Laporan Kasus EBP Kepada Yth :

Divisi Nutrisi dan Penyakit Metabolik

Sindrom leigh dengan mutasi gen SURF1

pada anak laki-laki usia 7 tahun 9 bulan

Presenter : Kamsiah
Hari/Tanggal : 22 April 2019
Pembimbing : Dr. Winra Pratita , M.Ked(Ped), Sp.A(K)
Supervisor : Dr. Hj. Tiangsa Sembiring, M.Ked(Ped), Sp.A(K)
Dr. Winra Pratita , M.Ked(Ped), Sp.A(K)

Pendahuluan
Sindrom leigh (Leigh's disease, Leigh syndrome, Subacute Necrotizing
Encephalomyelopathy, SNEM, LS) adalah kelainan neurometabolisme yang
berdampak pada sistem saraf pusat. Mutasi gen pada berkas SURF1 merupakan salah
satu penyebab yang ditemukan, dan defisiensi cytochrome c oxydase (COX) adalah
fitur yang khas di temukan pada otot penderita sindrom leigh dengan mutasi SURF11.
Sindrom leigh ditemukan pertama kali pada tahun 1951 oleh Denis archibald
leigh seorang psikiater dan neuropatologi dari Inggris, melaporkan kasus pertama
seorang anak usia 7 bulan dengan gejala-gejala neurologis progresif termasuk regresi
perkembangan, mengantuk, kelumpuhan anggota tubuh, pasien lahir dengan riwayat
persalinan normal sampai usia 6 minggu sebelum munculnya gejala.2
Sindrom leigh (LS) merupakan penyakit mitokondria yang sering dijumpai
pada anak. Penyakit ini menyerang sekitar 1 dalam 36.000 sampai 40.000 kelahiran
hidup.3 Sindrom ini disebut sebagai penyakit neurodegeneratif progresif yang unik
dengan lesi neuropatologis pada ganglia dasar, batang otak dan kadang-kadang juga
pada struktur lain dari sistem saraf pusat.1
Onset klinis dari Sindrom leigh biasanya muncul diatas usia 2 tahun, setelah
periode perkembangan yang normal. Pada usia 3 tahun perjalanan penyakit yang
berhubungan dengan neurodegenerasi episodik dan seringkali berakhir pada
kematian.3 Walaupun sindrom leigh berhubungan dengan klinis dan genetik, penyakit
ini tergantung pada penyelidikan postmortem. Deteksi lesi antemortem dapat
dilakukan dengan computed tomography dan magnetic resonance imaging (MRI),
yang menjadi pemeriksaan penunjang diagnostik penyakit dan perkembangannya.4

1
 Sindrom leigh sering disertai dengan sejumlah manifestasi neurologis, seperti
keterlambatan dan regrasi perkembangan, hipotonia, ataxia, distonia, kelainan
oftalmologis (nystagmus dan penurunan penglihatan). 5,6 Dasar genetik dari sindrom
leigh ini sendiri bermacam-macam, ditentukan dari mutasi pada lebih dari 50 gen
pengkode mitokondria dan nukleus. Walaupun telah terdapat perkembangan dalam
menentukan genetik dan biokimia dari Sindrom leigh, masih sedikit pemahaman
mengenai mekanisme neuropatogenik dari penyakit ini.7

Tujuan dari laporan kasus ini adalah untuk melaporkan pasien anak laki-laki
usia 7 tahun 9 bulan terdiagnosis Sindrom leigh dengan mutasi gen SURF1

Kasus
Pasien baru poliklinik nutrisi dan penyakit metabolik anak datang tanggal 26
September 2018 atas nama DR, no RM 69.42.16 laki-laki usia 7 tahun 9 bulan
dengan keluhan utama : tidak bisa berjalan. Hal ini disadari orang tua sejak usia 4
tahun, kaki dan tangan kaku dialami pasien sejak usia 4 tahun dan semakin memberat.
Saat usia 3-4 tahun orangtua menyadari pasien mulai tampak berbeda saat berjalan
atau berlari. Pasien sebelumnya dapat berbicara dan berkomunikasi dengan baik,
namun setelah usia 4 tahun, perlahan kemampuan bicara pasien menurun dan
semakin tidak jelas. Saat ini pasien tidak bisa bicara dan berkomunikasi, dan sudah
tidak bisa berjalan seperti sebelumnya. Gerakan involunter dijumpai. Riwayat kejang
tidak dijumpai. Riwayat penyakit yang sama dalam keluarga tidak dijumpai. Riwayat
jatuh dan trauma disangkal. BAB dan BAK kesan normal.

Riwayat penyakit dahulu :

Pasien rujukan dari poli neurologi anak dengan diagnosa sindrom neurometabolik,
dan sudah di konsul ke rehabilitasi medik untuk exercise dan fisioterapi.

Riwayat pemberian obat : pasien tidak menggunakan obat rutin

Riwayat Kehamilan : Pasien merupakan anak ke dua. Usia ibu saat mengandung 36
tahun. Saat hamil ibu tidak menderita DM, hipertensi, demam,
tidak mengkonsumsi obat-obatan dan jamu-jamuan. Kontrol
kehamilan rutin ke Bidan .

2
Riwayat Kelahiran : Pasien lahir normal PSP pervaginam, ditolong Bidan. Lahir
segera menangis, biru tidak dijumpai. Pasien lahir cukup
bulan dengan BBL 2.800 gram, PBL (?) Riwayat injeksi
vitamin K (?), apgar skor (?).

