr / dl
dibandingkan ketika sekitar 8 gr / dl. Kegagalan ini mungkin disebabkan oleh implantasi yang
salah atau karena endownment genetik yang tidak memadai. Selain itu, sejumlah penelitian
telah menunjukkan bahwa kadar Hb ibu yang abnormal tinggi mungkin mengganggu sirkulasi
uteroplasenta dengan meningkatkan viskositas whole-blood. Telah diketahui bahwa
komponen utama dari viskositas whole-blood adalah konsentrasi Hb / Ht. Garn et al.
menemukan bahwa nilai Hb dari 11 gr / dl (Ht 34) untuk kulit hitam dan Hb 12 gr / dl (Ht 36)
untuk kulit putih adalah nilai optimal untuk wanita hamil, sedangkan nilai Hb 13 gr / dl (Ht
41) adalah bagian atas nilai perbatasan untuk hasil yang optimal. Kesimpulan praktis adalah
bahwa nilai Hb 13 gr / dl atau lebih tinggi pada trimester kedua harus menjadi perhatian.
 ANEMIA DEFISIENSI BESI

1. Definisi

Anemia defisiensi besi dalam kehamilan adalah kondisi ibu dengan kadar

hemoglobin dibawah 11 g/dl pada kehamilan trimester 1 dan 3 dan <10,5 g/dl pada

kehamilan trimester 2. Kondisi ini terjadi karena pada wanita hamil terjadi proses

hemodilusi secara fisiologis yakni terjadi peningkatan volume plasma dibandingkan

dengan volume sel darah merah (Rahman et al., 2014). Anemia defisiensi besi

merupakan tahap yang paling parah, yang ditandai oleh penurunan cadangan besi,

konsentrasi pada besi serum, dan konsentrasi transferin yang rendah, serta turunnya

kadar hemoglobin dan hematokrit (Sabina et al., 2015).

2. Epidemiologi

Badan kesehatan dunia (WHO) melaporkan bahwa prevalensi ibu hamil yang

mengalami defisiensi besi sekitar 37-75 %

 sekitar 35-75% serta semakin meningkat seiring dengan pertambah usia

kehamilan. Menurut WHO 40% kematian ibu dinegara berkembang

berkaitan dengan anemia pada kehamilan dan kebanyakan anemia pada

kehamilan disebabkan oleh defisiensi besi dan perdarahan akut, bahkan

tidak jarang keduanya saling berinteraksi

Menurut Riskesdas 2013 di Indonesia 30-50% wanita hamil di

Indonesia menderita anemia, 90% penyebabnya adalah anemia defisiensi

besi. Adapun penyebarannya yakni 36,4% berada di wilayah perkotaan dan

37,8% di kawasan pedesaan. Tingginya prevalensi anemia pada kehamilan

di Indonesia diakibatkan oleh kurangnya pemahaman ibu hamil mengenai

pentingnya kebutuhan nutrisi, bahaya infeksi selama kehamilan.

3. Etiopatogenesis

Pada trimester 2 dan 3 kebutuhan besi mengalami

peningkatan untuk perkembangan fetus. Kebutuhan besi yakni

sebesar 100 mg terdiri dari kebutuhan maternal sebanyak 500 mg

untuk ekspansi sel darah merah, 300 mg untuk kebutuhan janin, dan

200 mg hilang melalui usus, kulit, dan urin. Pada trimester ke-2 dan 3

juga terjadi peningkatan volume plasma (Kozuma, 2009).

Peningkatan ini tidak sebanding dengan penambahan pada sel darah

merah, hal ini menyebabkan penurunan Hb fisiologis pada kehamilan.

Kondisi ini berakibat pada penurunan secara signifikan ekstraksi

oksigen pada pembuluh darah (Sharma, 2010).

Peningkatan volume plasma pada kehamilan berkisar 1250 ml atau

total peningkatan selama kehamilan sekitar 48%. Hal ini terjadi pada awal
usia kehamilan pada 30 minggu kehamilan penambahan volume plasma

menurun. Penambahan sel darah merah tidak terlalu signifikan jika

dibandingkan dengan penambahan volume plasma. Selama kehamilan total

peningkatan sel darah merah hanya 18% atau sekitar 250 ml (Prakash,

2015).