Riwayat imunisasi : BCG (1x), Polio (4x), Hepatitis B (4x), DPT (3x), Hib (3x),
campak (1x)

Riwayat tumbuh kembang :

Usia 3 bulan : mulai mengangkat kepala
Usia 4 bulan : telungkup
Usia 6 bulan : duduk
Usia 9 bulan : merangkak
Usia 12 bulan : berdiri dengan bantuan, berbicara ma-pa
Usai 14 bulan : berjalan dengan pegangan, berbicara >2 kata
Usia 18 bulan : berjalan laju, berbicara kalimat
Usia 24 bulan : berlari
Usia 28 bulan : bernyanyi

Riwayat Makan :
Usai 0-3 bulan : ASI
Usia 3 bulan : Makan bubur saring + ASI
Usia 6 bulan : Makan Bubur kasar + ASI
Usia 9 Bulan : Bubur tim + ASI
Usia 12 bulan : Makan nasi keluarga + ASI

Riwayat penyakit dalam keluarga:

 Pasien merupakan anak ke 2 dari 2 bersaudara. Dikeluarga tidak ada
menderita penyakit serupa.

Riwayat konsanguinitas tidak dijumpai

3
 : Pasien

Pemeriksaan fisik
Sensorium : compos mentis Temp : 36.7°C
BB masuk : 17.5 kg TB : 124 cm
BB Ideal : 19 kg HA : 7 tahun 2 bulan
BB sekarang : 17.5 kg
BB/U : 68 %
TB/U : 97.6 %
BB/TB : 72.9 %
Kepala : Lingkar Kepala 49 cm (ZS= -2SD)
Wajah dismorfik (-), tulang pipi tidak menonjol.
Mata RC +/+, pupil isokor, konjungtiva palpebral inferior pucat -/-
Telinga / Hidung : dalam batas normal Mulut : dalam batas normal
Leher : Leher pendek tidak dijumpai, KGB tidak teraba
Dada: Simetris fusiformis, retraksi tidak dijumpai, tulang iga tidak menonjol
Frekuensi jantung: 88 kali/menit, regular, murmur(-) (N: 60– 100 kali/menit)

4
 Frekuensi nafas 16 kali/menit, regular, ronkhi -/- (N : 12–16 kali/menit)
Perut : Inspeksi : datar
Palpasi : soepel, hepar dan limpa tidak teraba membesar
Perkusi : timpani
Auskultasi : peristaltik dijumpai normal
Anggota gerak : lemak subkutan menipis, otot hipotrofi
nadi 88 kali/menit, regular, tekanan/volume cukup, akral hangat, CRT < 2 detik
Tekanan darah : 110/70 mmHg (N : 106-121/60-76 mmHg)
Kekuatan otot : 33333 33333
22222 22222
Anogenital : Laki-laki

Hasil pemeriksaan penunjang 24 September 2018

Pemeriksaan laboratorium
Hemoglobin : 11.6 g/dl (N: 13-18)
Hematokrit : 32.1 % (N: 39-54)
Leukosit : 12.050 /uL (N: 4.000-11.000)
Trombosit : 433.000 /uL (N: 150.000-450.000)
MCV : 79.9 fl (N: 81-99)
MCH : 28.9 pg (N: 27-31)
MCHC : 36.1 g/dL (N: 31-37)
E/B/N/L/M : 2.2/0/54.7/35.7/6.6
Haematologi
Retikulosit : 1.92%
LED : 25 mm/jam
Biokimia
Magnesium : 1.8 mg/dl
Kreatinin : 0.26 mg/dl (N: 0.7-1.33)
Ureum : 19.6 mg/dl (N: 19-44)
SGOT : 43 U/L
SGPT : 17 U/L
KGD : 97 mg/dl (N : 70-105)
Amoniak : 163 μmol/L
Elektrolit
Natrium : 136 mmol/L (N: 135-155)
Kalium : 4.1 mmol/L (N: 3,6-5,5)
Klorida : 106 mmol/L (N: 96-106)

5
Kalsium : 9.8 mg/dl (N: 8.4-10.2)
Analisa gas darah
PH : 7.38 (N: 7.35-7.45)
pCO2 : 33 mmHg (N: 38-42)
pO2 : 150 mmHg (N: 85-100)
HCO3 : 19.5 mmol/L (N: 22-26)
TCO2 : 20.5 mmol/L (N: 19-25)
BE : -4.9 mmol/L (N: -2.0-2.0)
Saturasi O2 : 99% (N: 95-100)
Laktat : 2.2 mmol/L (N: 0.35-1.25)

MRI kepala September 2018

6
Kesan : suspect mitochondrial ensefalopaty
Leigh syndrome?
dd/ Pyruvat dehydrogenase complex defect
Cytochrome oxidase deficiency (complek IV)
Tampak bilateral sinusitis maxillaries, ethmoidalis dan sphenoidalis.

Differensial diagnosa :
1. Sindrom leigh
2. Wilson’s disease
3. Encefalopati

Diagnosa kerja :
Sangkaan sindrom leigh + Gizi kurang

7
Terapi :
1. Asuhan Nutrisi Pediatrik
Kebutuhan kalori RDAxBBI = 80 x 19kg
= 1520 kkal/hari
2. Basic feeding rules
3. Pemberian nutrisi adekuat
o MB 1000 kkal dengan 35 gram protein
o Makanan cair 3 x 200ml
4. Edukasi untuk analisa genetik
5. Kontrol ulang 1 bulan

Rencana :
Analisis genetik

Follow up poli Nutrisi dan penyakit metabolik tanggal 26 November 2018

S: Nafsu makan baik, tidak bisa berjalan, tidak bisa berbicara

Pemeriksaan fisik
Sensorium : kompos mentis Temp : 36.7°C
BB masuk : 17.5 kg TB : 124 cm
BB Ideal : 19 kg HA : 7 tahun 3 bulan
BB sekarang : 17.9 kg
BB/U : 70.8 %
TB/U : 96.8 %
BB/TB : 74.2 %
Kepala : Lingkar Kepala 49 cm (ZS= -2SD)
Wajah dismorfik (-), tulang pipi tidak menonjol.
Mata RC +/+, pupil isokor, konjungtiva palpebral inferior pucat -/-
Telinga / Hidung : dalam batas normal Mulut : dalam batas normal
Leher : Leher pendek tidak dijumpai, KGB tidak teraba
Dada: Simetris fusiformis, retraksi tidak dijumpai, tulang iga tidak menonjol
Frekuensi jantung: 98 kali/menit, regular, murmur(-) (N: 60– 100 kali/menit)
Frekuensi nafas 20 kali/menit, regular, ronkhi -/- (N : 12–16 kali/menit)
Perut : Inspeksi : datar, lipatan lemak perut (-), striae (-)
Palpasi : soepel, hepar dan limpa tidak teraba membesar
Perkusi : timpani

8
 Auskultasi : peristaltik dijumpai normal
Anggota gerak : lemak subkutan menipis, otot hipotrofi, nadi 98 kali/menit, regular,
tekanan/volume cukup, akral hangat, CRT < 2 detik
Tekanan darah : 110/70 mmHg (N : 106-121/60-76 mmHg)
Anogenital : Laki-laki

Diagnosa kerja :
Sangkaan Leigh syndrome + Gizi kurang

Terapi :
Kebutuhan kalori RDAxBBI = 80 x 19kg
= 1520 kkal/hari
Basic feeding rules
Pemberian nutrisi adekuat
o MB 1000 kkal dengan 35 gram protein
o Makanan cair 3 x 200ml
Pengambilan sample analisa genetik
Kontrol ulang setelah hasil analisa genetik keluar

Follow up poli Nutrisi dan penyakit metabolik tanggal 6 Februari 2019

S: Pasien tidak bisa berjalan, tidak bisa bicara, mengerti apa yang di ucapkan
orangtua, demam dan mencret tidak dijumpai, nafsu makan baik.

Pemeriksaan fisik
Sensorium : kompos mentis Temp : 36.7°C
BB masuk : 17.5 kg TB : 124 cm
BB Ideal : 19 kg
BB sekarang : 18.2 kg HA : 7 tahun 3 bulan
BB/U : 70.8 %
TB/U : 96.8 %
BB/TB : 74.2 %
Kepala : Lingkar Kepala 49 cm (ZS= -2SD)
Wajah dismorfik (-), tulang pipi tidak menonjol.
Mata : reflek cahaya +/+, pupil isokor, konjungtiva palpebral inferior pucat -/-
Telinga / Hidung : dalam batas normal
Mulut : dalam batas normal

9
Leher : Leher pendek tidak dijumpai, KGB tidak teraba
Dada : Simetris fusiformis, retraksi tidak dijumpai, tulang iga tidak menonjol
Frekuensi jantung: 94 kali/menit, regular, murmur(-) (N: 60– 100 kali/menit)
Frekuensi nafas : 18 kali/menit, regular, ronkhi -/- (N : 12–16 kali/menit)
Perut : Inspeksi : datar, lipatan lemak perut (-), striae (-)
Palpasi : soepel, hepar dan limpa tidak teraba membesar
Perkusi : timpani
Auskultasi : peristaltik dijumpai normal
Anggota gerak : lemak subkutan menipis, otot hipotrofi, nadi 98 kali/menit, regular,
tekanan/volume cukup, akral hangat, CRT < 2 detik
Tekanan darah : 110/70 mmHg (N : 106-121/60-76 mmHg)
Anogenital : Laki-laki
Kurva CDC

10
Hasil analisa genetik
Pathogenetic and likely pathogenetic variant was identified in the SURF1 gene,
sindrom leigh

Diagnosa kerja :
Sindrom leigh dengan mutasi gen SURF1 + Gizi kurang

Terapi :
Kebutuhan kalori RDAxBBI = 80 x 19kg
= 1520 kkal/hari
Basic feeding rules
Pemberian nutrisi adekuat
o MB 1000 kkal dengan 35 gram protein
o Makanan cair 3 x 200ml
Thiamin 1x100mg
Biotin 1x180mg

DISKUSI
Penyakit metabolisme bawaan atau inborn errors of metabolism (IEM) adalah
penyakit akibat defek genetik yang menimbulkan gangguan metabolisme. Sejak
pertama kali dilaporkan oleh Archibald Garrod di Inggris pada tahun 1857–1936,
penyakit ini dianggap jarang terjadi. Namun, dengan semakin canggihnya teknik
diagnosis di bidang kedokteran, penyakit ini ternyata tak jarang terdiagnosa lebih
awal. Di dunia, diperkirakan 1:5000 kelahiran memiliki kelainan metabolik bawaan
dari derajat ringan hingga berat. Berdasarkan angka kelahiran di Indonesia
diperkirakan 1000 bayi lahir dengan berbagai jenis inborn errors of metabolism setiap
tahunnya.8
Di antara negara ASEAN, Singapore telah memulai pelayanan inborn errors
of metabolism dalam bentuk penapisan neonatus sejak tahun 1990, selanjutnya
Thailand dan Filipina pada tahun 1996, dan terakhir Malaysia pada tahun 2006 yang
didukung penuh oleh pemerintah.8
Di Indonesia, pelayanan penyakit metabolik mulai dikembangkan sejak tahun
2000. Kasus pertama yang ditangani dengan lengkap adalah glikogen storage disease,
suatu kelainan genetik yang dapat menyebabkan anak gagal tumbuh dan mengalami
kekurangan gula darah saat puasa. Selanjutnya didiagnosis beberapa penyakit