Defisiensi besi juga dapat dipicu oleh karena intake atau nutrisi

selama kehamilan yang tidak adekuat seperti makan makanan yang tidak

memenuhi gizi seimbang, gangguan penyerapan zat besi, dan kehilangan

besi yang meningkat. Dampak anemia bagi maternal adalah sakit kepala,

lemas, parestesia, takikardia, takipneu, glositis, cheilitis (Godard et al.,

2010). Pada wanita hamil dengan kadar Hb < 6 gr/dl dapat mengakibatkan

hipoksia pada jaringan sehingga sebagai mekanisme kompensasi jantung

bekerja lebih keras dengan penambahan pada otot jantung. Kondisi ini

dapat mengakibatkan terjadinya kardiomegali. Pada fetus anemia

berdampak pada prematuritas, abortus spontan, berat bayi lahir rendah, dan

kematian pada fetus. Pada beberapa penelitian mengatakan penuruanan Hb

< 6 gr/dl dapat mengakibatkan kondisi gawat janin atau fetal distress.
 Gambar 1.1 Patofisiologi Anemia Defisiensi Besi dalam Kehamilan

4. Tatalaksana

Pemberian suplemen besi oral merupakan pilihan terapi utama. Dapat

diberikan suplemen besi 100 mg. Anemia dalam kehamilan biasanya

berhubungan dengan tidak dikonsumsinya preparat ini dengan alasan karena

kepatuhan pasien yang kurang, absorbsi yang buruk atau karena mual dan

muntah. Kegagalan untuk berespon terhadap pengobatan membutuhkan

evaluasi lebih lanjut. Ketidakcocokan pemberian preparat besi oral dapat

diganti dengan pemberian sorbitol intramuscular. Pada pasien dengan

kepatuhan konsumsi suplemen besi yang buruk data diberikan infuse besi

dekstran atau sukrosa (Godard et al., 2010).

 ANEMIA MEGALOBLASTIK

1. Definisi
Anemia megaloblastik adalah anemia yang disebabkan oleh defisiensi
asam folat (B9) dan vitamin B 12 (cobalamin dalam tubuh) (Astriningrum, et
al., 2017).

2. Etiologi
Etiologi anemia defisiensi asam folat dan vitamin B12 dapat dilihat pada tabel
2.
A. Asupan nutrisi yang tidak adekuat
Kebutuhan asam folat dan vitamin B12 berbeda antar individu bergantung
pada jenis kelamin, usia, dan karakteristik individu. Kebutuhan asam folat
dan vitamin B 12 per harinya dapat dilihat pada tabel 1 (Castellanos et al.,
2015). Sumber asam folat dapat berasal dari sayuran hijau (seperti
asparagus, brokoli, bayam), buah-buahan (lemon, jeruk, pisang, melon),
daging, ikan, hati, dan ginjal. Sumber vitamin B12 dapat berasal dari
daging, hati, ikan (Rodriguez et al., 2015).
Tabel 1. Kebutuhan Asam Folat dan Vitamin B 12

B. Gangguan absorbsi asam folat

Misal pada alkoholisme (Castellanos et al., 2015).
C. Kebutuhan yang meningkat
Kebutuhan asam folat dan vitamin B 12 meningkat pada kehamilan.
Anemia defisiensi asam folat dan vitamin B12 (anemia megaloblastik)
paling sering terjadi pada trimester III kehamilan. Penyebab tersering
anemia megaloblastik adalah asupan nutrisi yang tidak adekuat selama
 kehamilan. Anemia pada kehamilan dapat menyebabkan konsekuensi
serius terhadap kondisi maternal dan berdampak pada kesejahteraan fetus
(Akhar dan Ismail, 2012).
D. Obat-obatan
1) Folate antagonist (Misal: methotrexat)
2) Obat-obatan yang dapat menurunkan absorbsi asam folat (Misal:
Fenitoin)