11
lisosomal (MPS, MLD, Nieman-Pick, Mannosidosis, dan lain-lain), sedangkan
peroksisomal, defek asam amino (methylmalonic acid (MMA), tirosinemia type I)
serta penyakit mitokondria yang semula diduga tidak ditemukan di Indonesia, terjadi
pada anak dengan kelainan SURF1 (sindrom leigh) seperti kasus ini. Demikian juga
penyakit phenilketonuria (PKU) yang semula diduga tak mungkin ditemukan di
Indonesia, ternyata terjadi pada seorang anak Indonesia. Sebagian besar kasus yang
ditemukan di Indonesia mempunyain entree point malnutrisi atau gagal tumbuh.
Sebagian besar anak dengan IEM lahir seperti bayi normal tanpa dismorfologi,
gejalanya menyerupai gejala sepsis atau sindrom-sindrom neurologis, hati,
kardiologis, dan lain-lain. Oleh sebab itu deteksi dini serta tatalaksana segera perlu
dilakukan untuk dapat menghindari gejala sisa.9
Berdasarkan definisi yang digunakan oleh Online Mendelian Inheritance in
Man Database (OMIM 256000), definisi sindrom leigh memiliki tiga aspek khas
yaitu:2
1. penyakit neurodegeneratif dengan berbagai gejala akibat
2. disfungsi mitokondria yang disebabkan oleh defek genetik turunan
3. lesi SSP bilateral yang berhubungan dengan kelainan lain pada pencitraan
diagnostik.
Istilah “leigh-like” harus digunakan bila kriteria ini hanya terpenuhi sebagian,
atau bila pasien datang dengan gejala klinis umum menunjukkan sindrom leigh,
temuan laboratorium, atau ciri radiologis atipikal.2
Populasi sindrom leigh biasanya terjadi antara usia 3 bulan sampai 2 tahun,
tetapi beberapa kasus dijumpai pada masa anak-anak. Prevalensi sindrom leigh terjadi
1 dalam 36.000 sampai 40.000 kelahiran hidup.3
Sindrom leigh memiliki gen yang banyak terlibat dalam proses produksi
energi pada mitokondria. Mitokondria menggunakan oksigen untuk mengkonversi
makanan dalam sel yang dipakai pada proses fosforilasi oksidatif. Terdapat lima
komplek protein yang terlibat dalam proses ini, yaitu komplek I, II,III, IV, dan
komplek V. Komplek protein mendorong produksi adenosine trifosfat (ATP) yang
merupakan sumber energi utama melalui elektron dengan mentransfer partikel
bermuatan negatif. Sindrom leigh memperngaruhi protein di komplek dengan
mengurangi atau menghilangkan aktivitas satu atau lebih dari komplek ini. Gangguan
biokimia dikomplek IV menyebabkan mutasi gen SURF1 pada pasien dengan
sindrom leigh.3
Gen SURF1 pertama kali ditemukan pada tahun 1998, DNA inti menyebabkan
defisiensi rantai mitokondrial komplek IV (cytochrome c oxydase (COX)) seperti

12
terlihat pada tabel 1. Mutasi gen SURF1 ini hampir selalu ditemukan berdampingan
dengan defisiensi COX pada gambaran sindrom leigh. SURF1 mengkode satu dari
beberapa protein yang terlibat dalam perakitan aktif pada komplek COX.5
Table 1. Gen yang terlibat dalam patogenesis sindrom leigh5
Gangguan biokimia Gen mutasi
Komplek I NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4,
NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1,
NDUFV2, NDUFA1, NDUFA2,
NDUFA9, NDUFA10, NDUFA12,
NDUFAF2, NDUFAF5, NDUFAF6,
C80RF38, C20ORF7, ACAD9,
FOXRED1
Komplek II SDHA, SDHAF1, PDSS2
Komplek III BCS1L,TTC19, CYC1, UQCC2,3,
LYRM7, UQCRQ
Komplek IV SURF1, LRPPRC, NDUFSA4, ETHE1,
TACO1, PET100,COX10, COX15, SCO1,
SCO2
Komplek V MT-ATPase6
Pyruvat dehydrogenase complex PDHA1, PDHB, DLD, SLC19A3

Cytochrome c oxidase (COX) adalah komponen terminal rantai pernafasan

yang tertanam di membrane dalam mitokondria. COX (komplek IV dari rantai
pernafasan) terdiri dari 13 subunit, dimana tiga subunit mengkode DNA motokondria
(mtDNA) dan mengandung inti katalitik, sedangkan 10 subunit lain mengkode DNA
nuklear yang memainkan peran dalam pengaturan dan/atau perakitan komplek
protein. Defisiensi COX adalah penyebab paling umum pada sindrom leigh. Telah
teridentifikasi mutasi gen SURF1 yang terkait dengan defisiensi COX pada sindrom
leigh.7

Diagnostik sindrom leigh

Penegakan diagnostik sindrom leigh sendiri dapat ditegakkan dengan mengkaji aspek
klinis serta langkah diagnostik dan pilihan terapinya.6
1. Riwayat kesehatan
 Riwayat keluarga, kasus serupa dalam keluarga dan keguguran berulang
 Onset penyakit/kerusakan neurologis terjadi setelah stres metabolik
(infeksi,lama puasa, operasi dll)
 Regrasi psikomotor/hilangnya keterampilan yang dimiliki

13
  Eksklusi dari diagnosa banding.
2. Pemeriksaan fisik
 Gejala sugestif dari ganglia basal/disfungsi batang otak (dystonia, nystagmus,
autonomic dysfunction, etc.)
 Temuan spesifik (tuli sensorineural, hypertrikosis, etc.)
3. Parameter laboratorium
 Laktat asidosis/asidemia
 Asam amino plasma (hiperalaninemia)
 Urinary organic acids (pyruvate, lactate, citric acid cycle intermediates, 3-
methylglutaconic acid, ethylmalonic acid)
 Panel Karnitin
 Laboratorium umum (LFT,RFT, kreatinin kinase, kadar amonia dll)
 Parameter metabolik menunjukkan gangguan metabolism lainnya?
4. MRI/MR spektroskopi (MRS)
 Lesi simetris menunjukkan sindrom leigh (basal ganglia, batang otak)
 Pucak laktat di MRS
5. Evaluasi temuan dan analisis genetik utama
Jika ditemukan gejala menunjukkan defek genetik spesifik (misalnya SUCKA2,
SERAC1, SURF1)

Karakteristik aspek klinis

Gejala umum sindrom leigh merupakan kelainan neurologis progresif cepat, yang
biasanya di mulai antara usia 3 bulan sampai 2 tahun. Pada sebagian besar anak-anak,
tanda pertama yang terlihat adalah hilangnya keterampilan motorik yang didapat
sebelumnya. Gejala pertama yang sering muncul pada usia 3 bulan, hilangnya
kemampuan menghisap dan mengangkat kepala yang disertai kehilangan nafsu
makan, muntah berulang, pemarah, menangis terus-menerus, dan kejang. Pada
sindrom leigh yang terjadi pada anak 24 bulan, muncul keluhan sulit
mengartikulasikan kata-kata, ataksia, keterampilan intektual yang diperoleh
sebelumya dapat berkurang dan muncul kecacatan intelektual.6
Kerusakan neurologis yang progresif terkait dengan sindrom leigh ditandai
dengan gejala hipotonia, tremor, kejang, gerakan yang lambat, kaku dan tidak adanya
reflex tendon. Tanda dan gejala klinis atipikal dari leigh sindrom yang menyerang
anak-anak merupakan penyakit dengan onset dini yang dapat timbul dan menetap
hingga remaja. Gejala ini meliputi penurunan intelektual dan nyeri kepala, kehilangan
ingatan dan halusinasi visual. Sebagai catatan, khususnya pada ekstremitas dan
kepala, merupakan ciri umum pada pasien leigh sindrom akibat mutasi SURF1.10
Peningkatan kadar asam laktat yang dijumpai di darah, otak dan jaringan
tubuh lainnya secara berkala menyebabkan kadar karbon dioksida naik secara tidak
normal (hiperkapnia). Asidosis laktat dan hiperkapnia dapat menyebabkan regresi

14
motorik dan gangguan pernafasan, jantung dan ginjal. Sindrom leigh juga dapat
menyebabkan pembesaran jantung dan pertumbuhan berlebih dari membran fibrosa
bilik jantung (asymmetric septal hypertrophy). Onset leigh sindrom sering kali di picu
oleh cidera metabolik seperti infeksi akut, puasa lama, paska pembedahan dll.11
Pasien biasanya mengalami pertumbuhan dan perkembangan yang normal
sejak lahir sampai dengan masa kanak-kanak awal. 3 Penyakit ini terutama ditandai
oleh lesi nekrotik simetris bilateral terutama di daerah thalamus dan batang otak.2
Pada kasus ini, pasien rujukan dari poli neurologi anak datang dengan keluhan
tidak bisa berjalan, tidak bisa memegang sesuatu, tidak bisa berbicara sebelumnya
tumbuh kembang sejak lahir normal, pasien bisa berjalan usia 18 bulan dan berlari
laju pada usia 24 bulan, berbicara lancar dan bernyanyi pada usia 28 bulan. Pasien
baru memperlihatkan gejala yang signifikan mulai usia 4 tahun, mulai tidak bisa
berjalan, berbicara tidak jelas dengan riwayat trauma atau kejang sebelumnya di
sangkal.

Pemeriksaan Radiologi
MRI diperlukan untuk penegakan diagnosis walaupun pemeriksaan klinis awal dan
laboratorium telah menunjukkan sindrom leigh, hiperintensitas simetris bilateral pada
gambar T2-weighted merupakan ciri khas yang dapat kita jumpai pada leigh
syndrome (gambar 1A dan gambar 2). lesi ini umumnya ditemukan pada basal
ganglia, khususnya pada putamen, atau pada bagian dalam batang otak seperti
substansia nigra, nucleus rubera dan medulla oblongata.11,12 lesi simetris yang
dijumpai meliputi substansia alba yang serupa dengan leukodistrofi atau
leukoensefalopati nekrotikan, dimana lesi mirip stroke supratentorial serta atrofi
korteks atau serebellum. Selain itu, kelainan substansia alba simetris transien pada
gambar diffusion-weighted telah ditemukan sebelum gejala pertama timbul.4
Selain MRI konvensional, proton magnetic resonance spectroscopy (MRS)
juga harus dilakukan. Puncak laktat pada parenkim otak atau CSS merupakan ciri
khas penyakit mitokondria dan sebagai penanda diagnostik yang lain (gambar 1B).
penentuan laktat CSS dari MRS lebih sensitif dari pengukuran laktat pada serum.4

15
 Gambar 1. A. MRI anak dengan sindrom leigh B. single voxel spectroscopy
peningkatan laktat.4

Gambar 3. Anak usia 3 tahun dengan sindrom leigh karena mutasi SURF113
Pada kasus ini , hasil rontgen yang di dapat dari RS Materna T1-weighted scan
tampak simetrikal hipointense lesi di daerah putamen dan head of caudate nucleas
kiri dan kanan. Pada T2-weighted dan FLAIR tampak hiperintense. diffusion-weighted
tampak hiperintense dengan low ADC. Tampak perselubungan sinus maxillaries,
ethmoidalis dan sphenoidalis kanan dan kiri. Kesan : suspect mitochondria
encephalopathy. Leigh syndrome? dd/Phyruvat dehydrogenase complex defect,
cytochrome oxidase deficiency (complex IV). Tampak bilateral sinusitis maxillaries,
ethmoidalis dan splenoidalis.