Tabel 2. Etiologi Anemia Megaloblastik

3. Patogenesis dan Patofiologi

Asam folat yang terdapat pada makanan dalam bentuk asam folat
polyglutamat. Asam folat disimpan di dalam hepar dan akan diabsorbsi di
dalam jejunum dan ileum menggunakan transport aktif. Asam folat diabsorbsi
di intestinal pada kondisi pH 7,4 oleh adanya alkaline pancreatic juice. Asam
folat masuk ke dalam enterosit melewati membrane basolateral dan ditransport
menuju sirkulasi sistemik ataupun sirkulasi enterohepatik. Pada sirkulasi
sistemik, sebesar 66% asam folat berikatan dengan albumin, 33% dalam
bentuk bebas, dan 1% berikatan dengan folate binding protein. Asam folat
masuk ke dalam sel menggunakan reduce-folate transporter (RTF-1 dan RTF-
2). Salah satu fungsi asam folat adalah sintesis thymidylate/thymin dan
methionin. Thymidilate/thymin merupakan salah satu basa nitrogen pirimidin
yang berfungsi dalam proses diferensiasi DNA menjadi RNA. Asam folat
yang berlebih diekskresi melalui urin, rerata 2-5 mcg/hari (Castellanos et al.,
2015).
Vitamin B 12 (Cobalamin) disimpan di dalam hepar dan diabsorbsi di
traktus digestivus. Cobalamin di lambung akan berikatan dengan protein
binding transcobalamin. Di dalam duodenum dan jejunum, ikatan cobalamin
dan transcobalamin didegradasi oleh enzim-enzim pancreas (tripsin,
kimotripsin, dan elastase). Cobalamin akan berikatan dengan intrinsic factor
(IF) yang diproduksi oleh sel parietal gaster. Cobalamin-IF akan berikatan
dengan reseptor cubilin dan masuk ke dalam enterosit menggunakan transport
pasif calcium-dependent. Setelah masuk ke dalam enterosit, ikatan cobalamin-
IF didegradasi oleh enzim lisosom. Cobalamin keluar enterosit melalui
membrane basolateral menuju sirkulasi sistemik atau pun sirkulasi
enterohepatik. Cobalamin membantu proses metabolisme asam folat dan
berperan dalam proses siklus Krebs, proses metabolisme sel untuk
menghasilkan ATP (Longo dan Bunn., 2014).
Pada anemia defisiensi asam folat dan cobalamin terjadi perubahan
struktur DNA sel, sehingga maturasi antara nukleus dan sitoplasma sel
terganggu. Pada gambaran darah tepi didapatkan sel megaloblas dan gambaran
khas neutrofil hipersegmentasi. Manifestasi klinis anemia megaloblastik
antara lain timbulnya gejala pada sistem hematologi (lemas, lesu, lunglai,
pucat), gejala pada system kardiovaskular (seperti takikardi, takipneu,
dispneu), gejala pada sistem gastrointestinal (seperti glossitis, cheliolisis,
anorexia, diare, konstipasi, penurunan berat badan, pembesaran pada hepar),
dan untuk anemia defisiensi vitamin B 12 terdapat gangguan pada sistem
neurologis seperti anestesi atau parastesi pada ekskremitas, gangguan gait,
depresi dan sensitif, dan penurunan fungsi kognitif, penurunan tajam
pengelihatan (Reenan, 2016). Selain memberikan dampak terhadap maternal,
pada anemia megaloblastik terjadi peningkatan hiperhomosisteinemia yang
menyebabkan placental vasculophaty sehingga berefek pada perkembangan
fetus, menyebabkan growth retardation, prematuritas, intrauterine fetal death
 (IUFD), ketuban pecah dini, dan berat bayi lahir rendah (BBLR). BBLR dan
IUFD terjadi akibat gangguan vaskularisasi pada decidual dan chorial fetus.
Pada anemia defisiensi vitamin B 12 dapat terjadi anencephaly pada fetus
akibat proses demielinisasi, degenerasi axon, dan kematian neuron.
Peningkatan homosistein dapat menurunkan tetrahidrofolat sehingga
meningkatkan guanidinoacetate (neurotoksik) sehingga memicu terjadinya
proses encephalopathy dan neural tube defect (Akhtar dan Ismail, 2012).

4. Penegakan Diagnosis
A. Anamnesis
1) Anemia Defisiensi Asam Folat (Reenan, 2016)
a) Gejala pada system hematologi seperti lemas, lesu, lunglai, pucat,
kuning (jaundice)
b) Gejala pada sistem kardiovaskular, seperti takikardi, takipneu,
dispneu.
c) Gejala pada sistem gastrointestinal, seperti glossitis, cheliolisis,
anorexia, diare, konstipasi, penurunan berat badan, pembesaran
pada hepar.
2) Anemia Defisiensi Vitamin B 12 (Reenan, 2016)
a) Gejala pada sistem hematologi, seperti lemas, lesu, lunglai, pucat.
b) Gejala pada sistem kardiovaskular, seperti takikardi, takipneu,
dispneu.
c) Gejala pada sistem gastrointestinal, seperti muntah, glossitis,
cheliolisis, anorexia, diare, konstipasi, dan penurunan berat badan.
d) Gejala pada sistem neurologi, seperti anestesi atau parastesi pada
ekskremitas, gangguan gait, depresi dan sensitif, dan penurunan
fungsi kognitif, penurunan tajam pengelihatan.
B. Pemeriksaan Fisik (Reenan, 2016)
1) Pada pemeriksaan tanda vital dapat dijumpai peningkatan heart rate
(takikardia) dan peningkatan respiratory rate (takipneu)
2) Pada pemeriksaan head to toe, dapat dijumpai konjungtiva anemis,
penurunan visus pengelihatan, hepatomegali.
 3) Pada anemia defisiensi vitamin B 12, ketika dilakukan pemeriksaan
sensorik didapatkan penurunan sensibitabilitas.
4) Pada anemia defisiensi vitamin B 12, ketika dilakukan pemeriksaan
keseimbangan dan postur gerak terdapat gangguan fungsi gait.
C. Pemeriksaan Penunjang (Castellanos et al., 2015).
Penegakan diagnosis anemia dapat dibantu melalui pemeriksaan
penunjang yang tertera pada tabel 3.
1) Pemeriksaan Darah Lengkap
Pemeriksaan darah lengkap terdiri dari hemoglobin, hematokrit,
eritrosit, leukosit, trombosit, MCV, MCH, MCHC. Pada 75% kasus
terjadi makrositosis yang ditandai dengan peningkatan mean
corpuscular volume (MCV). Makrositosis dapat diklasifikasikan
menjadi kategori mild (100-105 fL), moderate (106-115 fL), dan
severe (>116 fL). Pada kasus anemia megaloblastik berat dapat
dijumpai trombositopenia dan neutropenia.
2) Peripheral Blood Sample (Apusan Darah Tepi)
Pada apusan darah tepi didapatkan makrositosis dan neutrofil
hipersegmentasi. Selain itu, dapat juga dijumpai anisositosis,
basophilic stippling, Howell-Jolly bodies, dan giant hypersegmented
granulocytes.

3) Reticulocyte Count (Hitung Retikulosit)

Pada anemia megaloblastik didapatkan retikulosit meningkat.
4) RBC Folate Concentration
Pada anemia defisiensi asam folat didapatkan kadar folat menurun
(<150 ng/mL atau <340 nmol/L)
5) Biochemistry Test
Pada anemia megaloblastik terjadi ketidakefektifan hematopoiesis, hal
ini ditandai dengan proses hemolisis yang mengakibatkan peningkatan
bilirubin indirect, lactate dehidrogenase (LDH), dan penurunan
haptoglobin.
6) Bone Marrow Aspiration/Bone Biopsy
 Pada anemia megaloblastik terjadi perubahan morfologi eritrosit dan
seri myelocytic. Prekursor eritrosit (orthochromatic erythroblast)
mengalami pembesaran dan maturasi rasio nukles/sitoplasma tida
sesuai. Hal ini ditandai dengan nukleus imatur (besar dan kromatin
yang lemah) dan sitoplasma matur (warna merah normal). Selain itu,
dapat juga ditandai hyperdiploid megakaryocytes.
7) Marker-marker Lain
Pada anemia defisiensi vitamin B12 dijumpai peningkatan
homosistein. Marker lain yang dapat digunakan untuk menyingkirkan
diagnosis banding antara lain, serum iron, ferritin, dan transferin.