16
Pola pewarisan
Sindrom leigh merupakan penyakit yang diturunkan secara genetik autosomal resesif
yang berarti kedua salinan dari gen dalam tiap sel memiliki mutasi, dari individu
dengan kondisi ini masing-masing membawa satu salinan gen mutasi, tetapi biasanya
tidak menunjukkan tanda dan gejala. Pola ini terjadi pada sebagian gen leigh sindrom
dalam DNA nuklear termasuk SURF1.12

Gambar 2. Pola pewarisan pada sindrom leigh12

Pada kasus ini, dari kedua orang tua tidak pernah diperiksa analisa genetik
sehingga tidak bisa diketahui apakah orang tua carrier atau tidak, dan dari cerita
kedua orang tua, tidak ada dalam keluarga baik dari pihak ayah atau ibu yang
menderita penyakit serupa dengan pasien.

Patofisiologi
Walaupun gejala klinis dari sindrom leigh telah di berikan dengan jelas, namun
etiologi dari sindrom ini sendiri tetap sulit dipahami. Pada tahun 1977 wilems
melaporkan disfungsi mitokondria, khususnya kompleks rantai transport elektron IV
dengan sindrom leigh. Sindrom leigh terjadi karena kekurangan piruvat
dehidrogenase.1
SURF1 adalah gen nuklear pertama yang secara konsisten bermutasi dalam
kerusakan utama rantai pernapasan. Analisis DNA sekarang dapat digunakan untuk
secara akurat mendiagnosis sindrom leigh COX, subtipe umum dari sindrom Leigh.14
Sitokrom c oksidase (COX) merupakan gangguan komplek IV yang merupakan
penyebab umum sindrom leigh yaitu sekitar 15% kasus yang ditemui. Salah satu gen
yang paling sering bermutasi pada sindrom leigh adalah SURF1. Gen ini ditemukan

17
pada DNA inti, yang menghasilkan protein yang membentuk protein komplek COX
(komplek IV). Komplek ini yang terlibat dalam langkah terakhir transfer elektron
pada fosforilasi oksidatif yang menghasilkan energi pada proses ATP. Komplek
protein mendorong produksi adenosine trifosfat (ATP) yang merupakan sumber
energi utama melalui elektron dengan mentransfer partikel bermuatan negatif.15
Mutasi SURF1 biasanya menyebabkan protein SURF1 abnormal dan dipecah
dalam sel sehingga menyebabkan hilangnya protein SURF1 secara fungsional.
Hilangnya protein ini mengurangi pembentukan komplek COX normal, dan
mengganggu produksi energi mitokondria. Mutasi mitokondrial DNA (mtDNA) pada
sindrom leigh mempengaruhi gen MT-ATP6 yang membentuk komplek protein ATP
sintase.3
Gangguan fosforilasi oksidatif yang terjadi pada sindrom leigh dapat
menyebabkan kematian sel karena penurunan energi yang tersedia dalam sel.
Beberapa jaringan yang membutuhkan energi yang besar seperti otak, dan hati sangat
sensitif terhadap penurunan energi sel. Kematian sel di otak mungkin menyebabkan
lesi karakteristik seperti pada sindrom leigh yang berkontribusi terhadap tanda dan
gejala yang muncul. Kematian sel juga dapat memberikan kontribusi pada klinis
sindrom leigh.11

Terapi
Sampai saat ini, tidak ada pilihan terapi kausatif untuk sindrom leigh, karena sindrom
leigh adalah kondisi yang langka dan pasien seringkali meninggal selama masa
kanak-kanak. Pengobatan sindrom Leigh diarahkan ke gejala spesifik yang muncul.
Perawatan suportif untuk sindrom Leigh yaitu pengobatan asidosis, kejang, distonia,
dan kardiomiopati, serta masalah nutrisi yang terjadi.16
Pada penelitian di Arab Saudi (2015)17 pada pasien dengan penyakit
neurometabolik seringkali diterapi dengan kombinasi biotin dan tiamin dalam fase
akut agar pemulihan lebih cepat, dan tiamin saja untuk pengobatan jangka panjang
misalnya pemberian biotin dosis tinggi (10-20mg/kgBB) dan tiamin (100-300mg)
harus diberikan karena klinis dapat menyerupai sindrom leigh dan terapi ini berpotesi
meyelamatkan nyawa.18
Jika diliat dalam sebuah penelitian lain di Arab Saudi (2013) pada pasien
yang di curiga mengalami penyakit basal ganglia, ensefalopati, gerakan abnormal dan
hasil MRI yang menyerupai sindrom leigh dapat diberikan biotin dan thiamin sebagai
managemen penting untuk mencegah terulangnya fase kritis pada beberapa pasien.19

18
 Dalam sebuah penelitian oleh Enns dkk., EPI-743, suatu derivat
idebenone/koenzim Q10 yang diyakini memiliki sifat farmakologis yang lebih baik
dan lebih kuat daripada koenzim Q10 itu sendiri, diberikan untuk empat pasien yang
didiagnosis dengan LS. Keempat pasien ini menunjukkan respons klinis setelah terapi
dengan EPI-743 300 mg per hari tanpa efek samping yang dilaporkan. Namun, harus
dicatat bahwa sejauh ini, uji coba ini tidak dilakukan dengan kontrol acak atau
dengan cara double-blind. Kombinasi lainnya juga menunjukkan hasil yang
menjanjikan.20
Pada kasus ini diberikan terapi thiamin dan biotin dosis tinggi dengan
memperbaiki asupan nutrisi yang masuk.

Prognosis
Prognosis pasien dengan sindrom leigh sangat buruk. Individu yang tidak memiliki
aktivitas pada komplek IV pada mitokondria dan mengalami defisiensi piruvat
dehidrogenase cendrung memiliki prognosis yang buruk dan meninggal dalam
beberapa tahun. Sedangkan sebagian besar mutasi SURF1 tidak menunjukkan
korelasi genotipe dan fenotip, namun mutasi protein yang lebih dekat dengan C-
terminus dapat memberikan prognosis yang lebih baik.21 Pada sindrom leigh dengan
defisiensi parsial ternyata memiliki prognosis yang lebih baik dan dapat hidup sampai
usia 6-7 tahun bahkan sampai usia remaja.3

Konseling genetik22
1. Reaching accurate diagnosis
Mencari tahu tentang sejarah keluarga pasien. Hal ini digunakan untuk
menegakkan diagnosis. Kemudain melakukan pemeriksaan fisik. Pemeriksaan
yang dilakukan berguna untuk mencari tahu adanya penyakit lainnya pada
pasien. Selain itu, pemeriksaan lain dapat dilakukan adalah pemeriksaan
radiologi, dan analisa DNA. Analisa DNA digunkan untuk memastikan penyakit
yang diderita pasien.
2. Estimation of recurrence risk
Penilaian pedigree merupakan perhitungan resiko terjadinya penyakit.
Pembuatan pedigree berguna untuk mengetahui kelainan genetik yang pernah
diderita keluarga pasien. Selain itu, dengan adanya pedigree, dapat dilihat pula
apakah ada kemungkinan pernikahan sedarah atau saudara.

19
 Apabila penegakan diagnostik di dapat dari penilaian aspek-aspek penyakit
genetik, maka harus kita pikirkan kemungkinan penyebaran dan pewarisan alel
serta resiko penurunan pada anggota keluarga lain serta pencegahannya.
3. Genetic counseling
Pada konseling genetik, konselor memberikan alternative - alternatif yang dapat
diambil oleh keluarga pasien untuk menghindari terulangnya kasus yang
sama. Selain itu, konselor juga melakukan kalkulasi risiko.
4. Desicion making
Konselor hanya memberikan pilihan-pilihan kepada keluarga pasien, sehingga
harus menghormati semua keputusan yang akan diambilnya.

Ringkasan
Telah dilaporkan sebuah kasus anak laki-laki usia 7 tahun 9 bulan terdiagnosa sindom
leigh dengan mutasi gen SURF1. Terdapat neurodegeneratif dan ciri leigh sindrom
dalam gejala klinis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan darah lengkap, dan MRI.
Pemeriksaan analisa genetik merupakan pemeriksaan baku emas yang dilakukan
dimana didapat Pathogenetic and likely pathogenetic variant was identified in the
SURF1 gene.

Daftar pustaka
1. Lake NJ, Bird MJ, Isohanni P, Paetau, A. Leigh Syndrome: Neuropathology and
Pathogenesis. J Neuropathol Exp Neurol. 2015;74(6):482-92.
2. Rahman, S., Blok,R.B.,Dahl,H.H., Danks,D.M.,Kirby,D.M.,Chow, C.W., et al.
Leigh syndrome: clinical features and biochemical and DNA abnormalities.
Annu Neurol. 1996.39, 343–351.
3. Dobot A, Hervouet E, Mandon G, Zabot MT, Godinot C. Pathogenicity of
missense mutations in SURF1 deficiency inducing the Leigh syndrome.
Importance in diagnosis. 2004. Mitochondrion;4:41-47.
4. Kumakura A, Asada J, Okumura R, et al. Diffusion-weighted imaging in
preclinical Leigh syndrome. Pediatr Neurol 2009;41:309–11.
5. Rahman S, Blok RB, Dahl HH. Leigh syndrome: Clinical features and
biochemical and DNA abnormalities. Ann Neurol. 1996;39:343-51.
6. Baertling F, Rodenburg RJ, Schaper J. A guide to diagnosis and treatment of
Leigh syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2013;0:1–9.
7. Pequignot MO, Dey R, Zeviani M, Tiranti V, Godinot C, Poyau A et al.
Mutations in the SURF1 Gene Associated With Leigh Syndrome and
Cytochrome c Oxidase Deficiency. Human mutation. 2001;17:374-381
8. Kumar S. Inborn Errors of Metabolism: Challenges and Management. Ind J
Clin Biochem. 2013;28(4):311–313
9. Rice GM, Steiner RD. Inborn Errors of Metabolism (Metabolic Disorders).
Pediatric. 2016;37(1):1-15
10. Ostergaard E, Bradinova I, Ravn SH, et al. Hypertrichosis in patients with
SURF1 mutations. Am J Med Genet A 2005;138:384–8.