Tabel 3. Biomarker pada Anemia

5. Tatalaksana
a) Diet nutrisi yang mengandung asam folat dan vitamin B 12 (Setyawati dan
Ahmad, 2014).
b) Program pemerintah Indonesia yang sudah dilaksanakan untuk
menurunnkan kejadian anemia pada ibu hamil adalah pemberian tablet
 tambah darah (TTD). TTD mengandung 200 mg ferro sulfat atau 60 mg
besi elemental dan 0,25 mg asam folat sebanyak 90 tablet (Setyawati dan
Ahmad, 2014).
c) Pada anemia defisiensi vitamin B 12 diberikan injeksi hydrocobalamin 1
mg selama 1-3 bulan (Akhar dan Ismail, 2012)..

6. Pencegahan (Setyawati dan Ahmad, 2014)

a) Meningkatkan intake nutrisi secara adekuat
Asam folat merupakan mineral yang cukup penting dalam pembentukan
sel darah merah dan sel darah putih dan pematangannya serta berperan
dalam metabolisme asam amino.21 Sumber asam folat yang baik untuk
tubuh adalah daging sayuran hijau, buah-buahan, serealia, dan kacang-
kacangan.
b) Meningkatkan antenatal care (ANC) selama kehamilan
c) Meningkatkan pengetahuan masyarakat terkait bahaya anemia terhadap
ibu hamil, pentingnya tambahan suplemen besi, asam folat, dan vitamin B-
12
 DAFTAR PUSTAKA

Akhtar, M., Ismail, H. 2012. Severe Anaemia during Late Pregnancy. Hindawi.

Astriningrum, E. P., Hardiansyah., Naufal, M.N. 2017. Asupan Asam Folat,

Vitamin B12, Vitamin C pada Ibu Hamil di Indonesia Berdasarkan Studi
Diet Total.Journal Gizi Pangan 12 (1): 31-40.

Castellanos, S.H.B.,Rammos, P., SantoyoSancez., Callazo-Jaloma., Martinez, M.,

Muntano, F., etal.2015. Megaloblastic Anemia: FolicAcidand Vitamin
B12 Metabolism. Elsevier. 78 (3): 135-143.

Godard, A. James, W. Brian, S. James, M. 2010. Guidline of The Management

Iron Deficiency Anemia. Journal of Biomedicine. 60 (5): 145-157.

Kozuma. 2009. Approach to Anemia in Pregnancy. Journal of Biomedicine. 8: 5-7

Longo, D.L., Bunn, H.F. Vitamin B12 and Pernicious Anemia the Down of
Molecular Medicine. 2014. New England Journal of Medicine. 370: 773-
776.

Prakash. 2015. Matenal Anemia in Pregnancy. Human Journal. 15 : 38-40

Rahman, Chudory, Konirudin. 2014. Anemia in Pregnancy. American Medical

Journal. 12 (5) : 5-8

Reenan, J. 2016. Clinical Manifestation of Vitamin V-12 Deficiency. AMA

Journal of Ethics. 8(6): 392-396.

Rodriguez, D.S.E., Ferre, A. Garcia, G.P., Moreira, V.V.P. 2015. Perniciousa

Anemia. RevClinEsp.

Sabina, S. Zaheer, Z. Khan, S. 2014. An Overview of Anemia in Pregnancy.

Journal of Innovation in Pharmateucal and Biological Science. 8: 5-8.

Setyawati, B., Ahmad, S. 2014. Perbedaan Asupan Protein, Zat Besi, Asam Folat,
dan Vitamin B12 antara Ibu Hamil Trimester III Anemia dan Tidak
Anemia di Puskesmas Tanggungharjo Kabupaten Grobogan. Journal of
Nutrition College. 3(1)

Sharma. 2010. Anemia in Pregnancy. Journal Medical. 8: 32-35.

.