20
11. Akebrand R, Andersson S, Honarvar AKS, Sofou K, Darin N, Tulinius N,
Andersson M. Ophthalmological characteristics in children with Leigh
syndrome – A long-term follow-up. Acta opthalmo. 2016;1-9.
12. Ma YY, Wu TF, Liu YP. Genetic and biochemical findings in Chinese children
with Leigh syndrome. J Clin Neurosci. 2013;20:1591-94
13. Sofou K, De Coo IF, Isohanni P. A multicenter study on Leigh syndrome:
Disease course and predictors of survival. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:52.
14. Tiranti V, Jaksch M, Hofmann S, Galimberti C, Hoertnagel K, et al. Loss-of-
function mutations of SURF-1 are specifically associated with Leigh syndrome
with cytochrome c oxidase deficiency. Ann. Neurol. 1999;46:161-166.
15. Debs R, Depienne C, Rastetter A, et al. Biotin-responsive basal ganglia disease
in ethnic Europeans with novel SLC19A3 mutations. Arch Neurol. 2010;
67:126–30.
16. Enns GM, Kinsman SL, Perlman SL, et al. Initial experience in the treatment of
inherited mitochondrial disease with EPI-743. Mol Genet Metab. 2012;105: 91–
102.
17. Tabarki B, Alfadhel M, AlShahwan S, Hundallah K, AlShafi S, AlHashem A.
Treatment of biotin-responsive basal ganglia disease: Open comparative study
between the combination of biotin plus thiamine versus thiamine alone.
European Journal Of Pediatrics Neurology. 2015;19:547-52.
18. Medina L, Chi TL, DeVivo DC, et al. MR findings in patients with subacute
necrotizing encephalomyelopathy (Leigh syndrome): correlation with
biochemical defect. AJR Am J Roentgenol 1990;154:1269–74.
19. Alfadhel M, Almuntashri M, Jadah RH, Bashiri FA, Al Rifai MT, et al. Biotin-
responsive basal ganglia disease should berenamed biotin-thiamine-responsive
basal ganglia disease: a retrospective review of the clinical, radiological and
molecular findings of 18 new cases. Orphanet Journal of Rare Diseases.
2013;83(8):1-8.
20. Pronicki M, Matyja E, Abramczuk DP, Szyman T, Karkucin A, Karczmarewicz,
Grajkowska, Popowska E, Cegielska JS. Light and electron microscopy
characteristics of the muscle of patients with SURF1 gene mutations associated
with Leigh disease. J Clin Pathol. 2008;61:460–466.
21. Lee IC, El-Hattab AW, Wang J, Yuan Li F, Wen SW, Craigen WJ, Wong LJC.
SURF1-Associated Leigh Syndrome: A Case Series and Novel Mutations.
Human Mutation. 2012;00(0):1-9.
22. Than NG. Ethical issues in genetic counseling. Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol. 2017;43:32-49.

21
 Kedokteran Berbasis Bukti
(Evidence-Based Practice)

A. Pertanyaan klinis
Apakah pemeriksaan gen SURF1 dapat dipakai untuk penegakan diagnosis Leigh
syndrom pada anak?
B. Component of foreground questions (PICO)
a. Patient : Leigh Syndrom
b. Intervention : SURF1
c. Comparison : -
d. Outcome : diagnosis
C. Metode penelusuran
Kami melakukan penelusuran dengan kata kunci “Leigh syndrom” AND
“SURF1” AND “diagnosis” pada mesin pencari pubmed. Kami memilih satu
jurnal yang dapat menjawab pertanyaan PICO tersebut dengan judul
“Cytochrome C oxydase defciency: SURF1 gene
investigation in patients with Leigh syndrome ” yang diterbitkan
dalam Biochem Biophys Res Commun. 2018;497(4):1043-1048

KEDOKTERAN BERBASIS BUKTI

ASPEK DIAGNOSIS

Apakah bukti tentang diagnosis ini valid?

1. Apakah desain sampel diuji dengan pemeriksaan standar emas (gold standard)?
Ya. Sampel diperiksa dengan darah perifer dengan analisa genetik sebagai
pemeriksaan baku emas.
2. Apakah uji diagnostik tersebut dievaluasi pada pasien yang sesuai?
Ya. Uji diagnostik gen SURF1 darah perifer diperiksa dan dievaluasi pada setiap
sampel oleh ahli genomic DNA.
3. Apakah uji diagnostik tersebut dilakukan pada semua sampel?
Ya. Uji diagnostik gen SURF1 darah perifer dilakukan pada setiap sampel, yang
dapat dilihat pada “patients and methods”

22
Apakah hasil penelitian ini penting?
Ya. Penelitian ini menunjukkan dalam penelitian melaporkan 3 pasien dengan
gambaran sindrom leigh, tetapi tidak bisa dinilai sensitifitas dan spesitifitas
karena jumlah sample hanya 3 orang dan penyakit ini langka.

Apakah hasil penelitian ini dapat diaplikasikan?

1. Apakah uji diagnostik tersedia, terjangkau, akurat, dan tepat di sentra anda?

23
 Ya . Pemeriksaan analisa genetik darah perifer, akurat, namun tidak tersedia di
layanan sentra kita.
2. Apakah pasien kita mirip dengan subyek penelitian?
Ya. Subjek penelitian sama dengan pasien dimana usia pasien 7 tahun 9 bulan
dengan sindrom leigh mutasi gen SURF1
3. Apakah ada kemungkinan probabilitas dan posibilitas penyakit berubah sejak uji
diagnostik didapatkan?
Ya. Pemeriksaan analisa genetik dengan darah perifer sulit untuk dinilai
sensitifitas dan spesitifitas karena sampel yang digunakan hanya tiga dan kasus
ini tergolong langka.
4. Apakah uji diagnostik yang dihasilkan dapat mempengaruhi manajemen dan
membantu pasien anda?
.Ya. Evaluasi analisa genetik sangat diperlukan untuk memastikan mutasi gen
dalam diagnostik pasien

Kesimpulan :
Hasil penelitian ini valid, penting, tetapi tidak dapat diterapkan dalam praktik sehari-
hari.

24